На правах рукописи - Кафедра анестезиологии

На правах рукописи
Красносельский
Константин Юрьевич
МОНИТОРИНГ И УПРАВЛЕНИЕ ТЕРМОПРОДУКЦИЕЙ
В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
14.00.37 – анестезиология и реаниматология
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2009
Работа выполнена на кафедре анестезиологии-реаниматологии и
неотложной педиатрии Государственного образовательного учреждения
высшего
профессионального
образования
«Санкт-Петербургская
государственная педиатрическая медицинская академия Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор
Гордеев Владимир Ильич
з.д.н. РФ, доктор медицинских наук,
профессор
Лосев Николай Андреевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Кондратьев Анатолий Николаевич
доктор медицинских наук,
профессор
Крауз Владислав Алексеевич
Ведущее учреждение – Государственное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная
медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится « 19 » октября 2009 г. в 10 час. на заседании
Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.02 при
Государственном образовательном учреждении высшего профессионального
образования
«Санкт-Петербургская
государственная
педиатрическая
медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО
СПбГПМА Росздрава (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16)
Автореферат разослан « 18 » сентября 2009 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Мазур В.Г.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Анестезия обычно ассоциируется с нарушением терморегуляторных
механизмов организма человека. Многие препараты, используемые при
анестезии, изменяют теплорегуляцию, оказывая центральное и периферическое
действие. Нарушение нормальных терморегуляторных механизмов происходит
как при общей, так и при региональной анестезии (Sessler D.I., 1997; Campos
Suarez J.M., Zaballos Bustingorri J.M., 2003; Yamakage M., Namiki A., 2004; Kurz
A., 2008). При региональной анестезии по сравнению с терморегуляцией в
норме у пациента изменяются условия теплоизоляции, которые обеспечивает
“оболочка”. С одной стороны увеличивается теплоотдача за счет
вазодилатации, с другой - снижается теплопродукция (Sessler D.I., 2008). Ясно,
что такие условия отличаются от терморегуляции человека в норме. Так, в
частности, при
эпидуральной аналгезии во время родов
встречается
лихорадка, или правильнее - гипертермия, хотя патогенез феномена не до
конца изучен. Считается, что существует три причины повышения
температуры: повреждение терморегуляции, инфекция и воспаление, связанное
с перидуральной анестезией, неинфекционное повышение интерлейкина 6
(Goetzl L. et al., 2002). Повышение температуры в течение родов может иметь
отрицательные последствия одновременно и для матери, и для
новорожденного. Проблема до сих пор не имеет однозначного решения.
Поэтому целесообразно рассматривать ее с точки зрения работы механизма
терморегуляции, который имеет место у роженицы в условиях региональной
анестезии.
При продолжительных операциях под общей анестезией умеренная
гипотермия является фактором риска для последующего инфицирования
неинфицированных ран (Beal M.W. et al., 2000). Гипотермия является причиной
сердечных осложнений (Frank S.M. et al., 2000), в частности, желудочковой
тахикардии, а также приводит к нарушению коагуляции. Другие осложнения
включают продление действия наркотиков, релаксантов, длительное
послеоперационное восстановление, дрожь, подавление иммунитета (Pannen
B.H., 2002; Leslie K. et al., 2003). При нарушении температурных условий
изменяется
чувствительность
рецепторных
образований
клеток
к
регулирующим воздействиям (Гурин В.Н., 1989). Наряду с этим, развитие
гипотермии в органах повышает активность процессов перекисного окисления
липидов (Шепелев А.П., 1979;Тимофеев Н.Н., 1983). Для профилактики
гипотермии предпринимались попытки использовать препараты, содержащие
аминокислоты (Sellden E., Lindahl S.G., 1998; Kasai T. et al., 2003; Nakajima Y. et
al., 2004; Moriyama T. et al., 2008) и фруктозу (Mizobe T., Nakajima Y., 2007).
Предлагаемая в исследовании метаболическая инфузионная терапия,
включающая кислоты цикла Кребса фумарат натрия (в растворе мафусола) и
янтарную кислоту (в растворе
реамберина или цитофлавина), дает
возможность
стимулировать
интраоперационную
термопродукцию,
ингибированную препаратами для анестезии.
3
Цель исследования – cнижение риска операции и анестезии на
основании изучения температурного гомеостаза в периоперационном периоде и
его коррекция путем фармакологической оптимизации работы системы
теплопродукции.
Задачи исследования
1. Исследовать температурный гомеостаз при стандартной анестезии и
анестезии по предлагаемой методике.
2. Провести сравнительный анализ температурного гомеостаза рожениц
при естественных родах и с использованием эпидуральной анестезии.
3. Исследовать периоперационный температурный гомеостаз и
характеристики окислительного стресса при стандартной анестезии.
4. Провести сравнительный анализ периоперационного температурного
гомеостаза,
гемодинамики,
состояния
функции
головного
мозга,
периферического кровообращения, характеристик окислительного стресса при
стандартной анестезии и анестезии по предлагаемой методике.
5. Выявить взаимосвязи между температурным гомеостазом и динамикой
показателей ПОЛ, АОС, метаболизмом оксида азота при общей анестезии.
Научная новизна исследования
В настоящем исследовании впервые в качестве стимулятора термогенеза
использованы препараты, влияющие на клеточный метаболизм, оценено
влияние препаратов на интра– и постоперационное состояние периферического
кровообращения и головного мозга, доказана возможность влияния янтарной и
фумаровой кислот на окислительный стресс во время анестезии, показано
влияние снижения температуры ядра на общую антиоксидантную активность
плазмы.
Кроме
этого,
автором
установлено,
что
для
оценки
послеоперационного обезболивания может быть использована динамика
показателей метаболитов NO нитритов. Разработана программа для
персонального компьютера, позволяющая оценить концентрации в плазме
препаратов для наркоза, в частности, фентанила при проведении общей
анестезии.
