На правах рукописи ПОНИМАНСКАЯ МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У
advertisement
На правах рукописи ПОНИМАНСКАЯ МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 14.01.01 – Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Мурашко Людмила Евгеньевна доктор медицинских наук, профессор Демидова Елена Михайловна Ведущая организация: ГУ Московский областной НИИ акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области (МОНИИАГ). Защита состоится «19» апреля 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «11» марта 2010 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна 2 Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Гипертензивные состояния при беременности являются одной из важнейших проблем в здравоохранении. По данным ВОЗ за 2008 год частота повышения артериального давления (АД) среди взрослого населения составляет 20-30%. Осложненное гипертензивными течение нарушениями, беременности, является одной сопровождающееся из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Кулаков В.И., 2002, Токова З.З., 2004]. В различных регионах России от 7 до 29% беременностей протекает на фоне артериальной гипертензии (АГ) [Кулаков В.И., 2006; Савельева Г.М.,2006; Стрижаков А.Н. и соавт.,2004; Токова З.З.,2004]. В структуре гипертензивных нарушений в 70% случаев диагностируется преэклампсия, в 30% - хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) [Айламазян Э.К., 2002; Макаров О.В. и соавт., 2006; Токова З.З., 2004; Afifi Y., Churchill D., 2003; Ray J.G. et al., 2001]. Большим достижением последнего времени стало то, что как отечественные авторы, так и зарубежные, заговорили о дифференцированном подходе к ведению беременных с артериальной гипертензией [Макаров О.В. и соавт., 2006; Magee L.A., 2001; Nadia Roncaglia et al., 2008]. Патогенез АГ у беременных с преэклампсией и ХАГ разный. В первом случае, это генерализованный вазоспазм и гиповолемия на фоне эндотелиоза и плацентарной недостаточности, а во втором – нарушение нейрогуморальной регуляции АД, вызванное различными этиологическими факторами. Таким образом, если у беременных с ХАГ антигипертензивная терапия (АГТ) является базисной, то у беременных с преэклампсией она – компонент в комплексном интенсивном лечении, направленном на стабилизацию состояния беременной и подготовку к родоразрешению [Макаров О.В. и соавт., 2006; Репина М.А., 2005; Magee L.A. et al. 1999; Roberts J.M. et al., 2003]. Большинство исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом, оставляют целый ряд нерешенных вопросов в отношении тактики ведения беременных с АГ. При принятии решения о начале антигипертензивной 3 терапии у беременных необходимо определить форму АГ, степень ее тяжести, потенциальный риск поражения органов-мишеней и наличие или отсутствие предшествующей патологии сердечно-сосудистой системы [Супряга О.М., 1999; Paternoster D.M. et al., 2004; Sibai B., Dekker G., 2005]. До сих пор не существует единых стандартов антигипертензивной терапии у беременных. С одной стороны, это связано с отсутствием достаточной доказательной базы по эффективности и безопасности антигипертензивной терапии в период гестации и лактации. С другой стороны, этические нормы являются препятствием для проведения крупных клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у беременных. Ряд авторов считает, что антигипертензивная терапия обеспечивает надежный контроль АД, предупреждая его резкие колебания, приводящие к сердечно – сосудистым осложнениям, присоединению/нарастанию тяжести преэклампсии, тем самым снижает риск материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [Шифман Е.М., 2003; Hall D.R. et al., 2000; Rudnicki М. et al., 2000; Paruk F., Moodley J., 2001; Schulenburg M., 2007; Sibai В., 2002; Wolf G., Wenzel U., Stahl R.A., 2001]. С другой стороны, антигипертензивная терапия может привести к значительному снижению АД, что повлечет за собой нарушение кровотока в системе «мать-плацента-плод», формирование или усугубление плацентарной недостаточности (ПН) и вызовет задержку роста плода, что, в свою очередь, может привести к повышению перинатальной заболеваемости и смертности. Учитывая ведущую роль гемодинамических нарушений в развитии ПН, в ранней диагностике и оценке степени тяжести наиболее распространен и информативен метод допплерометрии. В современной литературе данные о характере кровотока в системе «мать-плацента-плод» при ХАГ крайне скудны, что говорит о недостаточном исследовании в данной области патологии. Кроме этого, практически антигипертензивной не терапии изучена и связь показателями между использованием индексов сосудистого сопротивления. Освещение этой связи могло бы стать шагом к выявлению информативных критериев назначения антигипертензивной терапии, что 4 позволило бы разработать более совершенную тактику ведения беременных с артериальной гипертонией. Целесообразность проведения, схемы антигипертензивной терапии, степень снижения АД и самое важное – влияние данной терапии на состояние беременной и перинатальные исходы, – остаются основными проблемами на сегодняшний день. Учитывая вышеизложенное, целью настоящего исследования является оптимизация антигипертензивной терапии у беременных с артериальной гипертензией для улучшения перинатальных исходов. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ клинического течения беременности, родов, послеродового периода у беременных с АГ, не получавших и получавших антигипертензивную терапию. 