Преимущества и риски фармакологических препаратов, используемых для лечения меноррагий. Абстракт
advertisement
1 Преимущества и риски фармакологических препаратов, используемых для лечения меноррагий. S. Nath, S. Bhattacharya Отделение акушерства и гинекологии Клиника Материнства Абердина, Абердин, Англия Абстракт Меноррагии оказывают большое влияние на трудоспособность и качество жизни женщин. При этом методы оценки выраженности менструальных выделений основаны на субъективных признаках, в то время как методы, основанные на объективной оценке количества выделенной менструальной крови, мало применимы на практике. Основной целью терапии меноррагий является улучшение качества жизни пациенток. Многие женщины, страдающие этим заболеванием, выбирают инвазивные методы лечения. Тем не менее, медикаментозная терапия является методом выбора, и ее предпочитают те пациентки, которые хотят сохранить репродуктивную функцию. В настоящее время имеется широкий выбор медикаментозных средств для лечения меноррагий, однако, на сегодняшний день отсутствуют убедительные результаты клинических исследований, на основании которых можно было бы определить наиболее выгодную, с разных позиций, тактику лечения. В связи с этим и в условиях большой вариабельности в выборе лекарственных препаратов возникает неуверенность относительно того, какая тактика лечения является наиболее эффективной и безопасной. Помимо этого, на общую эффективность медикаментозной терапии влияют возможное развитие побочных эффектов на фоне применения различных препаратов, а также проблемы, связанные с регулярностью их приема и четкость соблюдения пациентами указаний врача. В данной статье представлен обзор современной литературы, в котором сравнивается эффективность и переносимость различных медикаментозных средств для лечения меноррагий. 2 Одними из наиболее эффективных средств первой линии для лечения меноррагии являются транексамовая и мефенаминовая кислоты. Ранее в клинической практике широко применялись пероральные препараты норэтистерона, которые в настоящее время признаны одними из наименее эффективных. Женщины, которым помимо устранения меноррагий требуется также надежная контрацепция, могут выбирать между комбинироваными оральными контрацептивами, высвобождающей внутриматочной левоноргестрелсистемой или пролонгированными гестагенными препаратами. Применение даназола, гестринона и аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) позволяет уменьшить кровопотерю во время менструации, однако эти лекарственные средства обладают множеством побочных эффектов, что на ряду с высокой их стоимостью, ограничивает длительное применение этих препаратов. На сегодняшний день эти средства используются в качестве препаратов замены и назначаются коротким курсом перед проведением планового хирургического вмешательства. Современные результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система является эффективным методом лечения менструальных кровотечений, тем не менее, требуется дальнейшее проведение клинических исследований этого средства, в том числе, и для получения отдаленных результатов при длительно проводимой терапии. В настоящее время не прекращаются поиски идеального медикаментозного средства, предназначенного для лечения меноррагий, которое должно сочетать в себе эффективность и доступность для широкого использования. Меноррагии или обильные менструальные кровотечения являются причиной обращения за медицинской помощью каждой двадцатой женщины репродуктивного возраста в Великобритании [1]. Это составляет 60% всех обращений по поводу нарушений менструального цикла в первичное звено здравоохранения (поликлиники, семейные врачи) и 12% всех обращений к 3 гинекологам. Данные обстоятельства могут приводить к напряженной ежедневной работе учреждений здравоохранения, увеличивают расход социального финансирования, а также влияют на качество жизни пациенток [4]. Не существует однозначного понятия термина меноррагии. Также очень сложно выделить субъективные и объективные признаки, характеризующие это состояние. Тем не менее, о меноррагиях как о патологическом состоянии начинают говорить, когда количество крови, выделенной за один менструальный цикл, превышает 80 мл [5, 6]. На практике же точно измерить количество выделенной менструальной крови не представляется возможным и диагностика меноррагий основывается на жалобах пациентки на сильные маточные кровотечения. Опыт показывает, что большинство женщин, нуждающихся в лечении, теряют около 80 мл крови [5], [7]. По данным национального исследования, 31% женщин оценивают свои менструальные выделения как обильные [8]. Объективные методы оценки количества менструальных выделений, которым традиционно отдается предпочтение в клинической практике, и тем более в ходе клинических исследований, мало применимы. Таким образом, субъективная оценка женщинами характера их выделений во время менструаций являются тем критерием, на основании которого делается дальнейший прогноз и выбирается тактика лечения. В большинстве случаев меноррагии являются именно дисфункциональным маточным кровотечением, однако, в качестве причин ее возникновения нередко выступают миомы матки и аденомиозы. Задачами эффективной терапии меноррагий является уменьшение симптомов и улучшение качества жизни пациентки с использованием препаратов с малым количеством побочных эффектов [10]. В то время как медикаментозная терапия является основным методом лечения, сохраняется некоторая неуверенность относительно ее эффективности и доступности. Примерно 60% женщин, страдающих меноррагиями, гистерэктомии в течение первых 5 лет выполняется операция 4 после первого визита к гинекологу и установления диагноза [11]. При этом немногие пациентки решают пролонгировать лечение с помощью лекарственных препаратов. Около 80% женщин, которым была выполнена гистерэктомия по поводу обильных менструальных кровотечений, не имели, какой бы то ни было, значимой патологии органов малого таза. И более чем 1/3 женщин не имели никаких изменений в матке [12,13]. На протяжении последнего десятилетия адекватной альтернативой гистерэктомии является аблация эндометрия. Результаты недавно опубликованных исследований, в ходе которых сравнивались отдаленные результаты трансцервикальной резекции эндометрия и медикаментозного лечения, показали, что только 10% женщин, получавших медикаментозную терапию, по истечении 5 лет наблюдения решили продолжать ее и в дальнейшем [14]. Такое решение может являться следствием неэффективности данного вида терапии или следствием неадекватного выбора препарата, а также подбора дозировки [15]. Таким образом, не смотря на доступность широкого спектра препаратов для лечения обильных менструальных кровотечений, имеется большая вариабельность в их назначении и использовании [16, 17]. Спектр препаратов для лечения меноррагий включает гормональные и негормональные средства (таблица 1). Поиск в литературных источниках выполнялся с целью выявить систематизированные обзоры, публикации результатов рандомизированных клинических исследований. В тех случаях, когда результаты рандомизированных исследований были недоступны, использовались данные наблюдательных исследований. Поиск в базах данных включал поиск в системе MЕDLINE (с 1966 по июль 2002), EMBASE (с 1980 по июль 2002) и в библиотеке Кохрэйна. Ключевые слова, которые использовались в поиске, включали меноррагии, дисфункциональные маточные кровотечения, медикаментозную терапию, рандомизированное исследование, системный 5 обзор, нестероидные мефенаминовую противовоспалительные кислоту, препараты - напроксен, флурбипрофен, антифибринолитические препараты – транексамовая кислота, циклокапрон, этамзилат, гестагены, циклические гестагены, норэтистерон, норэтинодрон, гестагены, медроксипрогестерона контрацепция, ацетат, медикаментозные пролонгированные внутриматочные системы, прогестаген-высвобождающая внутриматочная система, левоноргестрел, оральные контрацептивы, даназол, гестринон, аналоги гонадотропинрилизинг гормона. 