Реферат на тему: « Принципы патогенетической терапии подагры

Реферат на тему:
« Принципы патогенетической терапии подагры»
Подагра, по-видимому, самая старая болезнь среди описанных в медицине. Именно
Гиппократ в V веке до н. э. назвал подагрой (от podos – стопа + agra – капкан,
ловушка) приступы острых болей в стопе. В V веке н. э. Гален описал связь тофусов
с артритом, но лишь в 80-х годах XVIII века Левенгук увидел с помощью
микроскопа в содержимом тофуса иглообразные кристаллы. И только в середине
XX века была установлена связь подагры с кристаллами моноурата натрия (МУН).
Поэтому
совершенно
справедливо
современное
определение
подагры
как
системного тофусного заболевания, развивающегося в связи с воспалением в
органах и системах в местах отложения кристаллов МУН у людей со стойкой
гиперурикемией (ГУ), обусловленной
внешнесредовыми и/или генетическими
факторами (Насонова В.А., Барскова В.Г., 2004).
Эпидемиологические закономерности подагры
Среди
эпидемиологических
закономерностей
бесспорны
преимущественная
заболеваемость мужчин 40-50 лет, алкоголизация и переедание, связь с широким
применением диуретиков для лечения гипертонической болезни, которые, как и
алкоголь, обладают способностью снижать экскрецию мочевой кислоты (МК). В
последние годы отмечено поразительное учащение подагры у женщин, связанное не
только с постменопаузальным периодом и прекращением урикозурического
действия эстрогенов, но и с сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом 2
типа, артериальной гипертензией).
Следовательно, стойкая гиперурикемия – важный, но не обязательный фактор риска
развития подагры, поэтому неудивительно, что гиперурикемия встречается во много
раз чаще, чем подагра. Например, в США ГУ отмечена у 22% обследованных, а
распространенность подагры у 0,28-2,8%. В нашей стране в 80-х годах при
эпидемиологическом обследовании гиперурикемия установлена у 7% населения, а
подагра – у 0,1% (Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М., 1988). Эти данные
показывают, что гиперурикемия в XXI веке – большой фактор риска развития
подагры, который должен учитываться при проведении дифференциального
диагноза, модификации образа жизни и выбора стратегии лечения. С другой
стороны, значительная распространенность
гиперурикемия
среди населения
снижает ее диагностическую значимость. В этом отношении все большее внимание
привлекают к себе классификационные критерии подагры Wallace и соавт. (1977),
рекомендованные ВОЗ. Классификационные критерии A. Наличие характерных
кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости. B. Подтвержденный тофус
(химическим анализом или поляризационной микроскопией). C. Наличие 6 из 12
клинических, лабораторных и рентгенологических признаков:
1.Максимальное воспаление сустава в первый день.
2.Наличие более чем одной атаки артрита.
3.Моноартрит.
4.Покраснение суставов.
5.Боль и воспаление плюснефалангового сустава (ПФС) I пальца.
6.Асимметричное воспаление ПФС.
7.Одностороннее поражение тарзальных суставов.
8.Подозрение на тофусы.
9.Гиперурикемия.
10.Асимметричное воспаление суставов.
11.Субкортикальные кисты без эрозий при ренггенологическом исследовании.
12. Отсутствие микроорганизмов в культуре синовиальной жидкости.
В соответствии с этими критериями достоверный диагноз подагры может быть
поставлен только при обнаружении кристаллов моноурата натрия в синовиальной
жидкости, что возможно уже в ранней стадии болезни либо при обнаружении их в
тофусах, что обычно характерно для хронической подагры редовыми и/или
генетическими факторами
Патогенетическую основу локальной и системной патологии при подагре составляет
классическое
микрокристаллическое воспаление,
в основе которого лежит
взаимодействие кристаллов моноурата натрия с эндотелиальными и синовиальными
клетками,
моноцитами/макрофагами,
нейтрофилами,
сопровождающееся
продукцией этими клетками различных цитокинов, в частности ФНО-α, IL-lβ, IL-6.
