1 Лекция. В.С. Коровкин Антибактериальные препараты
advertisement
1 Лекция. В.С. Коровкин Антибактериальные препараты, проблемы и перспективы лечения туберкулеза. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Возможность этиотропной терапии туберкулеза открылась лишь с развитием микробиологии и иммунобиологии, биологии и химии. Большую роль сыграло при этом усовершенствование методов распознавания и расширение знаний о патогенезе и клинике туберкулеза, в особенности его начальных и ранних форм. Уже спустя 8 лет после открытия возбудителя этой болезни R. Koch приступил к испытанию препаратов золота, рассчитыавая получить бактерицидный или бактериостатический эффект его в организме человека, заболевшего туберкулезом. Однако данные исследования, как и последующие экспериментальные изыскания и обширные клинические наблюдения других авторов, не оправдали этих надежд. С течением времени выяснилось, что кризолган, трифал, сальгонал, санокризин, кризанол и прочие производные золота, а также соединения марганца, кобальта и т. д., различные красители, антисептики, препараты ароматического ряда, хотя и задерживают рост и размножение микобактерий туберкулеза в пробирке, не оказывают такого действия в организме человека и животного. Попытки достигнуть подобного эффекта назначением тех же препаратов, но в больших дозах сопровождались тяжелыми токсическими явлениями. Потребовался многолетний кропотливый труд большой армии химиков и биохимиков, микробиологов и ботаников, фармакологов и клиницистов, прежде чем удалось преодолеть многие препятствия на пути реализации эффективной химиотерапии бактериальных, паразитарных и вирусных инфекций. Основоположником химиотерапии следует считать Р. Ehrlich'а, который синтезировал и с успехом испытал в условиях эксперимента и клиники при ряде инфекционных заболеваний такие препараты, как трипанрот, метиленовая синь, соединения висмута, сальварсан и неосальварсан, что послужило краеугольным камнем для построения современной химиотерапии. Новым этапом в ее развитии явился синтез в 1932—1937 гг. стрептоцида, или сульфаниламида, Domagk и сульфаниламидопиридина (сульфидина) И. Я. Пестовским и Л. Н. Голдыревым. Эти, как и полученные в дальнейшем другие сульфаниламидные 2 препараты (норсульфазол, сульфадиазин, сульфадимезин, сульфазил, и их аналоги), оказались эффективными при лечении многих заболеваний, вызванных пневмококком, стрептококком, стафилококком, гонококком, менингококком и др. Родственные по своему химическому строению парааминобензойной кислоте, которая как основная молекула входит в состав фолиевой кислоты и других органических соединений и служит основным фактором роста биохимические многих системы парааминобензойной размножения микробов, последних. кислоты бактерий. сульфаниламиды и Однако Тем вызывается при самым блокируют нарушается торможение туберкулезе ферментные и ассимиляция жизнедеятельности сульфаниламиды и оказались малоэффективными. Лучшие результаты при экспериментальном туберкулезе были получены от производных диамино-дифенилсульфона, который вместо сульфамидной группы SO2NH2 содержит сульфоновую группу. Посредством различных дериватов этого препарата, синтезированного еще в 1908 г., излечивался туберкулез у морских свинок, белых мышей и кроликов. Но те же средства оказались малоактивными при туберкулезе легких и других органов у человека. Кроме того, была установлена их высокая токсичность для человека. Последующие исследования по синтезу сульфаниламидов и сульфонов позволили получить препараты, обладающие бактериостатическим действием на микобактерии туберкулеза в организме человека и в то же время менее токсичные, чем исходная группа соединений. К ним относятся тиосемикарбазоны, которые представляют собой продукт конденсации тиосемикарбазидов с ароматическими альдегидами и кетонами. Этот класс соединений был открыт в 1943 г. при исследовании сульфаниламидных производных аминотиазолов и в результате изготовления препаратов с аналогичной гетероциклической частью молекулы (Domagk, Behnisch, Mietzsch, Schmidt). Один