Практическая значимость работы
Автором разработана методика анестезии с использованием препаратов,
включающих янтарную и фумаровую кислоты, влияющих на клеточный
метаболизм; использована тактика оценки состояния анестезированного
пациента
по
характеристике
периферического
кровообращения
(перфузионному индексу) и состояния головного мозга (энтропия ЭЭГ).
Рекомендована методика оценки обезболивания по величине метаболитов
оксида азота (нитритам). Предложено рассматривать возрастание температуры
на фоне родов под эпидуральной анестезией как терморегуляторную
адаптацию к анестезии.
Внедрение работы в практику
Рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в
учебном процессе на кафедре анестезиологии-реаниматологии и неотложной
педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, а также внедрены в практическую
деятельность отделения анестезиологии и реанимации «Клинической больницы
4
№122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России», отделения анестезиологии и
реанимации Клинической больницы СПбГПМА.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Интраоперационная терапия, содержащая препараты, поддерживающие
клеточный метаболизм, стимулируют термогенез.
2. Эпидуральная анестезия, используемая при родах, в соответствие с
физиологическими механизмами стимулирует термогенез, что приводит к
повышению температуры тела роженицы.
3. Лекарственная терапия, включающая фумаровую и янтарную кислоты,
способствует восстановлению равновесия между прооксидантами и
антиоксидантами при общей анестезии.
4. Повышение метаболитов оксида азота в плазме свидетельствует о
недостаточном обезболивании.
Личное участие автора в проведенном исследовании
Автором выполнено планирование диссертации, разработана методика
анестезии с использованием препаратов, влияющих на клеточный метаболизм;
использована тактика оценки состояния анестезированного пациента по
характеристике периферического кровообращения (перфузионному индексу) и
состояния головного мозга (энтропия ЭЭГ), предложена методика оценки
обезболивания по величине метаболитов оксида азота нитритам, а также анализ
материала, представленных в работе, обсуждение полученных результатов
исследования и написание диссертации.
Апробация работы
Материалы работы доложены на Российском национальном конгрессе
кардиологов (Москва, 2001), Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ
(Санкт-Петербург, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов
(Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в
клинической практике» (Москва, 2004), XIX съезде физиологического общества
им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004), I съезде амбулаторных хирургов РФ
(Санкт-Петербург, 2004), Третьей всероссийской с международным участием
школе – конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2004),
Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных
специалистов (Москва, 2007), IV съезде анестезиологов и реаниматологов
Северо-Запада России
(Санкт-Петербург, 2007), IV Всероссийской с
международным участием школа – конференции по физиологии
кровообращении (Москва, 2008), Всероссийском конгрессе анестезиологов и
реаниматологов «XI съезд Федерации анестезиологов-реаниматологов» (СанктПетербург, 2008), опубликованы в 29 печатных изданиях, в том числе в 4
журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 140 страницах компьютерного набора и состоит
из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения
полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций,
списка литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 27 таблицами.
5
Список литературы содержит 298 библиографических источников, из них 54
работы отечественных авторов и 244 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы исследования
Для решения поставленных в работе задач обследовано 96 пациентов,
которым проводилось анестезиологическое обеспечение по поводу различного
рода хирургических вмешательств на базе отделения анестезиологии и
реанимации Клинической больницы №122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России, в
отделении анестезиологии-реанимации родильного дома №15 в период с
октября 2004 по май 2009 года.
Распределение обследованных пациентов по полу и видам оперативных
вмешательств, представлено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение больных в зависимости от пола вида и объёма операции
Операция
Экстирпация матки
Миомэктомия
Роды
Флебэктомия
Гемиколонэктомия
Резекция
сигмовидной кишки
Лапароскопическая
холецистэктомия
ИТОГО
М
0
0
0
4
0
%
0,0
0,0
0,0
57,1
0,0
Ж
36
18
22
8
1
%
40,4
20,2
24,7
9,0
1,1
ВСЕГО
36
18
22
12
1
%
37,5
18,8
22,9
12,5
1,0
2
28,6
2
2,2
4
4,2
1
7
14,3
100
2
89
2,2
100
3
96
3,1
100
Большинство исследуемых перенесли гинекологические операции - 54
пациентки (56,25%), из которых на долю экстирпация матки приходилось 36
(37,5%). Роды перенесли 22 (22,9%) обследуемых пациентов. Флебэктомия
выполнена 12 (12,5%) пациентам. Возрастно-половая структура пациентов
представлена в табл. 2.
Таблица 2
Распределение исследуемых больных по возрасту и полу (абс., %)
Мужчины
Женщины
Всего
Возраст, лет
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
20-29
0
0
32
36,0
32
33,3
30-39
0
0
17
19,1
17
17,7
40-49
3
42,9
34
38,2
37
38,5
6
50-59
4
57,1
6
6,7
10
10,4
Итого
7
100
89
100
96
100
Большинство пациентов составляли женщины – 89 (92,7%), и 7 (7,3%)
мужчины. Наибольшее количество исследуемых женщин - 39 (35,5%) были в
возрасте от 40 до 49 лет. Исследуемые мужчины 7 (7,3%) находились в
возрастном диапазоне 40-49 и 50-59 лет.
Критерии включения в исследование:
 возраст от 20 до 60 лет;
 пациенты с риском анестезии по ASA I-III;
 плановые лапаротомические или лапароскопические вмешательства;
 длительность операции от 1 часа до 3 часов.
Критериями исключения являлись:
 пациенты, которым интраоперационно проводили терапию инотропными
препаратами, катехоламинами;
 пациенты с риском анестезии по ASA IV-V;
 наличие в анамнезе заболеваний головного мозга;
 наличие метастазов в легких, головном и спинном мозге;
 хирургическая патология, обнаруженная в ходе оперативного
вмешательства и утяжеляющая состояние пациента (острая кишечная
непроходимость, перитонит, новообразования ЖКТ);
 сердечная недостаточность III-IV степени по классификации NYHA;
 дыхательная недостаточность III степени;
 сахарный диабет 1 типа;
 психические заболевания;
 аутоиммунные заболевания;
 туберкулезная инфекция;
 ВИЧ-инфекция;
 исходная анемия Hb < 90.