2. Проанализировать показатели допплерометрии у беременных с ХАГ, не получавших и получавших антигипертензивную терапию. 3. Проанализировать показатели допплерометрии у беременных с преэклампсией на фоне назначения или усиления антигипертензивной терапии. 4. Оценить влияние антигипертензивной терапии на перинатальные исходы у пациенток с ХАГ. 5. Определить критерии назначения антигипертензивной терапии у беременных с АГ. Научная новизна. В настоящей работе впервые определены критерии назначения и способ коррекции дозы антигипертензивных препаратов, уровень целевого артериального давления у беременных с артериальной гипертензией различного генеза на основании данных допплерометрии, суточного мониторирования АД и определения параметров центральной гемодинамики. Впервые проведена оценка влияния антигипертензивной терапии на течение беременности, родов и послеродового периода, перинатальные исходы у беременных с артериальной гипертензией для оптимизации тактики ведения данной категории пациенток. 5 Практическая ценность работы. Определение четких критериев назначения и проведения антигипертензивной терапии, целевого уровня АД позволит оптимизировать лечение у беременных с АГ. Использование допплеровского исследования для проведения коррекции дозы антигипертензивных препаратов позволит сохранить на должном уровне маточно-плацентарный кровоток, тем самым снизить частоту формирования синдрома задержки роста плода и значительно улучшить постнатальные исходы. Рациональная антигипертензивная терапия у беременных с ХАГ позволит снизить уровень экономических затрат на лечение, а также улучшить профилактику перинатальных осложнений данной категории беременных. Положения, выносимые на защиту: 1. Применение антигипертензивной терапии у беременных с мягкой ХАГ приводит к нарушению кровотока в маточно-плацентарном комплексе и формированию плацентарной недостаточности. 2. Критерием назначения антигипертензивной терапии у беременных с ХАГ является повышение АД > 155/99 мм рт.ст. 3. Целевым уровнем артериального давления при мягкой ХАГ целесообразно считать 140/90 мм рт.ст. 4. При нарушении необходима кровотока коррекция в маточно-плацентарном антигипертензивной терапии под комплексе строгим контролем АД. 5. Преэклампсия характеризуется формированием тяжелой плацентарной недостаточности, проявляющейся нарушением кровотока в системе «мать-плацента-плод». 6. Критерием назначения антигипертензивной терапии у беременных с преэклампсией является повышение АД ≥ 140/90 мм рт.ст. Внедрение. Полученные результаты внедрены в работу родильного дома Городской больницы №8 и родильного дома № 10 ДЗ г. Москвы. 6 На основании полученных результатов подана заявка на изобретение в федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам под номером 2009115435 от 21.04.2009. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, отражающих ее основное содержание. Структура и объем диссертации. Работа изложена на 135 страницах и состоит из введения, 4 глав, в которых изложены данные литературы (Глава I), общая характеристика материалов и методов исследования (Глава 2), клиническая характеристика групп исследования (Глава 3), результаты собственных исследований (Глава 4), заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы включает 176 источника, из них 86 - на русском языке и 90 - на иностранных языках. Апробация диссертации состоялась на объединенной научно- практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, сотрудников родильного дома №10, родильного дома ГБ№8, гинекологических отделений ГКБ №55 и МСЧ №33 1 декабря 2009 г. Содержание работы Материалы и методы исследования. Исследование проводили в 2007-2009 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующий кафедрой д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ О.В. Макаров). Проведен анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 324 пациенток с нормальным и повышенным АД. Критерием включения беременных в исследование было: повышение АД во время беременности 140/90 – 159/99 мм рт.ст., независимо от срока гестации, в том числе и беременные с ХАГ I стадии (без поражения органов-мишеней) 1 степени тяжести (АД – 140/90 – 159/99 мм рт.ст.) и одноплодная беременность. Из исследования были исключены беременные с другой экстрагенитальной патологией или состояниями, потенциально приводящими к нарушению 7 маточно-плацентарного кровотока и формированию синдрома задержки роста плода. Основную группу (I группа) составили 199 беременных с ХАГ – проспективная и ретроспективная группа, в которой были выделены 2 подгруппы: подгруппа IА – 103 беременные, не получавшие АГТ во время беременности (отказавшиеся от лечения по различным мотивам в женских консультациях) и подгруппа IБ - 96 беременных, получавшие АГТ во время беременности. Группу сравнения (II группа) составили 44 пациентки с преэклампсией – проспективная группа. Контрольную группу (III группа) составили 81 соматически здоровые беременные – ретроспективная группа. В I триместре антигипертензивная терапия была назначена 21 (21,9%) беременной. Во II триместре антигипертензивная терапия была назначена 48 (50,0%) беременным. антигипертензивная В III терапия. триместре Состав у 27 у беременных АГТ беременных с начата ХАГ и преэклампсией представлен на (рис.1). монотерапия бетаблокаторами 4,2% 2,30% 4,50% 24,0% 29,50% монотерапия блокаторами медленных кальциевых каналов 37,4% 34,4% монотерапия препаратами центрального действия 63,70% II группа IБ подгруппа комбинированная терапия рис. 1. Состав антигипертензивной терапии в IБ подгруппе (ХАГ) и II группе(преэклампсия). Уровень АД при поступлении в IА подгруппе составили: АДс – 143,8 ± 12,4 мм рт.