Сосудистые осложнения сахарного диабета у детей
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Сосудистые осложнения сахарного диабета у детей учебное пособие для студентов и врачей-интернов Харьков 2007 2 Сосудистые осложнения сахарного диабета у детей: учебное пособие для студентов высших учебных заведений IV уровня аккредитации и врачей –интернов/ Авт.: А.С.Сенаторова, Т.В.Чайченко, Л.Г.Тельнова, Н.И.Макеева, Е.А.Рига, Н.В. Шульга. – Харьков, ХГМУ, 2007. – с.97 Рецензенты: Богмат Л.Ф. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом кардиоревматологии государственной организации охраны здоровья детей и подростков АМН Украины Ручко А.Ф. – доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской педиатрии Харьковского государственного медицинского университета МОЗ Украины Утверждено ученым советом ХГМУ, протокол № 13 от 21.12.2006 В пособии изложены современные положения, касающиеся проблемы сосудистых осложнений сахарного диабета у детей. Представлены современные взгляды на этиологию, патогенез формирования сосудистых осложнений сахарного диабета у детей, клинические признаки и методы диагностики при различных их проявлениях, современные методы терапии и диспансерного наблюдения. Пособие ориентировано на активизацию самостоятельной работы и формирование профессиональных навыков у студентов и врачей-интернов. В пособие вошли 11 таблиц, 14 рисунков, 1 схема. Общее количество страниц - 97. 3 Содержание Список сокращений 4 Вступление 5 Патогенез формирования сосудистых осложнений сахарного диабета у детей 9 Диабетическая нефропатия 12 Диабетическая ретинопатия 43 Диабетическая полинейропатия 56 Синдром диабетической стопы 73 Диабетическая кардиомиопатия 75 Липоидный некробиоз 81 Липодистрофии 85 Диабетическая хайропатия 89 Список литературы 95 4 Список сокращений АГ Артериальная гипертензия АД Артериальное давление БМК Базальная мембрана клубочков ДПН Диабетическая полинейропатия ДН Диабетическая нефропатия ДР Диабетическая ретинопатия ИАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИЗСД Инсулинзависимый сахарный диабет ЛК Лазерная коагуляция МАУ Микроальбуминурия ОПС Ограничесние подвижности суставов ПДР Пролиферативная диабетическая ретинопатия ПОЛ Перекисное окисление липидов ПТВ Полинейропатия тонких волокон СД Сахарный диабет СДС Синдром диабетической стопы СКФ Скорость клубочковой фильтрации ХПН Хроническая почечная недостаточность HbA1с Гликозилированный гемоглобин 5 ВСТУПЛЕНИЕ Сахарный диабет – группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является следствием дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов (ВОЗ, 1999). Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний в детском возрасте. Дети с ИЗСД составляют около 5 % всех больных диабетом. По современным представлениям ИЗСД - аутоиммунное заболевание, развивающееся на фоне генетической предрасположенности при воздействии факторов внешней среды. Ведущими внешними факторами, способствующими развитию диабета у детей, являются: вирусная инфекция, отсутствие или уменьшение сроков естественного вскармливания, наличие в пище токсических агентов, таких как нитрозоамин, различные виды стресса. ИЗСД у детей характеризуется широкой вариабельностью в отношении клинической манифестации, длительности фазы ремиссии, возможности достижения метаболической компенсации и режимов инсулинотерапии. 6 Сахарный диабет является одной из самых важнейших не только медицинских, но и социальных проблем. Распространенность заболевания среди населения различных стран и этнических групп составляет от 1 до 3 %. Исследовательская группа ВОЗ отмечает, что инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) страдает 1 из каждых 500 детей и 1 из 200 подростков; один из наиболее выраженных пиков заболеваемости приходится на возраст 7-11 лет. Избыточная масса тела, диета с низким содержанием «Защищенных» углеводов и высоким содержанием жиров, а также гиподинамия, наряду с наследственными факторами, способствует росту заболеваемости диабетом в популяции. В настоящее время в Украине принята следующая классификация осложнений сахарного диабета: 1. Острые осложнения: Диабетический кетоацидоз; кетоацидотическая кома; Гиперосмолярная кома; Гипогликемия; гипогликемическая кома; Молочнокислая (лактоацидотическая кома); 2. Хронические осложнения: ангиопатии (ретинопатия, нефропатия, ангиопатия ног); невропатия (периферическая, центральная, автономная); 7 синдром Мориака, синдром Нобекура; поражения кожи (дермопатия, липоидный некробиоз, липодистрофия, хронический паронихий); синдром диабетической кисти (хайропатия, контрактура Дюпюитрена); синдром диабетической стопы, сустав Шарко. МКБ-10 приняты такие шифры осложнений при сахарном диабете: Е 10.2 – Диабетическая нефропатия Е 10.3 – Диабетическая ретинопатия Е 10.4 – Диабетическая невропатия Е 10.5 – Диабетическая ангиопатия Е 10.6 – Другие уточненнные осложнения Е 10.7 – Множественнные осложнения Е 10.8 – Неуточненные осложнения Е 10.9 – Сахарный диабет без осложнений Интересным является тот факт, что диабетическая кома является причиной смерти не более 1-2% больных, в то время как частота летальных исходов от сосудистых нарушений достигает 65-80%. Распространенность диабетических ангиопатий, по данным ряда авторов, составляет 90-97%. 8 Актуальность проблемы диабетических ангиопатий наглядно подтверждается тем, что среди больных инсулинзависимым сахарным диабетом в возрасте до 20 лет смертность в 7 раз превышает среднюю смертность среди населения в целом, а после достижения 20-летнего возраста среднегодовой риск смертности в 20 раз превышает таковой по сравнению с общей популяцией. Основным патогенетическим звеном развития поздних диабетических осложнений является хроническая гипергликемия. В связи с этим все мероприятия по профилактике сосудистых осложнений сводятся к достижению максимальной компенсации метаболических нарушений и нормализации уровня гликемии [3, 4]. Имеются данные [6] о том, что возможность снижения распространенности поздних осложнений ИЗСД на 50-60% может быть достигнута лишь при условии достижения и поддержания в течение многих лет хорошей компенсации. В мае 1997 г. были опубликованы данные многоцентрового исследования, в результате которого был оценен уровень компенсации заболевания у 2873 детей и подростков из 18 стран. Только у трети из них уровень гликозилированного гемоглобина (НbА1с) был менее 8% [5]. При таком уровне компенсации заболевания риск развития осложнений по-прежнему остается высоким. диабетических 9 ПАТОГЕНЕЗ ФОРМИРОВАНИЯ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ Дефицит инсулина или инсулиновая резистентность, являющиеся причиной сахарного диабета, способствуют развитию окислительного стресса, который, в свою очередь, прямо и опосредованно приводит к развитию сосудистых осложнений (рис.1). Рис.1 Образование и участие свободных радикалов в патогенезе сосудистых осложнений В 1987 г. S. Wolff с сотрудниками одними из первых показали, что основная роль в развитии сосудистых осложнений 10 диабета принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию нарушением и окислительному углеводного обмена. стрессу, вызванному Указанные нарушения способствуют усилению процессов пероксидации липидов и изменению качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых атеросклеротического клетках, поражения являющихся основой крупных сосудов. Модифицированные липопротеиды также принимают участие в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют методы, позволяющие непосредственно определять уровень окислительного стресса в организме. В этой связи состояние окислительного стресса и вызванные им нарушения и различные повреждения белков организма определяются косвенно по содержанию различных гликоокисленных продуктов, к которым относятся белковые карбонилы, липидные пероксиды и различные вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой. Свободнорадикальное окисление липидов является неотъемлемой частью таких жизненно важных процессов, как перенос электрона флавиновыми элементами, обновление состава липидов биомембран, окислительное фосфорилирование в 11 митохондриях, митогенез, проведение нервного импульса и др. Продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются предшественники простагландинов и их производных - тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах обновлению их реакции липидного пероксидации, способствуют состава поддержанию и соответствующей активности всех липидзависимых мембраносвязанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. Процессы ПОЛ представляют собой цепную реакцию и включают инициирование, удлинение, разветвление, обрыв цепей окисления. Основная роль в инициировании перекисных реакций принадлежит активным формам кислорода, таким как супероксидрадикал, синглетный кислород, гидроксил-радикал. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает повреждающее действие на уровне клеток, что проявляется повреждением мембран эритроцитов, лизосом, эндотелиальных клеток. При этом изменяется структура мембран клеток, вплоть до их разрыва. Цитотоксичность связана с накоплением перекисей липидов в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП). 12 ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ Диабетическая нефропатия (ДН), или гломерулярная микроангиопатия, - специфическое поражение почек, прежде всего сосудов клубочков. Однако в клинической практике более распространен термин «диабетическая нефропатия». Это название более оправдано, так как, во-первых, практически не бывает изолированного поражения капилляров клубочков без вовлечения других сосудов более крупного калибра и клубочков, и канальцев. Вовторых, трудно определить преобладание поражения того или иного отдела нефрона. Частота развития и прогрессирования ДН связана с типом сахарного диабета, длительностью его течения, возрастом манифестации. ДН развивается приблизительно у 40-50% больных сахарным диабетом 1 типа. Риск развития нефропатии выше у больных, у которых сахарный диабет манифестировал в пубертатном возрасте, в сравнении с детьми, у которых дебют заболевания имел место в возрасте до 10 лет. Ранее полагали, что в первые 5 лет после манифестации сахарного диабета ДН не развивается. Однако современные диагностические возможности позволили выявлять специфические изменения в клубочках почек у больных сахарным диабетом 1 типа с длительностью менее 5 лет. ДН – одно из наиболее грозных сосудистых осложнений сахарного диабета, влекущих за 13 собой раннюю инвалидность и смерть больных от терминальной почечной недостаточности. Определение. Диабетическая нефропатия – это специфическое поражение сосудов почек при сахарном диабете, которое сопровождается формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности. Патогенез. Морфологической основой ДН является нефроангиосклероз почечных Узелковый клубочков, чаще диффузный, гломерулосклероз считается реже узелковый. специфичным для сахарного диабета, поскольку впервые был описан Киммелстилом и Уилсоном (1936) по материалам аутопсии почки больного диабетом. Предложено наиболее несколько популярными патогенетических являются теорий, но метаболическая, гемодинамическая и генетическая. Метаболическая и гемодинамическая предполагают, что роль пускового механизма принадлежит гипергликемии, которая сопровождается каскадом биохимических нарушений, таких как: - повышенное гликирование мембранных и других белков; - активация сорбитолового шунта обмена глюкозы; 14 - нарушение транспорта различных катионов. Указанные сдвиги участвуют в формировании микроангиопатий различной локализации. Гипергликемия приводит к активации протеинкиназы С, которая усиливает процессы пролиферации клеток, образование различных цитокинов, тканевых факторов роста. При этом нарушается синтез протеингликанов на базальных мембранах сосудов клубочков, повреждается эндотелий. Гипергликемия вызывает нарушения внутрипочечной гемодинамики, приводящие к склеротическим гипергликемия изменениям сопровождается в почках. Длительная гиперфильтрацией (высокой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ)) и внутриклубочковой гипертензией. Внутриклубочковая гипертензия возникает и удерживается в связи с расширением приносящей артериолы и нормальным или повышенным тонусом выносящей. Дилятации приносящей артериолы способствуют гипергликемия, глюкагон, простациклин, оксид азота, а констрикции выносящей – прессорные факторы (ангиотензин II, катехоламины, тромбоксан А2, эндотелин), при этом развивается системная артериальная гипертензия (АГ), усугубляющая нарушения почечной гемодинамики. Длительное прессорное воздействие внутри капилляров клубочков сопровождается постепенным нарушением сосудистых 15 и паренхиматозных почечных структур, повышается проницаемость базальных мембран для белков и липидов. Белок попадает в мочу, кроме того, протеин и липиды откладываются в межкапиллярных пространствах, происходит процесс склерозирования клубочков, атрофируются почечные канальцы. Результатом этих процессов является нарушение фильтрации мочи. Постепенно гиперфильтрация сменяется гипофильтрацией. Прогрессирующая протеинурия и гипофильтрация сопровождаются нарушением выделительной функции почек с развитием азотемии. Генетическая теория связывает развитие ДН с предрасположенностью к АГ. Возможны различия структуры генов разных ферментов, в частности, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента. В то же время, у части больных, у которых СД годами недостаточно компенсирован, ДН не развивается. Это позволяет предполагать, что есть генетические факторы, обладающие протекторным действием для сосудов почек в отношении как гипергликемии, так и ее гемодинамических последствий. Клиническая картина ДН Стадии развития и естественное течение ДН более детально изучены при сахарном диабете I типа, что связано, вероятно, с тем, 16 что инсулинозависимый тип сахарного диабета имеет более точную дату своего дебюта. В последние годы по мере совершенствования методик исследования функционального состояния почек, а также расширения возможностей анализа морфологических изменений почечной ткани на светооптическом и ультраструктурном уровнях, изменились и представления о механизмах формирования ДН и стадиях ее развития. Было предложено дополнительно выделить «доклиническую» (скрытую) стадию ДН, при которой отсутствуют клинические симптомы осложнения и выявляються только функциональные почечные нарушения. Последовательность развития изменений в почках и стадии диабетической нефропатии представлены в таблице 1. Таблица 1 Стадии развития диабетической нефропатии (Mogensen C.E.) Стадии ДН Основные характеристики Время от начала развития СД Гиперфильтрация – Дебют СД I – стадия увеличение СКФ Гиперперфузиягиперфункции увеличение ПК почек Гипертрофия почек Нормоальбуминурия ( < 30 мг в сутки ) 17 Продолжение табл. 1. II - стадия начальных структурных изменений в почках III – стадия начальной ДН IV – стадия выраженной ДН V – стадия уремии Утолщение базальной мембраны клубочков Расширение мезангия Гиперфильтрация Нормоальбуминурия ( < 30 мг в сутки ) > 2 лет Микроальбуминурия > 5 лет (от 30 мг до 300 мг в сутки) Нормальная или умеренно повышенная СКФ нестойкое повышение АД Протеинурия > 10 - 15 лет (более 500 мг/сут) Артериальная гипертензия Снижение СКФ Склероз 50-70% клубочков > 15 - 20 лет СКФ < 10 мл/мин Тотальный гломерулосклероз Артериальная гипертензия Нарушение азотвыделительной функции почек (увеличение креатинина, мочевины) Симптомы интоксикации 18 Стадия гиперфункции почек характеризуется появлением первых функциональных нарушений в работе почек, которые клинически никак не проявляются. Экскреция белка с мочой в норме, отечного синдрома нет, системное артериальное давление также остается в пределах нормальных значений. Однако при детальном изучении функционального состояния почек можно выявить начальные изменения. Самые ранние функциональные нарушения работы почек при сахарном диабете обнаруживаются уже в дебюте заболевания. Эти изменения характеризуются развитием гиперфильтрации и гиперперфузии. Установлено, что у больных СД 1 типа в первые недели-месяцы после появления гипергликемии СКФ повышается на 20-40% по сравнению с нормой. Повышение СКФ в дебюте диабета, безусловно, связано с реакцией почек на стойкую гипергликемию. При этом, чем выше уровень глюкозы крови, тем выше СКФ. Однако прямая