Всем пациентам проводили регистрацию исследуемых показателей в
течение интраоперационного периода в режиме реального времени.
Методы исследования
Объективное клиническое и лабораторное обследование больных
включало оценку общих анализов крови и мочи; биохимический анализ крови
(общий белок, альбумины, трансаминазы, билирубин, мочевина, креатинин);
исследование коагулограммы, электрокардиограммы, группы крови и резусфактора. Вышеперечисленные методы клинического и лабораторного
обследования позволяли оценить общее состояние больного, выявить наличие
сопутствующей патологии и признаки её декомпенсации, предвидеть
возможные осложнения анестезии и нивелировать их.
Неинвазивное измерение систолического, среднего и диастолического
АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), частоту дыхания (ЧД), сатурацию
7
кислорода (SрO2) регистрировали с помощью монитора «КАРДИОЛАН»
(Лана-Медика, Россия), а также проводили оценку темпа диуреза в мл/кг/час.
Для измерения, мониторинга температуры “ядра”, “оболочки”,
операционной комнаты использовались термометр монитора “Кардиолан”
(Россия), термометр UT-101(Япония), UT-102(Япония)
и ректальный
термометр “Microlife MT-1931” (Швейцария).
Для оценки метаболизма в организме в интраоперационный период
использовали принципы непрямой калориметрии (Бузник И.М., 1978; Лабори
А., 1970). При помощи газоанализатора Capnomac Ultima (“Datex”) измеряли
величину поглощенного кислорода за единицу времени. При проведении
сравнительного анализа получаемое значение нормировалось к базальным
потребностям кислорода, т.е. к основному обмену (ОО). Величина ОО
выражалась в форме скорости потребления кислорода и равнялась 0,7 *m3/4
литров О2 в час; где m - масса тела в кг (Васильев А.А., 1992; Морган Д.Э. и др.,
2004; Шмидт-Ниельсен К., 1982).
Во
время
анестезии
проводили
электроэнцефалографическое
исследование и анализировали нативную ЭЭГ, спектральную мощность ЭЭГ.
Для регистрации биоэлектрической активности головного мозга использовали
электроэнцефалограф «МИЦАР-ЭЭГ-201» (Мицар, Россия). Характеристики
снятия ЭЭГ были следующими: скорость развёртки 30 мм/сек, режекторный
фильтр включён, ФВЧ 0,3 сек., ФНЧ 30 Гц, усиление амплитуды сигнала 50
мкВ. Запись производили с помощью чашечковых серебряных электродов с
биполярного отведения в лобно-затылочной проекции (Fz-Oz).
Расчёт
спектральной мощности осуществляли при помощи программного обеспечения
«EEG 2000» (Мицар). Спектральный анализ основан на математическом
преобразовании Фурье и позволяет представить любой сигнал (в том числе и
ЭЭГ) как сумму волн разной частоты. При этом строится особый график,
называемый спектр мощности, в котором по горизонтальной оси отложена
частота (в герцах, Гц), а по вертикали – выраженность колебаний на этой
частоте в микровольтах в квадрате. Для исследования были взяты следующие
диапазон частот: дельта (Δ) диапазон (0,5-4 Гц); тета (θ) диапазон (4-8 Гц);
альфа (α) диапазон (8-12 Гц); бета (β) диапазон (12-25 Гц). Для анализа
электроэнцефалограммы в соответствии с рекомендациями Nunes R.R. et al.
(2004) была выбрана модернизированная нами методика оценки спектральной
мощности ЭЭГ при помощи энтропии. В качестве характеристики был
предложен интегральный параметр спектральной мощности, который был
назван «энтропия спектральной мощности» (SN). Для расчета энтропии
первоначально вычисляли относительные значения спектральных мощностей
для каждого диапазона. Влияние каждого диапазона на конечный результат
было учтено после умножения относительных мощностей на весовые
коэффициенты. После нормирования полученных значений вычислялась
энтропия по формуле: SN=1/ln(4)*Σ(Pn)*ln(1/Pn),
где Pn- значение
нормированной спектральной мощности с учетом весового коэффициента,
n=Δ, θ, α, β.
8
С целью оценки перфузионного индекса были использованы принципы
плетизмографии, которые в настоящее время широко применяются в
пульсоксиметрии (Калакутский Л.И., Манелис Э.С., 1999). Данная технология
позволяет оценивать величину изменения наполнения сосудистого русла при
помощи перфузионного индекса (ПИ), представляющего собой отношение
сигналов поглощения света - амплитуды пульсирующей составляющей к
постоянной составляющей в момент диастолы: ПИ= А~ / А_. Анализ ПИ
осуществляли при помощи программного обеспечения, написанного на языке
C++, на основании данных, получаемых с анестезиологического монитора
«КАРДИОЛАН». Значение ПИ было масштабировано в диапазоне от 0 до 4000
для удобства визуального наблюдения за его колебаниями.
Процесс ПОЛ в сыворотке оценивали при помощи реакции
тиобарбитуровой кислоты (ТБК), а также исследовали общий уровень ПОЛ
(Арутюнян А.В. и др., 2000). Уровень NO2 определяли при помощи реакции
Грисса (Алексеев В.Н., 1962). Измерение АОА сыворотки производили
согласно методике приведенной Арутюнян А.В. и др., (2000). Содержание SHгрупп и SS-групп групп определяли методом прямого и обратного
амперометрического титрования (Соколовский В.В., 1996). Ферментативное
звено АОС оценивали по интенсивности СОД и каталазы (Арутюнян А.В. и др.,
2000).