Лечение подагры
Учеными проанализированы данные о частоте рецидивов и сывороточной
концентрации уратов у этих больных после окончания антигиперурикемической
терапии
(АУТ). 160 пациентам, у которых
изначально
не
определялись
подагрические тофусы, антигиперурикемическую терапию проводили в течение 5
лет после установления диагноза, а больным с тофусами (n=51) ее отменяли через 5
лет после растворения последнего тофуса. Средняя продолжительность АУТ
составила 66 мес, средняя продолжительность диспансерного наблюдения после
прекращения АУТ — 33,1 мес. Уровень уратов в сыворотке крови измеряли не
менее 2 раз в течение 1-го года после прекращения АУТ и затем ежегодно.
Возникновение
приступа
подагры,
подтвержденное
выявлением
кристаллов
моноурата натрия, расценивали как рецидив. В среднем от момента прекращения
АУТ до развития рецидива проходило 47 мес, при этом в течение 1 года рецидивы
отмечены у 6,6% больных, в течение 2 лет— у 11,4%, в течение 3 лет — у 20,4%, и в
течение 4 лет — у 29,4%. Исследователи обратили внимание на тот факт, что ни у
одного пациента с концентрацией уратов в сыворотке крови <7 мг/дл за все это
время не возникло ни одного подтвержденного рецидива. Постфактум выявлено, что
уменьшение избыточной массы тела и применение по показаниям таких препаратов,
как
фибраты
и
антагонисты
рецепторов
ангиотензина
II,
способствовало
поддержанию концентрации уратов в сыворотке крови <7 мг/дл после прекращения
АУТ, а диуретики, напротив, оказались в этом отношении несостоятельны.
Результаты исследования Ф. Перес-Руиса и его коллег подтверждают: на первом
этапе АУТ требуются более высокие дозы соответствующих лекарственных
препаратов, а после того как тофусы будут растворены, следует пожизненно
проводить второй этап АУТ невысокими дозами, чтобы избежать рецидива. Авторы
исследования проводят аналогию с грязной тарелкой: вначале требуется довольно
много усилий, чтобы отмыть ее, а после этого достаточно регулярно протирать от
пыли, чтобы поддерживать чистоту. При этом целью первого этапа является
снижение концентрации уратов в сыворотке крови до 6 мг/дл, а в ходе второго этапа
желательно поддерживать этот показатель на уровне 6–6,99 мг/дл. Эксперт в
области подагры Элизео Паскаль (Eliseo Pascual), глава ревматологического
отделения при Университете имени Мигеля Эрнандеса (Universidad Miguel
Hernández), Аликанте, Испания, согласен с Ф. Перес-Руисом в том, что растворение
кристаллов мочевой кислоты происходит быстрее при более низкой концентрации
уратов в сыворотке крови, а при повышении этого показателя неизбежно отложение
новых кристаллов как в пораженных ранее тканях, так и в ранее интактных. Для
предотвращения этого следует пожизненно поддерживать не слишком высокую
концентрацию уратов.
Схема медикаментозного лечения подагры:
• Препараты, уменьшающие гиперурикемию:
- Уменьшают синтез мочевой кислоты (аллопуринол);
- Урикозурические (пробенецид, сульфинпиразон, бензобромарон);
- Уриколитические, повышающие растворимость мочевой кислоты в моче
(магурлит, уралит).
• Препараты для противовоспалительной терапии и устранения острого приступа
подагры:
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): неселективные
(диклофенак), селективные (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб);
- Колхицин;
- глюкокортикостероиды
Лечение острого приступа подагры
Классическим средством для лечения острого подагрического артрита является
колхицин , механизм действия которого заключается в угнетении функции
лейкоцитов - миграции и фагоцитоза кристаллов уратов , а также в воздействии на
экскрецию уратов и их растворимость в тканях. Колхицин применяют с начала
нападения в дозе 1 мг каждые 2 ч или по 0,5 мг через 1 ч , но не более 4 мг в первые
сутки. На 2 -й день дозу снижают на 1 г / сут , последующие 3 дня - по 0,5 г / сут .
