Состояние цитокинового статуса при - Реаферон

Название
Состояние цитокинового статуса при
папилломавирусной инфекции кожи и
патогенетическое обоснование методов
лечения
Автор
д.м.н., профессор Маркелова Е.В.,
д.м.н., профессор Юцковская Я.А.,
Кизей И.Н., Наумчик Г.А., Середа
Н.Б.
Город
Клиническая база
Г. Владивосток
Количество страниц
Получено по контакту
Год издания
Опубликовано
Тема
11
Название файла
ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава»,
кафедра патологической физиологии,
кафедра дерматовенерологии и
косметологии, Владивосток
2010
Опыт лечения ПВИ кожи с использованием
Реаферон-ЕС-Липинт у 42 пациентов в
сравнении с индуктором интерферона
(Тилорон) а также при монотиерапии
лазером.
Липинт.ПВИ.1.Владивосток
д.м.н., профессор Маркелова Е.В., д.м.н., профессор Юцковская Я.А., Кизей
И.Н., Наумчик Г.А., Середа Н.Б.
ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава», кафедра патологической физиологии, кафедра
дерматовенерологии и косметологии, Владивосток
СОСТОЯНИЕ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ
ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ КОЖИ И
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ
CONDITION CITOKINES OF THE STATUS AT PAPILLOMAVIRUS
INFECTIONS OF THE SKIN AND THE PATHOGENETIC SUBSTANTIATION
OF METHODS OF TREATMENT
Professor E.V. Markelova, MD, professor Ya. A. Yutskovskaya MD, Kizei I.N.,
Naumchik G.A., Sereda N.B.
Vladivostok State Medical University, Chair of pathological physiology, chair
dermatovenerology and cosmetology, Vladivostok
Резюме: Проблема лечения вирусных инфекций в мировой практике на
современном этапе является достаточно сложной и актуальной. В данной статье
освящены варианты лечения ПВИ, в зависимости от состояния цитокинового
статуса и состояния иммунного ответа пациентов.
The resume: The problem of treatment of virus infections in world practice at the
present stage is enough difficult and actual. In given article variants of treatment PVI,
depending on a condition cytokines the status and a condition of the immune answer
of patients are consecrated.
Проблема лечения вирусных инфекций в мировой практике на
современном этапе является достаточно сложной и актуальной. В последние
годы большое внимание исследователей и практикующих специалистов
привлекают вопросы своевременной диагностики и эффективности лечения
папилломавирусной инфекции (ПВИ) человека, что связано с неуклонным
ростом ее распространенности, высокой контагиозностью и доказанной
онкогенностью.
Вирус папилломы человека (ВПЧ), имеющий более 300 разновидностей с
особенностями
биологического
поведения
и
тканевого
тропизма,
обусловливает многообразие поражений кожи и слизистых оболочек. Наиболее
частой причиной визита пациента к врачу являются клинические проявления
ВПЧ на коже и половых органах. Папилломы кожи, или плоскоклеточные
кератозы (по классификации ВОЗ, 1995) относятся к доброкачественным
опухолям, гистогенетически связанным с эпидермисом.
Полагают, что ПВИ носит оппортунистический характер, и манифестация
болезни происходит на фоне функциональных изменений в иммунной системе,
которая становится несостоятельной в иммунологическом распознавании и
элиминации трансформированных вирусом клеток. ВПЧ инфицирует
пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия и
отличается высоким тропизмом именно к этому типу клеток, в клетках
других слоев вирусные частицы лишь персистируют. Такая локализация
вируса определяет частое развитие рецидивов при удалении
поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя и
получение осложнений при глубокой деструкции папиллом (вторичное
инфицирование, рубцовые деформации и др.).
Цель
исследования:
оптимизация
комплексной
терапии
папилломавирусной инфекции кожи с использованием лазерной
фотодеструкции и иммунотропных препаратов, в том числе пероральной
формы интерферона альфа-2b Реаферон-ЕС-Липинта, на основе
мониторинга показателей иммунного и цитокинового статуса.
Материалы и методы:
Проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 100 пациентов
с диагнозом: ПВИ кожи, находившихся на амбулаторном лечении в ООО
«Профессорская клиника Юцковских» - клинической базе кафедры
дерматологии и косметологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» г. Владивостока
за период с 2007 по 2009 годы. Контрольную группу составили 30 здоровых
добровольцев сопоставимых по полу и возрасту.