зависимость между гликемией и СКФ сохраняется только при умеренно высоких значениях сахара крови ( до 13-14 ммоль/л); при более высоком уровне гликемии СКФ начинает линейно снижаться. Поэтому нередко при выраженной декомпенсации сахарного диабета, при явлениях кетоацидоза обнаруживаются низкие значения СКФ и даже повышается креатинин сыворотки 19 крови. Хорошая компенсация углеводных нарушений (достижение околонормогликемии) приводит к нормализации СКФ. В то же время запоздалое начало инсулинотерапии у больных СД 1 типа (спустя несколько месяцев от начала диабета) уже не способно вернуть к норме ни увеличенный объем почек, ни повышенную СКФ. Однако у 25% больных СД 1 типа даже идеальная компенсация сахарного диабета сопровождается лишь незначительным снижением СКФ, оставаясь на высоком уровне на долгие годы вплоть до появления протеинурии. Именно эта когорта больных относится к группе высоко риска в отношении будущего развития клинической стадии ДН. Следовательно, длительная гипергликемия приводит к необратимым изменениям размера и функций почек. Стадия начальных структурных изменений Эта стадия также относится к бессимптомным (латентным) стадиям ДН. Экскреция белка с мочой и уровень АД по-прежнему остается в пределах нормы; СКФ и почечный кровоток повышены, как и на первой стадии ДН. Однако постепенно, вследствие тех патологических воздействием механизмов, гипергликемии, которые почечная были ткань запущены начинает претерпевать первые структурные изменения. Эти изменения 20 характеризуются утолщением базальных мембран капилляров клубочков и увеличением объема мезангиального матрикса. Стадия начальной диабетической нефропатии Эта стадия последняя в ряду латентных стадий ДН. Как и предыдущие стадии она характеризуется высокой СКФ и почечного кровотока, отсутствием белка в общеклинических рутинных анализах мочи, нормальным или чуть повышенным уровнем АД. Однако именно эта стадия является решающей в судьбе больного сахарным диабетом, так как решается вопрос – разовьется или нет клиническая стадия диабетическая нефропатия, будет ли нефропатия прогрессировать и дальше до своей терминальной стадии или это прогрессирование будет остановлено. Кардинальная черта микроальбуминурии (МАУ). этой стадии – появлении Микроальбуминурией называют состояние, которое характеризуется повышенной экскрецией с мочой альбумина (в пределах 30 – 300 мг/сут или 20-200 мкг/мин). При СД 1 типа МАУ появляется обычно не ранее чем через 3-5 лет от начала заболевания. Повышенная экскреция альбумина с мочой является предвестником развития клинически выраженной диабетической нефропатии и появление ее ассоциируется с 20кратным возрастанием риска прогрессирования поражения почек. 21 Если у больного СД выявляется МАУ, то при отсутствии должного лечения существует высокая вероятность того, что в дальнейшем показатель экскреции альбумина с мочой будет постоянно повышаться приблизительно на 15% в год, что приведет к появлению протеинурии через 8-10 лет. Установлено, что при появлении МАУ начинается постепенное повышение уровня АД (приблизительно на 3% в год), не всегда улавливаемое рутинными одноразовыми измерениями. Поскольку на стадии МАУ фильтрационная функция почек не нарушена, даже напротив – повышена, то в этой связи трудно объяснить артериальную гипертензию почечными нарушениями. Повышенное АД можно рассматривать как один из факторов поражения почек или, наоборот, что повышение АД и увеличенная экскреция альбумина с мочой могут быть сочетанными проявлениями общего процесса, ответственного за развитие ДН. Состояния, сцепленные с наличием МАУ: - плохой контроль глюкозы в крови; - повышенное АД; - атерогенный липидный профиль; - инсулинорезистентность тканей; - повышенная выявляемость: ретинопатии; 22 нейропатии; поражение периферических сосудов; левожелудочковой гипертрофии; клинически не выявляемой ишемической болезни сердца. Стойкая компенсация углеводных нарушений, а также применение препаратов, нормализующих почечную гемодинамику и биохимический состав базальных мембран клубочков почек, могут остановить патологический процесс в почках на стадии микроальбуминурии. Именно поэтому так важно своевременно диагностировать раннюю доклиническую стадию диабетической нефропатии и предпринять все возможные профилактические меры для предупреждения ее дальнейшего прогрессирования. Стадия выраженной диабетической нефропатии Появление постоянной протеинурии, выявляемой в общеклинических анализах мочи, свидетельствует о наступлении развернутой стадии ДН. При этом экскреция альбумина с мочой превышает 300 мг/сут, а экскреция белка в рутинных исследованиях превышает 0,5 г/сут. С момента появления протеинурии у больных начинается неуклонное снижение СКФ со скоростью от 0,1 до 2,4 мл/мин в мес, что приводит к развитию терминальной почечной недостаточности в среднем через 5-7 лет 23 от момента появления протеинурии. Увеличение протеинурии до 3,5 г/сут и более может привести к развитию классического нефротического синдрома. Протеинурическая стадия ДН характеризуется быстрым ростом уровня АД. У 80-90% больных с момента проявления протеинурии уровень АД в среднем повышается на 7% в год. J.A.Breyer и соавт. ( 1996) предположили, что факторами, ускоряющими развитие хронической почечной недостаточности у больных диабетом, являются: - дебют диабета в пубертатном возрасте; - наследственная отягощенность по сахарному диабету; - артериальная гипертензия; - высокая протеинурия; - гиперлипидемия; - наличие отечного синдрома; - низкий гематокрит. Протеинурическая стадия ДН характеризуется нарастанием тяжести и других микро – и макрососудистых осложнений сахарного диабета. Частота ретинопатии у больных с протеинурией достигает почти 100%. Столь содружественное прогрессирование ДН и ретинопатии позволило клиницистам выделить симптомокомплекс, названный «почечно-ретинальным синдромом». На стадии протеинурии достаточно быстро 24 прогрессирует и диабетическая нейропатия, быстро развивается сердечно-сосудистая патология. На вопрос об обратимости функциональных и структурных изменений почек на этой стадии ДН всеми исследователями дается однозначный ответ – протеинурическая стадия необратима. Установлено, что к моменту появления протеинурии уже 50% клубочков почек склерозировано и не функционирует. Эти морфологические изменения не подвергаются обратному развитию. Возможно лишь только замедлить прогрессирование ДН до стадии почечной недостаточности. Стадия уремии На этой стадии фильтрационная функция почек продолжает неуклонно снижаться, приводя к нарастанию концентрации в крови токсических азотистых шлаков. Биохимическими маркерами сниженной СКФ являются повышение креатинина и мочевины сыворотки крови, гиперкалиемия и гиперфосфатемия. Суммарная характеристика этой стадии представлена в табл 2. 25 Таблица 2 Клинико-морфологическая характеристика V стадии ДН (Дедов І.І., Шестакова М.В., 2000) КлиникоСпециальные Структура почечной лабораторные методы ткани обследования обследования Протеинурия у 100% ↓ СКФ Склероз > 80% клубочков больных ↓ почечный Артериологиалиноз Ретинопатия у 100% кровоток Тубулоинтерстициальный больных Размер почек в фиброз Потеря зрения у 30- норме 40% Альбуминурия > больных 300 мг/сут Периферическая и ↑ Креатинин, автономная мочевина крови полинейропатия Гиперкалиемия у 100% больных Гиперфосфатемия ↑ АД Гипокальциемия у 90-100 % больных Дислипидемия у 80100% больных Анемия Ренальная остеодистрофия Через 3-4 года после появления ХПН развивается терминальная стадия ХПН. Особенностью течения ХПН при СД является то, что больные погибают при гораздо более низких показателях азотемии. Поэтому у таких больных целесообразно 26 начинать лечение программным диализом при уровне креатинина 300 ммоль/л. Нефросклеротическая стадия характеризуется тяжелой гипопротеинемией, гиперлипидемией, анемией, лейкоцитозом, изогипостеурией (в терминальной фазе олигурией и анурией). При прогрессировании ХПН может развиться феномен Дана-Заброды – видимое улучшение течения СД, заключающееся в уменьшении гипергликемии и глюкозурии, главным образом, в связи с понижением активности инсулиназы и замедлении выведения почками инсулина. Морфология почек при сахарном диабете При сахарном диабете нарушается строение всех структурных компонентов почек – клубочков, канальцев и артериол. В табл.3 представлены основные морфологические изменения ткани почек при световой и электронной микроскопии. При СД 1 типа развиваются три гистологических изменений клубочков почек: узелковый гломерулосклероз; диффузный гломерулосклероз; экссудативные изменения. основных вида 27 Таблица 3 Характерные гистологические изменения ткани почек при ДН (Дедов І.