1. НПВС НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты широко назначаются последние 20 лет в качестве терапии меноррагий. НПВС взаимодействуют с комплексом арахидонат-циклооксигеназа, предотвращая образование стабильных простагландинов и лейкотриенов [18]. Некоторые НПВС (мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота) также способны связываться с рецепторами простагландина Е2 [19]. В терапии меноррагий используют такие НПВС как мефенаминовая кислота, напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, меклофенамовая кислота, диклофенак, индометацин, аспирин (ацетилсалициловая кислота). Из всех перечисленных препаратов наиболее часто назначается мефенаминовая кислота. В ¾ случаях на фоне применения НПВС кровопотеря во время менструаций снижается на 20-50% [20] (таблица 2). Эффективность данной терапии может быть выше и достигать 80% и прямо пропорционально зависит от выраженности кровотечения в период до начала лечения [21,22]. Наиболее эффективно применение мефенаминовой кислоты у пациенток с меноррагиями, связанных с миомами и аденомиозами, наличием внутриматочных контрацептивов, коагулопатиями [21], [23], при этом достигнутый эффект сохраняется на протяжении всего времени терапии [24]. 6 Lethaby et al. [32] было проведено 16 рандомизированных клинических исследований отдельных НПВС, в ходе которых изучалась эффективность этих препаратов при лечении женщин, страдающих дифсункциональными маточными кровотечениями по сравнению с плацебо, с другими НПВС и с альтернативными методами медикаментозной терапии. В пяти из семи плацебо контролируемых клинических исследованиях было показано, что на фоне применения НПВС достоверно уменьшается количество выделяемой менструальной крови, а также происходит регуляция других менструальных симптомов [32]. Результаты небольших клинических исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность НПВС с эффективностью этамзилата [33], гестагенов для орального применения [34, 35], тампонов, пропитанных прогестероном [35] и оральных контрацептивов [30], показали достоверные различия в скорости достижения терапевтического эффекта. На основании полученных данных можно говорить о том, что мефенаминовая кислота эффективнее уменьшает маточное кровотечение, чем этамзилат или оральные гестагены. Транексамовая Аминометилциклогексанкарбоновая кислота) кислота и (транс-4- даназол наиболее эффективно уменьшают количество менструальных выделений, чем НПВС (таблица 3). Период кровотечения на фоне приема НПВС был достоверно короче, чем на фоне использования тампонов с прогестероном и достоверно длиннее, чем на фоне приема даназола [36]. Очевиден тот факт, что применение НПВС у пациенток, которые в период менструации предъявляют ряд жалоб, имеет существенные преимущества. Анальгетическое действие НПВС используется у пациенток, страдающих дисменореями [22, 36] и мигренями во время менструаций. Побочные эффекты НПВС весьма разнообразны и зависят от вида препарата и его дозировки. На фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов может возникать диспепсия, тошнота, диарея, гастроинтестинальные кровотечения и язвы органов желудочнокишечного тракта, головная боль, головокружения, дерматиты, 7 аллергические реакции, гематологическая патология, такая как гемолитическая анемия или тромбоцитопения [48]. Количество пациенток, у которых отмечалось возникновение побочных эффектов на фоне приема НПВС, колеблется между 10-59 % [25]. Не существует достоверных данных о том, какой из препаратов: мефенаминовая кислота или напроксен вызывает тяжелые побочные эффекты, однако, возникновение гастроинтестинальных кровотечений наиболее часто связывают с приемом мефенаминовой кислоты [38]. В ходе рандомизированного клинического исследования была продемонстрирована более высокая частота возникновения побочных эффектов на фоне применения даназола по сравнению с мефенаминовой кислотой [36]. В другом исследовании, при сравнении этамзилата и мефенаминовой кислоты, достоверно преобладающее число пациенток определили терапию этамзилатом как неприемлемую для себя [33]. На сегодняшний день нет данных об экономической эффективности назначения НПВС у больных с меноррагиями, однако мефенаминовая кислота является одним из наиболее дешевых препаратов для лечения данного состояния [31]. 2. Антифибринолитические препараты Известно, что у женщин, страдающих обильными маточными кровотечениями, отмечается высокий уровень активации плазминогена в эндометрии по сравнению с аналогичными показателями у женщин с относительно нормальными менструальными выделениями [17]. Такие антифибринолитики, как транексамовая кислота, являются конкурентными ингибиторами превращения плазминогена в плазмин и нейтрализуют фибринолитическую активность в эндометрии. Считается, что транексамовая кислота и ее предшественники являются единственными истинными ингибиторами активации фибриногена, в связи с чем они используются в терапии меноррагий. Эпсилон-аминокапроновая кислота, которая, как считалось ранее, имеет такое же действие, как и транексамовая кислота, по современным данным способна уменьшать 8 капиллярное кровотечение посредством коррекции нарушенной тромбоцитарной функции [17]. По результатам предварительных клинических исследований, касающихся использования транексамовой кислоты в терапии меноррагий, было выявлено, что этот препарат уменьшает количество менструальных выделений на 47-54% [25]. В своей работе Coulter et al. [16] показали, что транексамовая кислота уменьшает менструальное кровотечение на 46,7% (95% ДИ 45,0-46,7%). Предшественник транексамовой кислоты, Kabi 2161, также может быть использован в терапии меноррагий. Это вещество быстро превращается в активный препарат, отличается лучшей адсорбцией в желудке и кишечнике и более высокой биодоступностью. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании было выявлено, что этот препарат способен уменьшать менструальное маточное кровотечение на 33-41% [40]. Транексамовая кислота также нормализует обильные менструальные кровотечения, связанные с наличием в матке внутриматочных противозачаточных средств [31]. Lethaby et al. [17] провели исследование эффективности антифибринолитических препаратов в терапии меноррагий по сравнению с плацебо, полным отсутствием лечения, или с использованием других лекарственных препаратов. Результаты двух исследований, в ходе которых эффективность антифибринолитиков сравнивалась с плацебо, показали достоверное уменьшение кровотечения на фоне применения антифибринолитических препаратов (разница составила 94 мл (95% ДИ от – 151,4 мл до –36,5 мл). Единственное исследование, в котором оценивалось, как женщины переносят менструальные кровотечения на фоне терапии этими препаратами, не выявило различий в двух группах пациенток [40]. Результаты единственного клинического исследования, в котором сравнивалась эффективность транексамовой кислоты и прогестерона для орального применения, показали, что на фоне приема транексамовой кислоты соответственно уменьшению маточного кровотечения улучшалось и 9 качество жизни пациенток [42]. В других исследованиях, в которых транексамовая кислота сравнивалась с НПВС, было выявлено, что менструальное кровотечение на фоне приема транексамовой кислоты уменьшалось больше (53-54%), чем при приеме флурбипрофена (24%) или мефенаминовой кислоты (20%) [39].