из них, известный под названием тибон, или Тb1/698, контебен, тиацетазон, обладает более выраженной бактериостатической активностью, чем сульфаниламиды и сульфоны, в отношении туберкулезной инфекции, причем не только in vitro, но и in vivo. Он стал применяться с 1946 г. и главным образом при лечении больных туберкулезом лимфатических узлов, кожи и слизистых оболочек и в меньшей мере — при лечении больных с поражением легких. Но в сочетании с другими туберкулостатическими препаратами, преимущественно с производными ГИНК, он и при этой локализации процесса получил большее применение. Однако его широкое использование в лечебной практике лимитируется выраженной токсичностью. Весьма эффективными при лечении больных всеми формами туберкулеза и вместе с тем малотоксичными оказались производные гидразида изоникотиповой кислоты, имеющие химическое сродство с тиосемикарбазонами. Следует отметить, что такого вида 3 препараты получили еще в 1912 г. Мауег и Mally. Однако только почти 40 лет спустя они вновь привлекли к себе внимание. Продолжая работы по синтезу тиосемикарбазонов, ряд химиков установили, что группировка = N — NH — С — является общей для тиосемикарбазонов, производных тиадиазола, амидразонов, фталазонов и гидразидов органических кислот. При этом наибольший интерес представил гидразид изоникотиновой кислоты, так как амид этой кислоты активно участвует в ферментативных и окислительно-восстановительных процессах как микробов, так и макроорганизма. Основанием для использования именно этого вещества послужили, кроме того, исследования В. А. Шорииа, который еще в 1945 г. установил некоторую химиотерапевтическуго активность амида никотиновой кислоты при экспериментальном туберкулезе у морских свинок. В результате испытания многочисленных производных изоникотиновой кислоты Grunberg и Schnitzer (1950), Fox (1951) независимо друг от друга получили гидразид этой кислоты — изониазид, или тубазид, который стали применять с лечебной целью с 1952 г. Одновременно (1951—1952) М. Н. Щукина, Г. Н. Першин, Е. Д. Сазонова и О. О. Макеева синтезировали ряд ароматических и изоникотиноил-гидразонов, из которых наиболее широкое применение при лечении больных туберкулезом получил фтивазид. К этой же группе относятся метазид, салюзид и др. . Кроме того, следует отметить, что в 1955 г. из сока индийской финиковой пальмы Phoenix sylvestris_ было выделено вещество, по своему химическому составу идентичное гидразиду изоникотиновой кислоты. Играющий весьма важную роль в схемах лечения туберкулеза изониазид подавляет синтез миколовой кислоты — компонента оболочки микобактериальной клетки. Термин "миколовая кислота" условен, поскольку он обобщает несколько индивидуальных миколовых кислот — длинноцепочечных разветвленных жирных кислот (C70—C80). Взаимодействие изониазида с микробной клеткой весьма сложно или многозначно (12). Кодируемый фермент kat G с каталазопероксидазной активностью (Kat G) в присутствии ионов марганца превращает изониазид, являющийся пролекарством, в активные формы аниона или радикала. Мишенью для обеих форм является фермент (InhА), включенный в элонгацию жирных кислот и/ или синтез миколовых кислот. Фермент еноил-АСРредуктаза катализирует НAДH -зависимое восстановление свободной связи в позиции 2 жирной кислоты с ацилпереносящим белком, который является частью системы синтеза жирных кислот, принадлежащей к типу II. Другой мишенью для активных форм изониазида является фермент Kas A ((бета-кето-АСР-синтетаза). В большинстве случаев резистентность к изониазиду у клинических изолятов микобактерий связана с потерей у них способности к активации изониазида, т. е. с дефектом фермента Kat G. Описаны и другие механизмы резистентности, в частности усиленная продукция мишени и т. д. 4 В современных рекомендациях при развитии резистентности содержится отказ от дальнейшего продолжения приема изониазида. Однако найден путь активизации оксидантных, редуктазных и гидролитических групп, которые существенно повышают активность лекарства. Применительно к изониазиду этот процесс связывают с