ст. и АДд – 91,2 ± 7,2 мм рт.ст., в IБ подгруппе на фоне антигипертензивной терапии: АДс – 121,5 ± 14,4 мм рт.ст. и АДд – 79,7 ± 9,9 мм рт.ст., во II группе: АДс – 157,6 ± 14,7 мм рт.ст. и АДд – 98,8 ± 9,1 мм рт.ст. Методы исследования. Обследование всех пациенток с АГ было проведено в соответствии с приказом МЗ и Соцразвития РФ от 10 апреля 2006г. N267 (стандарт медицинской помощи больным с гипертензией со значительной протеинурией, вызванной беременностью) 8 и дифференцированным диагностическим алгоритмом, разработанным на кафедре акушерства и гинекологии ЛФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава [Макаров О.В. и соавт, 2006], который включает в себя детальный сбор анамнеза; физикальное и акушерское обследование; клинический и биохимический анализ крови; коагулограмму; определение кислотно-основного состояния; общий анализ мочи; анализ мочи по Зимницкому и Нечипоренко; определение суточной протеинурии; ультразвуковое исследование (УЗИ) почек; пренатальное обследование, включавшее допплеровское исследование, определение биофизического профиля плода, допплеровское исследование в динамике, кардиотокографию; суточное мониторирование артериального давления (СМАД); определение параметров центральной гемодинамики (ЦГД); консультации терапевта и офтальмолога. Состояние ЦГД оценивали при помощи метода тетраполярной биоимпедансометрии реографическим преобразователем–01 «Медасс». Для проведения СМАД мы использовали аппарат BPLab МНСДП-2 (фирма ООО «Петр Телегин», г. Нижний Новгород). Допплерометрия сосудов маточноплацентарно-плодового звена осуществлялась на ультразвуковой установке «Aloka-4000», снабженной датчиком цветного допплеровского картирования. С помощью методики ультразвуковой допплерометрии получали кривые скоростей кровотока в маточных артериях, артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода. Для оценки кривых скоростей кровотока (КСК) использовали индексы сосудистого сопротивления: систолодиастолическое отношение и индекс резистентности, что по сути одно и то же. Всем беременным при поступлении в стационар проводили допплеровское исследование кровотока в маточных артериях, артерии пуповины, сосудах плода. Повторное допплеровское исследование в маточно-плацентарном комплексе проводили через 48 часов после отмены антигипертензивных препаратов у 30 беременных из IБ подгруппы, которые отказались от продолжения антигипертензивной терапии, назначенной им амбулаторно. Также повторное допплеровское исследование проводили по показаниям всем беременным с плацентарной недостаточностью. 9 Оценку состояния новорожденных проводили с момента рождения по следующим параметрам: соответствию антропометрических гестационному возрасту плода, определяемому по системе данных перцентильных кривых; шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте. Роды вели с участием квалифицированной бригады неонатологов и реаниматологов. При необходимости реанимационные мероприятия проводили сразу после рождения. Заболеваемость новорожденных анализировали по следующим нозологическим формам: синдром дыхательных расстройств различной степени тяжести; гипоксически-ишемическое и гипоксическигеморрагическое поражение ЦНС. Дифференциальную диагностику патологии новорожденных проводили на основании клинико-анамнестических данных, лабораторных методов исследования и рентгенодиагностики. Новорожденные находились на лечении в детских отделениях родильного корпуса (детском или отделении реанимации и интенсивной терапии) с последующей выпиской домой или переводом для дальнейшего лечения на II этап выхаживания или в другие стационары. Методы статистической обработки результатов. Анализируемая в работе выборка включила в себя 324 наблюдения. Каждое наблюдение содержало 556 переменных, из которых 355 признаков являлись дискретными, качественными, а 201 признак - непрерывным, количественным. Доля пропущенных значений составила менее 1% . Анализ данных производили с помощью пакета программ STATISTICA 7.0. Для статистического анализа были использованы следующие методы: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова, для оценки критерия значимости в двух независимых группах, представленных непараметрическими ранговыми величинами, использовали U-тест МаннаУитни, для групп, представленных параметрическими величинами, использовали t-тест Стьюдента, оценку корреляционной зависимости для непараметрических ранговых величин проводили по методу Спирмена (R). Выборочные параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: М - среднее, s – стандартное (среднеквадратичное) отклонение, 10 m – ошибка среднего, n – объем анализируемой подгруппы, р – достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% . Результаты исследования и их обсуждение. Применение диагностического алгоритма, предложенного на кафедре акушерства и гинекологии ЛФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава [Макаров О.