КФ диуретиков - Новгородский государственный университет

Министерство образования и науки РФ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
Новгородский Государственный Университет имени Ярослава Мудрого
(НовГУ)
__________________________________________________
Кафедра внутренних болезней, неврологии и психиатрии
Методическая разработка
по клинической фармакологии для преподавателей
и студентов IV курса специальность 060108.65 "Фармация"
Тема:
Клиническая фармакология диуретиков, препаратов,
влияющих на водно-солевой обмен и кислотно-щелочное
равновесие.
Составитель:
к.м.н., доцент Яковлева О.А.
_____________________
Принята на заседании кафедры
зав. кафедрой проф. Вебер В.Р.
_____________________
«_____»_______2011 г.
Великий Новгород
2011 год
1. Цель занятия:
Для преподавателя: сформировать навыки и умения по теме «Клиническая фармакология
диуретиков, препаратов, влияющих на водно-солевой обмен и кислотно-щелочное равновесие»
необходимые провизору в профессиональной деятельности.
Для студента: ИЗУЧИТЬ фармакокинетику (ФК), фармакодинамику (ФД), взаимодействие
и побочное действие (ПД) основных групп лекарственных средств (ЛС), обладающих
диуретическим действием и влияющих на водно-солевой обмен (ВСО) и кислотно-щелочное
равновесие (КЩР); ОСВОИТЬ умения и навыки, необходимые провизору для участия в
проведении (врачом) индивидуализированной фармакотерапии терапевтическим больным содействия в рациональном применении диуретиков и ЛС, нормализирующих ВСО и КЩР;
ОЗНАКОМИТЬСЯ с методами контроля за эффективностью и безопасностью используемых в
клинической практике вышеназванных ЛС.
2. Основные вопросы темы
Показания к применению, принципы выбора лекарственного препарата (ЛП), определения
индивидуализированных путей введения и рационального режима дозирования; а также методы
оценки эффективности и безопасности, включая диагностику, коррекцию и профилактику
побочных реакций, и учитывая возможное взаимодействие при комбинированном назначении с
ЛП других групп:
2.1. Ингибиторов карбоангидразы и осмодиуретиков
2.2. Петлевых диуретиков
2.3. Диуретиков, действующих на кортикальный сегмент петли Генле
2.4. Калийсберегающих диуретиков и лекарственных трав
2.5. Лекарственные средства, применяемые для лечения нарушений кислотно-щелочного
равновесия
2.6. Лекарственные средства, применяемые для лечения нарушений водно-солевого обмена
3. Вопросы контроля исходного уровня
Фармакодинамика, фармакокинетика, взаимодействие и побочные действия:
3.1. Ацетазоламида; Маннитола, Сорбитола
3.2. Фуросемида, Этакриновой кислоты, Буметамида
3.3. Гидрохлортиазида, Клопамида, Хлорталидона
3.4. Амилорида, Спиронолактона, Триамтерена
3.5. Препаратов из растительного лекарственного сырья: Почек беоезы бородавчатой, Листа
брусники обыкновенной, Цветков василька синего, Спорыша, Плодов можжевельника,
толокнянки обыкновенной, Почечного чая, Хвоща полевого, Фиалки трехцветной
3.6. ЛС для лечения метаболического ацидоза: кислород, натрия гидрокарбонат, трисамин,
димефосфон
3.7. ЛС для лечения метаболического алкалоза: калия хлорид, аскорбиновая кислота, диакарб, 0,1
N р-р кислоты хлористоводородной
3.8. ЛС для нормализации водно-электролитного обмена: изотонический (0,85%) раствор натрия
хлорида, гипо- и гипертонические растворы натрия хлорида, раствор Рингера-Локка, глюкозосолевые растворы для оральной регидратации
3.9. Плазмозамещающих растворов: на основе поливинилпирролидона, желатина и декстрана;
солевые; на основе глюкозы, на основе гидролизатов белка или аминокислот; на основе
продуктов гидроксиэтилкрахмала
3.10. ЛС для лечения нарушений калиевого равновесия: Калия Хлорид, Панангин и Аспаркам,
Калия-Магния-Аспарагинат
3.11. ЛС для лечения нарушений магниевого равновесия: Калия-Магния-Аспарагинат, Магния
Сульфат, Магнерот, Магнесол
2
3.12. ЛС для лечения нарушений кальциевого равновесия: Кальция Хлорид и Кальция Глюконат,
Ксидофон, Кальцитонин, Кальций-Д3 Никомед, и др.