соединением основного препарата с каталазной пероксидазой. Предполагается, что подобная модификация изониазида позволит преодолеть возрастающую резистентность к нему и сохранить его уникальные свойства, воздействовагь на быстро растущие колонии туберкулезной палочки, что особенно важно с клинической позиции при остропротекающих формах туберкулеза. В настоящее время, как и три десятилетия назад, вновь обсуждаются клинические результаты назначения высоких доз изониазида при множественной лекарственной устойчивости. При дозах изониазида 16—20 мг/кг или 1—1,5 г в день удавалось достигать положительного эффекта несмотря на то, что в микробиологических тестах выявлялась устойчивость к препарату. Близким по структуре к изониазиду является этионамид (синонимы: 13-14 Th, трекатор, иридозин и т. д.). Синтезированный в 1952 г. Libermann, он с 1956 г. получил довольно широкое применение в клинике. В 1956 г. тот же автор в сотрудничестве с Moyeux, Rist и Grumhach получил близкий к этионамиду препарат тиоамид-а-пропил-изоникотиновой кислоты, известный под названием 13-21 Th, или протионамид, или тревинтикс, который отличается сравнительно лучшей, чем этионамид, переносимостью и не меньшей эффективностью. Эти препараты также являются дериватами изоникотиновой кислоты , обладают бактерицидным действием, однако в отличие от изониазида эффективных при лечении больных, выделяющих изониазидорезистентные штаммы микобактерии туберкулеза. Kushner с соавторами (1952), а затем М. Н. Щукина (1955—1957) синтезировали пиразинамид, или альдинамид, представляющий собой амидпиразинкарбоновой кислоты, который по своей химической структуре близок к изониазиду. Обладая большей токсичностью, чем последний, пиразинамид в последнее время широко используется как резервный препарат у больных, выделяющих микобактерии туберкулеза, устойчивые к основным антибактериальным средствам. Механизм действия на бактериальную клетку пиразинамида остается неясным. В 1961 г. Felder с соавторами получили сходный с пиразинамидом, но менее токсичный медикамент — морфазинамид. К другой группе туберкулостатических средств относится ПACK. Этот препарат был синтезирован давно. Уже в 1887 г. описан метод прямого карбоксилирования метаминофенола с образованием аминооксикарбоновых кислот неизвестного строения. Этот препарат, по-видимому, представлял собой ПАСК. В 1902 г. его вновь получили 5 Seidel и Bitlner. Позже Bernheim (1940—1942) установил, что бензойная и салициловая кислоты являются катализаторами дыхания патогенных микобактерии туберкулеза. Этот феномен не наблюдается в опыте с сапрофитами и авирулентным штаммом БЦЖ. Однако в дальнейшем было установлено, что те же кислоты могут тормозить рост и размножение микобактерии туберкулеза, если в их молекулу ввести аминогруппу в пара-положения. Систематические исследования в этом направлении, проведенные Lehmann, позволили ему в 1946 г. рекомендовать ПACK как эффективное противотуберкулезное средство. Еще в 1941 г. Мауег установил туберкулостатический эффект амино-бензосульфанильных производных мочевины и ряда близких им соединений, которые, однако, не получили практического применения из-за их тиреотоксического действия. Позже (1952) тот же исследователь и независимо от него Buu-Hoi синтезировали другую группу тиокарбинилидов, которые оказались активными в отношении микобактерии туберкулеза, возбудителя проказы и некоторых патогенных грибов. В дальнейшем были получены довольно близкие по своей химической структуре препараты: тиобан, изоксил (Buu-Hoi с соавторами), этоксид (Heubner с соавторами, М. Н. Щукина, Н. Б. Галстухова, Т. Ф. Жукова и др.). К сожалению, тиокарбинилиды в клинике не оправдали надежд фтизиатров из-за весьма слабой бактериостатической активности и выраженной способности вызывать агранулоцитарные реакции, и были оставлеы. В 1961 г. Thomas с соавторами, Shepherd с соавторами, Wilkinson с соавторами при изучении синтетических производных N,N'— диизопропилэтилендиимина установили, что изомер 2,2'-(этилендиимино)-ди-1-бутанол-дигидрохлорид обладает высокой