В. и соавт., 2006], позволило нам четко определить форму АГ в группах исследования. Проведенное в соответствии с ним клинико-лабораторное и инструментальное обследование выявило следующие закономерности. Клинико-лабораторные показатели беременных с ХАГ и соматически здоровых пациенток достоверно не различались, что подтверждает вывод о незначительном негативном влиянии мягкой АГ на организм женщины во время беременности. Достоверные отличия лабораторных показателей - гемоконцентрацию, тромбоцитопению, гипопротеинемию, повышение трансаминаз; снижение суточного диуреза и нарушение концентрационной функции почек - мы диагностировали у беременных с преэклампсией. Таким образом, полученные результаты подтвердили, что преэклампсия, в отличие от ХАГ, ведет к развитию у беременных полиорганной дисфункции и прогрессивному ухудшению состояния. При проведении сравнительного анализа показателей центральной гемодинамики (ЦГД) в III триместре беременности у беременных с ХАГ, получавших и не получавших антигипертензивные препараты во время данной беременности, беременных с преэклампсией и здоровых беременных мы выявили, что для ХАГ в целом характерно увеличение МО, УО и А при неизмененном ОПСС. Для беременных с преэклампсией – снижение МО, УО, А, ЦОК и увеличение ОПСС. Назначение антигипертензивных препаратов приводит к снижению МО, УО, А и увеличению ОПСС у беременных с ХАГ по сравнению с беременными, которым проводилась (рис.2). 11 антигипертензивная терапия не 120% 100% 80% 60% 40% 20% 11% 0% -7,6% -20% -40% -60% 117% 33% 9% 12,5% 8,5% ХАГ без антигипертензивной терапии (АГТ) ХАГ на фоне АГТ 31,8% 26,8% 16,7% 8,3% 5,7% -7,2% -18,2% -33% -9,5% -25,4% Преэклампсия -47,1% ЧСС МО ОПСС УО А ЦОК 0,00 – уровень соматически здоровых беременных рис.2 Показатели ЦГД у беременных без гипертензивных нарушений, беременных с ХАГ в зависимости от проведения антигипертензивной терапии, беременных с преэклампсией. Анализируя суточные колебания АД у беременных с ХАГ без проведения АГТ, на фоне проведения АГТ, с преэклампсией и соматически здоровых беременных, мы выявили, что для беременных с ХАГ, не получавших антигипертензивную терапию, характерна систолодиастолическая артериальная гипертензия, с нормальной степенью ночного снижения АД, подъемами АД утром и/или на фоне эмоционального перенапряжения. Характерной особенностью суточного профиля АД у беременных с ХАГ, которые получали антигипертензивные препараты, явилась систолодиастолическая артериальная гипертензия с нормальной степенью ночного снижения, а также с дневными снижениями артериального давления, возникающими после приема антигипертензивных препаратов. Для беременных с преэклампсией характерна систолодиастолическая АГ, отсутствие ночного снижения АД, повышение вариабельности как АДс и АДд в течение суток. Для здоровых беременных характерно отсутствие АГ, нормальная степень ночного снижения АД. При анализе результатов ультразвукового исследования в исследуемых группах были выявлены следующие различия. Признаки плацентарной недостаточности, такие как преждевременное созревание плаценты, дегенеративные изменения плаценты, гипоплазия плаценты, маловодие и СЗРП достоверно чаще встречались у беременных с ХАГ, которые получали антигипертензивные препараты, и беременных с преэклампсией по сравнению с соматически здоровыми беременными и пациентками с ХАГ, которым 12 антигипертензивная терапия не проводилась. В контрольной группе дегенеративных изменений, гипоплазии плаценты, маловодия, СЗРП не было выявлено (рис.3). 50,00% 50,00%* 41,70%* 40,00% 28,70%* 30,00% 34,90%* 21,90%* 18,00%* 20,00% 10,00% 0,00% дегенеративные преждевременное гипоплазия плаценты изменения плаценты созревание плаценты 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 64,50%* 38,50%* 52,30%* 45,50%* ХАГ без АГТ ХАГ на фоне АГТ 4,90% 2,90% 0 Преэклампсия 0 Маловодие Контроль СЗРП * - p<0,05 по сравнению с беременными с ХАГ без АГТ и контрольной группой. Рис. 3. Плацентарная недостаточность у беременных с ХАГ, преэклампсией и соматически здоровых беременных. Из этого следует, антигипертензивную диагностирована что у беременных терапию, и беременных чаще, чем у с с беременных, ХАГ, получавших преэклампсией не ПН принимавших антигипертензивные препараты и соматически здоровых беременных. Таким образом, антигипертензивная терапия у беременных с ХАГ способствует развитию и/или прогрессированию ПН. При проведении динамического кардиотокографического исследования хроническая гипоксия плода была выявлена только у беременных с АГ. У беременных с ХАГ, получавших антигипертензивную терапию во время беременности, и беременных с преэклампсией достоверно чаще имела место патологическая КТГ, чем у пациенток, не принимавших антигипертензивные препараты. Нарушения кровотока в системе «мать – плацента – плод» по данным допплерометрии выявлены только у беременных основной группы и группы сравнения. При поступлении в стационар систолодиастолическое отношение в маточных артериях в IА подгруппе было выше нормы лишь у 4 беременных (3,9%) что достоверно меньше чем в IБ группы, где данные 13 нарушения были выявлены у 48 беременных (50%) и II группе, где систолодиастолическое отношение в маточных артериях было выше нормы у 27 (61,4%) беременных (p<0,05) (рис.4). 