Для расчёта концентрации препаратов (фентанил) в плазме крови
использовали фармакологические модели (Scott J.C., 1987). На основе
фармакологических моделей нами была создана компьютерная программа,
которая позволяет рассчитывать текущие концентрации вводимых препаратов
в течение всей операции, а также прогнозировать динамику их изменения. В
зависимости от веса пациента рассчитывали количество препарата для
достижения необходимой концентрации его в плазме.
В связи с исследованием параметров окислительного стресса была
поставлена задача об адекватности обезболивания фентанилом и проявлениями
окислительного стресса, которые оценивали по содержанию метаболитов
оксида азота. Концентрацию фентанила рассчитывали при помощи
фармакологической модели для момента времени соответствующего
пробуждению пациента. Рассчитанные плазменные концентрации фентанила
сравнивались с диапазоном 0,5-1,2 мкг/л, предложенным Miller R.D.(2005), для
исследуемого состояния пациента.
Метаболическая инфузионная терапия, используемая в работе, включала
растворы мафусола, цитофлавина и реамберина. Использование этих
препаратов, включающих в себя фумаровую кислоту (мафусол) и янтарную
кислоту (цитофлавин, реамберин), дает возможность стимулировать дыхание
и энергообразование в клетках, улучшать процессы утилизации кислорода
тканями (Нарциссов Р.П. и др., 1997; Афанасьев В.В., 2005).
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью
пакета прикладных программ STATISTICA v. 6.0. Основным методом
обработки был корреляционный анализ. Значимость различий определяли с
помощью непараметрического критерия знаков. Для проверки гипотезы о
9
нормальности распределения использовали показатели асимметрии и эксцесса
(Закс Л., 1976; Айвазян С.А. и др., 1983). Статистически значимыми считали
различия при p<0,05 (Каминский Л.С., 1964).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование температурного гомеостаза, метаболизма и состояния
гемодинамики при общей анестезии.
Исследован температурный гомеостаз, метаболизм и показатели функции
сердечно-сосудистой системы (ЧСС, АДсист, АДдиаст, АДср.) у 44 пациентов,
оперированных по поводу экстирпации матки (35 женщин) и миомэктомии (9
женщин). Все пациенты были разделены на 2 группы по 22 человека: основную
и контрольную. Пациенты основной группы дополнительно интраоперационно
получали растворы цитофлавин (20мл) и мафусол (400мл). Данные препараты
были включены в инфузионную терапию в течение начальных 60 минут
инраоперационного периода. В дальнейшем использовался изотонический
раствор и раствор желатиноля. В контрольной группе инфузионная терапия
включала в себя только изотонический раствор и раствор желатиноля. Объем
инфузии в обеих группах за время операции составил 1500-2000мл.
Исследование температурного гомеостаза при абдоминальных
операциях.
Для оценки температурного гомеостаза измеряли температуру в 17
точках (прямая кишка, шея, подмышечная область, лоб, грудь, плечо,
предплечье, кисть, живот, поясница, верхняя часть бедра, нижняя часть бедра,
голень, стопа, межлопаточная область, пальцы стоп, пальцы рук). Кроме этого,
мы вычисляли средневзвешенную температуру кожи (СВТ кожи = Тск),
исходя из одиннадцатиточечной системы измерения (Афанасьева Р.Ф., 2004).
СВТ
кожи
рассчитывали
по
формуле:
Тск=0,0886xТ1+0,34x(Т2+Т3+Т4+Т5)/4+0,134xТ6
+0,045xТ7+0,203x(Т8+Т9)/2+0,125 x Т10 + 0,0644 x Т11, где Т1-Т11 соответственно температура поверхности кожи лба, груди, спины, живота,
поясницы, плеча, тыла кисти, верхней части бедра, голени, тыла стопы.
10
Рис.1. Изменения температуры тела пациентов при стандартной анестезии (а) и
анестезии с интраоперационным использованием метаболической терапии (б).
У пациентов основной и контрольной групп в дооперационном периоде
статистически значимых различий по показателям температуры в 17 точках и
СВТ кожи не выявлено. Для более наглядной динамики показателей
температуры при различных вариантах анестезии, использовали схематическое
представление результатов. С этой целью, на изображениях фигур человека
(рис.1 и рис.3) показаны изменения температуры за время операции в точках,
где эти измерения производились. Для оценки уровня температурных
изменений использовали следующую ранжировку: понижение температуры до
0,2 Со отмечено символами – , от 0,25 Со до 0,65 Со –
, от 0,7 Со до 1,25 Со
– , от 1,3 Со до 1, 65 Со – , больше 1,7 Со – , соответственно. Повышение
температуры представлено следующими обозначениями: до 0,2 Со –
, от
о
о
о
о
о
о
0,25 С до 0,65 С – , от 0,7 С до 1,25 С –
, от 1,3 С до 1, 65 С –
,
о
больше 1,7С –
. На рис.1.а показаны изменения температуры при
стандартной анестезии. Во время исследования температура помещения была
23,6 (22,7- 24,3) Со. Сразу отметим, что температура тела в большинстве точек
имела тенденцию к снижению, хотя согласно Young C.C. (1996) охлаждение
больных не происходит, если температура окружающего воздуха в
операционных находится выше 21°С.
В соответствии с Sessler D.I. (1993, 2000, 2008) во время общей анестезии
происходит перераспределение тепла из “ядра” на периферию, поэтому мы в
конце операции наблюдали повышение температуры на тыле кистей рук,
11
стопах, шее. Использование интраоперационной метаболической терапии
содержащей мафусол и цитофлавин (рис.1.б) привело к повышению
температуры равномерно по всей поверхности тела: на конечностях,
подмышечной впадине, на животе и в прямой кишке. Кроме того, температура
повысилась в межлопаточном пространстве, на пояснице и шее. Повышение
температуры в этих точках можно непосредственно связать с механизмом
недрожательного
термогенеза,
обусловленного
рассеянием
энергии
разобщающим белком (UCP). Основываясь на результатах исследований
Nedergaard J. et al. (2007), мы на рисунках серым цветом отметили места, в
которых расположены клетки бурого жира в организме взрослого человека. Эти
клетки находятся на шее, подключичных областях, парааортально,
паравертебрально и супраренально. У человека UCP обнаружен как в бурой
жировой ткани, так и в поперечнополосатой мускулатуре (Wijers S.L. et al.,
2008).