Все пациенты были обследованы по стандартной методике. Были
проанализированы данные анамнеза (возраст, давность заболевания, наличие
сопутствующих и перенесенных заболеваний, отягощенность наследственного
анамнеза, предшествующее лечение и его эффективность), клинические и
лабораторные показатели (исследование клинического анализа крови,
биохимического анализа крови - уровень глюкозы, общий белок и его фракции,
холестерин, печеночные пробы, ИФА и ПЦР других вирусных инфекций: ЦМВ,
2
вирус Эпштейн - Барр, ВПГ). Пациенты консультированы смежными
специалистами: терапевтом, гинекологом, урологом, онкологом, аллергологом иммунологом.
Разделение на основные группы проводилось в зависимости от возраста и
пола обследованных, от особенностей клинического течения ПВИ кожи
(количество папиллом, характер течения, длительность персистирования
папиллом), наличия клинико-лабораторных признаков ИДС.
Статистическая обработка данных проведена методами описательной,
вариационной статистики на персональном компьютере с использованием
пакета прикладных программ «Statistica 6» и «Biostat» (версия 4.03).
При исследовании цитокиновый профиль сыворотки крови пациентов с
ПВИ кожи были получены следующие результаты:
1. В общей группе пациентов с ПВИ кожи выявлено повышение уровня
основных провоспалительных цитокинов: TNF, IL-6, IFN-γ и растворимого
рецептора к IL-6 на фоне нормального уровня противовоспалительных
цитокинов. У пациентов в возрастной группе старше 45 лет установлено
повышение уровня IL-13 и дефицит TGF-β. Не выявлено существенных
гендерных отличий цитокинового профиля.
2. Не выявлено существенных различий содержания отдельных цитокинов в
зависимости от распространенности процесса и вирусной нагрузки.
Комплексная оценка цитокинового профиля и расчет коэффициентов
соотношения оппозитных цитокинов определили клеточный (Th1) тип
иммунного ответа при единичных папилломах, смешанный (Th1/Th2) – при
распространенном процессе (χ2=3,07 при уровне значимости <0,05 с I степенью
свободы).
3. При рецидивирующем течении обнаружено повышение IL-10, IL-13 и
протеина, отражающего деградацию межклеточного матрикса (ММР-9) с
превалированием смешанного (Th1/Th2) типа иммунного ответа. При
нерецидивирующем течении выявлен Th1 тип иммунного ответа. При
персистировании ВПЧ более 1 года установлено повышение уровня IL-10 и
повышение
коэффициентов
соотношения
основных
прои
противовоспалительных цитокинов.
4. У пациентов с иммунодефицитным состоянием зарегистрировано
увеличение IL-13 и дефицит TGF-β на фоне гиперпродукции ММР-9 и
смешанного типа иммунного ответа.
5. У пациентов мужского пола, с единичными папилломами кожи, без
выявленной ассоциации с другими вирусными инфекциями и наличием
установленных хронических соматических заболеваний выявлена активация
компенсаторных
реакций
(повышение
уровня
ММР-9/TIMP1),
контролирующих деградацию межклеточного матрикса и оказывающих
благоприятное действие на процессы тканевого ремоделирования.
Гиперпродукция ММР-9 при относительной недостаточности ее тканевого
ингибитора является предиктором рецидивирующего течения ПВИ кожи.
Эффективность методов лечения была проанализирована у 42 пациентов
3
с ПВИ кожи. В I основную группу лечения
вошли
пациенты
с
преобладанием Th1 типа иммунного ответа: нерецидивирующим течением
ПВИ, с единичными папилломами и нормальными показателями иммунного
статуса, во II основную группу – пациенты с преобладанием Th1/Th2 типа
иммунного ответа: рецидивирующим течением и множественными
папилломами, с клинико-лабораторными признаками ИДС. Соответственно
степени выраженности иммунологических изменений, пациентам I группы
проводили монотерапию лазерной деструкцией папиллом кожи, пациентам II
группы - комбинированную терапию с включением иммунокоррегирующих
препаратов (Реаферон-ЕС-Липинт, Тилорон). Во II основной группе выделили
две подгруппы в зависимости от степени выраженности однонаправленных
изменений иммунного статуса, оцениваемой по одному из наиболее
информативных критериев – ИРИ. При значении ИРИ=1,15 и выше (первая
подгруппа) за 14 дней до лазеродеструкции назначался препарат
низкомолекулярного индуктора ИФН - тилорон (в первые 2 дня лечения по 125
мг/сутки, затем по 125 мг через 48 ч, курсовая доза – 1,25 г), при снижении ИРИ
более 1,1 (вторая подгруппа) – препарат рекомбинантного интерферона альфа2b - реаферон ЕС липинт (по 500 тыс. ME 2 раза/сут 10 дней). С целью создания
более однородных выборок методом случайного отбора выявили пациентов с
одинаковыми наиболее часто встречающимися анализируемыми признаками в
группах. Дополнительными критериями для I группы стали женский пол,
возрастная группа 20 - 44 года, персистенция ВПЧ менее 1 года и отсутствие
вирусной ассоциации. I группу составили 14 человек. Дополнительные
критерии для II группы: женский пол, возрастная группа 20 - 44 года,
персистенция ВПЧ более 1 года, с отсутствием вирусной ассоциации (1-ая
подгруппа) и выявленной вирусной ассоциацией (2-ая подгруппа). II группу
составили 28 человек (по 14 человек в первой и второй подгруппе). Через 1
месяц результат лечения оценивали по данным клинического осмотра и анализу
цитокинового статуса, через 3 и 6 месяцев – по данным клинического осмотра и
анализу иммунного статуса, через 12 месяцев – по клиническому осмотру.