І., Шестакова М.В., 2000) Световая микроскопия Электронная микроскопия Диффузные склеротические мембраны изменения клубочков с Утолщение базальной капилляров клубочков увеличением объема мезангия мезангиального матрикса Увеличение объема Узелковые Отрыв ножек подоцитов склеротические от изменения клубочков базальной мембраны Экссудативные изменения ( оголение мембраны) Гиалиноз артериол Узелковый развивается интеркапиллярный у 15-30% Характеризуется гломерулосклероз больных отложением сахарным овальных (рис.2) диабетом. гомогенных гиалиноподобных масс (узелков) на периферии клубочков. Узелки содержат липиды, фибрин и замурованные мезангиальные клетки. По мере прогрессирования заболевания узелки увеличиваются в размерах и сдавливают близлежащие 28 капилляры, что приводит к облитерации клубочков. Вследствие сдавления капилляров клубочков нарушается кровоснабжение канальцевого аппарата почек, приводящее к атрофии канальцев и развитию интерстициального фиброза. Следствием этого процесса является сморщивание почек. Поэтому узелковый гломерулосклероз, как правило, обнаруживают при уже развившейся почечной недостаточности. Рис. 2. Узелковый интеркапиллярный гломерулосклероз. (Ув. х320) (по данным [4]) Диффузный интеркапиллярный гломерулосклероз (рис.3) развивается у 90% больных СД 1 типа. Характеризуется диффузным увеличением мезангиального матрикса, умеренной пролиферацией утолщением мезангиальных БМК. При клеток и неравномерным прогрессировании заболевания 29 утолщенная БМК и увеличенный в объеме мезангиум приводят к сдавлению капилляров, постепенно облитерируя весь клубочек. На этой стадии нередко можно обнаружить перигломерулярный фиброз. Диффузный гломерулосклероз развивается, как правило, не ранее чем через 10 лет от начала заболевания. Рис. 3. Диффузный интеркапиллярный гломерулосклероз (Ув.х320) (по данным [4]) Экссудативные изменения (рис.4) характеризуются, как правило, двумя морфологическими вариантами: отложением эозинофильных гомогенных округлых масс между слоями базальной мембраны капсулы Боумена ( интрамембранозная «капсулярная капля»); 30 отложением эозинофильных масс. Содержащих фибриновые волокна и липидные включения, в виде полумесяца или « шапочки» в пространстве капсулы, прилежащих к капиллярным петлям клубочка («фибриновая шапочка»). Рис. 4. Экссудативные изменения клубочка. Фибриновая «шапочка». (Ув.х320) (по данным [4]) Экссудативные изменения хотя и можно достаточно часто обнаружить при сахарном диабете, однако они не патогномоничны для диабета и могут встречаться при других заболеваниях почек. 31 Диагностика ДН Обязательные методы исследования: исследование МАУ трехкратно; определение уровня протеинурии ( в общем анализе мочи или в суточной моче); исследование мочевого осадка ( эритроциты, лейкоциты); определение уровня креатинину и мочевины сыворотки крови; определение СКФ. Надежным тестом развития ДН является определение МАУ от 30 до 300 мг в сутки в утренней порции мочи, которое проводится с помощью радиоиммунного анализа, иммунными или турбиметрическими методами. Экспресс-диагностику осуществляют с помощью тест-полосок для мочи. В начале проводят исследование в разовой порции мочи. Если выявляется МАУ, превышающая 20 мг/л, исследуют суточную мочу. При концентрации альбумина более 30 мг в сутки необходимо повторное исследование через 6 и 12 нед. Если данные подтверждаются при каждом исследовании, можно заподозрить начальные стадии ДН. Категории больных, которым необходимо ежегодный скрининг ДН, перечислены в табл. 4. проводить 32 Таблица 4 Больные сахарны диабетом, нуждающиеся в проведении ежегодного скрининга на МАУ Категории больных Начало скринирования Больные СД 1типа, заболевшие Ежегодно с возраста 10-12 лет в раннем возрасте Больные СД 1 типа, заболевшие 1 раз в год через 5 лет с при с в пубертатном возрасте (10-15 момента диагностики болезни лет) Для получения реальных результатов альбуминурии следует учитывать следующие правила: проводить исследования мочи на фоне компенсации углеводного обмена; исследовать мочу не реже 3 раз в течение месяца; исключить высокобелковую диету в день сбора мочи; избегать тяжелых физических нагрузок в день сбора мочи; не применять мочегонные препараты в день сбора мочи; исключить инфекцию мочевыводящих путей и /или другие заболевания почек; учитывать уровень диастолического АД; исключить сердечную недостаточность; не исследовать мочу на фоне лихорадки. 33 Последовательность лабораторных исследований для выявления ДН представлена на схеме 1. Тест на протеинурию Ретест на протеинурию ( 3 раза в течение месяца) да нет нет Тест на МАУ да да Диабетическая нефропатия, стадия протеинурии нет Ретест на МАУ ( 3 раза в течение месяца) да нет да Ежегодный скрининг на МАУ Диабетическая нефропатия, стадия микроальбуминури и ЛЕЧЕНИЕ Схема 1. Скрининг диабетической нефропатии Ранним маркером ДН, уступающим все же МАУ в надежности, является нарушенная внутрипочечная 34 гемодинамика, в частности диагностируется на основании мл/мин (проба Реберга). гиперфильтрация. Она повышения СКФ более 140 Проба Реберга может быть неинформативной в дебюте диабета, при его декомпенсации, при использовании высокобелковой диеты. Лечение и профилактика диабетической нефропатии Стратегию в лечении диабетической нефропатии можно условно подразделить на 3 этапа: 1. Первичная профилактика ДН – направлена на предупреждение развития патологии почек у больных с нормоальбуминурией. 2. Вторичная профилактика ДН – лечение больных с МАУ для предупреждения развития выраженной протеинурической стадии ДН. 3. Третичная мероприятия профилактика у больных – включает сахарным лечебные диабетом с протеинурией и имеет целью затормозить снижение фильтрационной функции почек и прогрессирование ХПН. Стратегия лечения диабетической нефропатии представлена в таблице 5. Таблица 5 35 Стратегия лечения ДН Механизм развития ДН Лечебные мероприятия Гипергликемия Тщательный контроль гликемии Артериальная гипертензия Антигипертензивные препараты Внутриклубочковая Ингибиторы гипертензия ангиотензинпревращающего фермента (ІАПФ), блокаторы ренинангиотензина, блокаторы кальциевых каналов Гиперлипидемия Антилипидемические препараты Оксидативный стресс Антиоксиданты Повышение Ингибиторы альдоредуктазы обмена полиолового 36 Целью первичной профилактики является предупреждение появления МАУ у больных СД с нормоальбуминурией, но относящихся к группе высокого риска развития МАУ. Необходимо проводить воздействие на модифицируемые (т.е. поддающиеся лечению) факторы риска, такие как уровень компенсации углеводного обмена, состояние внутрипочечной гемодинамики (гиперфильтрация, функциональный почечный резерв), нарушения липидного обмена, курение. Так, при нормальной экскреции альбумина с мочой необходимо: -тщательная коррекция углеводного обмена (гликолизированный гемоглобин не выше 7-7,5%); - артериальное давление не выше 110/70 мм рт.ст. - холестерин ниже 4,5 ммоль/л; - триглицериды ниже 1,7 ммоль/л. Исходя из главенствующей роли нарушений внутрипочечной гемодинамики в патогенетическими развитии ДН, средствами, наиболее оптимальными препятствующими быстрому прогрессированию ДН, являются препараты, способные устранить внутриклубочковую гипертензию. Это ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эти препараты назначают при наличии признаков внутриклубочковой гипертензии даже при нормальном уровне АД. 37 Основными принципами вторичной профилактики ДН (при микроальбуминурии) являются: 1. идеальная (оптимальная) компенсация углеводного обмена поддержание HBA1c< 7%; 2. диета с ограничением животного белка (до 0,9-1,2 г/кг в сутки) и соли; 3. коррекция артериального давления (при повышенном АД – среднетерапевтические дозы, при нормальном АД – в минимальных дозах): ИАПФ пролонгированного действия (обладают антигипертензивным 1 раз в день вечером антипротеинурическим и нефропротекторным действиями и на стадии микроальбуминурии позволяют предупредить протеинурию почти у 55% больных СД); Избегать назначения тиазидовых диуретиков и неселективных β-адреноблокатров (повышают инсулинорезистентность и уровень триглицеридов, большинство – снижают сердечный выброс и тем самым ухудшают почечную гемодинамику); Наряду с ИАПФ с целью нефропротекции назначают и селективные антагонисты имидазолиновых (моксонидин, физиотенз) - коррекция внутрипочечной гемодинамики: ИАПФ, даже при нормальном АД рецепторов 38 Антагонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин, физиотенз). 