40,0% 31,3%* 27,3% * 30,0% 20,0% 27,3% * 13,5% 7,3%* 10,0% 2,9% 0% 11,4% * 6,8% * 5,2%* 1,00% 1,9% 0% 0% 0,0% IА степень IБ степень ХАГ без антигипертензивной терапии II степень ХАГ с антигипертензивной терапией 0% 0 III степень Преэклампсия Контроль * - p<0,05 по сравнению с беременными с ХАГ, без АГТ. Рис.4 Гемодинамические нарушения у беременных с артериальной гипертензией и соматически здоровых беременных по данным допплерометрии при поступлении в стационар. Средние показатели СДО представлены в таблице 1. Таб.1 Средние показатели СДО в исследованных группах. СДО IА подгруппа ХАГ IБ подгруппа ХАГ III группа без на II Преэклампсия фоне Контроль антигипертензив антигипертензивн ной терапии ой терапии 1,69±0,3 2,61±0,2* 1,78±0,13 2,46±0,1* 1,62±0,2 2,31±0,1* 1,78±0,13 2,46±0,1* 2,14±0,3 2,85±0,2* 2,14±0,2 2,44±0,15 3,8±0,2 4,4±1,0 4,6±0,9 4,5±0,3 Правая маточная артерия Левая маточная артерия Артерия пуповины Аорта плода * - p<0,05 по сравнению с IА подгруппой и контрольной группой. В IБ подгруппе 30 беременных при поступлении в стационар отказались от дальнейшего приема антигипертензивных препаратов. При сравнении допплеровского исследования при поступлении с повторным доплеровским исследованием, проведенным не менее чем через 48 часов были выявлены 14 следующие изменения. У 19 (63,3%) беременных отмечено улучшение кровотока в маточно-плацентарном комплексе (рис.5). ХАГ после отмены АГТ IА 43,30% IБ 3,30% ХАГ на фоне АГТ 0% 46,70% 13,30% 20% 40% 60% II 80% 100% рис.5 Нарушения в МПК у беременных с ХАГ на фоне АГТ и после ее отмены. У данных пациенток СДО в маточных артериях до отмены терапии было достоверно выше данного показателя после отмены антигипертензивных препаратов и в среднем составило 2,93±0,13 и 2,27 ±0,04, соответственно (p<0,05). СДО в артерии пуповины до отмены терапии было достоверно выше данного показателя после отмены антигипертензивных препаратов и в среднем составило 3,3±0,25 и 2,8±0,18, соответственно (p<0,05). Следует отметить, что после отмены антигипертензивной терапии беременным проводили СМАД, результаты которого указывали на наличие систолодиастолической артериальной гипертензии, с нормальной степенью ночного снижения АД, подъемами АД утром. При этом, среднее дневное АДс составило 144,1 мм рт.ст., среднее дневное АДд составило 91,1 мм рт.ст. Среднее ночное АДс – 127,2 мм рт.ст., среднее ночное АДд – 79,1 мм рт.ст. При проведении допплеровского исследования в динамике ухудшение кровотока в маточно-плацентарном комплексе произошло у 20 (45,5%) беременных II группы. При этом нарушения кровотока II степени увеличились в 2 раза, критические нарушения кровотока – в 4 раза. Среди беременных с преэклампсией, у которых не наблюдалось ухудшение кровотока в маточноплацентарном комплексе в динамике выявлено следующее: 14 (58,3%) были родоразрешены в первые трое суток с момента поступления, у 5 (20,8%) беременных при поступлении имело место критическое нарушение кровотока III степени, у 5 (20,8%) сохранялись нарушения кровотока II степени. При проведении корреляционного анализа мы выявили сильную обратную связь между АДс и СДО в маточных артериях и СДО в артерии 15 пуповины, коэффициент корреляции соответственно составил -0,84 и -0,74 5,2 5,2 4,8 4,4 4 3,6 3,2 2,8 2,4 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 160 165 170 4,8 4,4 4 3,6 С ДО в а.c ordae С ДО а.uterina (рис.6). 3,2 2,8 2,4 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 100 105 110 115 120 125 130 АДс 135 140 145 150 155 160 165 170 АДс Рис.6 Зависимость СДО в маточных артериях и артерии пуповины от АДс у беременных с ХАГ. Проведенное исследование показало, что при АДс равном 140155мм.рт.ст. более 95% значений СДО в маточных артериях были меньше 2,4, более 95% значений СДО в артерии пуповины были меньше 3,0, что соответствовало нормальным значениям маточно-плацентарного кровотока. Также при проведении корреляционного анализа мы выявили сильную обратную связь между АДд и СДО в маточных артериях и СДО в артерии пуповины, коэффициент корреляции соответственно составил -0,82 и -0,71 5,6 5,2 4,8 4,4 4 3,6 3,2 2,8 2,4 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 С ДО в a.c ordae С ДО a.uterina (рис.7). 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 5,2 4,8 4,4 4 3,6 3,2 2,8 2,4 2 1,6 1,2 0,8 0,4 0 60 АДд 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 АДд Рис.7 Зависимость СДО в маточных артериях и артерии пуповины от АДд у беременных с ХАГ. Проведенное исследование показало, что при АДд равном 90-99 мм рт.ст. более 95% значений СДО в маточных артериях были меньше 2,4, более 95% значений СДО в артерии пуповины были меньше 3,0, что соответствовало нормальным значениям кровотока в маточно-плацентарном комплексе. 16 Корреляционный анализ позволил нам выявить сильную обратную связь между средним АД и СДО в маточных артериях и артерии пуповины, коэффициент корреляции соответственно составил -0,84 и -0,73 (рис.8). 5,6 5,2 5,2 4,8 4,4 4,4 4 4 3,6 3,2 С ДО в a.c ordae СДО в a.uterina 4,8 3,6 3,2 2,8 2,4 2 1,6 2,8 2,4 2 1,6 1,2 1,2 0,8 0,4 0,8 0,4 0 0 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 70 130 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 среднее АД среднее АД Рис.8 Зависимость СДО в маточных артериях и артерии пуповины от среднего АД у беременных с ХАГ. Проведенное исследование показало, что при среднем АД равном 105118мм.рт.ст. более 95% значений СДО в маточных артериях были меньше 2,4, более 95% значений СДО в артерии пуповины были меньше 3,0, что соответствовало нормальным значениям маточно-плацентарного кровотока. Таким образом, при АДс, находящемся в пределах 140 – 155 мм рт.ст., АДд, находящемся в пределах 90 – 99 мм рт.ст. и среднем АД, находящимся в пределах 105 – 118 мм рт.ст. СДО в маточных артериях не превышает 2,4, СДО в артерии пуповины не превышает 3,0, что соответствует нормальным значениям кровотока в маточно-плацентарном комплексе. При снижении АДс < 140 мм рт.ст., АДд < 90 мм рт.ст. и среднего АД < 105 мм рт.