терапевтической активностью при экспериментальном туберкулезе у мышей, равной по действию изониазиду и стрептомицину. Этот препарат, известный под названием «этамбутол» (синонимы: диамбутол, миамбутол, тибутол, эбутол), обладает антибактериальной активностью путем подавления синтеза арабинана — компонента арабиногалактана —полимера оболочки МБТ. Мишенью в данном случае является мембраносвязанная арабинозил-трансфераза (13). Таковы основные медикаменты, полученные синтетическим путем и используемые в настоящее время с лечебной целью при этом заболевании. Другой ряд туберкулостатических средств составляют антибиотики, которые являются органическими веществами, способностью в образуемыми незначительных микроорганизмами концентрациях и избирательно обладающими подавлять жизнедеятельность микробов или убивать их. Еще в 1877 г. Pasteur установил, что патогенные свойства сибиреязвенных микробов значительно подавляются при появлении в их культуре «обыкновенных» бактерий. «Жизнь мешает жизни» (La vie empeche la vie) — так сформулировал Pasteur результаты 6 своих замечательных исследований. Идею об антибиозе как о природном антагонизме между различными микроорганизмами развивал И. И. Мечников. На основании своих экспериментальных исследований и материалов своих сотрудников он пришел к выводу, что задерживающее влияние одних микробов относительно других обнаруживается в борьбе организма даже с очень опасными бактериями. В то же время В. А. Манассеином ( 1871) и А. Г. Полотебновым (1872).было установлено, что грибы из рода Penicillium оказывают благотворное влияние на течение некоторых инфекционных заболеваний, обладая антибиотическими исследователей свойствами использовать для (3). лечения Эти наблюдения больных побудили туберкулезом многих различные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности. Так, Cantani еще в 1885 г. рекомендовал таким пациентам вдыхать культуры сапрофитных микробов. Rappin и Vaudremer назначали с лечебной целью фильтраты из Aspergillus niger илп fumigatus, а также В. subtilis. Но все эти и подобные им другие средства не оказывали заметного терапевтического эффекта при туберкулезе органов дыхания. И лишь в дальнейшем блестяще себя оправдали препараты, выделенные из почвенных грибов — актиномицетов. Биологические и физиологические свойства некоторых из них изучали А. В. Краинский (1914), Waksman (1919), а затем Н. А. Красильников, А. И. Кореняко, С. Бородулина и др. Как показали исследования этих и ряда других авторов, 40—60% почвенных лучистых грибов являются продуцентами антибиотиков, но только часть из них образует вещества, активные в отношении микобактерий туберкулеза (5) Наиболее пригодным для лечения больных с различными формами туберкулеза оказался стрептомицин, который Waksman, Schatz и Bugie выделили из Streptomyces griseus в 1944 г. С открытия стрептомицина, берет начало высокоэффективная противотуберкулезная химиотерапия, за что ее основателю З. Ваксману в 1952 г. была вручена Нобелевская премия. Стрептомицин и сейчас систематически используется в лечении туберкулеза . Приходится, однако, отметить, что название одной из обобщающих монографий 3. Ваксмана "Победа над туберкулезом" звучит в настоящее время, спустя несколько десятилетий после ее публикации, слишком оптимистично, несмотря на то, что при лечении туберкулеза стали использовать, помимо стрептомицина, еще добрый десяток антибиотиков и синтетических препаратов. "Новая эпидемия туберкулеза стала чрезвычайной ситуацией мирового масштаба" (1). Причина этого в том, что микобактерии туберкулеза, образно говоря, использовали все ресурсы своего генома для повышения вирулентности, изменения антигенной структуры, а также распространения в своих популяциях лекарственнорезистентных и полирезистентных форм (7). С другой стороны, на многих аспектах проблемы туберкулеза сказался рост числа ВИЧ-инфицированных, т. 7 е. больных с иммунодефицитом. Как широко, так и мало известные особенности микобактериальных инфекций, затрудняющие борьбу с ними с позиций химиотерапии, недавно суммированы