4. ацетилсалициловая кислота, постоянно, на ночь: детям старше 12 лет – 325 мг 1 раз в 3 дни или 100 мг; 5. Сулодекcид (повышает уровень гепарансульфата в мембранах почечных клубочков, восстанавливает селективную проницаемость почечного фильтра и предупреждает развитие склеротических процессов в ткани почек) внутримышечно 1 раз в течение 5 дней, 2 дня перерыв, всего 3 недели или 10 дней в/м, затем 2 недели в капсулах. Основными принципами третичной профилактики ДН (при наличии протеинурии) являются: - идеальная (оптимальная) компенсация углеводного обмена (см. выше); - коррекция артериального давления в постоянном режиме (см. выше) – препараты выбора ИАПФ, на этой стадии предупреждают развитие хронической почечной недостаточности у 50-55% больных СД; при необходимости комбинируют с препаратами других групп: петлевые диуретики, блокаторы кальциевых каналов, препараты центрального действия ( моксонидин); - диета с ограничением животного белка (до 0,8-0,9 г/кг в сутки), желательно замещение животного жира растительным; разрешено расширение углеводного рациона для покрытия энергозатрат; 39 - коррекция липидного обмена при повышении холестерина > 6,5 ммоль/л и триглицеридов > 2,2 ммоль/л присоединение гиполипидемических препаратов (предпочтение – никотиновой кислоте); - Сулодексид – в/м 1 раз в сутки 10 дней, после чего – по 2-3 капсулы 2 раза в сутки – 14 дней; - ибустрин (ингибитор синтеза тромбоксана Н2) – увеличивает СКФ и уменьшает суточную протеинурию – 1т 2 раза ( 400 мг/сут) – 3 мес. На стадии ХПН потребность в инсулине резко снижается, так как при выраженном поражении почек снижается активность почечной инсулиназы, участвующей в деградации инсулина. Поэтому экзогенно введенный инсулин медленно метаболизируется, долго циркулирует в крови, вызывая гипогликемии. Все изменения дозы инсулина производятся только при обязательном контроле сахара крови. Принципы лечения больных с ДН на стадии ХПН аналогичны таковым при лечении ХПН у больных с заболеваниями почек. Критерии эффективности лечения ДН представлены в табл. 6 40 Таблица 6 Критерии эффективности лечения ДН и показания к госпитализации (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006) Критерии эффективнос ти Показа ния к госпитализации Стадия диабетической нефропатии I-II III IV V Идеальный/ Идеальный/ Идеальный/ оптимальный оптимальный оптимальный гликемичес- гликемичес- гликемический контроль кий кий Нормальные показатели контроль контроль АД Нормальные Нормальные Улучшение общего показатели показатели состояния, ликвидация АД АД отеков Уменьшение Улучшение или электролитного, отсутствие белкового, жирового МАУ обмена Гликемический контроль СД с высоким риском Гликемический контроль СД с высоким риском Некоррегированная АГ Гликемический контроль СД с высоким риском Некоррегированная АГ Гликемический контроль СД с высоким риском Некоррегированная АГ. Нефротический синдром 41 Основными принципами профилактики развития и прогрессирования ДН являются: - поддержание идеального (оптимального) гликемического контроля; - контроль и коррекция АД; - диетотерапия; - пожизненное диспансерное наблюдение. Показатели и частота исследований в зависимости от стадии ДН приведены в табл. 7 Таблица 7 Необходимые исследования у больных сахарным диабетом в зависимости от стадии диабетической нефропатии (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006) Показатели Частота исследований I-II HbA1C IV 1раз в 1 раз в 3 1 раз в 3 3 мес Альбуминурия III мес мес 1 раз в 1 раз в год V 1 раз в 3 мес - - год Протеинурия - - 1 раз в 6 мес 1 раз в мес 42 Уровень АД 1раз в 1 3 мес раз Продолж. табл. 7. в Регулярно Ежедневно мес (при норм. АД) Креатинин и 1 раз в 1 раз в год мочевина год 1 раз в 3 - 1 раз в мес 6 мес сыворотки Общий - 1 раз в 6 - белок/альбумин 1 раз в 3 мес мес сыворотки Липиды сыворотки 1 раз в 1 раз в год 1 раз в 6 год (при норм. 1 раз в 3 мес мес значениях) СКФ - 1 раз в 6 - - 1 раз в 12 мес Калий сыворотки - ЭКГ 1 раз в 1 раз в год - Глазное дно 1 раз / мес - Рекомендации год Общий Hb в крови мес кардиолога 1 раз в 1 раз в 6 1 раз в 3 1 раз в 6 мес мес мес 1 раз в год мес Рекомендации окулиста 43 ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ Патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика диабетического поражения органа зрения у детей, подростков и юношей имеют те же основные закономерности, что и у взрослых больных. Однако наряду с этим существуют и некоторые особенности, связанные с лабильностью ювенильного сахарного диабета, особенно выраженные в период полового созревания, с быстрым прогрессированием тяжести заболевания, наличием у подавляющего большинства детей и подростков инсулинзависимого СД или СД 1 типа, а также другими факторами. При СД в большей или меньшей степени поражаются все оболочки и ткани глазного яблока (роговица, хрусталик, сосудистая и сетчатая оболочки, стекловидное тело), зрительный нерв, придаточный аппарат (веки, коньюктива, глазодвигательные мышцы). Диабетическая ретинопатия (ДР) – микроангиопатия сосудов сетчатки глаза при сахарном диабете, в терминальной стадии приводит к полной потере зрения. Диабетическая ретинопатия относится к наиболее частым и наиболее тяжелым проявлениям диабетических микроангиопатий и нейропатий и носит специфический характер. 44 ДР занимает одно из ведущих мест среди причин необратимой слепоты и инвалидности по зрению трудоспособных людей. Слепота у больных СД наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции. Частота ДР колеблется по данным разных авторов от 16 до 90%. Анализ зависимости частоты ДР от продолжительности СД показал активное формирование сосудистых поражений сетчатки в первые 10 лет заболевания у молодых пациентов. Однако, даже при продолжительности ювенильного СД до 1 года была выявлена частота ДР 19,2%, а при длительности 6-10 лет – 49,1%. Распространенность и тяжесть ДР и ее осложнений у взрослых с СД 1 типа, манифестировавшим в детском возрасте, определяет целесообразность изучения особенностей течения ДР в возрастном аспекте у больных с СД 1 типа. Патогенез диабетической ретинопатии по современным представлениям определяется как общими причинами, ведущими к развитию микроангиопатии так и факторами, специфичными для органа зрения. Факторами риска развития ДР считают нарушение углеводного обмена, длительность декомпенсации СД, гиперхолестеринемию, систолическую артериальную гипертензию, избыточную массу тела, протеинурию, кетоацидоз, инфекционные заболевания и др. 45 Установлено, что скорость и степень развития ретинопатии в первую очередь длительности зависят СД. от тяжести Хроническая гипергликемии гипергликемия, и являясь первопричиной развития ДР, ведет к целому ряду метаболических нарушений в различных тканях глаза. С помощью электроэлиминирования в эксперименте и клинике установлено, что уже на ранних стадиях ДР увеличивается количество сахаров и азотсодержащих субстанций в тканях глаза, главным образом во влаге передней камеры, хрусталике и стекловидном теле. Высокая концентрация глюкозы, создавая гиперосмолярное состояние, повышает ретинальных адгезию эндотелиальных нейтрофилов клеток. При к ДР монослою повышается сывороточный уровень молекулярной адгезии для лейкоцитов. Установлено, приводить что к системная окклюзии активация лейкоцитов капилляров с может последующим высвобождением факторов роста, ведущих к ангиогенезу. На уровне сетчатой и сосудистой оболочек глаза проявляются сосудистые