ст., СДО в маточных артериях в большинстве случаев было >2,4, СДО в артерии пуповины > 3,0, что в свою очередь указывает на нарушение маточно-плацентарного кровотока. Следовательно, антигипертензивная терапия, приводящая к значительному снижению АД у беременных с ХАГ, обуславливала и ухудшение маточно – плацентарного кровотока у данной группы пациенток. Данные нашего исследования позволяют предположить, что при нарушении кровотока в маточных артериях, а именно, СДО >2,4 и/или нарушении кровотока в артерии пуповины, т. е. СДО>3,0, необходимо коррегировать дозу 17 антигипертензивных препаратов для достижения нормальных значений кровотока в маточно-плацентарном комплексе под строгим контролем за гемодинамическими показателями матери. При повышении АД более 155/99 мм рт.ст. следует возобновить прием антигипертензивных препаратов. Срок беременности при родоразрешении был несколько меньше в IБ подгруппе и составил в среднем 37,4 ± 2,3 недель (от 29 до 42 недель), в отличие от беременных IА и III группы: 39,4 0,9 недель (от 36,0 до 41,5 недели) и 39,5 0,7 недель (от 38 до 41,0 недели). Во II группе срок беременности при родоразрешении составил 33,7±2,7 недели (от 28 до 40 недель) и был достоверно меньше чем в остальных группах (р<0,05). 31 (32,3%) беременная IБ подгруппы и 32 (72,7%) беременных II группы имели показания к досрочному родоразрешению, ведущим из которых во II группе стало нарастание тяжести преэклампсии и составило 68,8%, за ним следовало ухудшение функционального состояния плода – 25%, в отличие от IБ подгрупп, где ведущим показанием к досрочному родоразрешению явилось ухудшение функционального состояния плода и составило 70,9%. Это требовало быстрого и бережного родоразрешения, зачастую при отсутствии биологической зрелости родовых путей, что объясняет высокую частоту кесарево сечения в IБ подгруппе и II группе (рис.9). 100% 60,4%* 80% % 60% 40% 25,2% ХАГ без АГТ (IА подгруппа) 72,7%* ХАГ на фоне АГТ (IБ подгруппа) 19,2% 20% Преэклампсия (II группа) Контроль (III группа) 0% * p<0,05 по сравнению с ХАГ без АГТ и контрольной группой. Рис.9 Частота кесарева сечения в исследуемых группах. Постнатальные исходы. В IА подгруппе родилось 103 ребенка, 1 из них родился в сроке 36 недель и был недоношенным. В IБ подгруппе родилось 96 детей, из них 35 (36,5%) были недоношенными. Во II группе родилось 44 ребенка, из них 38 (86,4%) были недоношенными. 18 Проведенный сравнительный анализ фетометрических показателей показал, что наименьшие показатели были у новорожденных в группе преэклампсии: масса 1805,3 ± 760,3г, рост 41,7 ± 5,2см, что обусловлено их недоношенностью и СЗРП. Так СЗРП был диагностирован у 29 (65,9%) новорожденных II группы. В IА подгруппе масса новорожденных составила 3511,2 ± 417,4г, рост 51,3 ± 1,9см. Масса новорожденных от матерей с ХАГ, которым проводилась антигипертензивная терапия составила 2491,0 ± 686,0г В контрольной группе масса новорожденных составила - 3487,3 ± 299,7г. Рост новорожденных в IА подгруппе и контрольной группах достоверно не отличался - 51,8±1,8см и 51,4±1,6см, соответственно. Наряду с этим, в IБ подгруппе рост детей был достоверно ниже, чем в остальных группах и составил 46,7±3,4см, p<0,05. Различия в фетометрических показателях новорожденных при одинаковом сроке родоразрешения в IА и IБ подгруппах обусловлены формированием СЗРП. Частота СЗРП в IА подгруппе составила 2,9% (n=3), что было достоверно ниже, чем в IБ подгруппе – 59,4% (n=57), p<0,05. В контрольной группе не было новорожденных с СЗРП (рис.10). 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% 29,20% * 17,70% * 12,50% * 1,90% I степень 0,00% 1,00% II степень ХАГ без антигипертензивной терапии III степень ХАГ с антигипертензивной терапией * - p<0,05 по сравнению с новорожденными от матерей с ХАГ без АГТ Рис.10 Частота синдрома задержки роста плода у новорожденных от матерей с ХАГ, получавших и не получавших антигипертензивную терапию во время беременности. Таким образом, назначение антигипертензивной терапии влияет на формирование синдрома задержки роста плода у беременных с мягкой ХАГ. На фетометрические показатели влияло не только само назначение АГТ, но и время ее начала и длительность проведения. Так, при анализе сроков назначения антигипертензивных препаратов у беременных, дети которых родились с СЗРП, выявлено, что 38 (66,7%) беременных начали принимать антигипертензивную терапию до 20 недель гестации, 19 (33,3%) беременных 19 начали принимать антигипертензивную терапию после 20 недель гестации. Таким образом, частота формирования задержки роста плода у беременных с ХАГ зависит от сроков назначения антигипертензивной терапии. Прием антигипертензивных препаратов, особенно в I половине беременности, увеличивает риск развития СЗРП Оценку состояния детей при рождении проводили с помощью шкалы Апгар. В IА подгруппе на 1-ой минуте оценка по шкале Апгар составила 7,9 ± 0,3 баллов, на 5 – ой минуте – 8,8 ± 0,4 баллов; в IБ группе – 7,5 ± 0,6 баллов и 8,3 ± 0,6 баллов, во II группе 6,2 ± 0,2 баллов, на 5 – ой минуте – 7,3 ± 0,3 баллов и в контрольной группе – 8,0 ± 0,2 баллов и 9,0 ± 0,3 баллов, соответственно. Все новорожденные IА подгруппы и контрольной группы были переведены из родильного зала в детское отделение. В IБ подгруппе 19 из 96 (19,8%) новорожденных поступили в реанимационное отделение. Во II группе 28 (63,6%) новорожденных были переведены в реанимационное отделение (рис.11). 