Клиническая эффективность лечения через 1, 3, 6 и 12 месяцев
оценивалась по данным визуального осмотра на наличие рецидива ПВИ кожи и
осложнений после лазерной деструкции. Установлено, что частота рецидива
ПВИ во всех выборках составила 19,04%. В группе пациентов, пролеченных
только методом лазерной коагуляции без иммунокоррекции, рецидивы
папиллом возникли у 3 человек из 14 (21,42%) при наблюдении от 1 месяца до
1 года. У пациентов, пролеченных с применением индуктора интерферона
Тилорона, рецидив заболевания был выявлен у 3 человек из 14 (21,42%),
преимущественно в срок 6 (2 случая) и 12 месяцев после лечения (1 случай). В
группе, леченных препаратом Реаферон-ЕС-Липинт, рецидив возник у 2 из 10
человек (14,28%) в срок наблюдения 6 и 12 месяцев. К 3 месяцу
зарегистрирован только 1 случай рецидива в группе лечения методом лазерной
деструкции. К 6 месяцу выявлено максимальное число рецидивов вирусного
процесса - 9,52% (4 случая), преимущественно за счет первой подгруппы II
4
группы. К 12 месяцу отмечены случаи рецидивов в 7,14% (3 пациента) во всех
основных сравниваемых группах. Эффективность терапии с учетом повторно
пролеченных пациентов за период 6 месяцев составила 92,86%. Согласно
критерию Мак-Нимара выявлена достоверно высокая эффективность препарата
Реаферон-ЕС-Липинт, пероральной формы рекомбинантного интерферона
альфа-2b в схеме комбинированной терапии.
В срок наблюдения 1 и 3 месяца проводили клинический осмотр
пациентов с целью выявления побочных эффектов и осложнений после
лазерной деструкции. Воспалительная инфильтрация более трех дней была
отмечена у 4 (9,52%) пациенток II группы. Не было зарегистрировано ни
одного случая развития рубцовой ткани. У двух пациенток II группы (4,76%)
отмечена поствоспалительная гиперпигментация кожи в интрамаммарной и
аксиллярной областях. Выявлена прямая корреляционная связь между
сохраняющейся воспалительной инфильтрацией кожи и уровнем TNF-α (r =
0,77, р<0,05) и IL-13 (r = 0,68, р<0,05), что может быть связано с выраженной
гиперпродукцией провоспалительных цитокинов на фоне относительной
недостаточности противовоспалительных цитокинов. Также отмечена прямая
корреляционная связь развития поствоспалительной гиперпигментации кожи с
уровнем TNF-α (r = 0,62, р<0,05) и IL-6 (r = 0,45, р<0,05), поддерживающих
воспалительный процесс в коже.
В группе пациентов, которым проводилась терапия только методом
лазерного фототермолиза, зарегистрирован высокий уровень IL-6 до лечения
(р<0,05) и его достоверное увеличение в динамике после лазерной деструкции с
сохранением высоких концентраций через 1 месяц после лечения, что может
свидетельствовать об активных процессах реорганизации тканей после
деструкции папиллом. В динамике на фоне лечения также выявлено:
достоверное понижение IL-13 относительно значений в группе до лечения (W=
105 при р<0,02) в пределах уровня нормальных величин; тенденция к
снижению IFN-γ (W= 45 при р>0,05); тенденция к повышению TGF-β (W= − 41
при р>0,05), достоверное повышение ММР-9 и MMP-9/TIMP-1 (W= −
105,р<0,02), что отражает активацию процессов ремоделирования после
лазерной деструкции папиллом.