4. Блок дополнительной информации
Классификация диуретиков
I. Действующие на уровне канальцев
1.1. Проксимальные тубулярные диуретики (FENa=2-5%)
Ингибиторы карбоангидраз (ацетазоламид)
Осмотические диуретики
1.2. Петлевые диуретики (FENa-15%)
Производные сульфанилбензойной кислоты (азасемид, буметанид, фуросемид, пиретанид,
торасемид)
Этакриновая кислота (урегит)
1.3. Влияющие на начальный отрезок дистального отдела канальцев (FENa=5-10%)
Бензотиазиды (бенурофлюазид, хлортиазид, циклометиазид, гидрохлортиазид, хлорталидон)
Квиназолоны (метазолон)
Хлорбензамиды (индапамид)
Феноксиацетиловая кислота (тиениловая кислота, тикранафен)
1.4. Влияющие на конечный отрезок дистального отдела канальцев (FENa=2-3%)
Птеридины и карбоксамиды (амилорид, триамтерен)
II. Действующие на почечную гемодинамику и умеренно — на канальцы
II.1. Ксантины (FENa Ј 5%)
II.2. Факультативные диуретики (антагонисты Ca++, ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента, агонисты допамина)
Примечание: FENa — фракция экскреции Na; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
Диуретики - это лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование за счет снижения
реабсорбции натрия и воды. Диурез регулируется как внутри-, так и внепочечнъми механизмами
мочеотделения.
К внутрипочечным механизмам относят воздействие на клетки эпителия почечных каналъцев.
Именно таким образом действуют современные диуретики. В зависимости от точки приложения
и механизма действия диуретики делятся на петлевые или мощные, тиазидные и
калийсберегающие.
Петлевые диуретики
Петлевые диуретики - сильные мочегонные препараты, вызывающие быстрый (через 0,5-1 час)
и непродолжительный (4-6 часов) мочегонный эффект. К ним относят фуросемид, этакриновую
кислоту, пиретанид, буметанид. Увеличение дозы сопровождается усилением мочегонного
действия, вплоть до обезвоживания.
Важно отметить, что петлевые диуретики эффективны при почечной недостаточности (при
скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин), улучшают почечный кровоток и повышают
скорость клубочковой фильтрации на максимуме действия.
Наиболее оправданно применение петлевых диуретиков в ургентных ситуациях - таких, как
отек легких, гипертонический криз, сердечная недостаточность, цирроз печени, хроническая
почечная недостаточность, отек мозга.
Фуросемид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 95-97% связывается с
альбуминами плазмы. Т1/2 - один час, экскретируется с мочой в чистом виде и в форме
глюкуронидов.
Фуросемид
Диуретический эффект фуросемида дозозависимый. Слабое ингибирующее действие
препарата на карбоангидразу почечных канальцев приводит к потере бикарбонатов и нивелирует
метаболический алкалоз параллельно с потерей натрия, увеличивается экскреция магния и
кальция, что используется для коррекции гиперкальциемии.
3
При внутривенном введении действие препарата начинается через 15 мин, при приеме внутрь несколько позднее.
Фуросемид назначают по 40-120 мг/сут. внутрь, внутримышечно или внутривенно — до 240
мг/сут. При внутривенном введении большой дозы скорость 4 мг/мин.
Этакриновая кислота
По механизму действия аналогична фуросемиду, но не ингибирует карбоангидразу. Действие
пре парата после приема внутрь начинается через 30 мин, а после внутривенного введения - через
15 мин, максимум действия - через 1-2 часа, продолжительность - от 3 до 8 часов в зависимости
от способа введения.
Средняя доза - 50-250 мг/сут., реже - большие дозы. Внутримышечно препарат не вводят из-за
сильного местного раздражающего действия.
Петлевые диуретики имеют широкий терапевтический диапазон. Больным с гипокалиемией
следует применять с осторожностью.