100% контроль (n=81) 63,6%* Преэклампсия (n=44) ХАГ с терапией (n=96) 100% 19,8%* 81,2% 100% ХАГ без терапии (n=103) отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) детское отделение (ДО) * - p<0,05 по сравнению с новорожденными от матерей с ХАГ без АГТ и новорожденными от матерей контрольной группы. Рис. 11 Госпитализация новорожденных в группах из родильного зала. В IБ подгруппе среди поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии 16 (84,2%) детей были недоношенными. У 16 (84,2%) новорожденных был поставлен диагноз СЗРП, из них у 11 (57,9%) имел место СЗРП тяжелой степени, т.е. отставание на 6 недель и более. 2 (10,5%) ребенка имели экстремально низкую массу тела (<1000г). Во II группе все дети, поступившие в отделение реанимации недоношенными, у 20 (71,4%) имел и интенсивной место СЗРП, терапии тяжелая были степень диагностирована у 3 (10,7%) новорожденных. 2 (7,1%) ребенка имели 20 экстремально низкую массу тела (<1000г). Причиной госпитализации в реанимационное отделение как в IБ, так и во II группе, послужила тяжелая степень задержки роста плода (более 4 недель), недоношенность и острая дыхательная недостаточность, требующая динамического наблюдения за состоянием ребенка и при необходимости оказания реанимационных мероприятий. У новорожденных в IА подгруппе и в контрольной группе данных за острую дыхательную недостаточность (ОДН) не было. В IБ подгруппе родилось 24 (25%) детей с острой дыхательной недостаточностью, и в последствие у 16 (16,7%) детей развился синдром дыхательных расстройств. Во II группе родилось 37 (84,1%) ребенка с острой дыхательной недостаточностью, и в последствие у 34 (74,4%) детей развился синдром дыхательных расстройств. У новорожденных от матерей контрольной группы, данных за повреждение центральной нервной системы не было. Диагноз гипоксическиишемического повреждения ЦНС был выставлен только новорожденным в основной группе и группе сравнения. При этом среди детей, матери которых получали антигипертензивные препараты во время беременности, и среди детей от матерей с преэклампсией данное заболевание встречалось достоверно чаще, чем в IА подгруппе – у 50 (52,1%), 37 (84,1%) и у 9 (8,7%) новорожденных, соответственно (p<0,05). В IА подгруппе имело место гипоксическиишемическое повреждение ЦНС только I степени. В IБ подгруппе диагностировано у 41 (42,7%) гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС I степени, у 9 (9,4%) новорожденных гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС II степени. Во II группе диагностировано у 18 (40,9%) гипоксическиишемическое повреждение ЦНС I степени, у 19 (43,2%) новорожденных гипоксически-ишемическое повреждение ЦНС II степени, что достоверно чаще по сравнению с частотой данной патологии у новорожденных от матерей IA и IБ подгрупп (p<0,05). ВЖК имело место у 4 новорожденных от матерей с преэклампсией, что составило 9,1%, в остальных группах ВЖК не встречалось. Койко-день в детском отделении достоверно не отличался во всех группах. В контрольной группе средний койко-день составил 4,3±1,3 суток (от 21 3 до 8 суток), в IА подгруппе – 4,7 ± 1,2 суток (от 3 до 9 суток), в IБ подгруппе – 5,6 ± 2,1 суток (от 1 до 10 суток), во II группе – 5,1 ± 1,1 суток (от 1 до 10 суток). Средний койко-день новорожденных IБ подгруппы в реанимационном отделении составил 7,0 ± 3,1 суток (от 4 до 15 дней), при этом 2 ребенка с экстремально низкой массой тела с рождения находились на искусственной вентиляции легких и были переведены на ней на II этап выхаживания. Средний койко-день новорожденных II группы в реанимационном отделении составил 9,1 ± 1,7 суток (от 3 до 24 дней), при этом 13 недоношенных детей с рождения находились на искусственной вентиляции легких. Все дети контрольной группы и IА подгруппы в удовлетворительном состоянии выписаны из родильного дома домой. В IБ подгруппе выписано домой 56 (58,3%) детей, во II группе домой выписано 7 (15,9%) детей, что достоверно меньше, чем в IА и контрольной группе. 40 (41,7%) новорожденных от матерей с ХАГ, получавших во время беременности антигипертензивные препараты, и 37 (84,1%) детей от матерей с преэклампсией переведены для дальнейшего выхаживания на II этап выхаживания. Таким образом, значительная часть новорожденных, матери которых страдали ХАГ и получали во время беременности антигипертензивную терапию, а также, матери которых страдали преэклампсией, требуют перевода для дальнейшего долечивания в детские отделения, а также отделения реанимации и интенсивной терапии. Гистологическое гистологическое исследование исследование плацент плаценты. Было родильниц с произведено ХАГ без антигипертензивной терапии и на фоне антигипертензивной терапии во время данной беременности, а также родильниц с преэклампсией. При сравнительном анализе выявлено, что гипоплазия плаценты, диссоциация ворсин достоверно чаще встречалась у беременных с ХАГ, получавших во время беременности антигипертензивную терапию, и у беременных с преэклампсией по сравнению с беременными с ХАГ, которые не получали антигипертензивные препараты во время беременности (p<0,05). 22 Патологическая незрелость хориональных ворсин встречалась в IА, IБ подгруппах и II группе с одинаковой частотой. Отек плаценты имел место в IБ подгруппе у 8 (8,3%) пациенток, чья беременность осложнилась присоединением преэклампсии и во II группе в 8 (18,2%) случаях. Склеротические изменения плаценты – в 31 (30,0%) случае в IА подгруппе, в 35 (36,4%) случаях в IБ подгруппе и 22 (50%) случаях во II группе (рис. 12). 