Однако эти различия не были отражены в том, как сами женщины оценивали свои менструальные симптомы [39]. Результаты другого исследования, в котором сравнивалась транексамовая кислота и этамзилат, показали, что в группе больных, получавших в течение 3 менструальных циклов транексамовую кислоту, отмечалось уменьшение менструального кровотечения [39]. При этом не было отмечено различия в продолжительности кровотечения в двух группах больных, однако было замечено, что пациентки стали меньше пользоваться гигиеническими прокладками. Действие НПВС и транексамовой кислоты имеют сходство только в отношении их влияния на продолжительность менструации. Эти препараты имеют преимущество перед препаратами длительного действия в связи с меньшим количеством побочных эффектов. До недавнего времени транексамовая кислота назначалась врачами общей практики по поводу обильных менструальных кровотечений менее чем в 5% случаев [50]. Нежелание назначать препараты, обладающие антифибринолитическим действием, связано с тем, что существует мнение о возможном частом возникновении побочных эффектов на фоне их применения, особенно тромбоэмболических осложнений. Известно, что транексамовая кислота противопоказана больным с тромбозами и тромбоэмболиями. Однако, результаты, опубликованные шведскими исследователями [54], показали, что риск развития тромбоза у женщин, принимающих транексамовую кислоту, практически не отличается от такового в общей популяции. Другие побочные эффекты препаратов этой группы связаны с воздействием на желудочнокишечный тракт (тошнота, рвота, диарея) и довольно редко встречающимися нарушениями цветового зрения. Согласно другому, недавно 10 опубликованному обзору [17], побочные эффекты, связанные с приемом антифибринолитических препаратов, развиваются редко. Королевский колледж акушеров-гинекологов рекомендует препараты транексамовой кислоты в качестве препаратов выбора для женщин, страдающих меноррагиями, у которых нет необходимости использования контрацептивов или которые предпочитают получать негормональную терапию [52]. Рандомизированное контролируемое исследование, которое проводилось в поликлинических отделениях клиник Восточной Англии, показало, что препараты транексамовой кислоты назначаются от 57% (в случае, если врачу предоставлялась информация о безопасности препарата) до 35% [53]. 3. Этамзилат Этамзилат является гемостатическим препаратом, который корректирует нарушения тромбоцитарной функции и способен останавливать кровотечения, связанные с нарушением проницаемости капилляров [17]. Этот препарат также ингибирует синтез простагландинов [55], но в отличие от НПВС имеет другой механизм действия [56]. Клинические исследования, в ходе которых изучалась эффективность этамзилата в отношении меноррагий, показали неоднозначные результаты. В двойном слепом рандомизированном исследовании было продемонстрировано достоверное уменьшение кровотечения и количества используемых пациентками тампонов (на 20%) в группе больных, принимающих этамзилат по сравнению с группой контроля, в которой больные получали плацебо [57]. В другом исследовании, проведенном ранее, на фоне приема этамзилата у пациенток с первичными меноррагиями выделения уменьшились на 50%, а больных с меноррагиями, возникшими после установки 11 внутриматочных контрацептивных средств, выделения уменьшились лишь на 19% [58]. Большинство современных рандомизированных контролируемых клинических исследований [33, 39], в ходе которых этамзилат сравнивался с другими медикаментозными препаратами (мефенаминовая кислота, транексамовая кислота), не показали клинических преимуществ этого препарата. В сравнительном исследовании, в ходе которого этамзилат сравнивался с мефенаминовой кислотой, было выявлено уменьшение кровянистых выделений в группе больных, принимавших этамзилат, на 20% и в группе, принимавшей мефенаминовую кислоту – на 24%. Уменьшение менструального кровотечения у женщин, принимающих мефенаминовую кислоту, отмечалось на протяжении всех трех месяцев терапии, в то время как у пациенток, принимающих этамзилат, менструальные кровопотери уменьшились только на втором и третьем месяцах лечения. Результаты другого рандомизированного контролируемого клинического исследования, в ходе которого проводилось сравнение эффективности всех негормональных меноррагий препаратов, применяемых для лечения трех (этамзилата, мефенаминовой кислоты и транексамовой кислоты) [39], не продемонстрировали уменьшения менструальной кровопотери на фоне приема этамзилата, тогда как на фоне приема мефенаминоваой и транексамовой кислот данный показатель уменьшился на 20% и 54% соответственно. Подобно другим негормональным препаратам, использующимся для лечения меноррагий, этамзилат эффективен только во время менструации. На фоне приема этого препарата иногда наблюдаются такие побочные эффекты как тошнота, головная боль, кожные высыпания. Несмотря на то, что в литературе нет данных о большой частоте и выраженности побочных эффектов на фоне приема этамзилата по сравнению с другими лекарственными препаратами, этамзилат в настоящее время не считается 12 эффективным средством для лечения меноррагий в связи с его достаточно низкой терапевтической активностью [52]. 4. Прогестагены 4.1. Циклические прогестагены Несмотря на менструальными то, что у большинства кровотечениями пациенток наблюдаются с обильными дисфункциональные маточные кровотечения [9], [59], циклически назначаемые гестагены являются одними из популярных препаратов для лечения меноррагий, особенно у врачей общей практики. В Великобритании гестагены (норэтистерон, дидрогестерон, медроксипрогестерон) назначаются для лечения меноррагий врачами общей практики более чем в 55% случаев [16]. Гестагены могут быть назначены в виде двух схем лечения: коротким курсом в лютеиновую фазу или более длинным курсом с 5 по 21 день менструального цикла. Результаты четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований продемонстрировали, что на фоне приема 5 мг норэтистерона 2-3 раза в день в лютеиновую фазу, менструальная кровопотеря не только не уменьшилась, но и увеличилась в среднем на 3,6% [16]. Однако в другом пилотном нерандомизированном исследовании, в ходе которого пациентки принимали 10 мг норэтистерона 3 раза в день с 5 по 21 день менструального цикла, было отмечено уменьшение менструальных выделений в ановуляторном (на 50%) и овуляторном циклах (на 32-36%) [26]. В недавно опубликованном обзоре, посвященном сравнительному анализу результатов исследований, в ходе которых сравнивалась эффективность терапии меноррагий с применением оральных гестагенов по сравнению с плацебо [43], было анализировано семь клинических исследований. При этом норэтистерон был единственным представителем гестагенов, который был включен во все эти исследования. В ходе шести рандомизированнх контролируемых клинических исследований, в которых участвовали в общей сложности 252 пациентки с 13 меноррагиями, сравнивалась эффективность терапии с применением гестагенов в лютеиновую фазу (норэтистерон) с даназолом (три исследования) [60-62], мефенаминовой килотой (одно исследование) [34], транексамовой кислотой (одно исследование) [42], а также даназолом, мефенаминовой кислотой и прогестаген-высвобождающими внутриматочными системами Progestasert® (одно исследование) [35]. Терапия с применением гестагенов в лютеиновую фазу оказалась менее эффективной в отношении уменьшения менструальной кровопотери по сравнению с лечением даназолом, транексамовой кислотой или Progestasert® (таблица 3). Более того, по субъективной оценке пациенток, на фоне применения гестагенов лютеиновой фазы менструальные выделения становились более выраженными [62]. Результаты исследования, в котором проводился сравнительный анализ эффективности норэтистерона и мефенаминовой кислоты [34], не являются статистически достоверными в связи с малым количеством клинических наблюдений. Единственное клиническое исследование, в котором сравнивалась эффективность циклической терапии