Таким образом, температура “ядра” (прямая кишка) и температура
периферических частей тела составляющих “оболочку” (подмышечная область,
межлопаточная область, поясничная область, живот, грудь, плечо, верхняя
часть бедра) в течение операции у пациентов из основной группы находилась в
более стабильном тепловом состоянии, чем у пациентов из контрольной
группы. На стопах и кистях в обеих группах к концу операции температура
повышалась. Если рассматривать СВТ кожи как характеристику температуры
“оболочки”, то можно сказать, что проводимая терапия повышает температуру
“ядра” при неизменной температуре оболочки. Отметим, что наблюдается
сравнительное увеличение температуры в бурой жировой ткани и поперечно
полосатой мускулатуре при использовании метаболической терапии в основной
группе. Это может свидетельствовать о влиянии используемых растворов на
диссипацию энергии, как в клетках бурого жира, так и в мышечных клетках при
проведении операции под общей анестезией при выключенной центральной и
региональной регуляции.
Исследование влияния цитофлавина и мафусола на терморегуляцию
пациентов при общей анестезии во время абдоминальных операций.
Как видно на рис.2, после вводной анестезии и начала ИВЛ потребление
кислорода организмом и, соответственно, теплопродукция пациента снижена. В
последующем, величина относительной мощности теплообразования организма
возрастала. Очевидно, что в первый час операции, у пациентов в основной
группе мощность росла быстрее, чем у пациентов в контрольной группе.
Начиная с 25 и до 60 минуты интраоперационного времени, относительная
мощность у пациентов в основной группе была значимо выше (p<0,05), по
сравнению с группой контроля (см. табл. 3).
Таблица 3
Изменение относительной мощности теплообразования
у пациентов основной и контрольной групп
12
Интраоперационное
Относительная мощность теплообразования, %
время (мин)
Основная группа
Контрольная группа
p
25
49,7 (22,7-53,05)
25,2 (17,97-30,0)
< 0,05
60
52,0 (41,5-61,2)
44,65 (24,67-49,17)
> 0,05
Следовательно, инфузионная терапия с использованием препаратов
содержащих янтарную и фумаровую кислоты позволяет увеличить количество
выработанного тепла организмом пациента.
Рис.2. Изменение мощности теплообразования в процентах от основного
обмена в интраоперационном периоде у пациентов основной и контрольной
групп.
Численное значение общего количества выделенного тепла можно
оценить
площадью, соответствующих мощности теплообразования,
вертикальных столбиков на гистограмме для основной и контрольной групп
пациентов представленных на рис.2. Разница между этими площадями
наглядно видна при сравнении гистограмм. Таким образом, общая анестезия с
использованием фентанила, пропофола и закиси азота повышает теплоотдачу,
способствует перераспределению тепла между ядром и периферией, а также
снижает метаболизм, который, в свою очередь, приводит к низкому уровню
теплопродукции. Использование препаратов содержащих янтарную и
фумаровую кислоты увеличивает теплопродукцию у анестезированных
пациентов, что дает возможность управлять интраоперационным термогенезом.
Исследование влияния цитофлавина и мафусола на гемодинамику
пациентов при общей анестезии во время абдоминальных операций.
При поступлении пациентов в операционную значимых отличий между
группами по приведенным значениям ЧСС и АДср не выявлено. Отметим, что
относительно более высокие значения ЧСС в основной группе по сравнению с
контрольной в конце интраоперационного периода, вероятно, обусловлены
влиянием используемых препаратов на пробуждение пациенток. То есть
включение в состав инфузионной терапии растворов содержащих янтарную и
13
фумаровую кислоты не изменяет общую интраоперацинную картину
гемодинамического профиля пациентов в течение операции, но облегчает
выход пациентов из анестезии.
Исследование влияния цитофлавина и мафусола на состояние
головного мозга в периоперационный периоде.
Для анализа периоперационного состояния головного мозга для
контрольной и основной группы использовалась электроэнцефалография.
Мониторинг ЭЭГ был обеспечен во время шести этапов операции: 1 этап - до
операции, 2 этап - после интубации, 3 этап - перед разрезом, 4 этап - после
проведения терапии или через 1час после начала операции (для контрольной
группы), 5 этап - инвазивный момент операции, 6 этап - после операции.
Спектральная энтропия,
характеризующая динамику ЭЭГ,
показывает
подобные изменения в обеих группах на 2, 3, 4 этапах по сравнению с 1 этапом
периоперационного периода. На 5 этапе энтропия выше в контрольной группе.
По окончании
операции группа, получавшая мафусол и цитофлавин,
характеризуется более высокой энтропией как по сравнению с энтропией в этой
группе до операции, так и по отношению к значению энтропии после операции
в контрольной группе.
Исследование влияния цитофлавина и мафусола на периферическое
кровообращения в периоперационном периоде.
Для анализа периферического кровообращения в периоперационном
периоде для основной и контрольной
групп пациентов использовался
перфузионный индекс (ПИ). Изменения ПИ на этапах показывают, что
существует общий характер динамики этого параметра в обеих группах в
периоперационном периоде. При этом при сравнении групп можно отметить,
что есть тенденции к увеличению ПИ интраоперационно после терапии
мафусолом и цитофлавином и к снижению ПИ в этой группе в после операции.
Это может свидетельствовать о качестве анестезии во время операции и о
более активном восстановлении пациентов после наркоза в основной группе по
сравнению с контрольной.