100% 80% 63,90%* 63,90%* 47,70%* 60% 40%22,90%28,10% 52,30%* 35,90% 22,90% 50%* 36,40% 30,00% 20,50% 18,20%* 20% 0% 8,30% 0,00% патологическая незрелость ворсин гипоплазия плаценты ХАГ без антигипертензивной терапии диссоциация ворсин склеротические изменения плаценты отек плаценты ХАГ с антигипертензивной терапией Преэклампсия * - p<0,05 по сравнению с ХАГ без антигипертензивной терапии. Рис. 12. Изменения плаценты у беременных с артериальной гипертензией. Таким образом, полученные результаты свидетельствует о формировании ПН на фоне ХАГ. Однако, следует отметить, что при приеме антигипертензивных препаратов, ПН более выражена. Выводы 1. Мягкая ХАГ (140/90 – 155/99 мм рт.ст.) в отсутствие антигипертензивной терапии не оказывает отрицательного влияния на течение и исход беременности, родов, и может быть расценена как компенсаторная реакция на патологическую плацентацию. 2. Назначение антигипертензивной терапии у беременных с мягкой ХАГ у 60% приводит к нарушению кровотока в маточно-плацентарном комплексе, развитию и/или усугублению ПН, формированию синдрома задержки роста плода. 3. Критические нарушения кровотока на фоне антигипертензивной терапии у беременных с ХАГ приводят к декомпенсации хронической плацентарной 23 недостаточности и ухудшению функционального состояния плода, субкомпенсированной и требующего досрочного оперативного родоразрешения. 4. Преэклампсия характеризуется декомпенсированной значительными плацентарной нарушениями недостаточностью, кровотока в проявляющейся маточно-плацентарном комплексе, вне зависимости от проведения антигипертензивной терапии. 5. Введение оптимальных доз антигипертензивных препаратов, а в отдельных случаях и отказ от них, позволяет сохранить положительный кровоток в маточно-плацентарном комплексе, а, следовательно, и улучшить постнатальные исходы у беременных с ХАГ. Практические рекомендации 1. Критерием назначения антигипертензивной терапии у беременных с мягкой ХАГ является повышение АД > 155/99 мм рт.ст. 2. Целевым уровнем АД при АГ целесообразно считать 140/90 мм рт.ст. 3. Критерием назначения антигипертензивной терапии у беременных с преэклампсией является повышение АД ≥ 140/90 мм рт.ст. 4. Контроль за эффективностью антигипертензивной терапии необходимо осуществлять не только с помощью оценки уровня АД, но и с помощью допплеровского исследования, отражающего характер кровотока в маточноплацентарном комплексе. 5. При нарушении кровотока в маточно-плацентарном комплексе у беременных с ХАГ, получающих антигипертензивную терапию, а именно, при СДО в маточных артериях ≥2,4 и/или СДО в артерии пуповины ≥3,0, дозу антигипертензивных препаратов необходимо корригировать, если это не угрожает состоянию беременной. При повышении АД>155/99 мм рт.ст., следует проводить антигипертензивную терапию. 6. При нарушении кровотока в маточно-плацентарном комплексе у беременных с преэклампсией, необходимо своевременно решать вопрос о досрочном родоразрешении. 24 Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А., Майорова В.В. Анализ показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков у беременных с артериальной гипертензией // Вопросы практической педиатрии, 2008, том 3, №5. – с. 34-35. 2. Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. Антигипертензивная терапия во время беременности: за и против // Акушерство и гинекология, 2009, №1. – с. 11-15. 3. Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А., Майорова В.В. Особенности маточно-плацентарного кровотока у беременных с артериальной гипертензией // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». – С.,2009.– с. 167-168. 4. Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А., Майорова В.В., Кушхов Р.Х. Влияние антигипертензивной терапии на маточно-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2009.– с. 395-396. 5. Макаров О.В., Пархоменко Волкова Т.В. Е.В., Пониманская Эхо-признаки М.А., плацентарной Майорова В.В., недостаточности и особенности кровотока в маточно-плацентарном комплексе у беременных с артериальной гипертензией // Вестник РГМУ , 2009, №4.– с. 38-41. 6. Макаров О.В., Волкова Е.В., Козлов П.В., Пониманская М.А. Допплерометрия как основной метод в оценке системы мать-плацента-плод у беременных с гипертензивным синдромом // Акушерство и гинекология, 2009, №4. – с. 3-6. 7. Макаров О.В., Волкова Е.В., Березина Н.А., Кожаткина М.А., Конотопов В.А., Майорова В.В., Пониманская М.А. Особенности антигипертензивной терапии у беременных с артериальной гипертензией // Материалы X Юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2009. – с. 120-121. 25 50,00% 41,70% * 34,90% 8. Пониманская М.А. Особенности кровотока в маточно-плацентарном 28,70% * 21,90% * комплексе у беременных с хронической артериальной гипертензией // 18% Лечебное дело, 2009. - Спец. выпуск, посвященный III Международной 4,90% 4,90% 3,70% 4,90% 0 конференции 0 молодых ученых «Современные вопросы акушерства и дегенеративные изменения плаценты преждеврем. созревание плаценты гинекологии». – с. 39-40. гипоплазия плаценты 9. Макаров О.В., Волкова Е.В., Березина Н.А., Кожаткина М.А., Конотопов В.А., Пониманская М.А. Морфологические особенности плаценты у беременных с артериальной гипертензией // Сборник научных трудов IV Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный». – Спб., 2009. – с. 84-85. 10. Заявка на изобретение в федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам № 2009115435 от 21.04.2009. 26