норэтистероном (норэтистерон назначался по 5 мг ежедневно с 5 по 26 дни менструального цикла) с эффективностью левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы (LNG-IUS) [45] показало, что уменьшение менструальной кровопотери в обеих исследуемых группах больных достоверно. Однако, в группе, получавшей терапию LNG-IUS, данные показатели были наиболее выраженными. На фоне применения гестагенов нередко отмечаются такие побочные эффекты, как синдром, сходный с предменструальным: отечность, задержка в организме жидкости, нагрубание молочных желез, увеличение массы тела, тошнота, частые смены настроения, головная боль, бессонница, депрессия, кожные высыпания (акне, кожная сыпь), гирсутизм, алопеция [63]. Помимо этого, также описывается возникновение желтухи и анафилактических реакций на фоне приема этих препаратов [63]. На фоне длительного приема 14 больших доз гестагенов могут возникать межциклические кровянистые выделения и атеросклеротические изменения липидного профиля [43]. Число побочных эффектов, возникающих на фоне приема таких гестагенов, как норэтистерон, сопоставимо с таковыми на фоне приема мефенаминовой и транексамовой кислот [43], и меньше, чем на фоне приема даназола (таблица 3) [60, 62]. На фоне применения транексамовой кислоты в большей степени отмечается улучшение качества жизни по сравнению аналогичным показателем на фоне приема норэтистерона [42]. Замечено, что женщины, принимающие норэтистерон длинными курсами (с 5 по 26 день менструального цикла), больше подвержены появлению межциклических маточных кровотечений и нагрубанию молочных желез, чем пациентки, которым были поставлены LNG-IUS [45]. Более того, большинство женщин с LNG-IUS считают данный метод лечения наиболее приемлемым для себя. Больших различий по влиянию на качество жизни в данных двух группах больных выявлено не было. Оценка эффективной стоимости оральной терапии гестагенами не проводилась ни в одном исследовании. Таким образом, гестагены в лютеиновую фазу для приема внутрь не имеют преимуществ перед другими лекарственными препаратами (НПВС, транексамовая кислота, даназол) для лечения меноррагий. На фоне же приема оральных гестагенов по 21-дневной схеме отмечается достоверное уменьшение менструального кровотечения. Такая терапия наиболее эффективна и оправдана при проведении ее короткими циклами. 4.2. Прогестаген-высвобождающие внутриматочные системы Известно, что гестагены эффективны в терапии обильных менструальных кровотечений при непосредственном введении этих препаратов в полость матки. Это вызвано их стабилизирующим воздействием на эндометрий и индукцией изменений секреции. 15 Прогестаген-содержащие внутриматочные средства для контрацепции, такие как Progestasert®, обладают способностью снижать кровопотерию во время менструаций у женщин с меноррагиями [64]. В небольшом клиническом исследовании, в ходе которого эффективность Прогестасерта сравнивалась с эффективностью других лекарственных препаратов для лечения меноррагий (мефенаминовая кислота, даназол, норэтистрон) [35], было обнаружено, что Прогестасерт уменьшает менструальные выделения и является более эффективным в этом отношении по сравнению с норэтистероном. Обнаружено также, что Прогестасерт не имеет преимуществ ни перед мефенаминовой кислотой, ни перед даназолом, а впоследствии был исключен из продаж как средство для контрацепции в связи с высоким риском развития внематочной беременности [65]. LNG-IUS были изобретены в середине 70-х годов в Финляндии. Было выявлено, что они превосходят медьсодержащие внутриматочные средства для контрацепции по контрацептивному действию и обладают меньшим количеством побочных эффектов (таких как меноррагии). Вначале было установлено, что LNG-IUS могут использоваться в качестве средства для контрацепции максимум 3 года, однако в 1998году период их применения увеличился до 5 лет. LNG-IUS представляют собой Т-образное пластиковое устройство с резервуаром для гормона, расположенным на вертикальной оси и высвобождающим в полость матки 20 мг левоноргестрела за 24 часа. Количество гормона рассчитано на 7 лет работы устройства. Большее количество высвобожденного левоноргестрела абсорбируется в базальном слое эндометрия. Незначительная часть гормона попадает в плазму, при этом уровень гестагена в крови оказывается ниже, чем на фоне приема оральных контрацептивов [65]. LNG-IUS является эффективным контрацептивом обратимого действия, не подавляющим овуляцию [27]. Проведенные клинические исследования показали, что LNG-IUS достоверно уменьшают менструальное кровотечение (>90%) у женщин, 16 страдающих меноррагиями [27, 28], и обладают малым количеством побочных эффектов [66]. Результаты шести клинических исследований показали увеличение уровня гемоглобина на 8-12 %, результаты четырех исследований продемонстрировали повышение концентрации ферритина в плазме крови [27] у женщин с меноррагиями, получавших терапию с использованием LNG-IUS. Обладая высоким уровнем эффективности, LNGIUS являются альтернативой проведения хирургического лечения, что, в свою очередь, сохраняет репродуктивную функцию. Lethaby et al. [28] провели системный обзор публикаций результатов клинических исследований по эффективности использования гестагенвысвобождающих внутриматочных систем в терапии меноррагий. Пять клинических исследований были идентичны. В одном исследовании применялся Прогестасерт, а в ходе четырех – сравнивалась эффективность LNG-IUS (высвобождающих 20 мг левоноргестрела в течение 24 часов) с другими методами терапии или хирургическим лечением. [44-46, 67]. Stewart et al. [27] также провели обзор публикаций относительно использования LNG-IUS при лечении меноррагий. Этот обзор основан на анализе пяти рандомизированных контролируемых исследований (включающих 110 пациенток с меноррагиями) и пяти последовательных наблюдений (включающих 101 пациентку с меноррагиями). В этих двух обзорах было продемонстрировано, что LNG-IUS достоверно уменьшают кровопотерю у женщин с меноррагиями. Несмотря на то, что LNG-IUS не сравнивались с плацебо или группой контроля, в которой не проводилось никакого лечения, было выявлено, что у пациенток с LNG-IUS, менструальные кровотечения уменьшились в среднем на 90% (74-97%) по сравнению с исходным уровнем [27, 28]. За 12 месяцев терапии с использованием LNG-IUS маточные кровотечения достоверно больше уменьшились (на 96%) по сравнению с терапией флурбипрофеном (на 21%) или транексамовой кислотой (на 44%) [44]. 17 В рандомизированном клиническом исследовании, в ходе которого LNGIUS сравнивались с норэтистероном (назначаемым с 5 по 26 день менструального цикла), было выявлено, что на фоне лечения с использованием LNG-IUS количество менструальных выделений в среднем снизилось на 85% в конце первого месяца терапии и на 94% по истечению 3 месяцев. На фоне терапии норэтистероном кровотечения уменьшились на 62% через 1 месяц терапии и на 83% спустя 3 месяца [45]. Однако эти различия не были статистически достоверными. Тем не менее, у значительного количеств женщин на фоне применения LNG-IUS отмечалась аменорея (32%), тогда как при приеме норэтистерона таковой не наблюдалось (0%). Большее количество пациенток из группы, получавших терапию с применением LNG-IUS, были удовлетворены лечением по сравнению с группой, получавшей норэтистерон (77% против 22%). Также было отмечено, что пациентки, получавшие терапию с использованием LNG-IUS, чаще отказывались от хирургических методов лечения по сравнению с теми больными, которые получали другие медикаментозные препараты (64% против 14%) [67]. В других наблюдениях, пациентки, ожидавшие хирургическую операцию по поводу меноррагий, отказывались от хирургического вмешательства после 12 месяцев терапии с использованием LNG-IUS [68]. В двух клинических исследованиях