На правах рукописи ЮДОЧКИН АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И ДИЕТОТЕРАПИЯ
advertisement
На правах рукописи ЮДОЧКИН АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И ДИЕТОТЕРАПИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА 14.01.04 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научноисследовательский институт питания" Российской академии медицинских наук доктор медицинских наук, Шарафетдинов Хайдерь Хамзярович Научные руководители: кандидат биологических наук, Воронько Ольга Евгеньевна Официальные оппоненты: Максимов Валерий Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, главный научный сотрудник Научнотехнического центра Межотраслевого научнотехнического объединения «Гранит». Медицинская служба, Москва Шостак Надежда Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой факультетской терапии имени академика А.И. Нестерова Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Ведущая организация: Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «23» декабря 2013 г. в 16-00 на заседании Диссертационного Совета Д 001.002.01 в ФГБУ «НИИ питания» РАМН по адресу: 109240, Москва, Устьинский проезд 2/14 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ питания» РАМН (109240, Москва, Устьинский проезд 2/14). Автореферат разослан « » ____________ 2013 г. Учёный секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор Коденцова Вера Митрофановна 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Метаболический синдром (МС) является актуальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью, постоянным ростом числа больных и высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений [Ройтберг Г.Е., 2007, Boden-Albala B., 2008]. По современным представлениям, ключевыми факторами, приводящими к развитию нарушений обмена веществ при МС, являются увеличение массы висцерального жира и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину с развитием компенсаторной гиперинсулинемии, которые ассоциируются с нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонией (АГ) [ВНОК, 2009]. По данным ряда авторов, распространенность МС в России достигает 20% [Никитин Ю.П., 2001, Чазова И.Е., 2002], а среди женщин репродуктивного возраста – 18% [Чубриева С.Ю., 2009]. При этом наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития сахарного диабета (СД) 2 типа и АГ, а также общую и сердечно-сосудистую смертность [ВНОК, 2009]. Не вызывает сомнения роль наследственной предрасположенности в формировании МС, в связи с чем актуален поиск информативных молекулярно-генетических маркеров развития МС и анализа ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Разработка технологий прогнозирования рисков развития МС на основе данных молекулярно-генетических исследований с применением протеомного и нутриметаболомного анализа позволит не только своевременно выявлять пациентов, относящихся к группе высокого риска развития МС но и проводить превентивные мероприятия на доклинической стадии и разработать персонализированные подходы к лечению и профилактики МС. В лечении МС первостепенными являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни, включая нормализацию массы тела, отказ от курения и злоупотребления алкоголем, увеличение степени физической активности. В литературе широко обсуждается вопрос о роли отдельных пищевых веществ и диетического рациона в целом в развитии инсулинорезистентности (ИР) и возможном улучшении чувствительности к инсулину при целенаправленном изменении структуры питания. Среди компонентов диеты, обеспечивающих коррекцию основных проявлений МС, наиболее важными являются энергетическая ценность диеты, количество и качественный состав жира, белка, углеводов, пищевых волокон, витаминов, макро- и микроэлементов, минорных компонентов пищи. Одним из наиболее эффективных путей оптимизации пищевого статуса пациентов является 4 использование в комплексе лечебных мероприятий специализированных пищевых продуктов для диетического (лечебного и профилактического) питания. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБУ «НИИ питания» РАМН в рамках тем №081 «Клинико-патогенетическое обоснование методов алиментарной коррекции метаболического синдрома на основе нутриметаболомного анализа» и №103 «Изучение распространенности, исследование патогенетических механизмов и разработка критериев диагностики и стандартов комплексной терапии ожирения». Цель исследования: Изучение клинико-генетических особенностей МС и оценка эффективности оптимизированной диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС. Задачи исследования: 1. Провести оценку пищевого статуса у женщин репродуктивного возраста с МС. 2. Определить клинико-лабораторные особенности МС у женщин репродуктивного возраста. 3. Определить морфометрические изменения общих и внутренних сонных артерий и изучить их взаимосвязь с основными клинико-лабораторными показателями у женщин репродуктивного возраста с МС. 4. Изучить распределение генотипов и частоту встречаемости аллелей генов FABP2 Ala54Thr, PPARG2 Pro12Ala, LEP G-2548A, LEPR Arg223Gln, APOC3 S1/S2 (SstI) и PTPN1B Pro387Leu и изучить их взаимосвязь с основными компонентами МС у женщин репродуктивного возраста 5. Оценить эффективность диеты с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания у женщин репродуктивного возраста с МС. Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка пищевого статуса женщин репродуктивного возраста с МС с использованием современных методов нутриметаболомики. Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов FABP2, PPARG2, LEP, LEPR, APOC3 и PTPN1B у женщин репродуктивного возраста в Российской Федерации с МС и без него, а также выявлена взаимосвязь полиморфизма гена FABP2 c развитием МС в исследуемой группе пациентов. 