На правах рукописи Щербакова Олеся Анатольевна Тема
advertisement
На правах рукописи Щербакова Олеся Анатольевна Тема: «Прогностическое значение изменений в крови процессов липопероксидации, содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой» 14.01.04 - внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук ЧИТА - 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ». Научный руководитель: Заслуженный врач доктор медицинских наук, профессор Говорин Анатолий Васильевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Калягин Алексей Николаевич доктор медицинских наук Серебрякова Ольга Владимировна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Защита состоится «10» мая 2011 года в 900 часов на заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ» (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ» (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а). Автореферат разослан «____»__________________2011 г. Учёный секретарь диссертационного совета Д.208. 118. 01 д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность проблемы. Подагра является самым распространённым воспалительным заболеванием суставов у мужчин - ею страдает до 2% взрослого населения (Ильина А.Е., 2009; Барскова В.Г., 2010). Известно, что основной причиной смерти больных подагрой являются кардиоваскулярные нарушения на фоне атеросклероза (Vazguez-Mellado J., 2004; Барскова В.Г., 2006; Десятникова Е., 2007; Воробьёв П.А., 2009; Елисеев М.С., 2009; Маркелова Е.И., 2010). Подагра ассоциирована с такими состояниями, как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсулинорезистентность, ожирение и связанные с этим сердечно-сосудистые осложнения (Wilson P.W., 2005; Mikuls T.R., 2006; Барскова В.Г., 2006; Елисеев М.С., 2010). Между тем, многие клинические и патогенетические особенности поражения сердца у пациентов с подагрой изучены недостаточно. Известно, что при подагре вследствие воспалительно-метаболических процессов, обусловленных гипертрофия левого длительной желудочка с гиперурикемией, возможным развивается нарушением его диастолической функции (Синяченко О.В., 1997). Однако детально не изучены кардиогемодинамические изменения с определением ремоделирования левого желудочка у больных подагрой, не исследована клинико-патогенетическая взаимосвязь метаболических изменений и нарушений внутрисердечной гемодинамики. Структурно-функциональным предшествуют метаболические изменениям нарушения в миокарда сердечной всегда мышце. В механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца важная роль принадлежит активации процессов ПОЛ (Говорин А.В., 1994; Горбунов В.В., 2006, Гончарова Е.В., 2008). В единичных работах показано усиление процессов липопероксидации у пациентов с хроническим течением подагры (Десятникова Е., 2007; Pishak. O.V., 2006). 3 Важным звеном поражения сердца при различных заболеваниях являются нарушения энергетического и субстратного метаболизма миокарда (Меерсон Ф.З., 1982; Говорин А.В., 2010). Однако исследований, посвященных изучению роли изменений НЭЖК и адениловых нуклеотидов в формировании кардиогемодинамических нарушений и ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с подагрой нет. Таким образом, становится актуальным проведение исследования, которое позволило бы установить клинико-патогенетические механизмы формирования нарушений внутрисердечной гемодинамики с учетом состояния системы «ПОЛ-антиоксиданты», уровня НЭЖК и показателей адениловых нуклеотидов эритроцитов крови у больных подагрой. Цель работы – оценить прогностическое значение изменений в крови процессов липопероксидации, содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой. Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Выявить закономерности изменений внутрисердечной гемодинамики у больных первичной подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии. 2. Изучить особенности изменений в крови процессов липопероксидации и антирадикальной защиты при первичной подагре с различными клиническими течениями заболевания, нарушениями архитектоники левого желудочка, наличием диастолической дисфункции левого желудочка и артериальной гипертензии. 3. Исследовать содержание неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови у мужчин с первичной подагрой в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, нарушений архитектоники левого желудочка, наличия диастолической дисфункции левого желудочка и артериальной гипертензии. 