сравнивалась эффективность терапии с использованием LNG-IUS и трансцервикальной резекцией эндометрия [46, 47]. По результатам первого исследования [46] через 6 месяцев терапии уменьшение менструальных кровотечений у женщин с LNG-IUS было менее выраженным, чем у пациенток после резекции эндометрия (79% против 89%). Однако степень удовлетворенности пациенток от проведенной терапии была одинаковой в обеих группах. Результаты второго исследования [47] показали, примерно, одинаковую степень уменьшения менструального кровотечения в течение 1 года после начала терапии в двух группах (90% при использовании LNG-IUS и 98% после трансцервикальной резекции 18 эндометрия), а также в данном исследовании была выявлена большая частота возникновения аменореи в течение 12 месяцев после резекции эндометрия. Побочные эффекты, вызываемые LNG-IUS, можно разделить на две группы: 1) связанные с механическим эффектом внутриматочных средств для контрацепции (нерегулярные кровотечения, спазмы, дисменорея, внематочная беременность, инфекции органов малого таза, выпадение внутриматочного средства), 2) связанные с системными эффектами гестагена (нагрубание молочных желез, прибавка лишнего веса, вздутие живота, усиление роста волос). В большинстве случаев такие побочные эффекты, как межменструальные кровянистые выделения возникают в первые три менструальных цикла после начала лечения. Также на фоне применения LNG-IUS могут возникнуть избыток массы тела, вздутие живота, частые смены настроения, сальность волос, депрессия, выпадение волос, повышение артериального давления, мышечные боли в ногах, головная боль [27]. Поскольку LNG-IUS высвобождает ежедневно малое количество левоноргестрела, то в клиническом исследовании, в котором сравнивались LNG-IUS и норэтистерон, существенных различий во встречаемости побочных эффектов, связанных с действием гестагена, выявлено не было [45]. В другом исследовании была выявлена более высокая частота возникновения побочных эффектов на фоне применения LNG-IUS по сравнению с аналогичным данными после трансцервикальной резекции эндометрия (таблица 3) [46]. Также не было получено свидетельства увеличения симптомов дисменореи у пациенток с LNG-IUS [28]. В клиническом исследовании эффективности LNG-IUS, при лечении меноррагии, не было выявлено случаев возникновения инфекций органов малого таза или внематочной беременности. При этом было выявлено, что риск возникновения внематочной беременности на фоне применения LNGIUS значительно ниже, чем при использовании других внутриматочных средств [69]. В трех клинических исследованиях были отмечены случаи выпадения 19 внутриматочной системы в течение 1 года после ее установки в 3,3%, 4,6% и 5,9% соответственно[28]. В системном обзоре литературы Stewart et al. [27] обнаружили указания на случаи прекращения лечения с использованием LNG-IUS в 20% по результатам рандомизированных контролируемых исследований и в 17% случаев по результатам клинических наблюдений. Данные отдельных клинических наблюдений варьировались от 9 до 25%. Было отмечено, что LNG-IUS является более удобным и приемлемым для пациенток средством, чем нортистерон для орального применения (21дневный курс) [45]. Количество женщин, оценивающих терапию с применением LNG-IUS как «хорошую» или «очень хорошую» составило 64%, тогда как норэтистерон получил аналогичную оценку только у 44% пациенток. Более того, 77% пациенток решили продолжать терапию LNGIUS, норэтистероном – 22%. В проведенных двух клинических исследованиях [45,46] были выявлены достоверные различия в улучшении качества жизни больных и их удовлетворенности лечением LNG-IUS по сравнению с другими методами терапии (трансцервикальная резекция эндометрия и норэтистерон). Однако пациентки, получавшие в качестве терапии LNG-IUS, давали большее количество очков в опроснике, оценивая качество жизни и, в первую очередь такие параметры, как общее самочувствие, работоспособность, физическая активность, сексуальная активность, чем пациентки, получавшие альтернативную медикаментозную терапию перед гистерэктомией [67]. В большинстве клинических исследований, проведенных в Финляндии, было отмечено улучшение качества жизни и эффективной стоимости у пациенток, страдающих меноррагиями, на фоне лечения LNG-IUS по сравнению с гистерэктомией [70]. По данным опросника EQ-5D [71] было выявлено, что качество жизни, связанное с изменением состояния здоровья, достоверно улучшилось в двух группах пациенток. Однако в группе, получавшей терапию с применением LNG-IUS, были поставлены достаточно высокие баллы по шкале боли. Среднегодовая стоимость лечения одной 20 пациентки в группе гистероэктомии была примерно в 3 раза выше аналогичных показателей в группе LNG-IUS. На сегодняшний день нет никакой информации, относительно эффективной стоимости LNG-IUS по сравнению с другой медикаментозной терапией. В заключении приведем результаты исследования Barrington и BowenSimpkins [68], проведенного при участии 505 пациенток, применявших LNGIUS, спустя 54 месяца после начала терапии. Из них только 26,4% нуждались в дальнейшем проведении хирургического лечения [74]. Таким образом, LNG-IUS является эффективным методом лечения, предпочтительным у женщин при обильных менструальных кровотечениях, нуждающихся в контрацепции и желающих сохранить репродуктивную функцию, и является хорошей альтернативой хирургическим методам лечения [75]. 4.2. Пролонгированные прогестагены Пролонгированные прогестагены, в виде инъекций или имплантантов, используются в качестве средств контрацепции примерно в 100 странах мира [29]. Внутримышечное депо медроксипрогестерона ацетата (DMPA) обычно вводится в дозе 150 мг каждые 12 недель. В течение первых нескольких месяцев после начала использования данного препарата могут наблюдаться 21 нерегулярные кровянистые маточные выделения [76, 77]. Однако обильные маточные кровотечения наблюдаются только у 1-2% пациенток [78]. Большинство же женщин отмечают уменьшение менструальных кровотечений вплоть до аменореи, которые пропорциональны увеличению времени использования препарата. Аменорея на фоне применения DMPA наблюдается в течение 1 года после введения препарата более чем у 50% пациенток и у 66% - по истечению 2 лет [29]. DMPA не только устраняет дисменорею, но и уменьшает выраженность предменструального синдрома [29]. В результате уменьшения менструальных кровотечений или развития аменореи отмечается повышение уровня гемоглобина [77]. Именно в связи с этими эффектами DMPA используется для лечения обильных менструальных кровотечений у женщин, нуждающихся в контрацепции. Несмотря на недостаточное количество проведенных рандомизированных контролируемых клинических исследований, Королевский Колледж акушерства и гинекологии (Великобритания) рекомендует пролонгированные прогестагены в качестве препаратов выбора при лечении меноррагий у пациенток, нуждающихся в контрацепции [52]. Однако все еще продолжает выражаться беспокойство по поводу возникновения побочных эффектов на фоне данной терапии. В Великобритании DMPA был зарегистрирован и принят к использованию в качестве средства для контрацепции с 1984 года. Более 1% женщин применяют данный препарат, при этом относительно большой процент из них (20-50%) прекращают его применение по истечению 1 года [29, 79, 80]. Причинами прекращения применения DMPA являются увеличение массы тела, межциклические маточные кровотечения, нагрубание молочных желез, депрессия [81, 82]. Нарушение менструального цикла – одна из причин, по которой четверть всех женщин, использующих DMPA, прекращают им пользоваться по истечению 12 месяцев [83]. Около 70% женщин отмечают увеличение массы тела более чем на 2 кг в течение первого года применения. Это связано главным образом с накоплением задержанной в организме 22 жидкости в жировой ткани [84]. У молодых женщин также может наблюдаться сухость влагалища и снижение либидо [85]. Такие нежелательные побочные эффекты, как частые смены настроения и депрессии наблюдаются исключительно на фоне приема DMPA [79]. Также имеются сообщения о возникновении аменореи и гипоэстрогенемии на фоне длительного использования препарата. Имеются данные о небольших изменениях структуры костной ткани [86] и изменении содержания липидов в крови [87] при применении DMPA более 5 лет. Имплантанты пролонгированного действия, высвобождающие гестаген (Norplant® - левоноргестрел-высвобождающий имлантант и Implanon® этоноргестрел-высвобождающий имплантант) оказывают положительное влияние на протекание менструаций. По вызываемым эффектам эти препараты очень похожи на инъекционный использованы в терапии меноррагий у DMPA и могут быть женщин, нуждающихся в контрацепции. Однако побочные эффекты имплантантов пролонгированного действия, высвобождающих гестаген, также похожи на таковые у DMPA [69], в связи с чем разрешение на продажу Norplant® в Великобритании было отозвано. 