Буметамид
Начало действия и его продолжительность такие же, как у фуросемида. Особенность
препарата - более выраженный вазодилатирующий эффект, чем у фуросемида. Хорошо
всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимум действия -через 30 мин. 95-97% препарата
в крови связаны с альбумином, 30% метабо-лизируется в печени с образованием глюкуронидов,
70% выделяется через почки в чистом виде. Т1/2 - 1,5 часа.
Тиазидные диуретики и близуие к ним соединения
Действие тиазидных диуретиков и близких к ним препаратов основа но на блокаде
противотранспорта натрия и хлора через люминарную мембрану начального сегмента
дистальных извитых канальцев, где у здоровых реабсорбируется до 5-8% отфильтрованного
натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы и внеклеточной жидкости, па дает
сердечный выброс. В начале лечения регулирующие гуморальные и внутриклеточные механизмы
поддерживают баланс между потреблением и экскрецией натрия, в то время как объем жидкости
в организме снижается. Однако при длительной терапии он возвращается к норме, но падает
периферическое сосудистое сопротивление. Сочетанное при менение с тиазидными диуретиками
ингибиторов АПФ потенцирует действие первых.
Тиазидные диуретики применяют для лечения артериальной гипертонии в виде монотерапии
или используют чаще всего в комбинации с калийсберегающими диуретиками.
Гидрохлортиазид
Тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием.
Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на
кислотно-щелочной баланс. Диуретический эффект не зависит от нарушении кислотнощелочного равновесия. Препарат потенцирует действие резерпина.
Гидрохлортиазид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Аккумулируется в
эритроцитах, где ею в 3,5 раза больше, чем в плазме крови. При относительно коротком периоде
полувыведения продолжительность гипотензивного эффекта - 12-18 часов. Гидрохлортиазид
экскретируется более 95% в неизмененном виде с мочой.
Диуретическое действие на ступает через 1-2 часа и продолжается 6—12 часов. Препарат
назначают внутрь во время или после еды по 25-100 мг/сут. одно кратно утром или двукратно в
первой половине дня. Лечение может быть прерывистым и дли тельным. При лабильной
артериальной гипертонии применяют в небольших дозах (12,5-25 мг) раз в 1-2 недели. При более
тяжелых формах Гидрохлортиазид принимают чаще, нередко приходится увеличивать и дозу.
Показана диета, богатая калием и бедная поваренной солью.
При длительном лечении необходимо стремиться назначать минимальную эффективную дозу
препарата.
Больным с почечной недостаточностью (при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин) и
уровнем креатинина в плазме выше 2,5 мг/100 мл гидрохлортиазид и другие тиазидные
диуретики неэффективны и не назначаются.
4
Индапамид - гипотензивное средство диуретического ряда. Препарат следует принимать до
еды. Начало действия - через 2 часа после приема, продолжительность - 24-36 часов.
Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь. В крови он на 70-79% связывается с
белками плазмы, обратимо с эритроцитами. Т1/2 - около 14 часов. Индопамид интенсивно
экскретируется в неизмененном виде, лишь 7% лекарства - в виде метаболитов. Т1/2 - 26 часов.
При применении препарата больными с артериальной гипертонией и отеками наблюдается
дозозависимый эффект.
При лечении индапамидом наблюдается не только натрийуретический эффект, но и
периферическая вазодилатация без изменения сердечного выброса и количества сердечных
сокращений. Препарат не влияет на функцию почек. Он не меняет спектр липидов, повышает
синтез простациклина, то есть обладает вазопротективными свойствами.
Применяют в дозе 2,5 мг 1 раз в день, реже - при тяжелых формах артериальной гипертонии и
отечном синдроме - по 2,5 мг 2 раза в день.
Хлорталидон - сульфаниламидный диуретик со средним по силе и выраженным по
длительности действием.
Начало действия - через 1-А часа после приема, продолжительность 2-3 суток.
Хлорталидон абсорбируется после приема внутрь за 10 часов. Около 75,5% препарата в плазме
крови находится в связанном с белком состоянии. Экскретируется в основном с мочой, а также с
желчью. Диуретический эффект его меньше, чем у гидрохлортиазида.
Хлорталидон назначают внутрь натощак по 50-200 мг 1 раз в день: поддерживающие дозы –
25-100 мг/сут.
Клопамид - сульфаниламидный диуретик со средним по силе и длительности действием.