В группе пациентов, прошедших лечение с использованием препарата
индуктора интерферона Тилорона, при анализе показателей иммунного статуса
через 3 месяца после лечения выявлена нормализация уровня большинства
параметров в абсолютном и относительном значении, кроме уровня Т-хелперов,
содержание которых также на фоне положительной динамики сохраняло
достоверно низкое значение. При исследовании отдаленных результатов
комбинированного лечения (через 6 месяцев) выявлено, что большинство
параметров, которые имели положительную динамику при регистрации через 3
месяца, вернулись к исходным значениям: абсолютное и относительное
содержание CD3+, CD20+, CD4+, CD4+/CD8+, CD25+, CD95+. В пределах нормы
были зарегистрированы абсолютные и относительные значения показателей
CD8+ и CD38+, а также абсолютное содержание CD16+ и HLA-DR+ (рис.1).
5
Анализ цитокинового статуса в динамике на фоне лечения выявил
достоверное снижение высокого уровня IL-6 в сторону нормализации,
вероятно, обусловленное противовирусной активностью интерферонотерапии;
сохраняются достоверно высокие уровни IL-13, что может свидетельствовать
об усилении противовоспалительных процессов в тканях, завершающих
патологический процесс. Изменения уровня IFN-γ имели характер тенденции в
сторону повышения, достигая достоверно значимых высоких уровней в группе
пациентов после лечения. Отмечено достоверное понижение TGF-β1 (W=105
при р<0,02), вероятно, связанное с нормализующим действием
интерферонотерапии на пролиферативные процессы в тканях, и. достоверное
повышение ММР-9 и MMP-9/TIMP-1 (W= − 105, р<0,02), благоприятно
влияющее на проникновение интерферонов в очаг деструкции.
В группе пациентов, прошедших лечение по схеме комбинированной
терапии с использованием препарата Реаферон-ЕС-Липинт, при исследовании
клеточного иммунитета через 3 месяца выявлена нормализация практически
всех анализируемых параметров, кроме некоторых относительных величин: на
фоне положительной динамики сохраняются низкие уровни CD3+, CD4+ и
возникает дефицит CD8+. При исследовании отдаленных результатов лечения
(через 6 месяцев) выявлено сохранение показателей в пределах нормы для
абсолютных значений CD8+, CD4+/CD8+, CD25+, HLA-DR+, CD95+, CD38+.
Такие показатели как CD3+ и CD4+ имеют полное восстановление до исходно
низких величин, другие параметры имеют лишь тенденцию к восстановлению
исходных величин (рис. 2).
CD3+
CD95+
CD95+
CD3+
CD20+
CD20+
HLA-DR+
CD16+
HLA-DR+
CD16+
CD4+
CD4+
CD25+
CD38+
CD8+
CD25+
CD4+/CD8+
Показатели
группы
контроля
CD4+/CD8+
Показатели
до лечения
Рис. 1 Динамика показателей
клеточного иммунитета на фоне
терапии ПВИ кожи препаратом
тилорон и лазерной деструкцией.
Рис.2
Динамика
показателей
6
Показатели
через 3 месяца
после лечения
CD8+
Показатели
через 6 месяцев
после лечения
клеточного иммунитета на фоне
терапии ПВИ кожи препаратом
реаферон ЕС липинт и лазерной
деструкцией.
Анализ динамики цитокинового статуса на фоне проводимого лечения
показал достоверное понижение уровня IL-6 (W= 105 при р<0,02) до
значений контрольной группы, достоверное повышение уровня IFN-γ (W= −
105, р<0,02), сохраняются достоверно высокие уровни IL-13. Выявлена
тенденция к понижению TGF-β1 (W=33 при р>0,05) на фоне достоверного
повышения ММР-9 и MMP-9/TIMP-1 (W= − 105,р<0,02),
С помощью коэффициента диагностической ценности из всех
изученных параметров иммунного и цитокинового статуса была рассчитана
формула мишеней иммунокоррекции, отражающая пять ведущих параметров
с указанием направления динамики и степени изменения. Формула мишеней
для комбинированной терапии с использованием низкомолекулярного
индуктора интерферона Тилорон представлена следующим образом:
повышение Т-лимфоцитов в равной степени за счет CD4+ и CD8+
субпопуляций; нормализация содержания В-лимфоцитов и NK- клеток, а
также повышение в равной степени ММР-9 и MMP-9/TIMP1; одновременно
повышение IL-13 и IFN-γ; понижение TGF-β1. При комбинированной
терапии с назначением Реаферон-ЕС-Липинт выявлены следующие мишени
иммунокоррекции: повышение ИРИ; снижение до нормальных величин NKклеток, CD25+ лимфоцитов; повышение IFN-γ, ММР-9 и IL-13.