Исследование влияния эпидуральной анестезии на температурный
гомеостаз при родах.
Данный этап исследования посвящен анализу влияния региональных
методов обезболивания на механизм терморегуляции. Решение этой задачи
было сопряжено с существующей проблемой объяснения гипертермии при
родах.
Проблема возникновения гипертермии во время родов на фоне
проведения эпидуральной анестезии вызывает много дискуссий (Banerjee S.,
2003). Повышение температуры обычно связывают с инфицированием и
назначением антибиотиков после родов (Кулаков В.И. и др.,1998).
Возникающую во время родов, проходящих на фоне эпидуральной анестезии,
гипертермию объясняют также нарушением центральной терморегуляции
(Кулаков В.И. и др.,1998), лихорадкой (Lieberman E. et al.,1997), ознобом
(Gleeson N.C. et al., 1989; Sessler D.I., Ponte J.,1990). Для изучения влияния
эпидуральной анестезии на температуру тела рожениц было обследовано 22
14
роженицы, вступившие в роды, которые были разделены на 2 группы: основная
группа (10 рожениц) – проводилось обезболивание первого периода родов с
помощью эпидуральной анестезии, контрольная группа (12 рожениц) –
эпидуральная анестезия не проводилась. Измерение температуры поверхности
кожи производили инфракрасным термометром «AND UT-102» и ректальным
термометром «Microlife MT - 1931», в 14 точках: лоб (Т1), грудь (Т2), спина (Т3),
живот (Т4), шея (на уровне VII шейного позвонка) – (Тш), поясница (в проекции
надпочечников) – (Т5), подмышечная впадина (Тпв), плечо (Т6), тыл кисти (Т7),
бедро верх (Т8), бедро низ (Т9), голень (Т10), тыл стопы (Т11), прямая кишка (Тпк).
В обеих группах измерения производили в первом периоде родов (исходные
значения) и в конце третьего периода родов (конечные значения). Так как
время родов при использовании эпидуральной анестезии значимо выше, в
основной группе были произведено дополнительное промежуточное измерение
температуры в момент времени 121(60-202) минут значимо не отличающийся
от времени родов в контрольной группе. Средневзвешенную температуру кожи
Тсв определяли, исходя из температуры в одиннадцати точках тела (Т1 - Т11), по
формуле приведенной выше. Расчет средней температуры тела
(Тст)
осуществлялся по формуле (Брязгунов И.П., 2005): Tст = 0,7 x Тпк + 0,3 x Тсв.
В основной группе рожениц как средневзвешенная температура, так средняя
температура тела
значимо (p<0,05) повышались по сравнению с
первоначальным измерением, как при первом, так и при втором измерениях.
При этом у рожениц в контрольной группе за время родов ни средневзвешенная
температура кожи, не средняя температура тела значимо не изменилась. После
родов в результате вазоконстрикции снизилась температура нижних
конечностей в контрольной группе, а усиление термогенеза проявилось в
поддержании температуры в верхней части тела рис.3.а.
Таким образом, при родах с эпидуральной анестезией происходит
повышение теплоотдачи за счет перераспределения тепла и нарушения
регуляции кровообращения в нижней части тела. Эти процессы приводят к
усилению термогенеза, что проявляется повышением температуры в верхней
части тела, особенно вдоль позвоночника (рис.3.б). Кроме того, как видно из
рис.3.б,
снижается температура верхних конечностей, что является
иллюстрацией проявления компенсаторного вазоспазма.
15
Рис. 3. Изменения температуры тела рожениц при родах без регионарной
анестезии (а) и с эпидуральной анестезией (б).
Исследование температуры "ядра" тела и характеристик
окислительного стресса.
Для исследования связей между изменением температуры “ядра“ тела
(температура в прямой кишке, Тпк) и проявлениями окислительного стресса в
периоперационном периоде в качестве исследуемой группы была выбрана
контрольная группа пациентов, для которой производились заборы крови до и
после операции на фоне измерения температуры “ядра” тела.
Для полученного массива данных вычислены коэффициенты корреляции
между температурой “ядра”, характеристиками свободнорадикального
окисления и антиоксидантной системы организма. Установлено, что
существуют незначимые связи с малым положительным коэффициентов
корреляции (до 0,5) между температурой “ядра” и ТФ и СОД. Нитриты, ЦП,
ЦП/ТФ, ПОЛ, ТБК - реакт. продукты, SS, SH/SS, каталаза
имеют с
температурой “ядра” малый отрицательный коэффициент корреляции.
Недостоверная связь с высоким отрицательным коэффициентом корреляции (0,63) получена между изменением температуры “ядра” и SH. Прослеживается
зависимость между АОА и Тпк со значимо (p< 0,05) высоким отрицательным
коэффициентом корреляции (-0,70).
Результаты данного этапа исследований позволяют сделать вывод, что в
периоперационном периоде имеет место повышенный уровень показателей
свободно-радикальных реакций и антиоксидантной системы (нитриты, АОА,
ТБК – реактивные продукты, СОД, каталаза). Кроме того, выявлена
16
достоверная
отрицательная
корреляционная
связь
между
общей
антиоксидантной активностью сыворотки крови и температурой ”ядра” тела.
Исследование влияния терапии содержащей янтарную и фумаровую
кислоты, проводимой в интраоперационном периоде, на характеристики
свободнорадикального окисления.
Для того, чтобы оценить влияние терапии содержащей янтарную и
фумаровую кислоты на характеристики свободнорадикального окисления, было
проведено сравнение двух групп пациентов оперированных под общей
анестезией, продолжительность которой составила от полутора до четырех
часов. Пациентам, основной группы в отличие от контрольной
интраоперационно в составе инфузионной терапии вводили растворы мафусола
и реамберина. Антирадикальная активность в послеоперационном периоде у
пациентов в основной группе снизилась до 738 мкМ, а у пациентов в
контрольной группе группе до 773 мкМ. Уровень диеновых конъюгатов
снизился у пациентов в основной группе с 5,02 (3,72- 5,32) мкМ до 4,18 (3,745,26) мкМ. А у пациентов в контрольной группе вырос с 4,55 (3,95- 5,45) мкМ
до 4,95 (4,25- 5,68) мкМ. Нитриты сыворотки крови снизились у пациентов
основной группы до 6,87 (5,1- 9,42) моль/л и повысились до 8,7 (4,38- 10,32)
моль/л в контрольной.