Дж. Дэвисом (8). К ним относятся: низкая скорость роста возбудителей и способность к переходу в покоящееся состояние (реактивация в отдаленные сроки); внутриклеточная локализация последних, высокая плотность (концентрация) клеток патогена в пораженном органе, например до 10 млрд клеток (M. tuberculosis) может приходиться на легкое, способность перехода в фазу отсутствия роста с реактивацией через несколько лет, природная резистентность к ряду антимикробных агентов (например, за счет системы активного выброса). Все это ведет к формированию хронической инфекции и связано с необходимостью поддержания высокого уровня лекарственных препаратов в организме больного в течение ряда месяцев, а это обостряет проблему токсичности используемых лекарств. В 1957 г. из Streptomyces humidus был получен антибиотик, условно названный № 23572 и оказав-шийся аналогом дигидрострептомицина. Стрептомицин относится к ингибиторам трансляции, подавляя белковый синтез на рибосомном уровне. Его мишенью является 30S рибосомальная субъ-единица (14). В своё время получил широкое применение в клинике и другой антибиотик — Dциклосерин, выделенный в 1952 г. Kurosawa, а в 1954—1955 гг.— Harned с соавторами, Harris с соавторами, Schull и Sardinas, Kurichara и Chiba. Источником его образования являются лучистые грибы — Streptomyces orchidacеus, garyphalus, lavendulae, roseochromogenes. D-циклосерин, вследствие структурного сходства с D-аланином, подавляет активность двух ферментов: D-аланинраценазы и О-аланил-О- аланиyнсинтетазы. Эти ферменты участвуют в синтезе пептидогликана — основного полимера клеточной стенки почти всех грамположительных и грамотрицательных бактерий. Обязательным компонентом пептидогликана является D-аланин, с участием которого происходит замыкание пептидных мостиков между гликановыми нитями в полимере. Инактивация D-циклосерином двух указанных выше ферментов позволяет отнести его к ингибиторам образования клеточной стенки у М. tuberculosis. D-циклосерин действует бактериостатически на микобактерии туберкулеза, не только чувствительные, но и устойчивые к стрептомицину и производным гидразида изоникотиновой кислоты. И до настоящего времени сохранил свое значение как противотуберкулезный агент, однако, в бывшем СССР этот препарат не применялся более 20 лет из-за побочных явлений, связанных с нарушением деятельности центральной нервной сиситемы и сравнительно низкой антибактериальной активности, противотуберкулезными препаратами. по сравнению с основными 8 Большое внимание уделяется широкому клиническому применению аминогликозидов, в частности, канамицину, выделенному Umezawa с соавторами в 1952 г. из Streptomyces kanamyceticus. В последнее десятилетие начал применяется амикацин, являющийся дериватом канамицина. Определенный лечебный эффект при туберкулезе наблюдается при применении виомицина, или флоримицина. Этот антибиотик, полученный в 1951 г. Finlay с соавторами и Bartz с сотрудниками из Streptomyces puniceus и floridae, также тормозит развитие штаммов микобактерии, устойчивых к стрептомицину, ПАСК и изониазиду. Механизм действия аминогликозидов связывают с их способностью блокировать синтез транспортной РНК (14). Практически не применяются в клинике туберкулеза другие антибиотики: неомицин, окситетрациклин, капреомицин, полученный в 1960 г. Неrr с соавторами. Sensi с соавторами путем оксиредукции и гидролиза рифамиципа В, выделенного из Streptomyces mediterranеi, изготовили рифамицин SV, или рифоцин, из которого в дальнейшем был получен полусинтетический препарат рифампицин, или рифамицин AMP, или рифадин (Sensi, Maggi с соавт. 