4 4. Определить прогностическое значение изменений системы «ПОЛ – антиоксиданты», содержания неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в формировании диастолической дисфункции левого желудочка и развитии артериальной гипертензии у данной категории пациентов. Научная новизна работы. Впервые у больных первичной подагрой установлены клинические закономерности кардиогемодинамических нарушений и их связь с расстройствами в системе «ПОЛ-антиоксиданты», содержанием в крови неэтерифицированных жирных кислот и адениловых нуклеотидов. Установлено, что у пациентов с первичной подагрой в 89% случаев развиваются различные модели архитектоники ЛЖ (49% - концентрическая гипертрофия, 24,5% - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, 16% - концентрическое ремоделирование ЛЖ) и лишь у 10,5% больных нормальная геометрия ЛЖ. Формирование геометрических моделей ЛЖ взаимосвязано с тяжестью клинического течения подагры и наличием артериальной гипертензии. Выявлено, что в 69% случаев у мужчин с первичной подагрой развивается диастолическая дисфункция ЛЖ, частота которой зависит от клинического варианта заболевания, наличия артериальной гипертензии и геометрических моделей ЛЖ. У больных первичной подагрой развиваются структурно- функциональные изменения миокарда ЛЖ, которые наиболее выражены при хроническом варианте течения и артериальной гипертензии. Впервые установлено, что степень активации в крови процессов ПОЛ и угнетения антиоксидантной защиты, развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, нарушение энергетического обмена миокарда зависят от тяжести клинического течения подагры, наличия артериальной гипертензии, диастолической дисфункции ЛЖ и от геометрической модели архитектоники ЛЖ. Изученные изменения наиболее 5 выражены у пациентов с хроническим течением заболевания c диастолической дисфункцией ЛЖ и артериальной гипертензией, а также при формировании типов ремоделирования ЛЖ, сопровождающихся увеличением его массы. Между изученными показателями системы «ПОЛ-антиоксиданты», содержанием НЭЖК и глицерола сыворотки крови, адениловых нуклеотидов эритроцитов и уровнем урикемии установлены корреляционные взаимосвязи, которые указывают на возможную патогенетическую роль выявленных изменений в формировании кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой. Установлены (в многофакторной регрессионной модели) прогностические критерии формирования артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных первичной подагрой. Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования показана роль преобладания в крови процессов липопероксидации с угнетением антиоксидантной защиты, синдрома нарушения утилизации жирных кислот с разбалансировкой энергетического метаболизма в развитии артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с первичной подагрой. Нарушения в крови показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты», содержания НЭЖК и макроэргических фосфатов взаимосвязаны с пуриновым обменом, что является патогенетическим обоснованием для раннего назначения гипоурикемической терапии. Установлено, что прогностическими факторами развития артериальной гипертензии при первичной подагре являются: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение в крови мочевой кислоты, ХСЛПНП, коэффициента НЭЖК/глицерол, повышение в эритроцитах ТБК-активных продуктов и АМФ и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов, а также коэффициента АТФ/АДФ. 6 Показано, что прогностическими факторами развития диастолической дисфункции ЛЖ при первичной подагре являются: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение ИММЛЖ, уровня АД, повышение в крови мочевой кислоты, триглицеридов, АМФ, коэффициента НЭЖК/АТФ и снижение активности СОД и каталазы эритроцитов. Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» кафедр факультетской и госпитальной терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, терапии ФПК и ППС и лечебно-диагностическую практику ревматологического, кардиологического отделений Дорожной клинической больницы г. Читы. Разработано методическое письмо «Подагра. Современные классификационные критерии. Формулировка диагноза. Принципы терапии» (№1888 от 16.12.2010.). Апробация диссертации. Результаты исследования доложены и обсуждены на XV Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008); XVI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); XVII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XV Всероссийской научнопрактической конференции (Казань, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); 76-й Всероссийской научной конференции (Курск, 2011), XVIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011). Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 23 научных работы, из них 3 статьи в ведущих научных 7 рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 9 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, 4 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 207 отечественных и 169 зарубежных источников. Основные положения, выносимые на защиту: 1. У больных первичной функциональные подагрой нарушения выявлены сердца, структурно- характеризующиеся формированием различных типов архитектоники ЛЖ, которые зависят от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии. Диастолическая дисфункция ЛЖ установлена у 69% мужчин с первичной подагрой, частота которой зависит от тяжести клинического течения, наличия артериальной гипертензии и геометрических моделей ЛЖ. 2. У пациентов с первичной подагрой установлено существенное повышение в крови продуктов ПОЛ, наряду со снижением активности антиоксидантных ферментов. Выраженность изменений показателей в системе «ПОЛ-антиоксиданты» зависит от тяжести клинического течения заболевания, геометрических моделей ЛЖ, а также наличия диастолической дисфункции ЛЖ и артериальной гипертензии. 