На основании полученных в результате исследования данных можно
сделать вывод о сдерживающем влиянии растворов, содержащих янтарную и
фумаровую кислоты, на проявления окислительного стресса.
Рис. 4. Зависимость между концентрацией фентанила в момент второго забора
крови и величиной изменения концентрации нитрита в сыворотке крови за
периоперационный период, где х = Фентанилпосле.
Исследование влияния концентрации фентанила на уровень
нитритов сыворотки в послеоперационном периоде.
17
Динамика показателей метаболитов оксида азота потребовала
дополнительного анализа причин повышенного уровня нитритов в сыворотке
крови.
Для пациентов контрольной группы из предыдущего раздела был произведен
расчет концентрации фентанила в момент послеоперационного забора крови. С
учетом того факта, что до операции, т.е. в момент первого забора крови,
фентанил не вводился, существовала возможность оценить влияние фентанила
на изменение концентрации нитритов. С этой целью на основе
фармакологической модели фентанила (Scott J.C., 1987) по разработанному
автором алгоритму и программе приведенной на сайте www.airspb.ru были
вычислены концентрации фентанила в момент второго забора крови. C другой
стороны, используя полученные при измерении концентрации нитритов до
(NO2до) и после операции (NO2после), было рассчитано изменение концентрации
(NO2до - NO2после) в крови пациентов за периоперационный период. Для оценки
связи между концентрацией фентанила и величиной изменения концентрации
нитрита был вычислен коэффициент корреляции Спирмена, который выявил
статистически значимую положительную корреляционную связь между
исследуемыми параметрами (r = 0,72; p<0,05). На рис. 4 приведен график
квадратичной интерполяционной
зависимости
между
концентрацией
фентанила в момент второго забора крови и величиной изменения
концентрации нитрита в сыворотке крови за периоперационный период.
Таким образом, полученная зависимость позволяет прогнозировать
повышение концентрации оксида азота при концентрациях фентанила в плазме
после операции ниже 0,45 мкг/л.
ВЫВОДЫ
1. Общая анестезия с использованием фентанила, пропофола, закиси азота
повышает теплоотдачу и снижает метаболизм тканей и теплопродукцию. При
этом повышается температура в периферических тканях (подмышечная
область, межлопаточная область, поясничная область, живот, грудь, плечо,
верхняя часть бедра), а температура “ядра” (прямая кишка) снижается.
Использование препаратов мафусол и цитофлавин, содержащих янтарную и
фумаровую кислоты, увеличивает теплопродукцию анестезированных
пациентов, что повышает температуру как периферических тканей, так и
“ядра”.
2. Повышенная теплоотдача и, следовательно, стимуляция термогенеза при
эпидуральной анестезии в естественных родах, характеризуются повышением
температуры в области шеи, поясницы и подмышечной области, что приводит
к дополнительным энергозатратам в сравнении с обычными родами.
3. При стандартной анестезии в периоперационном периоде имеет место
нарушение равновесия между показателями свободно-радикальных реакций и
антиоксидантной системы. Так медиана значений ТБК – реактивных продуктов
выше нормы на 8,4%, медиана нитрита находится на верхней границе нормы,
медиана АОА выше верхней границы нормы на 15,6%, медиана СОД – на
33,5%, медиана каталазы на верхней границе нормы.
4. Интраоперационная метаболическая терапия с использованием препаратов
18
мафусол и цитофлавин во время анестезии способствует снижению энтропии
ЭЭГ на травматичном этапе операций и увеличению перфузионного индекса
после проведения терапии во время операции, а в послеоперационном периоде
наоборот приводит к росту энтропии и снижению ПИ. Метаболическая терапия
потенцирует действия препаратов анестезии во время операции и обеспечивает
активное пробуждение пациентов при снижении концентрации анестетиков
после операции.
5. Интраоперационная инфузионная терапия растворами, содержащими
янтарную и фумаровую кислоты, угнетает перекисное окисление липидов и
нормализует антирадикальную активность.
6. Снижение температуры ”ядра” тела приводит к нарушению равновесия
между свободнорадикальным окислением и антиоксидантной системой, что
является причиной развития окислительного стресса. Опиоидный анальгетик
фентанил нормализует повышенную концентрацию метаболита NO нитрита в
послеоперационном периоде, что препятствует избыточному образованию
активного радикала пероксинитрита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработанная методика общей анестезии с использованием препаратов
влияющих на клеточный метаболизм (цитофлавин, мафусол) может быть
использована для стимуляции теплопродукции в интраоперационный период.
2. При региональной анестезии необходимо учитывать интенсивный характер
собственной теплопродукции рожениц, приводящий к повышению
температуры тела.
3. Поддержание температуры “ядра” тела выше 36 градусов снижает
проявления окислительного стресса при общей анестезии
4. Препараты, содержащие фумаровую и янтарную кислоты, могут быть
использованы для воздействия на проявления окислительного стресса во время
общей анестезии
5. Поддержание рекомендуемой плазменной концентрации опиоидного
анальгетика фентанила предупреждает постоперационное проявление
окислительного стресса благодаря нормализации уровня оксида азота.
6. Целесообразно использование разработанной программы оценки
концентрации в плазме препаратов для наркоза, в частности, фентанила при
проведении общей анестезии.
1.
2.
3.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Красносельский, К.Ю. Метаболический синдром и анестезия / К.Ю. Красносельский
// Научно-практический журнал “Кардиология СНГ”. Приложение. - 2003.- Т. 1. С.142.