1963). Рифампицин подавляет транскрипцию бактериальной клетки, реагируя с РНК-полимеразой и прекращая синтез РНК (4). В клинической практике рифампицин применяется более 30 лет. Одной из актуальных проблем в лечении туберкулеза является растущая устойчивость к этому ранее столь эффективному средству в борьбе с инфекционным заболеванием. Считается, что уровень устойчивости к рифампицину стал превышать 4%. Эти процессы побудили к поиску новой генерации рифампицина. Этого удалось достичь за счет химической модификации нафталанового кольца, что позволило получить рифабутин (1992) и в конце 90-х годов рифапентин и рифалацил (KRM-1648). Клинические исследования по применению рифабунтина показали, что он быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и его концентрация в крови сохраняется более 14 ч., т. е., его эффект более пролонгирован по сравнению с рифампицином. Побочные реакции рифабунтина близки к тем, которые возникают при приеме рифампицина: диарея, гепатит, аллергические реакции и изменения со стороны крови. Рифабунтин демонстрирует свои преимущества перед рифампицином при назначении его у больных с множественной устойчивостью возбудителя к лекарственным препаратам. Большие перспективы связывают с применением рифалацила, так как он практически не вызывает токсических гепатитов при длительном приеме. Эти свойства рифалацила связывают с изменением метаболизма препарата по отношению к цитохромам Р-450 (6). Другим направлением современной фармакологии, связанной с повышением активности рифампицина, является поиск новых лекарственных форм, в состав которых 9 включают липосомы. Создание подобной лекарственной конструкции позволит существенно снизить нежелательные побочные реакции и повысить бактериостатические свойства рифампицина. В 90-е годы появились первые публикации по применению фторхинолонов в лечении больных туберкулезом. Первые данные были получены с применением офлоксацина и ципрофлоксацина, в последующем тестирование прошли спарфлоксацин, левофлоксацин, а также моксифлоксацин и клинафлоксацин.. Из фторхинолонов во фтизиатрической практике используются офлоксацин и ципрофлоксацин как антимикобактериальный агент благодаря способности подавлять "суперскручивание" ДНК, что ведет прежде всего к прекращению ее репликации, а также нарушению транскрипции (3). В настоящее время проходят апробацию фторхинолоны нового поколения: AM-1155, Du-685a, CS-940 (6). Основным показанием к назначению фторхинолонов является резистентность возбудителя к изониазиду и рифампицину. В существующих рекомендациях их следует рассматривать как резервные препараты (3-го ряда) и назначать в комбинации с противотуберкулезными препаратов, к которым сохраненяеися чувствительность МБТ. Большим достоинством фторхинолонов является высокий комплайнс, что позволяет проводить длительные режимы терапии. Однако появились первые сообщения о возрастающей устойчивости МБТ к ципрофлоксацину и офлоксацину. Особого внимания заслуживает новое поколение макролидов. Они так же, как и фторхинолоны, способны накапливаться внутриклеточно, особенно в макрофагах, что для лечения туберкулеза имеет принципиальное значение, так как возбудитель персистирует в макрофагах. Для новых иммунокомпетентные полусинтетического макролидов клетки. характерно Наибольший макролидного опыт антибиотика стимулирующее накоплен по кларитромицина- действие на применению ингибитора трансляции, реагирующим с 50S рибосомальной субъединицей бактериальной клетки(8), который в микробиологических тестах оказался более активным, по сравнению с рифампицином. Накапливается клинический опыт и по применению азитромицина (сумамед). Надо отметить, что в самое последнее время привлек к себе внимание своей антимикобактериальной активностью кетолид телитромицин, ранее изучавшийся под шифром HMR3647 и являющийся производным эритромицина. Телитромицин, так же как и кларитромицин, подавляет белковый синтез, реагируя с 50S рибосомальной субъединицей, но по местам прикрепления к мишени они совпадают лишь частично. Правда, пока изучено действие телитромицина только в отношении быстрорастущих микобактерий, но не M. tuberculosis (10). В последне время в схемы лечения «резистентных форм туберкулеза» фтизиатры стали 10 включать некоторые беталактамные антибиотики. В частности, клавулоновой кислотой (2), который амоксициллин с легко проникает через стенку МБТ, проявляет высокий аффинитет к пенициллин-связывающему белку и тем самым обладает весьма широким спектром антибактериального действия. К антибиотику умеренно чувствительны М. tuberculosis, M. bovis, а также некоторые атипичные штаммы- M. fortuitum, M. kansasii. Необходимо подчеркнуть, что при одновременном применении этого антибиотика и аминогликозидов in vitro инактивируется действие последнего. В настоящее время проходят апробацию у больных, выделяющих МБТ, резистентные к основным антибактериальным препаратам, первые представители нового класса беталактамных антимбиотиков -карбапенемы (имипен, тиенам). Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широгоко спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов, аэробных и анаэробных. Имеюся данные о чувствительности к препарату М. fortuitum, М.smegmatis ; тесты in vitro показывают,что тиенам действует синергически с антибиотиками из группы аминогликозидов против некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa . Новые подходы в лечении туберкулеза связывают с достижениями в области молекулярной биологии и секвенирования генома туберкулезной палочки. Есть мнение, что принципы химиотерапии должны быть построены на быстрой репликации микробактерий в полости распада, медленной — в области казеозного некроза и дремлющих бактерий. Первая часть бактерий чувствительна к изониазиду, вторая к рифампицину и пиразинамиду (7,9). Перспективу также связывают с внедрением в клиническую практику алкалоидов индолоквиназолинов и триптантрина . Rastogi (1998) провел клиническую апробацию серуленина и транссиннамиковой кислоты, они оказались достаточно активными при М. avium и М. tuberculosis (6). Микобактерия туберкулеза относится к числу грамположительных хемоорганотропных аэробных бактерий, но она обладает большими адаптивными способностями выживать при низких концентрациях кислорода. Это свойство возбудителя было положено в основу тестирования метронидазола и некоторых нитроимидазолов в лечение туберкулеза. Известно, что нитроимидазолы легко приникают в бактериальную клетку, и связываясь с ДНК, нарушают процесс репликации, оказывая противопротозойное и противомикробное действие. В настоящее время предлагается использовать метронидазол у больных с множественной лекарственной устойчивостью. Таков перечень средств, применяемых теперь при лечении больных различными формами туберкулеза. Их обычно делят на две группы. К основной группе относятся изониазид (тубазид) и его аналоги, а также рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, 11 этамбутол(11). Все остальные медикаменты считаются резервными, или препаратами второго ряда. Медикаменты основной группы в том или ином сочетании назначают обычно впервые выявленным больным, остальные (нередко в сочетании с первыми) — больным, у которых лечение основными препаратами оказалось недостаточно эффективным. Следует подчеркнуть, что методика химиотерапии при туберкулезе имеет ряд особенностей, отличающих ее от общепринятых способов применения различных антибактериальных средств у больных другими острыми и хроническими инфекционными процессами. Туберкулостатическую терапию приходится прежде всего проводить регулярно и систематически в течение длительного срока. К этому побуждают биологические особенности микобактерии туберкулеза. Имеют значение, кроме того, значительная распространенность и выраженность специфических и неспецифических тканевых повреждений. Существенную роль играет также медленный темп развития репаративных процессов, в особенности при хронических формах болезни. То же причины определяют и другое условие эффективности лечения — применение туберкулостатиков часто одновременно с различными способами патогенетической терапии, особенно направленной на повышение сопротивляемости к инфекции. В этой связи в последние годы интерфероны и особенно гамма-интерферон, а также интерлейкины 12 и 2 считаются перспективным решением в повышении иммунобиологических свойств больного туберкулезом. В этом отношении представляет интерес сообщение о "дополнительной" терапии рекомбинантным интерлейкином-2, как известно, центральным регулятором каскада ответных реакций на чужеродный антиген при множественной лекарственной