Анализ интегрального индексного показателя, отражающего
соотношения различных популяций и субпопуляций лимфоидных клеток, в
обеих исследуемых группах через 3 месяца после лечения выявил тенденцию
к нормализации: в группе лечения индуктором интерферона значение
показателя до лечения составило 2,84, через 3 месяца после лечения – 5,32
против 6,44 у здоровых (р>0,05), в группе лечения с применением РеаферонЕС-Липинт значение показателя до лечения составило 2,73, через 3 месяца –
4,61. При этом через 6 месяцев после лечения в первой подгруппе значение
интегрального показателя снижалась до исходно низкого уровня – 2,71, в то
время как во второй подгруппе сохранилось на среднем уроне – 3,55.
Таким образом, через 3 месяца после лечения препаратами РеаферонЕС-Липинт и индуктора интерферона Тилорона на фоне лазерной деструкции
установлена тенденция к нормализации уровня иммунокомпетентных клеток
и уменьшения напряженности функционирования иммунной системы. При
регистрации показателей через 6 месяцев после терапии препаратом
Реаферон-ЕС-Липинт, несмотря на снижение содержания Т-хелперов,
значение ИРИ и других показателей иммунного статуса находилось в
пределах нормы, значение интегрального индексного показателя снижалось
незначительно.
Выявленные изменения параметров иммунного статуса в динамике
согласуются с полученной клинической оценкой эффективности терапии:
максимальное число рецидивов вирусного процесса было зарегистрировано к
6 месяцу наблюдения (9,52%, 4 случая), преимущественно у пациентов,
7
получивших комбинированную терапию с препаратом индуктора
интерферона.
Для
суммарной
оценки
клинико-иммунологической
эффективности иммунокоррекции использовали бальную оценку по
Караулову В.А. (2002). Клиническую эффективность условно оценивали
следующим образом: 1 балл – улучшение показателя у 75-100% больных, 0,5
балла – у 50-74%, 0 баллов – 0-49%. Иммунологическую эффективность
оценивали, использую интегральный индексный показатель. В группе
лечения индуктором интерферона через 3 месяца значение клиникоиммунологическая оценки составило 6,32 балла, через 6 месяцев после
лечения выявлено его снижение до 3,76 баллов, т.е. в 1,7 раза. В группе
лечения
препаратом
Реаферон-ЕС-Липинт
значение
клинико
иммунологической оценки составило 5,61 балла через 3 месяца и отмечено
незначительное его снижение до 4,55 баллов через 6 месяцев.
В результате проведенного исследования нами были сделаны
следующие выводы:
1. У иммунокомпетентных пациентов с единичными вирусными
папилломами и нерецидивирующим течением ПВИ лечение лазерной
деструкцией характеризуется низким процентом осложнений (4,76%),
отсутствием рецидивирования в 78,58% случаев, сопровождается снижением
уровня IL-13, повышением уровня IL-6, TGF-β, а также ММР-9 и MMP9/TIMP1, что свидетельствует об активации процессов реорганизации тканей
и сбалансированности процессов ремоделирования после лазерной
деструкции, обеспечивающих высокий косметический результат лечения.
2. Назначение низкомолекулярного индуктора интерферона (Тилорон) в
схеме комбинированной терапии у пациентов с ИДС, рецидивирующим
течением ПВИ, множественными папилломами кожи показало отсутствие
рецидивирования в 78,58% случаев, нормализацию уровня IL-6, повышение
ММР-9 и MMP-9/TIMP1 на фоне сохранения высокого уровня IL-13.
Проведенное лечение привело к нормализации уровня большинства
показателей иммунного статуса, кроме сохраняющегося, через 3 месяца
после терапии, низкого содержания Т-хелперов (СD4+). Отдаленные
результаты иммуномодулирующей терапии, через 6 месяцев после лечения,
выявили возврат к исходным значениям большинства показателей
клеточного иммунитета. Суммарная оценка клинико-иммунологической
эффективности составила 6,32 балла через 3 месяца после лечения и 3,76 через 6 месяцев.