5. Комбинированные оральные контрацептивы Одним из наиболее надежных методов предохранения от нежелательной беременности является прием комбинированных оральных контрацептивов. Эти препараты, принимающиеся циклически, ингибируют овуляцию и обеспечивают возникновение ежемесячных маточных кровянистых выделений в результате последовательного воздействия эстрогена и гестагена на эндометрий. Под воздействием экзогенных гормонов на фоне приема комбинированных контрацептивов уменьшается пролиферация эндометрия, который становится тоньше, чем при естественном менструальной цикле [88]. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению маточного кровотечения, сопутствующего отторжению эндометрия [88] и позволяет использовать комбинированные оральные контрацептивы в 23 терапии меноррагий у женщин, нуждающихся в контрацепции и желающих при этом сохранить репродуктивную функцию [89]. На протяжении нескольких лет отмечается тенденция к снижению концентрации эстрогенов контрацептивов. исследований в Результаты составе комбинированных нескольких продемонстрировали последних эффективность оральных клинических комбинированных оральных контрацептивов, содержащих низкие дозы гормонов, в лечении меноррагии. При этом более ранние исследования показывали действенность оральных контрацептивов, содержащих высокие концентрации гормонов, например, 50 мг этинилэстрадиола или 0,15 мг местранола [90, 91]. При обследовании 164 пациенток с меноррагиями и наблюдении, в общей сложности, 284 менструальных циклов было отмечено уменьшение менструальных кровотечений на 52,6% на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов у 68% женщин [91]. Уменьшение количества выделенной крови при этом было пропорционально объемам кровопотери перед началом лечения. У женщин, терявших во время менструации до лечения менее 100 мл крови, нормализация менструальных кровотечений произошла в 88,5% случаев, при кровопотери 100-200 мл – в 69% случаев, при кровопотери 200-300 мл – в 44,5% случаев. Iyer et al. [80] провели системный анализ результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, в ходе которых эффективность комбинированных оральных контрацептивов в лечении тяжело протекающих менструальных кровотечений сравнивалась с другими лекарственными препаратами, плацебо или полным отсутствием лечения. В одном сравнительно небольшом исследовании с общим числом наблюдений 45, сравнивалась эффективность комбинированных оральных контрацептивов с мефенаминовой кислотой, напроксеном и даназолом. Комбинированные оральные контрацептивы, используемые в этом исследовании, состояли из 30 мг этинилэстрадиола и 150 мг левоноргестрела. В группе, в которой сравнивались оральные контрацептивы и мефенаминовая кислота, 24 отмечалось достоверное уменьшение на 43% менструального кровотечения на фоне приема контрацептивов, тогда как на фоне применения мефенаминовой кислоты – на 38%. Ряд неконтролируемых комбинированные исследований оральные [92-95] контрацептивы показал, уменьшают что количество выделяемой менструальной крови не только у пациенток с меноррагиями, но и у женщин с нормальными менструациями. Королевский колледж акушерства и гинекологии (Великобритания) рекомендует комбинированные оральные контрацептивы в качестве препаратов выбора при лечении меноррагий у женщин, нуждающихся в контрацепции [52]. Комбинированные оральные контрацептивы также обладают свойством уменьшать симптомы межциклические дисменореи, кровянистые предменструальный выделения, корректирует синдром, нарушения менструального цикла. Уменьшение менструальной кровопотери, в свою очередь, приводит к увеличению содержания гемоглобина, устраняет симптомы железодефицитной анемии, в связи с чем комбинированные оральные контрацептивы могут быть назначены на достаточно продолжительный период. Исключение составляют пациентки с высоким риском тромбозов, заболеваниями сосудов и страдающие мигренями. Помимо этого, комбинированные оральные контрацептивы с осторожностью следует назначать курящим пациенткам старше 35 лет, женщинам, страдающим сахарным диабетом, пациенткам с высоким индексом массы тела, имеющим в семейном анамнезе заболевания сосудов [96]. Среди побочных эффектов этих препаратов выделяют тошноту, рвоту, головную боль, нагрубание молочных желез, появление межциклических мажущих выделений, увеличение массы тела, задержку жидкости в организме, изменение либидо, депрессии, хорею, кожные высыпания, изменение чувствительности к контактным линзам, фотосенсебилизацию и хлоазму [96]. Возникновение серьезных побочных эффектов – тромбозов, 25 гипертензии, печеночной недостаточности, опухолей печени, а также любых других побочных действий на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов было выявлено у 30-40% пациенток. Также было выявлено, что появление межциклических мажущих кровянистых выделений на фоне приема комбинированных контрацептивов может быть связано с содержанием высоких доз гестагена [97]. 6. Даназол Даназол является производным 17-α-этинилтестостерона. Даназол препятствует выбросу фолликулстимулирующего и лютеинизирующего гормона, а также подавляет овуляцию без изменения базального уровня гонадотропина у женщин в предменопаузальном периоде [98]. Даназол также ингибирует выработку гормонов желтого тела [99] и посредством этого способствует возникновению гипоэстрогенемии, а также легкий андрогенный фон и подавление эндометрия. Большое число проведенных клинических исследований показало, что даназол в дозировке от 50 до 400 мг/день эффективно снижает менструальную кровопотерю в 22-99% случаев у женщин с меноррагиями [30, 35, 36, 60, 62, 100]. Выявлено, что эффективность даназола нарастает в процессе лечения. Так, во втором и третьем менструальных циклах на фоне приема этого препарата, кровопотеря становится менее выраженной, чем в первом. Отмечено также, то наибольшая эффективность даназола и наименьшее количество побочных эффектов наблюдается при приеме препарата по 200 мг один раз в день [62, 100, 101]. Более низкая дозировка приводит к нарушениям менструального цикла и в меньшей степени уменьшает менструальную кровопотерю [100, 101]. При более высокой дозировке даназола (400 мг/день) может наблюдаться аменорея, а также увеличивается количество побочных эффектов [102]. Сравнительный анализ результатов пяти рандомизированных клинических исследований [16], в ходе которых для лечения меноррагий использовался даназол, показал, что на фоне приема этого препарата количество 26 выделяемой менструальной крови снижается в среднем на 49,7% [30, 35, 36, 62, 101]. Beaumont et al. [103] провели анализ результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых производилось сравнение эффективности даназола с