метаболические нарушения, ведущие к веностазу, развитию местного ацидоза и усилению анаэробного метаболизма, и, в конечном итоге, – к ретинальной гипоксии и развитию пролиферативных процессов. Исследования иммунологических показателей у больных с пролиферативной ДР выявили Т-клеточный иммунодефицит со 46 снижением активности Т-супрессоров, а также изменение гуморального звена иммунитета со снижением содержания Влимфоцитов и дисиммуноглобулинемией. В сыворотке крови были выявлены антиинсулиновые антитела, установлено повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов в крови и во влаге передней камеры глаза, особенно при пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР). Показано, что выработка антител к инсулину тем более выражена, чем моложе больные с СД 1 типа. Установлено повышение содержания IgA и IgG у больных с ПДР, выявлены антитела к антигенам сетчатой оболочке, стекловидного тела и увеальной ткани в крови больных СД 1 типа. Иммунокомплексный характер патологии микроциркуляторного русла у больных ДР подтверждается выявленными нарушениями системы комплемента и фагоцитарной активности. Понижение фагоцитарной активности у больных с СД приводит к тому, что иммунные комплексы задерживаются в базальных повышению мембранах сосудов проницаемости сетчатки, что способствует гематоофтальмического барьера. Таким образом, антигены тканей глаза могут попадать в кровяное русло и к органам иммунитета, что способствует развитию аутоиммунных процессов, имеющих существенное значение в прогрессировании дистрофических процессов в тканях глаза при СД. 47 Классификация и клинические проявления диабетической ретинопатии представлены в таблице 8. Таблица 8. Классификация и клинические проявлений ДР (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006) Стадии Критерии диагностики I - Жалоб нет; острота зрения нормальная; на непролиферативная сетчатке микроаневризмы, отек ретинопатия (преимущественно в макулярной зоне), кровоизлияния, твердые и мягкие экссудативные очаги II – Острота зрения снижена; наряду с препролиферативная изменениями, характерными для I ст. ретинопатия имеются аномалии венозных сосудов (извитость петли, удвоение и значительные колебания колибра сосудов), большое количество ретинальных геморрагий, разной интенсивности III – Резкое снижение остроты зрения до полной пролиферативная слепоты; ретинопатия Неоваскуляризация диска зрительного нерва и других отделов сетчатки; Кровоизлияние в стекловидное тело; Образование фиброзной ткани в области преретинальных кровоизлияний; Осложнения ДР III: 1. Фракционное отслоение сетчатки 2. Рубеоз радужки 3. Вторичная глаукома. 48 Методы исследования (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006): внешний осмотр глазного яблока, исследование остроты зрения и полей зрения раз в шесть месяцев; определение уровня внутриглазного давления раз в 12 месяцев у больных с сахарным диабетом 10 и более лет; биомикроскопия хрусталика и стекловидного тела с помощью щелевой лампы; прямая или обратная офтальмоскопия с широким зрачком раз в 12 мес., при обнаружении осложнений - каждые 3-6 месяцев. Современные направления в лечении диабетической ретинопатии. На современном этапе развития офтальмодиабетологии определились несколько основных направлений в лечении ДР. Можно выделить терапевтические, хирургические и парахирургические методы лечения. Основой профилактики и лечения ДР, как и других диабетических поражений органа зрения, является прежде всего адекватная коррекция хронической гипергликемии, которая ведет к целому ряду метаболических нарушений в различных тканях глаза. 49 Терапевтическое лечение ДР направляется на различные звенья патогенеза согласно современным представлениям о патофизиологии диабетической микроангиопатии и ретинопатии. 1. Улучшение капиллярного кровотока обеспечивается путем применения лекарственных веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов или усилению деформации эритроцитов и лейкоцитов. Назначение антиагрегантов при ДР патогенетически обосновано наличием у больных СД синдрома хронического внутрисосудистого свертывания крови с преимущественной активацией тромбоцитарного Наиболее звена широко системы гемокоагуляции. применяются аспирин, тиклид, трентал и др. 2. В связи с первичностью микроангиопатии в развитии ДР патогенетически направленным считается применение ангиопротекторов (этамзилат, дицинон, диваскан, фосфаден, ангинин, трентал и др.), которые улучшают реологические свойства крови, положительно влияют на проницаемость сосудистой стенки и эластичность мембран эритроцитов. Некоторые препараты из этой группы (этамзилат, дицинон) назначают не только парентерально, но субконьюктивально). и местно (парабульбарно и 50 3. Для профилактики и лечения метаболических нарушений в сетчатой оболочке при СД с успехом используется для парабульбарного введения или или антиоксидант субконьюнктивального эмоксипин – ингибитор подразумевает коррекцию перикисного окисления липидов. 4. Витаминотерапия при хронических ДР нарушений различных звеньев метаболизма сетчатой оболочки с нарастанием ее ишемии. Используются витамины группы В, аскорбиновая кислота, ретинол, рутин, токоферол и др. 5. Для улучшения метаболических процессов в сетчатке применяется тканевая терапия, включающая биогенные стимуляторы. 6. Ингибиция глюкотоксичности направление в – терапии новое, развивающееся ДР. Ингибиторами альдозредуктазы удалось предупредить катаракту у галактоземических крыс в эксперименте. Установлено, что аминогуанидин, гликозилированных подавляющий продуктов, образование способствует отсроченному формированию микроаневризм сосудов сетчатки и потери эндотелиальных клеток в капиллярах. 7. Блокада ангиогенеза путем применения ингибиторов вазопролиферативных факторов, таких как аналоги 51 соматостатина и интерферона-альфа, также является относительно новым, перспективным методом лечения ДР. 8. Дезинтоксикационная трактовкой терапия СД, как при ДР хронического обоснована эндотоксикоза. Применяются такие препараты, как реополиглюкин, неогемодез, такие методы лечения как плазмаферез, гемосорбция, энтеросорбция. 9. Немедикаментозные методы лечения ДР воздействия, как включают такие рефлексотерапия, физиотерапия, санаторно-курортное лечение и др. Лазерная (фото) коагуляция сетчатой оболочки и криоретинопексия могут быть отнесены к парахирургическим методам лечения ДР. Лазеркоагуляции (ЛК) сетчатки придается ведущее значение в лечении ДР и профилактике слепоты как при СД 1 типа так и при СД 2 типа. Для ЛК применяются лазерные установки с использованием волн различной длины, включая аргоновый лазер сине-зеленого и зеленого спектра, волны желтого спектра от лазера, криптоновый красный или инфракрасный диод-лазер. Используются следующие основные методики ЛК: 52 1. Панретинальная ЛК – нанесение коагуляторов практически по всей площади сетчатки, кроме макулярной области – обоснована теорией выработки вазопролиферативного фактора ишемизированной сетчаткой и направлена на деструкцию зон ишемии. 2. Фокальная ЛК направлена на прицельную деструкцию редуцированных повышенного капилляров просачивания и блокирование флюоресцеина зон при ангиографии, то есть зон повышенной проницаемости сосудистой стенки. 3. Барьерная ЛК применяется при отеке макулярной области для открытия коллатералей и улучшения дренирования отечной ткани, улучшения метаболизма между сетчаткой и сосудистой оболочками. В настоящее время определилась тенденция к ранней фотокоагуляции сетчатой оболочки при наличии предвестников вазопролиферации или начальных проявлениях вазопролиферации, примакулярном отеке. Ранняя ЛК главным образом преследует своей целью предупреждение необратимых изменений в центральном отделе сетчатой оболочке, связанных с ишемией, повышением проницаемости сосудистой стенки, кровоизлияниями и другими нарушениями. 