Препарат вызывает побочные явления со стороны желудочно - кишечного тракта (
ЖКТ) , поэтому часто его вынуждены отменять до прекращения приступа .
Колхицин у больных подагрой используется уже в течение длительного времени ,
только в 2009 г. он был одобрен Управлением по контролю над продуктами питания
и лекарственными препаратами США ( FDA). В рандомизованном контролируемом
исследовании использование колхицина (1,2 мг после начала приступа с
последующим приемом 0,6 мг через час ) было достоверно эффективнее , чем
плацебо , в 50 % снижении интенсивности болевого синдрома на протяжении 24 ч (
RA Terkeltaub et al . ,2010). Такой режим дозирования был эффективне по
сравнению с другим высокодозированным режимом ( 1,2 мг с дальнейшим приемом
0,6 мг каждый час в течение 6 ч ) , но со значительно меньшей частотой развития
побочных явлений . Относительная эффективность колхицина по сравнению с
различными НПВС не установлена.
Для купирования приступов острого подагрического артрита сегодня используются
как селективные, так и неселективные НПВП. Как известно, внутри каждой из
указанных
групп
препаратов
существуют
значительные
отличия
в
плане
эффективности и безопасности. Так, из неселективных НПВП препаратом выбора
для проведения симптоматической терапии у пациентов с подагрой является
диклофенак, который применяется коротким курсом и имеет низкий риск
возникновения желудочнокишечных кровотечений. В метаанализе L.A. Garcia
Rodriguez
(1998)
было
показано,
что
гастроинтестинальная
безопасность
диклофенака превышает таковую многих неселективных НПВП (табл.). К
преимуществам этого препарата относятся отсутствие влияния на метаболизм
хряща, а также хорошая переносимость, сопоставимая с таковой селективных
НПВП. Кроме того,диклофенак выпускается в разных лекарственных формах, что
обусловливает удобство его применения.
Из селективных НПВП особого внимания заслуживает нимесулид, эффективность и
безопасность применения которого при остром подагрическом артрите была изучена
в ряде исследований под руководством ведущих специалистов
«Институт
ревматологии» РАМН (г. Москва, Россия). В ходе этих исследований были показаны
такие преимущества применения гранулированного нимесулида,как быстрое
наступление
обезболивающего
эффекта
и
хорошая
динамика
показателей
внутрисуставного воспаления.
В Украине зарегистрирован препарат Нимесил® (компания Berlin Chemie AG), в
состав которого входит гранулированный нимесулид. Этот препарат может
использоваться не только для купирования подагрических атак, но и для
предупреждения их возникновения.
ГКС вследствие выразительного противовоспалительного эффекта можно назначать
при остром подагрическом артрите , особенно больным, у которых все указанные
препараты не имели положительного эффекта. В случае резистентности к другим
препаратам применяют преднизолон в дозе 30-60 мг / сут. Или метилпреднизолона в
дозах 250-500 мг, с последующим снижением дозы на фоне небольших доз НПВС
Лечение в межприступный период:
Если обострения возникают нечасто, уровень мочевой кислоты в крови остается
нормальным , медикаментозное лечение не назначают , только рекомендуют диету.
В
случае
повышенного
уровня
мочевой
кислоты
следует
применять
гипоурикемических препараты.
Важным компонентом терапии подагры является специальная антиподагрична диета
, бедная на пурины , белки и липиды. Из рациона должен быть исключен
насыщенные мясные супы , жирные сорта рыбы , бобовые , жирные молочные и
мясные блюда , алкогольные напитки.