5 Впервые определены клинико-лабораторные и молекулярно-генетические показатели, оказывающие наибольшее влияние на величину толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА) у женщин с МС в репродуктивном периоде. Впервые показано, что использование в диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС специализированного пищевого продукта для энтерального питания, модифицированного по белковому, жировому, витаминному и микроэлементному составу, сопровождается улучшением показателей компонентного состава тела и клиникобиохимических параметров. Практическая значимость. Показано, что при диагностировании МС у женщин репродуктивного возраста, необходимо проводить гормонального обмена, более детальное ультразвуковое обследование исследование углеводного, ТИМ ОСА и липидного и молекулярно- генетическое тестирование. Установлено, что применение в комплексе лечебных мероприятий при МС специализированного продукта для энтерального питания, содержащего повышенное количество белка, имеющего оптимальное соотношение полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) семейства омега-6 и омега-3, обогащенного рядом витаминов и микроэлементов, позволяет повысить эффективность диетотерапии в коррекции жировой массы тела на фоне сохранении активной клеточной и тощей массы, а также способствует улучшению показателей липидного обмена у этого контингента пациентов. Апробация работы Основные положения работы доложены и обсуждены на XI, XII Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, 2009, 2010), 2-й ежегодной научнопрактической конференции молодых ученых ФГБУ «НИИ питания» РАМН (Москва, 2009). Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в учебном процессе для ординаторов, аспирантов и врачей в клинике ФГБУ «НИИ питания» РАМН. Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. 6 Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из 4 глав, изложена на 109 страницах, включает 16 таблиц и 8 рисунков. Список литературы включает 236 источников, из них 39 отечественных и 197 зарубежных. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Пациенты и методы исследования В исследование включено 211 женщин в возрасте от 18 до 52 лет (средний возраст 31,4±0,6 лет). Критериями не включения в исследование являлись: сахарный диабет 1 или 2 типа, прием препаратов для снижения веса, гипогликемических или липидснижающих препаратов, глюкокортикоидов, наличие острого или хронического заболевания в периоде обострения, отказ от участия в исследовании. Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Для диагностики МС использовались критерии Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) второго пересмотра (2009). В зависимости от наличия МС все пациентки были разделены на две сопоставимые по возрасту (p=0,23) группы: основную группу – женщины репродуктивного возраста с МС (n=109, средний возраст по группе 32,2±0,9 лет) и группу сравнения – женщины репродуктивного возраста без МС (n=102, средний возраст по группе 30,5±0,8 лет). Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Таблица 1. Антропометрические показатели обследованных женщин (M±m). Показатель Основная группа Группа сравнения Масса тела, кг 103,8±1,9 80,2±2,4* ИМТ, кг/м2 37,4±0,6 28,3±0,8* ОТ, см 105,2±1,2 86,2±1,8* ОБ, см 114,0±1,1 103,6±1,3* Отношение ОТ/ОБ 0,93±0,01 0,82±0,01* Примечание: * p<0,001 – достоверность различий относительно основной группы В основной группе преобладали пациенты с избыточной массой тела (МТ) и ожирением: нормальная МТ была у 2% обследованных, избыточная МТ – у 6%, ожирение первой степени – у 31%, ожирение второй степени – у 26% и ожирение третьей степени – у 35% обследованных. В группе сравнения нормальная МТ была у 40%, избыточная МТ – у 20%, ожирение первой 7 степени – у 22%, ожирение второй степени – у 9% и ожирение третьей степени – у 9% обследованных. При исследовании компонентов МС, в основной группе наиболее часто встречалось повышение уровня ХС ЛПНП (78%) и снижение уровня ХС ЛПВП (57%), гипертриглицеридемия отмечалась у 44% пациентов, артериальная гипертония – у 53%, нарушение углеводного обмена (гипергликемия натощак или нарушенная толерантность к глюкозе) у 45% обследованных. По структуре сопутствующей патологии не было обнаружено существенных отличий в основной группе и группе сравнения. Пациенты получали адекватную своему клиническому состоянию медикаментозную терапию. Включенные в исследование пациенты находились под наблюдением в отделениях болезней обмена веществ (зав. отд. – д.м.н. Шарафетдинов Х.Х.), сердечно-сосудистой патологии (зав. отд. – к.м.н., Богданов А.Р.), профилактической и реабилитационной диетологии (зав. отд. – к.м.н., Гаппарова К.М.), гастроэнтерологии и гепатологии (зав. отд. – д.м.н., проф. Исаков В.А.) ФГБУ «НИИ питания» РАМН. Оценку пищевого статуса проводили с использованием системы «Нутритест ИП-3», разработанной в ФГБУ «НИИ питания» РАМН и включавшей: оценку фактического питания методом частотного анализа (с помощью компьютерной программы «Анализ состояния питания человека», версия 1.2 ГУ НИИ питания РАМН, 2003-2005 гг.); измерение уровня АД и определение ряда антропометрических показателей: масса тела, окружность талии (ОТ), бедер (ОБ), расчет индекса ОТ/ОБ, индекса массы тела (ИМТ); исследование методом биоимпедансометрии (анализаторы «Inbody 520» и «Inbody 720» фирмы «Biospace Technology», Корея) ряда показателей компонентного состава тела: содержание жировой массы, тощей массы, массы скелетной мускулатуры, общей жидкости; Исследование лабораторных показателей проводили в лаборатории клинической биохимии, иммунологии и аллергологии (зав. – проф. Сенцова Т.Б.) ФГБУ «НИИ питания» РАМН. Биохимические показатели крови, включающие глюкозу, общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ), общий белок, мочевая кислота, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, определяли на 8 биохимическом анализаторе фирмы «Konelab 30i» (Финляндия). Содержание в крови инсулина, С-пептида, лептина, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), Среактивного белка (СРБ) определяли на иммуноферментном анализаторе (фирма MultiScan+, Финляндия). Индекс инсулинорезистентности НОМА-IR (Homeostatic Model Assessment) определяли расчетным методом по формуле D.R. Matthews и соавт. (1985). Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) проводился натощак, после периода 10-12-часового голодания по стандартной методике. Ультразвуковое исследование общих и внутренних сонных артерий проводилось в кабинете УЗ-диагностики клиники ФГБУ «НИИ питания» РАМН (зав. – Чуракова А.В.) на приборе GE Logic 7 (США) линейным датчиком с частотой излучения 7,5-12 мГц по стандартной методике в В-режиме со спектральным анализом кровотока и цветным доплеровским картированием. Измерение ТИМ ОСА проводилось на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации, ВСА – на 1-1,5 см дистальнее бифуркации на наиболее удаленной от датчика стенке артерии. При различных значениях ТИМ правой и левой сонных артерий использовалось максимальное из двух значение. Молекулярно-генетические исследования проводили в лаборатории медицинской геномики ФГБУ "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" РАМН (зав. лабораторией – к.