53 Криоретинопексия производится транссклерально и является определенной альтернативой ЛК в тех случаях, когда оптические среды гемофтальма и глаза др. непрозрачны за Панретинальная счет катаракты, криопексия, также обоснованная теорией выработки вазопролиферативного фактора, проведенная в ранние сроки приводит к блокаде ишемических зон сетчатки и может быть применена как метод профилактики неоваскуляризации. Криопексия сетчатки при ДР способствует проникновению медикаментов через гематоофтальмический барьер, что в свою очередь усиливает терапевтический эффект и ускоряет процессы резорбции гемофтальма. Хирургические методы лечения ДР все более активно внедряются в клиническую практику. Разрабатываются витреоретинальные хирургические подходы для иссечения глиозной ткани или фиброзных элементов лазеркоагуляцией вмешательства сетчатки, отслойках и стекловидного криокоагуляцией. производятся сформировавшихся макулы. тела, при сочетаемые Витреоретинальные тракционных гемофтальмах, Трансвитреальное с отслойках диабетических иссечение задней гиалоидной мембраны (ЗГМ) обосновано одной из современных теорий патогенеза ДР, связывающей развитие вазопролиферации и глиоза с преретинальным накоплением гликозилированных 54 протеинов (ГП). Клинические и экспериментальные исследования показали, что концентрации иссечение ГП и ЗГМ тормозит способствует развитие уменьшению пролиферативной диабетической ретинопатии. Трансплантационная эндокринология нашла свое применение в офтальмологической практике при разработке ретробульбарной трансплантации культуры островковых клеток поджелудочной железы с целью локальной офтальмокоррекции при ДР. При этом было установлено повышение зрительных функций и замедление прогрессирования диабетической ретинопатии за счет уменьшения зон ишемии сетчатки. В настоящее время разрабатываются методики трансплантации криоконсервированных эмбриональных клеток печени человека при СД 2-го типа. Опыт их применения показал улучшение липидного обмена и замедление прогрессирования ДР. Перечень лечебных мероприятий ретинопатии представлен в табл.9. при диабетической 55 Таблица 9 Лечебные мероприятия при ДР (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006) Симптомы Непролиферативная ДР Лечебные мероприятия Тщательный контроль гликемии Микрокровооизлияния в сетчатку ЛФК участков поражения Значительный макулярный отек Фокальная ЛФК Риск пролиферативной ДР Панретинальная ЛФК Кровоизлияние в стекловидное Наблюдение или витрэктомия тело Тракция, отслоение сетчатки Витрэктомия Неоваскулярная глаукома Панретинальная ЛФК, криотерапия Критерии эффективности лечения: стабилизация прогрессирования ретинопатии 56 ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ В настоящее время в патогенезе диабетической невропатии главная роль отводится метаболическим, сосудистым и генетическим факторам. Исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Trail) доказало ведущую роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН). В основе формирования ДПН лежит прогрессирующая потеря миелинизированных волокон – сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация, вследствие которых нарушаются процессы проведения импульсов по нервному волокну. В результате длительно текущих нарушений метаболизма и электролитного баланса формируются дегенеративные изменения в периферическом нерве. изменения Эндоневральная гипоксия, метаболические и нарушение выработки вазоактивных агентов (NО) способствуют развитию ишемии нерва с одной стороны, с другой – приводят к снижению активности K/Na–АТФазы. Снижение факторов роста нерва при ДПН ухудшает регенераторные возможности аксонов, что способствует прогрессированию аксональной дегенерации и сегментарной демиелинизации. При демиелинизации страдает или утрачивается миелиновая оболочка, обладающая малой емкостью и высоким сопротивлением. 57 Таким образом, когда потенциал действия достигает демиелинизированного участка, плотность проведения тока на единицу площади мембраны уменьшается вместе со снижением ее сопротивления. Повышенная чувствительность демиелинизированных волокон к изменениям метаболизма и температуры может частично объяснить лабильность симптоматики у некоторых больных. Класcификация ДПН (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006): 1. Периферическая: 1.1. Соматическая - Диффузная симметричная дистальная сенсорно-моторная невропатия (полиневропатия) - Диабетическая амиотрофия (острая проксимальная двигательная невропатия) - Диффузная моторная невропатия (тяжелая форма диабетической амиотрофии) - Острая болевая невропатия - Инсулиновый неврит - Мононевропатии (периферических, черепно-мозговых нервов) 1.2. Вегетативная (автономная ДПН) - Кардиопатия 58 - Невропатия моченого пузыря - Нарушения терморегуляции - Невропатия желудка - Невропатия толстого, тонкого кишечника, прямой кишки, ануса - Кожи - Безсимптомные гипогликемии (снижение ощущения гипогликемии) - Вазомоторные нарушения (сустав Шарко, невропатические отеки) - Нарушения тонуса бронхов - Расширение вен на ступнях - Нарушение зрачковых рефлексов - Импотенция, ретроградная эякуляция 2. Центральная (изменения функционирования головного и спинного мозга) - Церебрастенический синдром - Энцефалопатия - Дисциркуляторные расстройства сосудистого ґенеза - Миелопатия Схема патогенеза формирования диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом представлена на рис.5. 59 Рис.5. Патогенез ДПН Клиника. Дистальная полиневропаия Сенсорная: Острая жгучая или ноющая боль в ногах, усиливающаяся в покое, особенно ночью, онемение, парестезии, в т.ч. болевые, напряженность, покалывание, снижение порога тактильной, болевой, температурной чувствительности, суставного чувства. Снижение амплитуды потенциала действия и скорости распространения возбуждения при ЭМГ сенсорного нерва Моторная: Ночные судороги в мышцах, мышечная слабость, атрофии, неустойчивость походки, снижение ахиллова рефлекса, 60 м.б. микросимптомы в виде изменения зрачковых рефлексов, слабости конвергенции, одностороннего снижения роговичного рефлекса, легкая атаксия. Снижение амплитуды потенциала действия и скорости распространения возбуждения при ЭМГ двигательного нерва Особенности дистальной полиневропатии у детей, больных сахарным диабетом 1 типа: - Наиболее часто встречается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, что проявляется снижением ахиллового и коленного рефлексов при отсутствии заметных нарушений чувствительности. - Болевой синдром может отсутствовать длительное время, причем у заболевших в возрасте до 7 лет болевой синдром наблюдается реже, чем у детей с дебютом СД в возрасте от 7 до 12 лет. - Снижение вибрационной чувствительности происходит в последнюю очередь, следом за снижением поверхностных видов чувствительности и отмечается при тяжелых формах дистальной полинейропатии. - Моторные нарушения опережают сенсорные. Мононевропатии, которые включают очаговую двигательную, компрессионную невропатию, мононевриты и радикулопатии чрезвычайно редко встречаются у детей, чаще - у больных СД 2 типа. 61 Характер субъективных и объективных проявлений ДПН зависит от типа преимущественно пораженных нервных волокон. Начинается ДПН с поражения наиболее дистальных отделов конечностей со снижением чувствительности по типу «перчаток» и «носков». По мере прогрессирования невропатии наблюдается выпадение отдельных видов чувствительности и рефлексов, чаще на нижних конечностях. В первую очередь страдают сенсорные волокна. Двигательные нарушения – слабость и атрофия мышц стопы и кисти наблюдаются на более поздних стадиях. Субъективные ощущения при ДПН включают боли, онемение, парестезии, контактную гиперестезию (аллодинию), жжение, судороги и др., чаще локализуются в ногах и усиливаются в ночное время. Поражение главным образом тонких волокон приводит к развитию болевой формы невропатии. Полиневропатия тонких волокон (ПТВ) – это отдельный синдром, при котором имеет место селективное поражение тонких слабо миелинизированных и немиелинизированных аксонов. ПТВ чаще встречается у молодых людей с СД1 типа и характеризуется постепенным началом, преимущественно снижением болевой и температурной чувствительности, автономными нарушениями. Клинически проявляется острой жгучей или ноющей болью, болезненными парестезиями, аллодинией. Частота встречаемости ПТВ коррелирует с длительностью СД 1, наличием других микроангиопатий, синдромом «диабетической стопы» (СДС). 