3. У мужчин с первичной подагрой выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом на фоне снижения содержания АТФ, АДФ в эритроцитах, при одновременном увеличении концентрации АМФ. Наиболее выраженные изменения установлены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной 8 гипертензии, диастолической дисфункции ЛЖ, при формировании типов ремоделирования ЛЖ, протекающих с увеличением массы его миокарда. 4. Независимой прогностической значимостью в развитии артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ у мужчин с первичной подагрой являются: длительность заболевания, индекс массы тела, ИММЛЖ, уровень АД и показатели в крови (повышение мочевой кислоты, ТБК-активных продуктов эритроцитов, ХСЛПНП, триглицеридов, АМФ, коэффициентов НЭЖК/глицерол, НЭЖК/АТФ и снижение активности ГПО, СОД и каталазы эритроцитов, коэффициента АТФ/АДФ). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В работе представлены результаты обследования 117 пациентов с первичной подагрой, находившихся на лечении и обследовании в терапевтическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Читы, НУЗ «Дорожная клиническая больница» г. Чита-2, отделении ревматологии ГУЗ «Краевая клиническая больница», консультативнодиагностической поликлиники Читинской государственной медицинской академии за период с 2007 по 2011 гг. Средний возраст пациентов составил 47,1±6,0 лет. Диагноз подагры выставлялся на основании классификационных критерий по S.L. Wallace, 1977. В обследование не включались больные в период острой подагрической атаки, с дебютом артериальной гипертензии до возникновения подагрического артрита, ожирение с индексом массы тела более 40 кг/м2, сосудистые заболевания головного мозга, заболевания сердца, эндокринной системы, использование некоторых лекарственных средств, хронический алкоголизм, дыхательная, почечная злокачественные и печеночная образования, недостаточность, хроническая лимфо- и миелопролиферативные заболевания, мочекаменная болезнь, хронический гломерулонефрит, воспалительные заболевания (острые, хронические в 9 стадии обострения), психические заболевания, возраст старше 55 лет. Группу контроля составили 29 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. Все больные, в зависимости от течения заболевания, были разделены на 2 группы: 1-я – 81 (69,2%) пациентов с рецидивирующим (интермиттирующим) течением подагры, 2-я – 36 (30,8) больных с хроническим течением. Помимо общеклинического обследования, всем исследуемым проводились специальные методы исследования. Метод изучения содержания мочевой кислоты. Концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и моче определяли с помощью ферментативного колориметрического теста с использованием реакции с уриказой (стандартная тестовая система фирмы «HUMAN», Германия). Методы изучения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Определение ДК, КД и СТ, а также веществ с изолированными двойными связями в плазме осуществляли методом Волчегорского И.А. (1989). Для изучения уровня промежуточных интермедиатов свободнорадикального окисления липидов использовали широко применяемый тест с тиобарбитуровой кислотой 1988). Уровень оснований Шиффа определяли (Андреева Л.И., по интенсивности флуоресценции в хлороформных экстрактах мембран эритроцитов при волне возбуждения 342 нм и волне эмиссии 413 нм и выражали в УЕ на мг липидов мембран эритроцитов (Коган В.Е., 1986). Активность каталазы эритроцитовопределяли по методу Королюк М.А. (1988). Активность ГПО, ГР и СОД эритроцитов определяли с помощью общепринятых методик (Карпищенко А.Н., 1999). Методы изучения показателей энергетического обмена. Для определения общего уровня НЭЖК использовали колориметрический метод определения медных солей (Прохоров М.Ю.,1977). Уровень глицерола в сыворотке крови определяли методом ферментативного фотометрического 10 теста с глицерол-3-фосфатодексазой (Rifai N.,1991; Tietz N.B.). Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу Явербаума П.М. и соавт.(1984). Концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по методике Bergmeyer H.U. (1965). Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «Logic 400» с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров. Проводилась идентификация геометрической модели архитектоники ЛЖ на базе таких показателей, как ОТС ЛЖ и ИММЛЖ. ДДЛЖ оценивалась по параметрам трансмитрального потока. Статистическая обработка данных и многофакторный регрессионный анализ проводились с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 Перед (StatSoft). тестировались на проведением нормальность расчетов при все помощи вариационные расчета ряды статистики Колмогорова-Смирнова. Для оценки различия между несколькими группам применялся критерий Крускалла-Уоллиса. Для оценки различий между двумя группами был использован критерий Манна-Уитни. Для сравнения дискретных величин использовался критерий χ-квадрат, при необходимости вводилась поправка Йейтса на непрерывность. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Установлено, что длительность заболевания больных с хроническим течением составила 13,4±6,0 лет и превышала таковую больных с рецидивирующей подагрой (3,17±2,27 лет). У пациентов с хронической подагрой количество подагрических атак в течении последнего года превышало число артритов больных с рецидивирующим течением заболевания. У мужчин с хроническим течением подагры отмечалось большее количество поражённых суставов и наиболее интенсивный болевой 11 синдром по шкале ВАШ по сравнению с больными с рецидивирующим вариантом заболевания (р<0,05) (табл.1). Таблица 1 Клиническая характеристика больных Показатель Длительность заболевания, годы Количество поражённых суставов Количество атак в год Длительность артрита, дни Уровень мочевой кислоты, мкмоль/л Интенсивность боли по ВАШ, мм ИМТ≥25, кг/м2 1 группа Рецидивирующее течение (n=81) 2 группа Хроническое течение (n=36) 3,17±2,27 13,4±6,0* 2,49±11,33 6,66±2,93* 1,45±0,96 12,51±5,34 6,83±3,39* 156,17±32,15* 502,97±119,90 547,50±120,10* 6,42±1,14 8,33±1,02* 92,3% (31,90 ± 4,15) 68,6% (31,10 ± 4,21) Примечание: * - достоверность различий по сравнению с группой 1 (р<0,05). У 87 (74%) пациентов дебют подагры имел классический вариант артрита и у 30 (26%) больных - атипичную картину дебюта артрита (подострая форма, ревматоидноподобный вариант, псевдофлегмонозная, по типу реактивного артрита). У 99 (85%) больных, страдающих подагрой, была диагностирована артериальная гипертензия 1-2 степени. Структурно-функциональные нарушения миокарда у больных подагрой. Эхокардиографическое исследование было проведено у 81 пациента с рецидивирующей подагрой и 36 больных с хроническим течением заболевания. На основе таких показателей как ММЛЖ и ОТСЛЖ принято выделять 4 типа геометрии ЛЖ (Canau A. et al., 1992): КГЛЖ – увеличение ММЛЖ и ОТСЛЖ; ЭГЛЖ – увеличение ММЛЖ при нормальной ОТСЛЖ; 12 КРЛЖ – увеличение ОТСЛЖ при нормальной ММЛЖ; НГЛЖ – характеризуется нормальными уровнями ММЛЖ и ОТСЛЖ. Установлено, что у пациентов с подагрой в 89% случаев развиваются различные модели архитектоники ЛЖ: 49% - КГЛЖ, 24,5% - ЭГЛЖ, 16% КРЛЖ и лишь у 10,5% больных - НГЛЖ. В зависимости от тяжести клинического течения подагры выявлены различные варианты архитектоники ЛЖ. У пациентов с хроническим течением заболевания преобладающими вариантами ремоделирования ЛЖ были КГЛЖ и КРЛЖ. В группе мужчин с рецидивирующим течением подагры часто формировались КГЛЖ и ЭГЛЖ, а у четверти больных геометрия ЛЖ оставалась ненарушенной (табл.2). Таблица 2 Частота геометрических моделей ЛЖ в зависимости от течения заболевания (%) Показатель КГ ЛЖ ЭГ ЛЖ КР ЛЖ НГ ЛЖ Рецидивирующее течение подагры (n=81) 36,2 28,8 9,4 25,6 Хроническое течение подагры (n=36) 58,8 8,8 29,4 2,9 P 0,043 0,038 0,020 0,012 Примечание: достоверность различий по частоте встречаемости различных типов геометрии ЛЖ у больных с рецидивирующим и хроническим течением подагры. Установлено, что практически у половины мужчин с КГЛЖ и у пятой части пациентов с ЭГЛЖ зарегистрирована АГ, а у больных с НГЛЖ чаще встречался нормальный уровень артериального давления. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на отсутствие АГ, у 56,4% мужчин выявлены нарушение архитектоники ЛЖ (табл.3). Таблица 3 13 Частота АГ в зависимости от различных геометрических моделей ЛЖ (%) Показатель АГ выявлена (n=99) АГ отсутствует (n=18) Р НГ ЛЖ 12,3 КР ЛЖ 16,3 КГ ЛЖ 52 ЭГ ЛЖ 19,4 43,6 18,8 31,3 6,3 0,01 нд 0,002 0,014 Примечание: достоверность различий по частоте АГ у больных подагрой с различными типами геометрии ЛЖ. Нарушения диастолического наполнения ЛЖ выявлены у 69% мужчин с подагрой. ДДЛЖ регистрировалась у 85,3% больных с хроническим течением болезни и у 53,8% пациентов с рецидивирующей подагрой. Встречаемость ДДЛЖ у пациентов с подагрой, страдающих АГ, выявлялась в 2,3 раза чаще по сравнению с больными, имеющих нормальный уровень артериального давления (р<0,05). Нарушения диастолической функции ЛЖ встречались у большинства мужчин с КГЛЖ (75%) и ЭГЛЖ (67,9%); у пациентов с КРЛЖ и НГЛЖ установлены лишь в 38,9% и 33,3% случаев, соответственно. Таким образом, изменения архитектоники ЛЖ и его диастолической функции у обследованных пациентов с подагрой разнообразны и зависят от различных факторов: течения заболевания, наличия артериальной гипертензии, а также типа геометрии ЛЖ. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантных ферментов крови у больных подагрой. Установлено, что у всех мужчин с первичной подагрой по сравнению с лицами контрольной группы отмечается активация в крови процессов ПОЛ при одновременном снижении активности систем антирадикальной защиты. При этом степень указанных изменений зависит от тяжести клинического течения заболевания (табл. 4). Таблица 4 Состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты» в зависимости от клинического течения заболевания (Медиана [25й; 75й перцентили]) 14 Показатель Контрольная группа (n=29) КД и СТ (∆Е278/мг липидов) ТБК-активные продукты эритроцитов, (мкмоль/мг липидов) Основания Шиффа эритроцитов (УЕ/мг липидов) АОА, % Каталаза эритроцитов (нмоль/с/мг белка) ПРЭ (% гемолизированных клеток) Активность СОД эритроцитов (мкмоль/с/мг белка) Активность ГПО эритроцитов (мкмоль/с/мг белка) Активность ГР эритроцитов (мкмоль/с/мг белка) 0,59 [0,53; 0,86] 1-я группа Рецидивирующее