Диуретический эффект наступает через 1-3 часа после приема препарата и продолжается 8-24
часа. Препарат назначают по 20-40 мг 1 раз в день. Поддерживающая доза - 10-20 мг/сут. через
день или ежедневно.
Основные побочные эффекты диуретиков: гипокалиемия, нарушение ритма сердца,
изменение толерантности к углеводам.
Многочисленными исследованиями показано, что применение малых доз диуретиков так же
эффективно, как и больших. В то же время побочные эффекты - такие, как гипокалиемия,
гиперлипидемия и аритмии, существенно уменьшаются, а нередко и не выявляются. В последнем
многоцентровом исследовании по лечению и профилактике неблагоприятных исходов у пожилых
низкие дозы диуретиков более чем в половине случаев давали стойкий гипотензивный эффект.
Однако следует подчеркнуть, что при применении малых доз он наступает медленнее - через 4
недели. Наиболее быстро его удается достичь при приеме индапамида.
Калийсберегающие диуретики
Калийсберегающие диуретики препятствуют реабсорбции натрия в дистальной собирательной
трубке, тем самым способствуя экскреции на трия и воды, и удерживают калий. АД понижается
вначале за счет уменьшения объема плазмы и внеклеточной жидкости, а также снижения ми
нутного объема сердца. В последующем эти параметры остаются нормальными, что
сопровождается снижением общего периферического со судистого сопротивления.
Абсорбируется в желудочно-кишечном тракте на 15-20%, причем скорость абсорбции несколько
увеличивается при голодании. Печеночной биотрансформации не подвергается, не связывается с
белками плазмы. Период полувыведения - 6-9 часов.
Калийсберегающие диуретики назначают для борьбы или предупреждения гипокалиемии и
потенцирования действия других диуретиков. Чаще всего используются в комбинации с
гидрохлортиазидом.
Амилорид. Начало диуретического эффекта - через 2 часа, максимальный эффект - через 6-10
часов, продолжительность действия — до 24 часов. Амилорид назначается по 5-10 мг в день
однократно, максимальная доза — 20 мг/сут. Имеются комбинированные препараты - амилорид в
сочетании с гидрохлортиазидом или фуросемидом.
5
Спиронолактон. Самостоятельно без других диуретиков в лечении артериальной гипертонии
не используется.
У стариков метаболизм спиронолактона извращен, с чем связана большая частота побочных
эффектов (гинекомастия).
Действие - через 2-3 суток, начальные дозы – 25-200 мг/сут. на 2-4 приема. Максимальная доза
- 75-400 мг/сут.
Побочные Эффекты: гиперкалиемия, нарушения пищеварения (наиболее характерные для
спиронолактона). При длительном использовании высоких доз могут развиться гинекомастия,
нарушения функции ЦНС. Абсорбируется почти полностью, биодоступность - более 90%. В
печени подвергается пресистемному метаболизму, 25-30% преобразуется в канренон. И
спиронолактон, и его метаболит связываются с белками плазмы на 90%. Период полувыведения у
спиронолактона и канренона зависит от кратности приема и составляет в среднем 19 часов при
двукратном приеме и 12,5 часа при четырехкратном. Максимальный эффект развивается после
приема нескольких доз через 3-5 дней. Элиминирует почками и с фекалиями в виде не
измененного препарата и его метаболитов.
Триамтерен
Начало действия - через 1-2 часа, продолжительность – 7-9 часов. Начинают с 25-100 мг/сут.
Обычная доза - 50 мг/сут. Имеются комбинированные препараты - триамтерен с гидрохлортиазидом (триампур). Абсорбируется быстро, но только на 30-70%, около 67% связывается с
белками плазмы. Период полувыведения -5-7 часов, метаболизируется в печени с образованием
активных метаболитов. Преимущественный путь выведения -желчь, частично - почки.
При приеме доз триамперена выше 50 мг/сут. возможны тошнота и боли в эпигастрии,
изменение цвета мочи и нефропатия.