резистентности М. tuberculosis (15). Рекомендуемая ВОЗ стратегия лечения под непосредственным контролем, коротким курсом (DOTS -Directly Observed Treatmen, Short- course) предусматривает стандартные схемы лечения: начальная фаза - изониазид+рифампицин+пиразинамид+этамбутол- 2 мес., затем фаза продолжения –изониазид+этамбутол – 6 мес. Можно применять и укороченных курс (6 мес) этими же препаратами через день. Однако в этих же «Рекомендациях для национальных программ» (11) подчеркивается, что для лечения туберкулёза следует использовать схемы, применяемые и рекомендуемые национальными программами борьбы с туберкулёзом. Определенные успехи достигнуты в разработке методов оценки эффективности проводимой терапии, которые основаны на мониторирование процесса элиминации микобактерий из дыхательных путей. С этой целью использованы молекулярнобиологические методы по измерению альфа-антигена 85В (mRNA), 16S рибосомальной (rRNA) и ISD110 DNA микобактерий. Альфа-антиген оказался более чувствительным методом к установлению факта элиминации микобактерий (6,7). 12 Таким образом, в химиотерапевтическом плане пути борьбы с туберкулезом, исходя из достижений достаточно молекулярной генетики разнообразными. химиопрепаратов (включая и молекулярной Целесообразен направленную поиск биологии, представляются новых представителей трансформацию) из групп уже зарекомендовавших себя природных и синтетических структур: аминогликозидов, макролидов, рифампицинов, фторхинолонов и т. д. Важной представляется и разработка новых для них лекарственных форм, например уже упоминавшихся липосомальных, аэрозольных. Перспективы использования геномики и биоинформатики для создания противотуберкулезных препаратов, учитывая расшифровку генома М. tuberculosis, должны привести к появлению препаратов с новыми механизмами действия, что кардинально изменит арсенал лечащего врача прежде всего за счет препаратов, нацеленных не на "house keeping genes"(4), чьи продукты образуются и при росте патогена на искусственных питательных средах, а на гены, существенные для жизнедеятельности патогена при росте именно in vivo. Это ранее мешало их идентификации и изучению их продуктов как потенциальных мишеней. Литература. 1. Богадельникова И.В., Перельман М.И.// Антибактериальная терапия туберкулеза лёгких.-М. 1997. 2. Гуревич Г.Л., Ветошко Д.А.// Медицинская панорама. 2001.-№ 7.- С.32-34. 3. Егоров А.М. // Пробл. туб. 2000.-№ 5.- С.11-15. 4. Егоров А.М., Сазыкин Ю.О. // Антибиотики и химиотерапия .2000.-Т.45.-№ 5.-С.3-5. 5. Рабухин А.Е. // Химиотерапия больных туберкулезом.- М.- 1970.-400 С. 6. Чучалин А.Г. // Пробл. туб. 2000.-№ 5.- С.6-8. 7. Bellamy R. J., Hill A. V. S. // Genetics and Tuberculosis. — Chichester, 1998. - P. 3-13. 8.. Davies J. Antibiotic resistance in mycobacteria. In: Genetics and tuberculosis, John Wiley and Suns 1998. Р. 195-205. 9.. Heiden van P.D Bacteril genetics and strain variation. Ibid 178— 190. 10. Fernandaz-Robias R., Еstеrbап T., Сabriа T., Lopez Т.С.et. al. In vitro susceptibilities of rapidly growing mycobacteria to telithromycin (HMR3647) and seven other antimicrobials .Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1: 181-182. 11. Мaher D., Chaulet P., Spinaci S., Harries A. // Лечение туберкулёза: рекомендации для национальных программ. ВОЗ.-Женева.-1998.- 77 С. 12. Miesel L.., Rozwarski D.A., Sacchettini Т.С , Jacobs W.R.Jr . Mechanisms of izoniazid 13 action and resistance. In: Genetics and tubecrculosis. John Wi!ey and Sons 1998; 209-220. 13. Ramaswamy S. V., Amin A.G., Goksel S. et al. Molecular genetic analysis of nucleotide polymorphisms associated with ethambutol resistance in human isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2: 326-336. 14. Но I.I.Y., Chan С. Y., ChengA.F.B. Aminoglycoside resistance in Mycobacterium kanasii, Mycobacterium avium — M.intracellulare, and Mycobacterium fortuitum aminoglycoside modifying enzymes responsible? Ibid 1: 39-42. 15. Johnson В., Bekker L.-G., Ress S. et al. // Genetics and Tuberculosis. - Chichester, 1998. - P. 99-106.