течение (n=81) 0,85* [0,69; 0,10] 2-я группа Хроническое течение (n=36) 1,03*, ** [0,81; 1,22] 59,50 [58,60; 60,20] 69,80* [69,35; 70,60] 79,50*, ** [71,20; 82,30] 1,32 [1,13; 1,63] 2,50* [2,40; 2,60] 2,99*, ** [2,58; 3,67] 27,80 [26,80; 28,30] 22,75 [22,35; 22,95] 12,20* [11,80; 12,60] 12,40* [11,90; 12,60] 11,87*, ** [11,50; 12,20] 12,30* [11,50; 12,60] 2,08 [2,00; 2,37] 6,10* [5,10; 6,90] 8,35*, ** [7,80; 10,20] 51,18 [38,80; 57,54] 29,04* [18,55; 37,16] 21,22*, ** [18,56; 22,40] 121,24 [68,52; 152,52] 50,71* [27,15; 86,65] 31,65*,** [25,80; 74,28] 77,70 [45,25; 100,15] 39,27* [18,34; 47,57] 18,21*,** [13,42; 27,15] Примечание: * – достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05); ** – достоверность различий по сравнению с группой 1 (р<0,05). Установлено, что у больных хронической подагрой количество начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в эритроцитах крови было повышено в сравнении с рецидивирующим течением заболевания. Так, у мужчин с хронической подагрой отмечалось повышение количества КД и СТ на 21,2% по сравнению с пациентами с рецидивирующим течением заболевания (р<0,05). Уровень ТБК-активных продуктов в эритроцитах был на 34% и 14% больше, чем в контроле и 1-й группе, соответственно (р<0,05). Отмечалось увеличение содержания оснований Шиффа в эритроцитах у 15 больных с хроническим течением заболевания на 127% по сравнению с КГ и на 89% - с рецидивирующим течением подагры (р<0,05). Значение показателя ПРЭ в 1-й группе составило 293%, а во 2-й – 401% по отношению к уровню, зафиксированному в контроле. При этом у больных 2-й группы данный показатель был на 37% больше, чем у мужчин с рецидивирующим вариантом подагры (р<0,05). Показатели антиоксидантной системы были снижены у всех мужчин с первичной подагрой с максимальным угнетением у больных с хроническим течением заболевания. Выявлено, что у всех больных подагрой, независимо от типа архитектоники ЛЖ, содержание начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ было повышено по сравнению с контролем. При этом наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с КГЛЖ и ЭГЛЖ по сравнению с пациентами с НГЛЖ, КРЛЖ и КГ: увеличение КД и СТ в среднем в 2 раза, соотношения Е232/220 и Е278/220 – в 2,5 раза, а ТБК-активных продуктов в сыворотке и эритроцитах крови – в 1,3 раза, ПРЭ – в 4 раза (р<0,05). Активность исследуемых антиокислительных ферментов у всех больных по отношению к контролю была снижена. При этом наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с ЭГЛЖ. У пациентов с подагрой, страдающих АГ, увеличивалось содержание начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в мембранах эритроцитов в сравнении со здоровыми мужчинами и с больными подагрой, имеющими нормальные цифры артериального давления. Так, отмечалось повышение содержания в крови КД и СТ у мужчин с АГ на 78% по сравнению с КГ и на 22,1% выше по сравнению с нормотониками (р<0,05). Количество ТБК-позитивного материала в мембранах эритроцитов больных подагрой с АГ был на 34% и 13,1% выше в сравнении с контролем и 1-й группой, соответственно (р<0,05). Концентрация оснований Шиффа в эритроцитах увеличивалась у больных подагрой с АГ, отличаясь как от уровня здоровых (на 122%), так и от концентрации 1-й группы пациентов (на 17,2%) (р<0,05). Активность антиоксидатных ферментов была снижена у всех 16 пациентов, наиболее выраженное угнетение у пациентов с АГ. Активность СОД была снижена у мужчин с АГ на 57%, ГПО – на 74% и ГР – на 98% по сравнению с контролем (р<0,05). Установлено, что сдвиги в системе «ПОЛ-антиоксиданты» находились во взаимосвязи с наличием ДДЛЖ. Степень активации процессов ПОЛ в крови и угнетение антирадикальной системы были наиболее выражены у больных подагрой с наличием ДДЛЖ. При проведении корреляционного анализа установлено наличие положительной корреляционной взаимосвязи содержания продуктов ПОЛ с ЛП, КДР, КДО, КСР, КСО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ОТС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ) (r = от 0,32 до 0,66), с показателем IVRT, DTE, А (r = от 0,36 до 0,41), и отрицательной взаимосвязи – с Е и Е/А (r = от -0,39 до -0,48). Параметры системы антиоксидантной защиты, напротив, имели отрицательную корреляционную взаимосвязь с размерами ЛЖ, ТМЖП, ММЛЖ, ОТС ЛЖ, Е/А, IVRT (r = от -0,32 до -0,56), и положительную взаимосвязь – с А, DTE (r = от 0,43 до 0,60). Проведенный корреляционный анализ показал, что уровень мочевой кислоты имеет прямую корреляционную связь средней силы с ЛП, КДО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ (r = от 0,39 до 0,56), с уровнем продуктов ПОЛ (КД и СТ, ТБК-активные продукты эритроцитов, оснований Шиффа, ПРЭ) (r = от 0,38 до 0,50) и отрицательную – со скоростью пика Е ЛЖ и Е/А ЛЖ (r = от -0,41 до -0,46), с активностью систем антирадикальной защиты (АОА, каталаза эритроцитов, СОД, ГПО, ГР) (r = от -0,34 до -0,51). Таким образом, результаты корреляционного анализа свидетельствуют о возможной гиперурикемии и изменений в системе «ПОЛ – антиоксиданты» в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой. Содержание НЭЖК, глицерола в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у больных подагрой. 