Базовая терапия подагры заключается в длительном применении лекарственных
средств, нормализующих содержание мочевой кислоты в крови.
Самым популярным препаратом базисной терапии является аллопуринол , механизм
действия которого заключается в угнетении фермента ксантиноксидазы и снижении
синтеза новых пуринов. Применяют в дозе 200-600 мг / сут , по мере снижения
гиперурикемии суточную дозу аллопуринола уменьшают до поддерживающей - 100
мг / сут .
Механизм действия урикозурических средств заключается в снижении канальцевой
реабсорбции уратов , что обусловливает повышение выделения мочевой кислоты
почками . Это происходит вследствие связывания уратов белками плазмы и
увеличением их фильтрации почками .
Пробенецид назначают в дозе 250 мг дважды в сутки или 500 мг 1 раз в сутки.
Затем дозу еженедельно увеличивают на 500 мг , пока суточное выведение мочевой
кислоты с мочой не превысит 800 мг (максимальная суточная доза - 3000 мг).
Начальная доза сульфинпиразона составляет 50 мг дважды в сутки , затем дозу
увеличивают на 100 мг каждую неделю до нормализации содержания мочевой
кислоты в крови (максимальная доза - 800 мг / сут , поддерживающая - 300-400 мг /
сут).
Бензобромарон назначают в дозе 100 мг в сутки , можно через день , часто его
комбинируют с аллопуринолом.
Клиническая
эффективность
уриколитичних
препаратов
заключается
в
их
способности смещать рН мочи в щелочную сторону , тормозить образование
оксалатных камней , растворять их. Магурлит назначают по 6-8 г в сутки.
Из физиотерапевтических процедур используют диатермию , ионофорез ,
фонофорез гидрокортизона , диадинамические токи , грязевые и парафиновые
аппликации , радоновые и сероводородные ванны , улучшающие местный обмен ,
трофику тканей , кровообращение , способствуют уменьшению боли и воспаления в
околосуставных тканях , рассасыванию тофусов , улучшению функции суставов и
общего самочувствия больных.
Сегодня надежды ревматологов связаны с новым антиподагрическим препаратом –
фебуксостатом, результаты изучения которого в клинических рандомизированных
исследованиях были доложены на ежегодном европейском конгрессе ревматологов
в
2007
г.
Фебуксостат
–
новый
непуриновый
селективный
ингибитор
ксантиноксидазы, который, по данным двух рандомизированных контролируемых
исследований, позволяет достигать более значительного снижения уровня МК в
крови по сравнению с аллопуринолом у пожилых пациентов с подагрой или
гиперурикемией
в
рандомизированных
контролируемых
исследованиях
проводилась оценка эффективности 300 мг аллопуринола и фебуксостата в дозах 80
и 120 мг в сутки. В результате было установлено , что использования фебуксостату в
указанных дозах в 2,5 и 3 раза соответственно чаще ассоциировалось с достижением
целевого сыроваточного уровня мочевой кислоты менее 6 мг / дл ( 357 ммоль / л).
Однако в течение первых 8 недель после инициации терапии в группе пациентов ,
которые использовали препарат в дозе 120 мг / сут , достоверно большее количество
больных имели острые атаки подагры по сравнению с группами сравнения. В
другом исследовании , в котором участвовали больные с поражением почек,
использование фебуксостата в дозах 40 и 80 мг / сут были достоверно более
эффективными по сравнению с Алопуринолом в дозе 300 мг / сут (или 200 мг у
больных со средней степенью тяжести почечной патологии) относительно
достижения целевых сывороточных уровней мочевой кислоты ( M.A. Becker et al . ,
2010). Прием фебуксостата не ассоциировалось с повышением риска развития
кардиоваскулярной патологии или реакций гиперчувствительности . Однако для
точной оценки соотношения польза / риск от использования фебуксостата крайне
необходимым является проведение дальнейших постмаркетингових исследований.