б.н. Воронько О.Е.). Выявление полиморфизмов генов FABP2, LEP, APOC3 и PTPN1B осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с дальнейшим расщеплением продуктов амплификации рестриктазами HspAI для полиморфизмов Ala54Thr гена FABP2 и G-2548A гена LEP, EcoICRI для полиморфизма S1/S2 гена APOC3, и Bsc4I для полиморфизма Pro387Leu гена PTPN1B. Выявление аллельных вариантов Pro12Ala гена PPARG2 и Arg223Gln гена LEPR осуществляли с помощью аллель-специфической ПЦР. Детекция продуктов амплификации и рестрикции проводилась с помощью электрофореза в 2%-ном агарозном геле. Диетотерапия. В группу по исследованию эффективности оптимизированной диетотерапии из основной группы было отобрано 60 пациентов. По принципу случайной выборки пациенты разделены на 2 сопоставимые по возрасту подгруппы: подгруппу 1 (30 чел.) и подгруппу 2 (30 чел.). Все пациенты в течение трех недель получали низкокалорийный вариант стандартной диеты (1500 ккал/сут). У пациентов подгруппы 1 рацион модифицировался за счет замены ужина на готовый к употреблению специализированный продукт для энтерального питания Нутридринк (свидетельство о регистрации №77.90.19.7.У.6933.8.07 от 23.08.2007) производства компании NUTRICIA Advanced Medical Nutrition (Нидерланды) в количестве 200 мл. Продукт характеризуется повышенным содержанием белка, витаминов (группы В, С, Е, каротиноидов) и 9 микроэлементов (хром, селен, медь), а также имеет оптимальное соотношение ПНЖК семейства омега-6 и омега-3, равное 4:1. Суточная энергоценность рациона при этом не изменялась и составила 1500 ккал. У всех больных в процессе диетотерапии проводили ежедневную оценку общего состояния, определяли показатели гемодинамики, при поступлении и выписке проводили измерение антропометрических показателей, исследование состава тела методом биоимпедансометрии и биохимических показателей в сыворотке крови. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS 17,0. Результаты представлены в виде средних величин и стандартной ошибки средней величины (M±m). Сравнение двух групп проводили с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Парную взаимосвязь между признаками определяли методом корреляционного анализа Спирмена. Достоверными считались результаты при р<0,05. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных маркеров в группах с наличием и отсутствием МС использовали точный двусторонний критерий Фишера. Достоверными считали различия при p<0,05. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=1; как положительную ассоциацию – OR>1; как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития заболевания) считали OR<1. Доверительный интервал (CI) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Пищевой статус пациентов с МС. При анализе фактического питания пациентов с МС до поступления в стационар было установлено, что их питание характеризовалось повышенной калорийностью (2797±156 ккал/сут), что было обусловлено избыточным потреблением основных макронутриентов: белков (92,6±5,4 г/сут), жиров (138,3±8,7 г/сут) при нормальном – углеводов (276,1±20,6 г/сут). Состав жирового компонента рациона характеризовался избыточным потреблением насыщенных жирных кислот (НЖК) (45,9±3,3 г/сут) и холестерина (319,9±26,6 мг/сут), углеводного – избыточным потреблением моносахаридов (167,1±15,9 г/сут), недостаточным потреблением крахмала (108,9±11,6 г/сут) и пищевых волокон (17,0±5,4 г/сут). При оценке потребления некоторых минеральных веществ выявлено избыточное потребление натрия (4162±259 мг/сут), калия (4163±222 мг/сут) и фосфора (1675±103 мг/сут). При этом, потребление натрия у пациентов основной группы было почти в 3 раза выше рекомендуемых норм. 10 При оценке показателей состава тела у пациентов обеих групп выявлено повышение содержания жировой массы, при этом в основной группе отмечалось достоверно более высокое содержание жировой массы (в среднем, 48,4±1,4 кг и 31,4±1,8, соотв.), тощей массы (в среднем, 55,2±0,7 кг и 48,7±0,8 кг, соотв.), массы скелетной мускулатуры (в среднем, 30,7±0,5 кг и 26,4±0,5 кг, соотв.) и общей жидкости в организме (в среднем, 40,4±0,5 кг и 35,6±0,6 кг, соотв.) по сравнению с пациентами без МС (p<0,001), при этом содержание жировой массы более чем в 2 раза превышало рекомендуемые показатели. Таким образом, выявленные нарушения пищевого статуса, а именно: увеличение калорийности рационов пациентов с МС в домашних условиях за счет избыточного потребления белка, жиров, недостаточное потребление ПВ, повышенное потребление натрия и повышенное содержание жировой и тощей массы по данным биоимпедансометрии, свидетельствуют о необходимости включения в диетотерапию МС специализированных пищевых продуктов для энтерального питания. При оценке биохимических показателей в сыворотке крови у обследованных женщин отмечено, что у пациентов основной группы показатели липидного спектра крови были достоверно выше по сравнению с таковыми в группе сравнения: содержание общего ХС составило в среднем 5,44±0,09 ммоль/л и 4,64±0,09 ммоль/л соотв. (р<0,001), ХС ЛПНП – 3,48±0,08 ммоль/л и 2,71±0,08 ммоль/л соотв. (р<0,001), ТГ – 1,69±0,07 ммоль/л и 0,94±0,04 ммоль/л соотв. (р<0,001). Уровень ХС ЛПВП был достоверно выше у пациентов группы сравнения относительно основной группы (1,55±0,04 ммоль/л против 1,20±0,04 ммоль/л соотв., р<0,001). Кроме того, в основной группе выявлены более высокий уровень мочевой кислоты (341,7±9,1 мкмоль/л против 286,0±9,8 мкмоль/л в группе сравнения, р<0,001) и СРБ (5,5±0,5 мг/л против 2,8±0,5 мг/л в группе сравнения, р<0,001). Оценивая состояние углеводного обмена у обследованных женщин, следует отметить, что базальный и постпрандиальный уровень гликемии был достоверно выше у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения (5,52±0,09 ммоль/л и 6,86±0,21 ммоль/л против 4,79±0,06 ммоль/л и 5,15±0,15 ммоль/л соотв., р<0,001), при этом, несмотря на то, что у 71% пациентов основной группы уровень глюкозы натощак был в пределах нормы, после проведения ПГТТ у 22% из них выявлено НТГ, что позволяет рекомендовать проведение ПГТТ женщинам репродуктивного возраста при выявлении у них МС. При оценке показателей гормонального статуса установлено, что уровень инсулина и С-пептида натощак в сыворотке крови у обследованных женщин с МС был достоверно выше по сравнению с таковым у женщин без МС (18,4±1,5 мкМЕ/мл и 2,7±0,2 пмоль/л против 9,3±0,9 мкМЕ/мл и 1,6±0,1 пмоль/л соотв., p<0,001). Через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы у пациентов основной группы отмечено повышение содержания инсулина и С- 11 пептида в сыворотке крови до 53,1±6,0 мкМЕ/мл и 7,1±0,5 пмоль/л, соотв., а у пациентов группы сравнения – до 23,7±2,9 мкМЕ/мл и 4,6±0,3 пмоль/л, соотв. (p<0,001). Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR значительно превышал нормальные значения у пациентов основной группы и достоверно отличался от его уровня в группе сравнения (4,77±0,43 и 2,09±0,28 соотв., p<0,001). Полученные данные согласуются с результатами других исследований, свидетельствующих об увеличении инсулинорезистентности при нарастании массы тела [Зыкина В.В., 2008, Когай М.А., 2008]. Также, выявлено повышение содержания лептина в сыворотке крови у обследованных женщин, более выраженное у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения (51,8±3,1 нг/мл против 32,8±3,7 нг/мл, p<0,001). Уровень ГСПГ у пациентов основной группы был достоверно ниже, чем у женщин группы сравнения (49,5±3,9 нмоль/л против 92,4±8,3 нмоль/л соотв., p<0,001), что согласуется с данными, полученными в других работах [Чубриева С.Ю., 2009]. Проведенный корреляционный анализ выявил наличие положительной зависимости между уровнем инсулина, С-пептида, лептина и ИМТ (r=0,289, r=0,355, r=0,568 соотв., p<0,01), а также между уровнем этих гормонов и ОТ (r=0,362, r=0,450, r=0,479 соотв., p<0,001). Уровень лептина в плазме крови у женщин репродуктивного возраста положительно коррелировал с содержанием в сыворотке крови мочевой кислоты (r=0,559, p<0,001), СРБ (r=0,399, p<0,05), постпрандиальным уровнем глюкозы (r=0,391, p<0,05), индексом инсулинорезистентности НOMA-IR (r=0,425, p<0,01), а также уровнем инсулина и С-пептида натощак (r=0,479 и r=0,511 соотв., p<0,01) и после нагрузки глюкозой (r=0,448 и r=0,353 соотв., p<0,05). Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь как между уровнем ГСПГ и ИМТ (r=-0,307, p<0,05), так и между уровнем ГСПГ и ОТ (r=-0,323, p<0,05). Уровень ГСПГ в сыворотке крови также отрицательно коррелировал с содержанием ТГ (r=-0,351, p<0,05), мочевой кислоты (r=-0,459, p<0,01), СРБ (r=-0,453, p<0,05), индексом инсулинорезистености НOMA-IR (r=-0,521, p<0,001) и значением инсулина и С-пептида натощак (r=-0,579 и r=0,508 соотв., p<0,001), а также уровнем инсулина после нагрузки глюкозой (r=0,329, p=0,05). В исследовании показано, что уровень ГСПГ у женщин репродуктивного возраста с МС был достоверно ниже по сравнению с женщинами без МС, при этом отмечена отрицательная корреляция уровня ГСПГ с не только с антропометрическими показателями (ИМТ, ОТ), но и рядом метаболических параметров – содержанием в сыворотке крови ТГ, мочевой кислоты, СРБ, постпрандиальным уровнем глюкозы, индексом инсулинорезистености НOMA-IR, базальным и постпрандиальным уровнями инсулина и С-пептида. 12 Таким образом, оценка гормонального статуса у женщин репродуктивного возраста с МС выявила наличие существенных отклонений изучаемых показателей от нормальных величин, играющих важную роль в развитии инсулинорезистентности и прогрессировании осложнений при МС. Так, у женщин с МС были выявлены повышение содержания инсулина и С-пептида в сыворотке крови натощак и постпрандиально, гиперлептинемия, снижение уровня ГСПГ, сочетающиеся с более высоким уровнем базальной и постпрандиальной гликемии, общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, более низким уровнем ХС ЛПВП по сравнению с женщинами без МС. Обращает внимание более высокое содержание лептина в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с МС, чем у женщин без МС, наличие корреляционной взаимосвязи между уровнем лептина с ИМТ, ОТ, мочевой кислотой, СРБ, постпрандиальным уровнем глюкозы, индексом инсулинорезистености НOMA-IR, а также базальным и постпрандиальным уровнем инсулина и С-пептида. Таким образом, определение уровня лептина в плазме крови может служить дополнительным маркером МС. Следует учитывать, что лечебно-профилактические мероприятия, направленные на коррекцию избыточной массы тела у женщин репродуктивного возраста с МС, возможно, приведут к улучшению чувствительности тканей к инсулину и снижению уровня лептина в плазме крови. Оценка толщины комплекса интима-медиа сонных артерий проведена у 75 женщин (37 из основной группы и 38 из группы сравнения). Значение ТИМ ОСА было достоверно выше у пациентов основной группы по сравнению с группой контроля (0,59±0,02 мм против 0,53±0,02 мм, p=0,047). При оценке ТИМ ВСА было выявлено некоторое ее увеличение в основной группе (0,45±0,02 мм против 0,43±0,02 мм в группе контроля), однако достоверных различий получено не было. Ни у одной из обследованных пациенток не были выявлены атеросклеротические бляшки в ОСА и ВСА, и лишь у одной пациентки в основной группе обнаружено увеличение ТИМ ОСА более 0,9 мм, что может свидетельствовать о более медленных атеросклеротических изменениях сосудов у женщин в репродуктивном периоде вследствие протективного действия женских половых гормонов. При проведении корреляционного анализа в группе пациентов с МС обнаружена положительная корреляционная зависимость между ТИМ ОСА и возрастом пациентов (r=0,352, р=0,033), уровнем общего ХС (r=0,398, р=0,015) и уровнем глюкозы (r=0,613, p<0,001), что согласуется с данными, полученными другими исследователями [Стародубова А.В., 2005; Беляева О.