3. Назначение препарата рекомбинантного интерферона альфа-2b для
перорального применения (Реаферон-ЕС-Липинт) в схеме комбинированной
терапии у пациентов с ИДС, рецидивирующим течением ПВИ,
множественными папилломами кожи показало отсутствие рецидивирования
в 85,72% случаев с повышением значений IFN-γ, ММР-9 и MMP-9/TIMP1 на
фоне снижения провоспалительного цитокина IL-6 и сохранения высокого
уровня IL-13. Проведенное лечение привело к нормализации уровня
8
показателей клеточного иммунитета. Через 6 месяцев выявлено снижение до
исходного перед лечением уровня показателей Т-лимфоцитов (CD3+),
преимущественно за счет субпопуляции Т-хелперов (CD4+). Суммарная
оценка клинико-иммунологической эффективности составила 5,61 балла
через 3 месяца после лечения и 4,55 - через 6 месяцев.
9
Список рекомендуемой литературы:
1. Баткаев Э.А., Кицак В.Я., Корсунская И.М., Липова Е.В. Вирусные
заболевания кожи и слизистых: - Учеб. Пособие - М., 2001. -33с.
2. Гончарова Я.А. Современный подход к лечению образований,
обусловленных вирусом Папилломы человека//Экспериментальная и
клиническая дерматокосметология. – 2007. - №6. – C.49 – 52.
3. Кизей И.Н., Наумчик Г.А., Середа Н.Б. Современные представления об
этиопатогенезе папилломавирусной инфекции / Тихоокеанский медицинский
журнал. – 2010. - №3. – С. 10-15.
4. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки
матки. - М.: «Димитрейд График Групп®», 2004. – 184с.
5. Ключарева С.В., Лялина Л.В., Данилов С.И., Каткявичене Е.В.,
Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях
профилактики их озлокачествления// Российский журнал кожных и
венерических болезней. – 2007. - №4. – С. 66 – 70.
6. Маркелова Е.В., Юцковская Я.А., Кизей И.Н., Наумчик Г.А. Особенности
цитокинового статуса у пациентов с множественными вирусными
папилломами кожи/ Российский аллергологический журнал. Сборник трудов
X Международного конгресса «Современные проблемы аллергологии,
иммунологии и иммунофармакологии» посвященного 100-летию со дня
рождения академика А.Д. Адо, Казань. – 2009. - №3. – С. 468-469.
7. Миронов А.Ю., Терехова Ю. Б. Методы лечения остроконечных
кондилом//Consilium Medicum. Дерматология. - №2. – 2008. – C. 35 – 38.
8. Миченко А.В., Львов А.Н. Возможности местного лечения остроконечных
кондилом// Consilium Medicum. Дерматология. - №2. – 2009. – С.18 – 21.
9. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В. Папилломавирусная
инфекция. Клиника, диагностика, лечение: - Пособие для врачей. М.:
Издательский дом "Русский врач", 2004. - 35с.
10. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология
шейки матки. М.: «ГЭОТАР - Медиа», 2005. – 192с.
11. Толстопятов A.M.., Гончарова Я.А. Опыт применения радиоволновой
хирургии для лечения эпителиальных новообразований кожи // Вестник
неотложной и восстановительной хирургии. -2005. - Т. 6, № 3. – С. 549-550.
12. Федотов В.П., Рыбалкин СБ., Романцов М..Г. Очерки по иммунокоррекции в
дерматовенерологии; пособие для врачей. - СПб., 2005. -77с.
13. Юцковская Я.А., Маркелова Е.В., Кизей И.Н. Лечение вирусных
новообразований кожи в специализированной косметологической клинике/
Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2007. - №4 – С. 8085.
14. Юцковская Я.А., Маркелова Е.В., Наумчик Г.А., Кизей И.Н., Середа Н.Б.
Папилломавирусная инфекция: факторы риска, иммунопатогенез, терапия:
информационное письмо. - Владивосток, 2010. – 19 с.
15. Юцковская Я.А., Маркелова Е.В., Наумчик Г.А., Кизей И.Н., Середа Н.Б.
10
Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении
папилломавирусной инфекции: Учебное пособие. - Владивосток, 2010. – 50 с.
Ключевые
слова:
папилломавирусная
инфекция,
цитокины,
низкомолекулярные индукторы интерферона, рекомбинантный интерферон
альфа-2b, лазерная деструкция.
11