17 У 117 мужчин с первичной подагрой были изучены содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови, макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ и АМФ) в эритроцитах крови в зависимости от клинического течения заболевания. У больных, страдающих подагрой, развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола, а также отмечается сдвиг в системе АТФ-АДФ-АМФ эритроцитов. Уровень НЭЖК в сыворотке крови был значительно повышен у всех мужчин с подагрой, максимальные концентрации зарегистрированы при хроническом течении заболевания. Так, уровень НЭЖК у больных хронической подагрой составил 173% по отношению к показателю КГ и 122% - к рецидивирующему течению заболевания. Показатели глицерола в плазме крови были наиболее низкими у больных хронической подагрой. У пациентов с хроническим течением заболевания наблюдалось снижение в эритроцитах уровня АТФ на 55%, АДФ – на 25% и повышение АМФ – на 121% по сравнению с контролем (р<0,05). Выявлено, что у всех больных подагрой, независимо от типа архитектоники ЛЖ, отмечались изменения в содержании НЭЖК, глицерола, АТФ, АДФ, АМФ. При этом наиболее выраженные изменения отмечены у пациентов с КГЛЖ и ЭГЛЖ. Максимальные нарушения выявлены у больных подагрой с наличием АГ. Содержание НЭЖК у больных подагрой с АГ составил 158% по отношению к контролю и 128% - к больным 1-й группы (нормотоники). Показатели глицерола в плазме крови были наиболее низкими у больных с наличием АГ, отличаясь от аналогичного параметра в КГ и в группе больных без АГ: на 41% и 24% ниже, соответственно (табл. 5). Максимальное значение коэффициента НЭЖК/глицерол отмечено у больных 2-й группы и превышало в 2,9 раза показатель КГ и в 1,8 раза показатель больных 1-й группы. Уровень АТФ и АДФ был снижен во 2-й группы на 51,6% и на 23%, 18 соответственно; содержание же АМФ у больных 2-й группы превышал показатель здоровых лиц на 112% (р<0,05). Таблица 5 Содержание НЭЖК в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у больных первичной подагрой в зависимости от наличия АГ (Медиана [25й; 75й перцентили]) Показатель Контрольная группа (n=29) НЭЖК, мкмоль/л 456,27 [409,35; 488,78] 3,44 [2,89; 3,96] 131,59 [119,14; 149,28] 1,88 [1,72; 1,96] 1,16 [1,04; 1,24] 0,94 [0,76; 0,97] 1,62 [1,50; 1,79] 0,56 [0,47; 0,63] 237,04 [216,35; 273,26] Глицерол, мкг/дл НЭЖК/глицерол, усл.ед АТФ, ммоль/л АДФ, ммоль/л АМФ, ммоль/л АТФ/АДФ, ед АДФ×АМФ/ АТФ, ед НЭЖК/АТФ,ед Больные подагрой 1-я группа 2-я группа Нормотоники Пациенты с АГ (n=18) (n=99) 560,26* 718,57*,** [540,63; 576,34] [608,82; 880,03] 2,67* 2,02*,** [2,23; 3,17] [1,79; 2,23] 208,71* 374,60*,** [174,30; 267,35] [266,81; 449,94] 1,45* 0,91*,** [1,33; 1,54] [0,71; 0,99] 0,98* 0,89*,** [0,87; 1,14] [0,78; 0,95] 1,21* 1,99*,** [0,88; 1,26] [1,59; 2,33] 1,38* 1,01*,** [1,25; 1,70] [0,87; 1,16] 0,75* 2,04*,** [0,62; 0,88] [1,58; 2,34] 389,90* 880,03*,** [351,42; 459,08] [652,19; 984,08] Примечание: * – достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,01); ** – достоверность различий по сравнению с 1 группой (р<0,01). Установлено, что содержание НЭЖК в плазме крови больных подагрой с ДДЛЖ было на 68% выше, а уровень глицерола снижался на 40% по сравнению с КГ (р<0,01). Выявлено, что у пациентов с подагрой с ДДЛЖ концентрация АТФ была снижена на 49%, АДФ – на 23% по сравнению с контролем, а количество АМФ, напротив, было выше на 102% (р<0,01) При корреляционном анализе было выявлено наличие прямой корреляционной взаимосвязи уровня мочевой кислоты с содержанием 19 НЭЖК, АМФ, коэффициентами НЭЖК/глицерол, АДФ×АМФ/АТФ и НЭЖК/АТФ (r = от 0,42 до 0,58) и обратной – с уровнем глицерола, АТФ, АДФ и коэффициентом АТФ/АДФ (r = от -0,36 до -0,46). При проведении корреляционного анализа также было установлено наличие положительной корреляционной взаимосвязи содержания НЭЖК и глицерола с ЛП, КДО, КСО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ОТС ЛЖ, ММЛЖ, ИММЛЖ) (r = от 0,32 до 0,66), с показателем IVRT, DTE, А (r = от 0,36 до 0,41), и отрицательной взаимосвязи – с Е и Е/А (r = от -0,39 до -0,48). При корреляционном анализе было выявлено наличие отрицательной корреляционной взаимосвязи уровня АТФ и АДФ с КДР ЛЖ, КСО, КДО ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ТМЖП и ОТС ЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ, DTE, IVRT (r = от –0,33 до –0,49), и положительной – с Е, Е/А ЛЖ (r = от 0,32 до 0,38). Уровень АМФ, напротив, имели положительную корреляционную взаимосвязь с КСО ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ТМЖП и ОТС ЛЖ, ИММЛЖ, DTE, IVRT (r = от 0,36 до 0,49), и отрицательную взаимосвязь – с Е, Е/А ЛЖ (r = от – 0,39 до – 0,42). Таким образом, результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что гиперурикемия, повышение содержания в крови НЭЖК, снижение уровня глицерола, нарушения в системе АТФ-АДФ-АМФ могут играть роль в развитии кардиогемодинамических нарушений у больных первичной подагрой. Прогнозирование развития поражения сердца у больных первичной подагрой. С целью установления прогностических факторов формирования АГ и ДДЛЖ у мужчин с первичной подагрой нами