Д., 2008, 2011] и может свидетельствовать о тесной взаимосвязи показателей липидного и углеводного обмена при развитии МС. 13 Исследование полиморфных маркеров FABP2 Ala54Thr, PPARG2 Pro12Ala, LEP G2548A, LEPR Arg223Gln, APOC3 S1/S2 (SstI) и PTPN1B Pro387Leu у женщин репродуктивного возраста. Распределение частот аллелей и генотипов всех исследуемых полиморфных маркеров соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. При исследовании распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Ala54Thr гена FABP2 в группе пациентов с МС и группе сравнения отмечено преобладание аллеля Ala и генотипа Ala/Ala в обеих исследованных группах (табл.2). В группе пациентов с МС наблюдалось увеличение частоты встречаемости генотипа Ala/Ala с одновременным снижением доли генотипа Ala/Thr. Полученные различия носят статистически достоверный характер и свидетельствуют об ассоциации маркера Ala54Thr с развитием МС у женщин репродуктивного возраста. При этом носительство гомозиготного генотипа Ala/Ala связано с увеличением риска развития МС (OR=1,77, 95% CI [1,01-3,09]), а наличие гетерозиготного генотипа Ala/Thr в геноме, напротив, связано с пониженным риском развития заболевания (OR=0,50, 95% CI [0,28-0,90]). Таблица 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма Ala54Thr гена FABP2 у женщин репродуктивного возраста. Аллели и генотипы Аллель Ala Частота аллелей и генотипов Основная Группа группа сравнения 0,755 0,692 OR [95% CI] P – 0,18 Аллель Thr 0,245 0,308 Генотип Ala/Ala 0,615 0,475 1,77 [1,01-3,09] 0,05 Генотип Ala/Thr 0,279 0,434 0,50 [0,28-0,90] 0,03 Генотип Thr/Thr 0,106 0,091 – 0,82 В группе пациентов с МС отмечались более низкие показатели ТИМ ОСА при носительстве генотипа Ala/Ala по сравнению с носителями Ala/Thr и Thr/Thr генотипов (0,55±0,03 мм и 0,64±0,03 мм соотв., p=0,009), а при носительстве генотипа Thr/Thr, напротив, показатели ТИМ ОСА были выше, чем у пациентов с Ala/Ala и Ala/Thr генотипами (0,75±0,03 мм и 0,57±0,02 мм соотв., p=0,004). Кроме того, у носителей генотипа Ala/Ala отмечался более высокий уровень инсулина, чем у носителей Ala/Thr и Thr/Thr генотипов (19,3±1,8 мкМЕ/мл и 15,7±2,5 мкМЕ/мл соотв., p=0,034). 14 Полученные данные распространенности аллелей и генотипов полиморфного маркера Ala54Thr гена FABP2 соответствуют данным, полученных в европейских популяциях. Данные литературы о взаимосвязи данного полиморфизма с развитием МС противоречивы. В некоторых работах демонстрируется связь аллеля Thr с наличием МС и его компонентов [Vimaleswaran KS, 2006, Albala C, 2007], тогда как в других исследованиях [Sipiläinen R, 1997, Erkkilä AT, 2002, de Luis DA, 2011] подобной взаимосвязи не обнаружено. Полученная в данной работе ассоциация генотипа Ala/Ala гена FABP2 с более высоким риском развития МС у женщин российской популяции, а также пониженный риск возникновения МС при наличии генотипа Ala/Thr, может быть объяснена влиянием различных популяционных факторов на частоты аллелей и генотипов данного маркера, а также различными критериями включения пациентов в выборки. При изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Pro12Ala гена PPARG2 в обеих группах наблюдалось преобладание содержания аллеля Pro и генотипа Pro/Pro (табл. 3). В группе пациентов с МС наблюдалось увеличение частоты аллеля Ala и генотипа Pro/Ala с одновременным снижением доли аллеля Pro и генотипов Pro/Pro и Ala/Ala по сравнению с контрольной группой. Такие различия не являются статистически достоверными, что свидетельствует об отсутствии ассоциации данного маркера с развитием МС у данной группы пациентов. Таблица 3. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма Pro12Ala гена PPARG2 у женщин репродуктивного возраста. Аллели и генотипы Частота аллелей и генотипов р Основная группа Группа сравнения Аллель Pro 0,808 0,832 Аллель Ala 0,192 0,168 Генотип Pro/Pro 0,635 0,695 0,45 Генотип Pro/Ala 0,346 0,274 0,29 Генотип Ala/Ala 0,019 0,031 0,67 0,60 В группе пациентов с МС отмечались более низкие значения ТИМ ОСА при носительстве генотипа Pro/Pro по сравнению с носителями Pro/Ala и Ala/Ala генотипов (0,55±0,02 мм и 0,66±0,04 мм соотв, p=0,014), а при носительстве гетерозиготного генотипа Pro/Ala, напротив, показатели ТИМ ОСА были выше, чем у пациентов с гомозиготными генотипами Pro/Pro и Ala/Ala (0,66±0,05 мм и 0,56±0,02 мм соотв., p=0,004). 15 Полученные данные распространенности аллелей и генотипов полиморфного маркера Pro12Ala гена PPARG2 в российской популяции пациентов с МС согласуются с результатами, полученными Бирюковой Е.В. (2009). Однако, в данной работе выявлена более высокая частота встречаемости аллеля Pro и генотипа Pro/Pro в группе здорового контроля и не получено достоверной ассоциации развития МС с носительством аллеля Pro и генотипа Pro/Pro исследуемого гена, что можно объяснить различными критериями включения пациентов в исследование (настоящее исследование проводилось среди женщин репродуктивного возраста) и использованием других критериев диагностики МС. При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера G2548A гена лептина LEP отмечено преобладание содержания аллеля G в группе пациентов с МС и уменьшение его частоты в группе сравнения, а также преобладание генотипа A/G в обеих группах (табл. 4). В группе пациентов с МС наблюдалось увеличение частоты генотипа G/G с одновременным снижением доли генотипов A/A и A/G по сравнению с контрольной группой. Однако, различия не являются статистически достоверными, что свидетельствует об отсутствии ассоциации данного маркера с развитием МС у женщин репродуктивного возраста. Таблица 4. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма G-2548A гена LEP у женщин репродуктивного возраста. Аллели и генотипы Аллель A Частота аллелей и генотипов Основная Группа группа сравнения 0,466 0,540 р 0,14 Аллель G 0,534 0,460 Генотип A/A 0,212 0,252 0,51 Генотип A/G 0,509 0,576 0,39 Генотип G/G 0,279 0,172 0,09 В группе пациентов с МС выявлены более низкий базальный уровень глюкозы при носительстве генотипа А/А по сравнению с носителями A/G и G/G генотипов (4,9±0,1 ммоль/л и 5,6±0,1 ммоль/л соотв., р=0,008) и более низкий уровень лептина у гетерозиготных носителей по сравнению с гомозиготными (44,5±3,2 нг/мл и 58,4±4,8 нг/мл соотв., р=0,042). Полученные данные распространенности аллелей и генотипов полиморфного маркера G-2548A гена LEP соответствуют данным, полученных в европейских популяциях [Rustemoglu A., 2012]. Данные литературы о взаимосвязи данного полиморфизма с развитием МС и его компонентов неоднозначны. Так, различные авторы сообщают об 16 ассоциации повышенного уровня сывороточного лептина с носительством А/А [Hoffstedt J., 2002] и G/G [Constantin A, 2010, Kohan L, 2013] генотипов. В других исследованиях выявлен более высокий риск ожирения, как у носителей А/А [Nieters A, 2002], так и G/G [Rustemoglu A., 2012] генотипов. Можно предположить, что в данном случае природа метаболических нарушений, приводящих к ожирению, связана не с дефектом самого лептина, а нарушением чувствительности к нему клеток-мишеней, а также популяционными и гендерными особенностями пациентов, включаемых в исследования. Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Arg223Gln гена рецептора лептина LEPR выявил преобладание содержания аллеля Gln в группе пациентов с МС и уменьшение его частоты в группе сравнения, а также преобладание гетерозиготного генотипа Arg/Gln в обеих группах (табл. 5). В группе пациентов с МС отмечалась более высокая частота гомозиготного генотипа Gln/Gln с одновременным снижением доли генотипов Arg/Arg и Arg/Gln по сравнению с группой сравнения. Распределение частоты аллелей и генотипов исследуемого гена у пациентов с МС и в группе сравнения достоверно не отличались, что говорит об отсутствии ассоциации данного маркера с развитием МС у женщин репродуктивного возраста. Таблица 5. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма Arg223Gln гена LEPR у женщин репродуктивного возраста. Аллели и генотипы Аллель Arg Частота аллелей и генотипов Основная Группа группа сравнения 0,442 0,512 р 0,18 Аллель Gln 0,558 0,488 Генотип Arg/Arg 0,165 0,186 0,71 Генотип Arg/Gln 0,553 0,561 0,18 Генотип Gln/Gln 0,282 0,163 0,06 Полученные данные распространенности аллелей и генотипов полиморфного маркера Arg223Gln гена LEPR соответствуют данным, полученных при исследовании МС у больных абдоминальным ожирением в российской популяции [Беляева О.Д., 2011]. Некоторыми исследователями показана положительная взаимосвязь между ИМТ и носительством генотипа Arg/Arg [Беляева О.Д., 2011], а также аллеля Arg с более высокими уровнями ТГ, глюкозы и цифр артериального давления (АД) [Constantin A, 2010], в других работах не было выявлено ассоциации между полиморфизмами данного гена и развитием ожирения [Mergen 17 H., 2007, Pyrzak B., 2009, Bender N., 2011], а при изучении полиморфизма данного гена у жителей Тихоокеанских островов показан «протективный» эффект аллеля Arg при ожирении. Данные, полученные в настоящей работе позволяют предположить, что в российской популяции полиморфизм Arg223Gln гена LEPR не оказывает значимого влияния на развитие МС и его компонентов у женщин репродуктивного возраста. При изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера S1/S2 (SstI) гена APOC3, в обеих группах наблюдалось преобладание содержания аллеля S1 и генотипа S1/S1 (табл. 6). Так как генотип S2/S2 не был выявлен ни одного пациента основной группы, а в группе сравнения встречался лишь в 1% случаев, группы S2/S2 и S1/S2 объединены для дальнейшего сравнения с группой S1/S1. При этом, частота встречаемости генотипов S1/S1 и S1/S2 была одинаковой у пациентов с МС и в группе сравнения (около 75% и 25% соотв.), а частота аллелей достоверно не различалась, что говорит об отсутствии ассоциации данного маркера с развитием МС у женщин репродуктивного возраста. Таблица 6. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма S1/S2 (SstI) гена APOC3 у женщин репродуктивного возраста. Аллели и генотипы Аллель S1 Частота аллелей и генотипов Основная Группа группа сравнения 0,875 0,868 р 0,88 Аллель S2 0,125 0,132 Генотип S1/S1 0,750 0,747 1 Генотип S1/S2 0,250 0,242 1 Генотип S2/S2 0 0,011 1 В группе пациентов с МС при носительстве генотипа S1/S1 по сравнению с носителями S1/S2 генотипа выявлены более высокий базальный уровень глюкозы (5,62±0,12 ммоль/л и 5,05±0,13 ммоль/л соотв., р=0,010) и более низкий уровень ГСПГ (42,5±3,7 нмоль/л и 65,3±7,8 нмоль/л соотв., р=0,016). Полученные данные распространенности аллелей и генотипов полиморфного маркера S1/S2 (SstI) гена APOC3 соответствуют данным, полученных в европейских популяциях и при изучении российской популяции детей и подростков [Синицын П.А., 2009]. Во многих исследованиях сообщается о взаимосвязи носительства минорного аллеля S2 с гипертриглицеридемией [Chhabra S., 2002, Синицын П.А., 2009, Bhanushali A.A., 2010], единичные работы посвящены взаимосвязи отдельных компонентов МС с наличием данного 18 полиморфизма, в частности, в работе Kozlitina J. (2011) показано отсутствие взаимосвязи между изучаемым полиморфизмом и наличием инсулинорезистентности у мужчин и женщин североамериканской популяции. При изучении полиморфного маркера Pro387Leu гена PTPN1 у 99,5% обследованных женщин был выявлен генотип Pro/Pro, лишь у одной пациентки (0,5%) обнаружен гетерозиготная форма Pro/Leu, что говорит о низкой распространенности данной мутации в русской популяции и согласуется с данными, полученным при исследовании распространенности этого полиморфного маркера в Дании, Германии и Индии [Echwald S.M., 2002, Gouni-Berthold I., 2005, Bodhini D., 2011]. Эффективность оптимизированной диетотерапии с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания. Все пациенты хорошо переносили диету с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания, модифицированного по белковому, жировому, витаминному и микроэлементному составу; каких-либо неблагоприятных побочных явлений и отказов от приема продукта не отмечено. Динамика антропометрических показателей и состава тела у пациентов с МС на фоне оптимизированной диетотерапии с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания представлена в табл. 7. Из таблицы 7 видно, что у пациентов подгруппы 1 и подгруппы 2 выявлено достоверное снижение относительно исходного уровня МТ (в среднем с 106,0±2,1 до 99,1±2,2 кг, р<0,001 и с 104,7±1,9 до 97,9±1,8 кг, р<0,001, соотв.) и ИМТ (в среднем с 37,5±1,1 кг/м2 до 35,0±1,0 кг/м2 р<0,001 и с 36,4±1,0 кг/м2 до 34,1±1,1 кг/м2, р<0,001, соотв.). В процессе диетотерапии пациенты обеих подгрупп достигли клинически значимого снижения избыточной МТ, составившее более 5% от исходного уровня. Снижение МТ и ИМТ у пациентов подгруппы 1 и подгруппы 2 сопровождалось статистически значимым уменьшением ОТ и соотношения ОТ/ОБ относительно исходного уровня (р<0,001), при этом различий в динамике антропометрических показателей между группами наблюдения не выявлено. По данным биоимпедансометрии (табл. 7), содержание жировой массы у пациентов подгруппы 1 и подгруппы 2 снизилось в среднем на 10,2% и 6,8% от исходного уровня (р<0,001), без статистически значимых различий между группами. Содержание активной клеточной массы и тощей массы у пациентов подгруппы 1 через 3 недели лечения изменилось незначительно, тогда как у пациентов подгруппы 2 отмечено достоверное снижение активной клеточной массы и тощей массы в среднем на 9,5% и 8,7% от исходного 19 уровня соответственно (р<0,05). Содержание общей жидкости у пациентов подгруппы 1 и