Красносельский, К.Ю. Анестезия при метаболическом синдроме / К.Ю.
Красносельский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение. - 2003.Т. 2, № 3. - С.175.
Красносельский, К.Ю. Периоперационная оценка метаболизма оксида азота / К.Ю.
Красносельский, А.А. Белов, Т.И. Опарина //
Кардиоваскулярная терапия и
профилактика. Приложение. - 2003.- Т. 2, № 3. - С. 176.
19
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Красносельский, К.Ю. О периоперационной оценке микроциркуляции / К.Ю.
Красносельский , А.А.Белов, Т.И.Опарина // Третья всероссийская с международным
участием школа – конференция по физиологии кровообращения: Тезисы докладов. М., 2004. - С. 46.
Красносельский, К.Ю. Оценка периферического кровообращения во время операции /
К.Ю. Красносельский, А.А. Белов, Т.И. Опарина // Ангиология и сосудистая
хирургия. - 2004. - Т. 10, № 3.- С. 64.
Красносельский, К.Ю. Об интраоперационном влиянии на периферическую
температуру пациента / К.Ю. Красносельский, А.А. Белов, Т.И. Опарина //
Рос.физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 8. - С. 45.
О влиянии на температуру в интраоперационном периоде / К.Ю. Красносельский,
Шерстнов М.Ю., Белов А.А., Т.И.Опарина // Амбулаторная хирургия. - 2004. - № 4. С. 109.
Сердечно-сосудистый континуум и стратегия проведения анестезии /
К.Ю.
Красносельский, В.И. Гордеев, Н.А. Лосев, А.А. Белов // Амбулаторная хирургия. 2005. - № 2. - С. 28.
О возможности управления интраоперационным термогенезом / К.Ю.
Красносельский, Ю.С. Александрович, В.И. Гордеев, Н.А. Лосев // Анестезиология и
реаниматология. - 2007.- № 3. - С. 23-24.
Влияние эпидуральной анестезии на температуру тела рожениц / К.Ю.
Красносельский, Ю.В. Куличкин, И.Г. Плоткин, Ю.С. Александрович // Сборник
тезисов Всероссийского конгресса анестезиологов-реаниматологов и главных
специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии
в Российской Федерации». - М., 2007.- С. 31-32.
Сравнительная оценка параметров ЭЭГ и перфузионного индекса на различных
этапах периоперационного периода / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю.
Красносельский и др. // Сборник докладов и тезисов IV съезда анестезиологов и
реаниматологов Северо-Запада России. – СПб., 2007. - С. 151-152.
Сравнительный анализ параметров ЭЭГ и перфузионного индекса в
периоперационный период / В.Г. Сальников, Н.Р. Ширинбеков, К.Ю. Красносельский
и др. // Тезисы докладов IV Всероссийской с международным участием школа –
конференция по физиологии кровообращения. – М., 2008.- С. 46.
Анестезия по целевой концентрации с использованием обратной связи на основе
дипривана, фентанила, нимбекса / В.Г. Сальников, Н.Р. Ширинбеков, К.Ю.
Красносельский и др. //
Сборник материалов Всероссийского конгресса
анестезиологов и реаниматологов, XI съезд федерации анестезиологов реаниматологов. - СПб., 2008. - С. 450-451.
Мониторинг анестезии. ЭЭГ и пульсовой индекс. Методическое пособие. / Н.Р.
Ширинбеков, В.Г.Сальников, К.Ю. Красносельский и др. - Санкт-Петербург: ЛанаМедика, 2008. - 14 с.
Программа для ЭВМ AMPUWAVE / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, Ю.С.
Александрович, К.Ю. Красносельский // Свидетельство о государственной
регистрации программы №2008610751. Зарегистрировано в Реестре программ для
ЭВМ 13 февраля 2008 г.
Сравнительная оценка параметров ЭЭГ и перфузионного индекса в
периоперационном периоде и в коме / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю.
Красносельский и др. // Анестезиология и реаниматология.- 2009. -№ 2. - С.15-20
Анализ состояния периферического кровообращения и параметров ЭЭГ при
операционной травме / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и
др.// Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И Пирогова.. –
2009 г. -Т. 4, № 1.- С.47- 49.
20
18.
Динамика ЭЭГ и перфузионного индекса на различных этапах операции / Н.Р.
Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский и др. // Эфферентная терапия. –
2008. – Т. 14, № 3-4. – С. 44-49.
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ASA – American Society of Anesthesiologists (американское общество
анестезиологов)
NO – оксид азота
NO2 – нитрит
NO2до, NO2после – концентрации нитритов в крови пациентов до и после
операции
r – коэффициент корреляции
SpO2 – сатурация кислорода
SH – группы сульфгидрильные группы
SS – группы дисульфидные группы
SN – «энтропия спектральной мощности»
SрO2 – сатурация кислорода
UCP – разобщающий белок
АД – артериальное давление
АДср. – среднее артериальное давление
АДсист – систолическое артериальное давление
АДдиаст – диастолического артериальное давление
АОА – антиокислительная активность сыворотки крови
АОС – антиоксидантная система
ИВЛ – искусственная вентиляция легких
ЖКТ – желудочно кишечный тракт
МВЛ – минутная вентиляция легких
ОО – основной обмен
ПИ – перфузионный индекс
ПОЛ – перикисное окисление липидов
СВТ кожи = Тск – средневзвешенная температура кожи
СОД – супероксиддисмутаза
ФВЧ – фильтр высоких частот
ФНЧ – фильтр низких частот
ФПГ – фотоплетизмограмма
Фентанилпосле – концентрация фентанила после операции
ЧД – частота дыхания
ТБК – тиобарбитуровая кислота
Тпк – температура в прямой кишке
ТФ – трансферритин
ЦП – церулоплазмин
ЦНС – центральная нервная система
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалограмма
21