проведён многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Установлено, что наиболее тесно связаны с прогнозом развития АГ при подагре: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение в крови мочевой кислоты, ХСЛПНП, уровня ТБК-активных продуктов эритроцитов, АМФ и коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов, коэффициента АТФ/АДФ. 20 Прогностическими факторами формирования ДДЛЖ у больных первичной подагрой служат: длительность заболевания, индекс массы тела, увеличение ИММЛЖ, уровня АД, повышение в крови мочевой кислоты, триглицеридов, АМФ, коэффициента НЭЖК/АТФ и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов, коэффициента АТФ/АДФ. Выводы 1. У 89% пациентов с первичной подагрой выявлены структурно- функциональные нарушения сердца: 49% - концентрическая гипертрофия, 24,5% - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, 16% - концентрическое ремоделирование ЛЖ и лишь в 10,5% случаев - нормальная геометрия ЛЖ; типы геометрии ЛЖ зависят от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии. 2. У больных в 69% случаев диагностирована диастолическая дисфункция ЛЖ, которая наиболее часто встречалась при концентрической и эксцентрической модели ЛЖ, а также зависела от тяжести клинического течения заболевания и наличия артериальной гипертензии. 3. Установлена окисления значительная липидов при активация процессов перекисного одновременном снижении параметров антиоксидантной защиты в крови больных первичной подагрой. При этом наиболее выраженные изменения отмечены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии, а также у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, концентрической и эксцентрической гипертрофией. 4. У больных первичной подагрой выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола, а также снижение содержания в эритроцитах АТФ, АДФ и повышение АМФ. Указанные изменения более выражены при хроническом течении заболевания, наличии артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ, а также у 21 пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией левого желудочка. 5. Содержание в крови больных первичной подагрой показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты», патогенетически изменениями НЭЖК, взаимосвязаны сердца. со Характер адениловых нуклеотидов структурно-функциональными корреляционных взаимоотношений изученных параметров свидетельствует о возможной роли выявленных метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств. 6. Критериями высокого риска развития артериальной гипертензии у мужчин с первичной заболевания, подагрой являются длительность и тяжесть индекс массы тела, повышение в крови мочевой кислоты, ХСЛПНП, ТБК-активных продуктов и АМФ эритроцитов, коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение активности ГПО и СОД эритроцитов и коэффициента АТФ/АДФ. 7. Наибольшее значение в прогнозировании развития диастолической дисфункции левого желудочка у мужчин с первичной подагрой имеют длительность и тяжесть заболевания, индекс массы тела, увеличение ИММЛЖ, уровня АД, повышение в крови мочевой кислоты, триглицеридов, АМФ, коэффициента НЭЖК/АТФ и снижение активности СОД и каталазы эритроцитов. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений у больных первичной подагрой исследования с необходимо определением проведение геометрической эхокардиографического модели ЛЖ с его диастолической функцией и суточного мониторирования АД. 2. Для прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичной подагрой необходимо проведение комплексного лабораторного исследования, включающего определение уровня мочевой кислоты, 22 ХСЛПНП, ТБК-активных продуктов эритроцитов, АМФ и активность ГПО и СОД эритроцитов, коэффициентов НЭЖК/глицерол и АТФ/АДФ 3. С целью прогнозирования диастолической дисфункции всем пациентам с первичной подагрой показано определение таких показателей как: уровень мочевой кислоты, содержание триглицеридов, АМФ, СОД и каталазы эритроцитов и коэффициент НЭЖК/АТФ. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Влияние процессов перекисного окисления липидов на развитие диастолической дисфункции левого желудочка у больных первичной подагрой / О.А. Виноградова и [др.] // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2008. – С. 67. 2. Ранние маркёры развития сердечно-сосудистых нарушений у больных метаболическим синдромом / О.А. Виноградова и [др.] // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2008. – С. 210. 3. Некоторые патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции у больных подагрой и метаболическим синдромом / О.А. Виноградова и [др.] // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : тез. докл. науч. - практ. конф. посвящ. 55-летию образования ЧГМА. – Чита, 2008. – С. 18. 4. Виноградова О.А. Показатели системы макроэргических фосфатов и содержание свободных жирных кислот в крови больных подагрой / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2009. – С. 59-60. 5. Виноградова О.А. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов у больных подагрой с диастолической дисфункцией левого желудочка / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2009. – С. 67. 