плацебо или другими медикаментозными методами лечения менорргаии. Из девяти проведенных исследований только в одном было показано достоверное уменьшение менструальной кровопотери на фоне прима даназола по сравнению с плацебо [104]. Результаты других клинических исследований показали, что даназол боле эффективен в терапии меноррагий по сравнению с оральными гестагенами, НПВС (мефенаминовая кислота, напроксен) и внутриматочными противозачаточными средствами, однако на фоне приема даназола отмечается высокая частота возникновения побочных эффектов. В исследовании, в ходе которого сравнивалась эффективность даназола (принимаемого по 100 мг 2 раза в день в течение 60 дней) и мефенаминовой кислоты (принимаемой по 500 мг три раза в день с 3 по 5 дни двух менструальных циклов), отмечалось достоверное снижение менструальной кровопотери в обеих группах сравнения [36]. В обеих группах отмечалось также эффективное уменьшение симптомов дисменореи, однако менструальная кровопотеря на фоне приема даназола снижалась на 60% против снижения аналогичного показателя на 20% на фоне лечения мефенаминовой кислотой. В небольшом клиническом исследовании, проводимым Fraser и McCarron [30], при участии 12 пациенток, сравнивалась эффективность даназола в дозировке 200 мг 1 раз в день и орального контрацептива (30 мг этинилэстрадиола и 150 мг левоноргестрела). Спустя 2 месяца после начала терапии в группе даназола отмечалось достоверно большее уменьшение кровопотери по сравнению с группой, принимавшей оральные контрацептивы. Побочные эффекты даназола зависят от складывающегося гипоэстрогенного фона и андрогенного влияния препарата. Они включают в 27 себя появление мышечных судорог, быстрое утомление, повышение массы тела, задержку жидкости в организме, уменьшение объема молочных желез, акне, жирность кожи, рост волос на лице, атрофические вагиниты, приливы, снижение либидо и эмоциональную лабильность [98]. Андрогенетическое влияние может служить причиной изменения голоса [105], появления гирсутизма, изменения уровня липопротеинов и других метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность [106]. Исследований по оценке эффективной стоимости терапии меноррагий даназолом не проводилось. Тем не менее, при сравнении стоимости 6месячного курса лечения меноррагий различными лекарственными препаратами (мефенаминовая кислота, транексамовая кислота, оральные контрацептивы, оральные гестагены) выяснилось, что даназол является наиболее дорогим, но дешевле, чем аналоги гонадотропин-рилизинг гормона [31]. 7. Гестринон Гестринон является синтетическим производным 19-нортестостерона, чья эффективность сравнима с эффективностью даназола [107]. Этот препарат препятствует овуляции посредством воздействия на гипофиз и гипоталамус и подавления секреции гонадотропина, вызывает аменорею и атрофию эндометрия и является эффективным средством для лечения эндометриоза. Эффективность гестринона в терапии меноррагий была продемонстрирована в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [108]. Гестринон в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю в течение 5 циклов назначался 19 пациенткам с меноррагиями. Это приводило к уменьшению кровопотери у 15 пациенток (79%), тогда как на фоне приема плацебо аналогичного эффекта отмечено не было. В Великобритании гестринон известен как средство для лечения эндометриоза, которое в 5 раз дороже, чем даназол. Побочные эффекты, возникающие на фоне приема гестринона (акне, задержка жидкости в организме, гирсутизм, изменение голоса, либидо, уменьшение объема молочных желез), подобны побочным эффектам даназола [107]. 28 Королевский колледж акушерства и гинекологии (Великобритания) рекомендует даназол и гестринон в качестве препаратов второй линии для лечения меноррагий [75], которые следует использовать при неэффективности препаратов первой линии и при исключении внутриматочной патологии. 8. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ). Аналоги гонадотропного гормона в качестве агонистов способны связываться с рецепторами к гонадотропину в гипофизе. При длительном введении в организм аналогов гонадотропного гормона снижается чувствительность гонадотропин-высвобождающих клеток, что приводит к гипогонадотропному состоянию. В результате этого возникает атрофия эндометрия, связанная с гипоэстрогенемией [109] и аменорея. В небольшом клиническом исследовании, проведенном Shaw и Fraser [110] с участием четырех пациенток, страдающих меноррагиями (менструальная кровопотеря составляла более 80 мл), при интраназальном введении бусерелина в течение 3 месяцев отмечалось уменьшение менструальных кровотечений. В дальнейшем, после прекращения лечения, потеря крови во время менструаций возвращалась на исходный уровень. В другом исследовании Shaw и Duckitt [109] изучали эффективность гозерелина при участии шести пациенток с меноррагиями. Гозерелин в дозе 3,6 мг вводился подкожно 1 раз в неделю на протяжении 3 месяцев. На втором менструальном цикле у 5 из 6 женщин (90%) наступила аменорея, у одной из пациенток менструальная кровопотеря снизилась до 2 мл. Ни у одной из пациенток во время третьего цикла и в течение первого цикла после окончания лечения не возникало кровянистых выделений. Спустя 7-10 недель после окончания терапии менструальные кровотечения вернулись на прежний уровень. Побочные эффекты, возникающие на фоне применения аналогов ГРГ, связаны с недостаточностью эстрогенов. Среди побочных эффектов этой группы препаратов выделяют приливы, ночную потливость, сухость влагалища, снижение либидо [107], кроме этого на фоне 29 приема аналогов ГРГ возникают изменения архитектоники костей. На фоне приема гозерелина в течение 6 месяцев наблюдается потеря минералов из костной ткани на 5%, которая полностью восстанавливается в течение 6 месяцев после отмены препарата. Количество побочных эффектов, таких как деструкция костной ткани, можно уменьшить при одновременном назначении эстрогенов и гестагенов [107]. Было проведено открытое сравнительное исследование динамики изменения менструальной кровопотери перед, во время и после 3-месячной терапии гозерелином, с одновременным назначением циклических гормонов с участием 20 пациенток с меноррагиями и без какой-либо патологии органов малого таза [112]. У пациенток с кровопотерей в среднем 171 мл было отмечено уменьшение данного показателя до 73,5 мл спустя три месяца от начала терапии. Также, спустя 3 месяца после начала терапии, отмечалось уменьшение субъективных жалоб на отечность, дисменорею, предменструальный синдром. Аналоги ГРГ более эффективно, чем даназол или гестринон, уменьшают менструальную кровопотерю у пациенток с меноррагиями, в связи с чем могут рекомендоваться в качестве препаратов второй линии для лечения этого заболевания целесообразно [75]. Однако, использовать для аналоги гонадотропного достижения временного гормона облегчения состояния пациенткам, ожидающим хирургическую операцию или в предменопаузальном периоде. 