5. Примерные вопросы по теме для рейтингового контроля
1. Клиническая фармакология ингибиторов карбоангидразы и осмодиуретиков
2. Клиническая фармакология петлевых диуретиков
3. Клиническая фармакология диуретиков, действующих на кортикальный сегмент петли Генле
4. Клиническая фармакология калийсберегающих диуретиков и лекарственных трав
5. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения нарушений
кислотно-щелочного равновесия
6. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для лечения нарушений
водно-солевого обмена
7. Перечень практических навыков
6.1. На основания самостоятельной диагностической ориентации в природе и характере данного
конкретного заболевания у исследуемого пациента, а также опираясь на собственные фармакологические
знания и широкий спектр авторитетной фармакологической информации, студент-фармацевт формирует
навыки выделения групп(ы) ЛП предпочтительного выбора и далее рационально обосновывает
оптимальность 1-2 ЛП - эффективных, безопасных, приемлемых и стоимостно доступных.
6.2. Далее, в отношение рационально выбранных ЛП (диуретиков, либо ЛС, восстанавливающих КЩР
и/или ВЭО), формируются навыки рационального выбора режима дозирования и способа введения ЛП (с
учетом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ЛП, тяжести заболевания, состояния
желудочно-кишечного тракта, органов метаболизма и экскреции у данного больного, выраженности
отечного синдрома, нарушений электролитного баланса, КЩС, уровня АД, состояния ренин-ангиотензинальдостероновой системы, а также принимая в расчет скорость развития эффекта, способность
выбранного ЛП к лекарственному взаимодействию и наличие факторов, способствующих изменению
чувствительности к данному ЛП).
6.3. На этой основе в дальнейшем отрабатываются навыки прогнозирования возможного развития
побочных эффектов и, соответственно, - назначения соответствующих методов оценки и контроля
6
эффективности и безопасности, включая меры по диагностике, коррекции и профилактике побочных
реакций (назначения мониторного наблюдения).
6.4. На заключительной стадии формируется навык рационального комбинирования ЛС.
7. Самостоятельная работа студентов
7.1. На основании проведенного тщательного и всестороннего субъективного обследования больного
(расспроса и изучения анамнестических данных), студент-фармацевт самостоятельно формулирует
индивидуализированный диагноз у конкретных больных (имеющих в своем состоянии как отечный
синдром, так и нарушения ВЭО и КЩР).
7.2. В каждом отдельном случае студент-фармацевт самостоятельно осуществляет рациональный
выбор 1-2 оптимальных ЛП (на основе максимально точного диагноза и с обязательным выяснением
этиопатогенетических детерминант данного конкретного заболевания). Далее, на основе всестороннего
выяснения и знания фармакодинамических и фармакокинетических особенностей выбранных ЛП он
самостоятельно определяется с выбором пути их введения ЛП, дозированием, продолжительностью курса
лечения, кратностью введения и прочими особенностями рационального применения рационально
выбранных ЛП.
7.3. После самостоятельного назначения курсовой терапии выбранным(и) ЛП, студент, на основе
прогнозирования возможных побочных реакций, самостоятельно определяется с планом мониторирования
назначенных ЛС - с выбором методов оценки и контроля эффективности и безопасности назначенных ЛП.
8. Литература
8.1 Основная
1. Вебер В.Р. Клиническая фармакология. СПб.: Человек. 2004. – 448 с., 2006 – 539 с., 2009 –
445 с.,
2. Д.А.Харкевич. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2004, 2005, 2008
3. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник для студентов мед. вузов / Д. А. Харкевич. - 10-е
изд., испр., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 750 с.
4. Сычев Д.А. Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии.
Практикум. Учебное пособие. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 223 с.
8.2 Дополнительная
1. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии: Для врачей и провизоров:Учеб.пособие
для мед.вузов/ А.И. Венгеровский. ─ 3-е изд.,перераб.и доп. ─ М.:Физматлит, 2007. ─ 702
с.
2. Лекарственная болезнь: диагностика и лечение: Метод. рекомендации/ Сост.:В.Р.Вебер,
Л.И.Шелехова, Т.Х.Расулова;Новгород.гос.ун-т им.Ярослава Мудрого. ─ Великий
Новгород, 2009. ─ 43 с.
3. Зборовский А.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств/ А.Б.
Зборовский, И.Н. Тюренков, Ю.Б. Белоусов; Авт.: Л.Е.Бородкина и др. ─ М.:Медицинское
информ.агентство,2008. ─ 651
7