подгруппы 2 уменьшилось в равной степени и составило в среднем 5,0% и 4,9% относительно исходного уровня. Таблица 7. Динамика антропометрических показателей и состава тела пациентов с МС на фоне оптимизированной диетотерапии с включением специализированного пищевого продукта для энтерального питания (M±m). Подгруппа 1 Показатель Подгруппа 2 До лечения После лечения % МТ, кг 106,0±2,1 99,1±2,2* ИМТ, кг/м2 37,5±1,1 ОТ, см До лечения После лечения % 6,5 104,7±1,9 98,0±1,8* 6,4 35,0±1,0* 6,7 36,4±1,2 34,1±1,0* 6,3 110,6±2,7 104,6±2,1* 5,4 109,3±2,8 103,5±2,4* 5,3 ОБ, см 118,8±2,0 115,1±5,7 3,1 117,4±2,2 114,1±2,2 2,8 ОТ/ОБ 0,93±0,03 0,91±0,02* 2,2 0,93±0,03 0,91±0,03* 2,2 51,1±3,2 45,9±3,1** 10,2 49,7±2,8 46,3±2,6** 6,8 39,9±1,8 39,1±1,2 2,0 37,7±1,0 34,1±1,1** 9,5 57,7±2,0 57,8±1,9 0 55,3±1,5 50,5±1,7** 8,7 43,9±1,8 41,7±1,2* 5,0 43,1±1,3 41,0±1,1** 4,9 Жировая масса, кг Активная клеточная масса, кг Тощая масса, кг Общая жидкость, л Примечание: * р<0,001, ** р<0,05 – относительно исходного уровня Можно полагать, что более выраженное влияние гипокалорийной диеты с включением специализированного продукта для энтерального питания на показатели состава тела может быть связано с особенностями его химического состава, в частности повышенным содержанием белка, оптимальным соотношением ПНЖК семейства омега-6 и омега-3, способствующих сохранению активной клеточной массы и тощей массы, а также позволяющих прогнозировать улучшение метаболических показателей у пациентов с МС в процессе диетотерапии. Динамика биохимических показателей крови у пациентов с МС в процессе оптимизированной диетотерапии с включением специализированного продукта для энтерального питания представлена в таблице 8. 20 Таблица 8. Динамика биохимических показателей крови у пациентов с МС в процессе оптимизированной диетотерапии с включением с включением специализированного продукта для энтерального питания (M±m). Показатель Подгруппа 1 До лечения Глюкоза, После лечения Подгруппа 2 % До После лечения лечения % 5,3±0,1 4,9±0,1 7,5 5,2±0,13 4,9±0,1 5,8 5,53±0,2 4,8±0,3* 13,2 5,61±0,3 5,12±0,3 8,7 1,22±0,09 1,2±0,05 1,6 1,15±0,1 1,13±0,06 1,7 3,64±0,3 3,21±0,3* 11,8 3,71±0,3 3,42±0,3 7,8 1,73±0,2 1,49±0,1* 13,9 1,62±0,2 1,53±0,2 5,6 324±13,5 329±12,1 1,5 307±17,2 312±10,5 1,6 75,1±1,2 74,3±1,0 0,9 74,2±1,2 73,4±1,0 1,2 19,0±0,7 18,2±0,8 4,2 17,4±0,8 16,5±1,0 5,2 76,0±3,9 74,0±4,4 2,6 75,1±5,5 72,2±3,4 3,9 АЛТ, МЕ/л 24±3,1 27±3,4 12,5 19±1,7 22±2,4 15,8 АСТ, МЕ/л 27±2,8 30±2,8 11,1 20±1,6 23±1,9 15 ммоль/л Общий ХС, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНН, ммоль/л ТГ, ммоль/л Мочевая кислота, мкмоль/л Общий белок, г/л Общий билирубин, мкмоль/л Щелочная фосфатаза, МЕ/л Примечание: *- р<0,05 – относительно исходного уровня Из таблицы 8 следует, что в процессе лечения у пациентов подгруппы 1 отмечено достоверное снижение содержания общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови (в среднем на 13,2%, 11,8 и 13,9% от исходного уровня соотв., р<0,05), сопровождавшееся снижением коэффициента атерогенности с 3,53±0,2 до 3,0±0,15 ед. (р<0,05), что можно 21 связать с применением гипохолестериновой диеты (исследуемый продукт не содержит холестерин). В подгруппе 2 изменение липидных показателей в сыворотке крови было менее выраженным и статистически недостоверным. Остальные биохимические показатели у пациентов обеих подгрупп колебались в пределах нормальных значений и существенно не изменялись в процессе лечения. Статистически значимых различий в динамике биохимических показателей между группами наблюдения не выявлено. Таким образом, включение в гипокалорийную диету специализированного пищевого продукта для энтерального питания сопровождается положительной динамикой не только антропометрических показателей (снижение МТ, ИМТ, ОТ, соотношения ОТ/ОБ) и компонентного состава тела (уменьшение жировой массы при сохранении активной клеточной и тощей массы тела), но и улучшением показателей липидного обмена (снижение общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, коэффициента атерогенности) у женщин репродуктивного возраста с МС. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение в комплексе лечебных мероприятий при МС специализированного продукта для энтерального питания, содержащего повышенное количество белка, имеющего оптимальное соотношение ПНЖК семейства омега-6 и омега-3, обогащенного рядом витаминов и микроэлементов, позволяет повысить эффективность диетотерапии в коррекции жировой массы тела на фоне сохранении активной клеточной и тощей массы с целью нормализации метаболических показателей и снижения риска развития ассоциированных с МС заболеваний. ВЫВОДЫ 1. Изменения пищевого статуса женщин репродуктивного возраста с МС характеризуются повышенной калорийностью рациона, избыточным потреблением жира, недостаточным потреблением пищевых волокон, сопровождаются значительным увеличением антропометрических показателей тела (ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), повышенным содержанием жировой ткани (более чем в 2 раза по сравнению с референсными значениями). 2. МС у женщин репродуктивного возраста характеризуется выраженными нарушениями липидного обмена (гиперхолестеринемией, снижением уровня ХС ЛПВП и повышением уровня ХС ЛПНП), углеводного обмена (базальной и постпрандиальной гипергликемией, гиперинсулинемией, гиперС-пептидемией, повышением индекса HOMAIR), гиперурикемией, повышением уровнем С-реактивного белка и дисбалансом цитокинов (повышенным уровнем лептина и сниженным ГСПГ). При этом снижение концентрации ГСПГ зависело не только от степени ожирения, но и было ассоциировано с гипертриглицеридемией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. 22 3. Достоверное увеличение ТИМ ОСА при наличии МС у женщин репродуктивного возраста с положительной корреляцией с возрастом пациентов, уровнями общего ХС и гликемии позволяет рассматривать ТИМ ОСА как маркер раннего сосудистого поражения у женщин репродуктивного возраста с МС. 4. Риск развития МС у женщин репродуктивного возраста в российской популяции связан с носительством генотипа Ala/Ala полиморфного маркера Ala54Thr гена FABP2, а генотип Ala/Thr, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития МС. Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров PPARG2 Pro12Ala, LEP G2548A, LEPR Arg223Gln, APOC3 S1/S2 (SstI) и PTPN1B Pro387Leu достоверно не различалось в группе женщин репродуктивного возраста с МС и без него. 5. У женщин репродуктивного возраста с МС носительство генотипа Ala/Ala гена FABP2 ассоциируется с повышенным уровнем инсулина, генотипа А/А гена LEP – с более низким базальным уровнем глюкозы, а у носителей S1/S1 генотипа гена APOC3 отмечался более высокий базальный уровень глюкозы и более низкий уровень ГСПГ. 6. Более низкие значения ТИМ ОСА в группе женщин репродуктивного возраста с МС выявлены при наличии генотипа Ala/Ala полиморфного маркера FABP2 и Pro/Pro полиморфного маркера PPARG2, а при носительстве генотипа Thr/Thr гена FABP2 и гетерозиготного генотипа Pro/Ala гена PPARG2, напротив, показатели ТИМ ОСА были выше. 7. Включение в гипокалорийную диету у женщин репродуктивного возраста с МС специализированного пищевого продукта для энтерального питания достоверно не приводило к снижению активной клеточной массы и тощей массы, тогда как в группе сравнения отмечалось снижение этих показателей в среднем на 9,5% и 8,7% от исходного уровня, соответственно, а также сопровождалось снижением содержания общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови и коэффициента атерогенности, тогда как в группе сравнения достоверных изменений липидных показателей отмечено не было. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При обследовании женщин репродуктивного возраста рекомендуется использование методик, направленных на раннее выявление МС, а именно: исследование пищевого статуса с оценкой фактического питания, компонентного состава тела, биохимических показателей углеводного и липидного обмена, молекулярно-генетическое исследование полиморфного маркера Ala54Thr гена FABP2. 2. При выявлении признаков МС необходимо проводить дополнительное обследование, включающее в себя проведение ПГТТ с определением уровня инсулина, 23 определение уровня СРБ и оценку гормонального статуса с определением уровня С-пептида, лептина и ГСПГ, а также ультразвуковое исследование ТИМ ОСА и определение полиморфных маркеров Ala54Thr гена FABP2, Pro12Ala гена PPARG2, G-2548A гена LEP и S1/S2 (SstI) гена APOC3. 3. С целью коррекции снижения активной клеточной массы и тощей массы тела при использовании оптимизированной диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с МС рекомендовано включение в гипокалорийную диету специализированного пищевого продукта для энтерального питания, модифицированного по белковому, жировому, витаминному и микроэлементному составу. Список работ, опубликованных по теме диссертации Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России: 1. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Стародубова А.В. Современные представления о роли питания и наследственных факторов в развитии метаболического синдрома // Вопросы питания. – 2011. – Т.80, №3. – С.18-24. (0,875 печ.л.) 2. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Алексеева Р.И., Сенцова Т.Б., Ворожко И.В. Особенности гормонального статуса женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом // Вопросы питания. – 2012. – Т.81, №1. – С.75-79 (0,625 печ.л.) Другие публикации: 3. Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Юдочкин А.В. Оценка эффективности гипокалорийной диеты с включением специализированного продукта для энтерального питания у больных ожирением // Вопросы диетологии. – 2012. – Т.2, №1. – С.5-10 (0,625 печ.л.) Материалы научных конференций: 4. Юдочкин А.В. Роль генетических факторов в развитии метаболического синдрома // Вопросы детской диетологии. – 2009. – Т.7, №4. – С.78-79 (0,06 печ.л.). 5. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. Генетические аспекты метаболического синдрома // Материалы XI Всероссийского Конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье». – М., 2009 – С.187-188. (0,12 печ.л.). 6. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Алексеева Р.И. «Особенности пищевого статуса женщин репродуктивного возраста» // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. – М., 2010. – С.380 (0,05 печ.л.) 24 7. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. Измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом//Материалы XII Всероссийского Конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье». – М., 2010. – С.99-100 (0,12 печ.л.). 8. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. Оценка показателей свертывающей системы крови у женщин раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела//Материалы XII Всероссийского Конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье». – М., 2010. – С.100 (0,06 печ.л.). 9. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Алексеева Р.И. Взаимосвязь уровня С-реактивного белка и некоторых клинико-биохимических показателей у женщин с метаболическим синдромом // Материалы XIII Конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье». – М., 2011. – С.101-102. (0,12 печ. л.). 10. Юдочкин А.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Алексеева Р.И. Сравнительное изучение гормонального статуса у женщин с метаболическим синдромом // Материалы XIII Конгресса диетологов и нутрициологов с международным участием «Питание и здоровье». – М., 2011. – С.102. (0,06 печ. л.) 11. Юдочкин А.В., Воронько О.Е., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. Распространенность полиморфных маркеров генов FABP2, PPAR-G2, LEP, LEPR, APOC3 и PTPN1B у женщин репродуктивного возраста в русской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, специальный выпуск. – 2012. – Т.11, июнь. – С.126-127. (0,10 печ.л.) 25 Список основных сокращений АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление ВСА – внутренняя сонная артерия ГСПГ – глобулин, связывающий половые гормоны ИМТ – индекс массы тела ИР – инсулинорезистентность МТ – масса тела МС – метаболический синдром НЖК – насыщенные жирные кислоты НТГ – нарушение толерантности к глюкозе ОБ – окружность бедер ОСА – общая сонная артерия ОТ – окружность талии ОТ/ОБ – соотношение окружности талии к окружности бедер ПВ – пищевые волокна ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты ПЦР – полимеразная цепная реакция СРБ – С-реактивный белок ТГ – триглицериды ТИМ – толщина комплекса интима-медиа УЗИ – ультразвуковое исследование ХС – холестерин ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности CI – доверительный интервал HOMA-IR – индекс инсулинорезистентности HOMA OR – отношение шансов