9. Заключение Меноррагиями страдают большое количество женщин. Оценка тяжести этого состояния очень индивидуальна и трудно поддается объективности. Целью лечения меноррагий, в первую очередь, является улучшение качества жизни пациенток, при этом многие женщины считают хирургические методы лечения наиболее приемлемыми. Выбор методики лечения должен быть индивидуальным, а также зависеть от психологического пациентки [113]. Также должно учитываться, состояния 30 что очень часто, помимо лечения, пациентки нуждаются в надежной контрацепции, не нарушая при этом репродуктивной функции [52]. На сегодняшний день существует большое количество консервативных и радикальных хирургических методов лечения меноррагий. При этом, медикаментозная терапия часто назначается в подготовительном периоде оперативного вмешательства, или в том случае, когда женщина желает сохранить способность к деторождению. Успех медикаментозной терапии меноррагий определяется правильным выбором лекарственного препарата и схемы его применения [52]. Недостаточное количество проведенных клинических исследований, сложность соблюдения пациентками схем приема препаратов, а также достаточно большое количество побочных эффектов, определяют недостаточную удовлетворенность медикаментозной терапией меноррагий по сравнению с аблацией эндометрия [14]. Таранексамовая и мефенаминовая кислоты являются эффективными препаратами выбора. Вопреки норэтистерон является менее существовавшему эффективным ранее препаратом. мнению, Пациентки, нуждающиеся в контрацепции, имеют выбор среди комбинированных оральных контрацептивов, левоноргестрел-высвобождающих внутриматочных систем и пролонгированных гестагенов. Даназол, гестринон и аналоги гонадотропного гормона эффективно уменьшают менструальную кровопотерю, однако большое количество побочных эффектов и высокая стоимость препаратов ограничивают их длительное применение. Эти средства могут использоваться в качестве препаратов второй линии в течение короткого периода перед хирургическим вмешательством. Проведенные наблюдения показали, что левоноргестрел- высвобождающие внутриматочные системы являются эффективным методом лечения меноррагий, удобным в использовании в течение продолжительного времени и сохраняющим при этом репродуктивную функцию [27]. 31 Таблица 1. Лекарственные препараты, используемые в лечении меноррагий. Негормональные НПВС Антифибринолитики: транексамовая и аминокапроновая кислоты Этамзилат Гормональные Гестагены Циклические гестагены (оральные гестагены, принимаемые в лютеиновую фазу или в течение 21 дня 28-дневного менструального цикла) Гестаген-высвобождающие внутриматочные системы. Пролонгированные гестагены (инъекционные или имплантанты) Комбинированные оральные контрацептивы Даназол Гестринон Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона Таблица 2. Свойства отдельных лекарственных препаратов, используемых в лечении меноррагии. препарат Мефенаминовая кислота Транексамовая кислота Уменьшение менструальной кровопотери 20-50% [20] 47-54% [25] Оральные гестагены 32-50% [26] (на 21 день) Дополнительные положительные эффекты Желудочные Применяется во растройства, время менструации, тошнота, рвота, устраняет бронхоспазм дисменорею и менструальные мигрени Тошнота, рвота, Применяется во диарея, время менструации нарушения цветового зрения Отеки, задержка Регуляция жидкости в менструального организме, цикла, защита нагрубание эндометрия во молочных желез, время увеличение массы межциклических тела, тошнота, кровотечений головокружения, головная боль, диспепсия, акне, кожные Побочные эффекты 32 высыпания, гирсутизм, аллопеция Левоноргестрел74-97% [27, 28] Межциклические высвобождающие кровотечения в внутриматочные первые три системы цикла. Остальные побочные эффекты, вызываемые гестагенами Нерегулярные Пролонгированные 50-66% [29] менструации, гестагены увеличение массы тела, сухость влагалища, снижение либидо, изменчивость настроения Комбинированные 43% [30] Тошнота, рвота, оральные головная боль, контрацептивы нагрубание молочных желез, увеличение массы тела даназол 49,7% [16] Контрацепция, защита эндометрия Контрацепция Контрацепция, регуляция менструального цикла, устраняют дисменорею и предменструальный синдром. Уменьшают риск возникновения воспалительных заболеваний малого таза, рака матки и яичников, предотвращает заболевания молочных желез. Мышечные Уменьшение судороги, дисменореи подташнивание, увеличение массы тела, задержка 33 Аналоги гонадотропного гормона Более 90% [31] жидкости в организме, атрофия молочных желез, акне, жирность кожи, гирсутизм, атрофические вагиниты Приливы, ночная потливость, сухость влагалища, снижение либидо, остеопороз Уменьшение дисменореи и выраженных предменструальных симптомов Таблица 3. Прямые клинические исследования, в которых проводилось сравнение медикаментозных средств, применяемых для лечения меноррагий. Лекарственн Уменьшение менструального Дополнительн Побочное кровотечения ый препарат ые свойства действие (объективная/субъективная оценка) НПВС НПВС плацебо и Достоверно эффективно на фоне применения НПВС (объективно и субъективно) [32] Облегчение Нет различий менструации на фоне применения НПВС [37] Мефенамино- Нет различий нет Редко вая кислота и возникающие напроксен гастроинтестинальные побочные эффекты на фоне применения мефенаминов ой кислоты НПВС и Достоверное улучшение на Нет нет транексамовая фоне транексамовой кислоты достоверного кислота [32] (объективно и субъективно) облегчения протекания 34 менструации НПВС Достоверное улучшение на Уменьшение даназол [36] фоне даназола (объективно и продолжительн субъективно) ости менструации на фоне применения даназола НПВС и Нет различий Нет комбинирова нные оральные контрацептив ы Мефенамино Достоверное улучшение на Нет различий вая кислота и фоне применения в отношении этамзилат мефенаминовой кислоты влияния на [39] (объективно и субъективно) продолжитель ность менструации гастроинтести нальные симптомы Редкие побочные эффекты на фоне применения мефенаминов ой кислоты Нет Более выраженные на фоне применения мефенаминов ой кислоты Транексамовая кислота Транексамовая улучшение кислота и плацебо симптомов на [40, 41] фоне применения транексамовой (объективно и субъективно) Значительное улучшение симптомов на фоне кислоты применения транексамовой кислоты Нет различий Транексамова я кислота и оральные гестагены [42] Достоверное улучшение на фоне применения Транексамовой кислоты (объективно) Улучшение симптомов на фоне применения транексамовой кислоты кислоты Нет различий Транексамова я кислота и этамзилат [39] улучшение симптомов на фоне применения транексамовой кислоты (объективно и субъективно) Тенденция к улучшению симптомов на фоне применения кислоты транексамовой кислоты Нет различий гестагены Гестаген в Достоверное лютеиновую фазу улучшение на и даназол [43] фоне применения даназола (объективно и субъективно) Некоторое уменьшение продолжительности менструации на фоне применения даназола Гестаген в Нет достоверных Нет различий лютеиновую фазу различий в отношении и транексамовая продолжительности (объективно) кислота [43] менструации Гестаген в лютеиновую фазу и Progestasert® [43] Достоверное улучшение на фоне применения Progestasert® (объективно) Снижаются на фоне применения даназола Нет различий Большая Нет различий продолжительность менструации на фоне применения Progestasert® Левоноргестрел-высвобождающие внутриматочные системы. Левоноргестре лвысвобождаю щие внутриматочн ые системы и флурбипрофе н [44] Левоноргестре лвысвобождаю щие внутриматочн ые системы и тарнексамовая кислота [44] Левоноргестре лвысвобождаю щие внутриматочн ые системы и норэтистерон (5-26 дни) [45] Достоверное улучшение на фоне применения левоноргестрелвысвобождающих внутриматочных систем (объективно) нет Нет различий Достоверное улучшение на фоне применения левоноргестрелвысвобождающих внутриматочных систем (объективно) нет Нет различий Нет достоверных различий (объективно) Большая удовлетворенн ость пациенток на фоне применения Левоноргестре лвысвобождаю щих внутриматочн ых систем, нет различий в оценке качества жизни Незначительн ые межцикличес кие кровотечения и нагрубание молочных желез на фоне применения норэтистерон а Левоноргестре лвысвобождаю щие внутриматочн ые системы и трансцервика льная резекци я эндометрия [46, 47] Достоверное улучшение на фоне применения трансцервикальной резекции эндометрия (субъективно) Нет различий в степени удовлетворенн оти пациенток и оценке качества жизни Большая вероятность возникновени я побочных эффектов на фоне применения левоногестре лвысвобождаю щих внутриматоч ных систем