23 6. Виноградова О.А. Показатели липидного спектра у больных подагрой / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов. – Москва, 2009. – С.45. 7. Виноградова О.А. Геометрические модели цитоархитектоники левого желудочка у больных подагрой / О.А. Виноградова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов. – Москва, 2009. – С.46. 8. Щербакова О.А. Показатели функции левого желудочка у больных подагрой / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2010. – С. 310. 9. Кушнаренко Н.Н. Содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, О.А. Щербакова, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2010. – С. 161. 10. Щербакова О.А. Содержание высших жирных кислот в сыворотке крови у больных подагрой в зависимости от геометрической модели цитоархитектоники левого желудочка / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы ХV Всерос. науч. – практ. конф. «Молодые учёные в медицине». – Казань, 2010. – С. 231-232. 11. Антиоксидантный статус у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка / О.А. Щербакова и [др.] // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2010. – С. 327. 12. Кушнаренко Н.Н. Показатели неэтерифицированных жирных кислот и глицерола у больных первичной подагрой с артериальной гипертензией / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2010. – С. 180. 13. Щербакова О.А. Содержание начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, 24 А.В. Говорин // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2010. – С. 376-377. 14. Щербакова О.А. Содержание промежуточных продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантов у больных подагрой в зависимости от типа геометрии левого желудочка / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2010. – С. 377. 15. Щербакова О.А. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных подагрой / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Материалы V Нац. конгресса терапевтов. – Москва, 2010. – С. 263-264. 16. Взаимосвязь изменений в системе «ПОЛ-АОА» и кардиогемодинамических расстройств у больных первичной подагрой / О.А. Щербакова и [др.] // Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №4. – С. 15-18. 17. Кушнаренко Н.Н. Клиническое значение изменений процессов перекисного окисления липидов в нарушении цитоархитектоники левого желудочка у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Забайкальский медицинский вестник. – 2010. – №4. – С. 4-7. 18. Кушнаренко Н.Н. Клиническое значение содержания свободных жирных кислот и адениловых нуклеотидов в крови больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – №1. – С. 36-38. 19. Кушнаренко Н.Н. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, О.А. Щербакова, А.В. Говорин // Забайкальский медицинский вестник (электронный вариант). – 2011. – №1. – С. 67-71. 20. Кушнаренко Н.Н. Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и кардиогемодинамики у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, 25 А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Материалы 76-й Всерос. науч. конф. – Курск, Т.2., 2011. – С. 49-52. 21. Щербакова О.А. Специфические и общие факторы риска у больных первичной подагрой, достижение терапевтических целей / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2011. – С. 155. 22. Щербакова О.А. Структурные изменения левого желудочка у мужчин с первичной подагрой, страдающих артериальной гипертензией / О.А. Щербакова, Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2011. – С. 155. 23. Кушнаренко Н.Н. Взаимосвязь показателей углеводного обмена с параметрами кадиогемодинамики у больных первичной подагрой / Н.Н. Кушнаренко, А.В. Говорин, О.А. Щербакова // Человек и лекарство : материалы Рос. Нац. конгресса. – Москва, 2011. – С. 81. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ А – кровоток во время систолы предсердий АГ – артериальная гипертензия АДФ – аденозиндифосфорная кислота АМФ – аденозинмонофосфорная кислота АОА – общая антиокислительная активность АТФ – аденозинтрифосфорная кислота ГПО – глутатионпероксидаза ГР – глутатионредуктаза ДД ЛЖ – диастолическая дисфункция левого желудочка ДК – диеновые конъюгаты Е – кровоток раннего диастолического наполнения лев ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка КГ – контрольная группа 26 КГ ЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка КД и СТ – кетодиены и сопряженные триены КДО ЛЖ – конечный диастолический объем левого желудочка КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка КР ЛЖ – концентрическое ремоделирование левого желудочка КСО ЛЖ – конечный систолический объем левого желудочка КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка НГ ЛЖ – нормальная геометрия левого желудочка НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты ПОЛ – перекисное окисление липидов ОТС ЛЖ – относительная толщина стенки левого желудочка СОД – супероксиддисмутаза ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки ЭГ ЛЖ – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка DTe – время замедления раннего диастолического наполнения IVRT – время изоволюметрического расслабления левого желудочка 27