62 Невропатия толстых волокон клинически проявляется слабостью в ногах, чувством онемения, покалыванием, болевым синдромом. Характерными объективными проявлениями являются снижение порога вибрационной чувствительности и ахиллова рефлекса, снижение ПД и СРВ при ЭМГ исследовании . Грозным осложнением ДПН является невропатическая язва стопы, основными причинами формирования которой являются потеря болевой чувствительности и микротравмы кожи стоп. Вегетативная (автономная) невропатия Развивается обычно через 5-10 лет после дебюта СД. У большинства больных она имеет безсимптомное течение, пока патологические изменения не станут стойкими. Автономная невропатия приводит к нарушению двигательной и сенсорной функции разных органов и систем. Клиника зависит от изменений иннервации того или иного органа: - Кардиопатия: Головокружения при вставании как проявление ортостатической гипотонии; снижение арериального давления при вставании с кровати более, чем на 30 мм.рт.ст.; аритмии; постоянная тахикардия, тахикардия покоя, отрицательная проба Вальсальвы или брадикардия; снижение коэффициента Вальсальвы < 0,21 (по ЭКГ: max R-R на выдохе / max R-R на вдохе. В норме он > 0,21); внезапная смерть. 63 - Невропатия мочевого пузыря: атония его, уменшение частоты мочеиспусканий, недержание мочи (самоопорожнение его), увеличение размеров моченого пузыря по данням УЗИ - Импотенция, ретроградная эякуляция (у мочевой пузырь) – у старших подростков - Невропатия желудка: гастропарез – существенная потеря веса, ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, анорексия, рефлюкс. - Невропатия толстого, тонкого кишечника, прямой кишки, ануса: их дисфункция, диарея, возникающая после каждого приёма пищи, или чаще в ночное время, запоры или чередование запоров и поносов. - Невропатия кожи: нарушения потоотделения - потливость после приёма пищи (особенно острой), сухость ног (ангидроз) - Иногда первым симптомом невропатии является извращение вкусовой чувствительности: снижение ощущения сладкого, солёного и кислого (повышение порога чувствительности); извращение восприятия кислого и солёного (воспринимаются наоборот), а также сладкого, которое в малых количествах воспринимается как горькое, а в больших – нормально. Центральная невропатия - Церебрастенический синдром: неврозоподобное состояние, нарушения сна, снижение памяти, апатия, угнетенное состояние, 64 депрессия по типу астено-ипохондрического синдрома, обессивнофобический синдром и т.д. - Энцефалопатия: стойкая органическая церебральная патология с соответствующими клиническими признаками и изменениями в неврологическом статусе. - Дисциркуляторные расстройства сосудистого генеза: головокружения, шум в ушах, неустойчивость психики, колебания мнестических нарушений, дисфорические расстройства, нарушения темпов психической деятельности. Диагностика ДПН. В зависимости от наличия или отсутствия субъективных и объективных неврологических симптомов, характеристик проведения по периферическим нервам принято выделять субклинические и клинические стадии в развитии ДПН (табл.10). Согласно данной классификации для оценки степени тяжести ДПН пациент нуждается в тщательном неврологическом тестировании, включающем: анализ жалоб, клиническое обследование двигательной и чувствительной сфер, сухожильных рефлексов; электрофизиологические методы. Исследования для диагностики ДПН у больных СД 1 типа проводят через 1 год после дебюта СД, у больных СД 2 типа – с момента диагностики СД. 65 Таблица 10. Классификация ДПН по степени тяжести (P.Dyck, P.Thomas, 1999) Стадия ДПН Стадия 0 Характеристика Симптомов и признаков ДПН нет, автономные тесты отрицательные, при ЭМГ исследовании моторных и сенсорных периферических нервов (не менее 2х на одной стороне) патологии не выявляется. Стадия 1 Субклиническая 1А. Симптомов и (1А, 1Б). неврологических признаков ДПН нет. Сочетание 2х любых выявленных при ЭМГ объективных изменений, исследовании моторного и сенсорного нервов на одной стороне, либо положительные автономные тесты (Вальсальвы, проба с глубоким дыханием). 1Б. Симптомов нет. При клиническом обследовании выявляют 2 и более объективных неврологических признака ДПН на одной стороне. 66 Стадия 2. Клиническая Продолжение табл. 10. 2А. Характерные для ДПН жалобы. (2А, 2Б). Чувствительные, двигательные, автономные нарушения, без признаков слабости сгибателей стопы (больной может стоять на пятках). 2Б. Тоже + признаки слабости сгибателей стопы (больной не может стоять на пятках). Стадия 3. Тяжелая. Невропатия с нарушением трудоспособности. Перечень обязательных исследований для диагностики ДПН: 1. Осмотр ног для выявления сухости кожи, гиперкератоза, мозолей, инфицированных повреждений кожи, нарушенного роста ногтей. 2. Оценка сухожильных рефлексов (коленного, ахиллового). 3. Оценка тактильной чувствительности (монофиламентом). 4. Оценка болевой чувствительности (тупым концом иголки) 5. Оценка температурной чувствительности. 6. Оценка проприоцептивной чувствительности (сенситивная атаксия – неустойчивость в позе Ромберга) 67 7. Определение вибрационной чувствительности (градуированным камертоном). 8. Электромиография (ЭМГ) - стимуляция сенсорного икроножного нерва (n. Suralis dextr.) и двигательного (n. peroneus dextr.) - амплитуда потенциала действия - амплитуда М-ответа скорости распространения возбуждения - выявление ортостатической гипотензии (снижение АД > 30 мм рт.ст. при перемене положения из горизонтального в вертикальное) 9. Проба Вальсальвы (ускорение ЧСС при напряжении, натуживаннии) 10. Изменение ЧСС на вдохе и выдохе. Лечение 1. Компенсация сахарного диабета (НвА1с < 7,0-7,5%). 2. Медикаментозное лечение: а. -липоевая (тиоктовая) кислота - гипогликемическое действие (повышение чувствительности к инсулину), - гиполипидемическое действие - антиоксидантное, детоксицирующее действие (в т.ч. как донатор SH-групп) 68 - нейротропное – улучшает проведение нервного импульса (снижает перекисное оксиление липидов в периферических нервах, улучшает эндоневральный кровоток) - энергетическое действие - улучшает регенерацию (стимулирует рост новых нервных волокон) - иммунотропний эффект (увеличивает содержание всех субпопуляций Т-лимфоцитов) Назначается по следующей схеме: детям с массой тела до 20 кг – 200 мг/сут; от 20 до 40 кг – 300 - 400 мг/сут; более 40 кг – 600 мг/сут. Препарат вводят внутривенно капельно на 50-200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 30-40 минут ежедневно №10, затем в таблетках в той же суточной дозе утром за 30-45 минут до еды на протяжении 2 месяцев. 2 курса в год. б. Комплекс витаминов группы В в возрастной дозировке на протяженяя 2-3 мес., особенно жирорастворимая форма вит.В1 – бенфотиамин (по 100 мг 1-2 раза в день - 1-3 мес., 2 курса в год), мильгамма (в/м ежедневно или через день № 5-10) в. Снижение боли и судорог: нестероидные противовоспалительные средства, трициклические антидепрессанты, карбамазепин, миорелаксанты, противосудорожные. г. Сосудорасширяющие (пентоксифиллин, препараты никотиновой кислоти и т.д.) 69 д. Метаболическая терапия (актовегин, солкосерил, инстенон, γлиноленовая к-та и т.д.) е. При вегетативных расстройствах используются препараты симптоматического ряда, действие которых направлено на восстановление утраченой функции органа: - Увеличение нервно-мышечной проводимости: антихолинэстеразные препараты (прозерин, неостигмин, убретид) в возрастной дизировке. - При ортостатической гипотензии для поддержания постоянного объема крови в вертикальном положении: 1. Для увеличения ОЦК: - Высокое положение головы и верхней части туловища во время сна - Приём пищи часто – 5-6 раз в сутки - Приём поваренной соли 3-4 г/сут, жидкости – до 2,5-3 л/сут - Тугое бинтование ног, тазового пояса, живота, эластичные чулки - Двигательная активность с изотонической нагрузкой - Запрет на длительное пребывание в постели 2. Повышение системы: активности симпатической нервной 70 - минералокортикоиды (флудрокортизон) - -адреномиметики - Уменьшение вазодилятации: нестероидные противовоспалительные средства, β-блокатори a. Невропатия мочевого пузыря: - Повышение сокращения детрузора – холинергические препараты - Улучшение работы сфтнктера– α-адреномиметики - Электростимуляция мышц тазового пояса b. Невропатия ЖКТ: - Потребление легкоусвояемой пищи (ограничение жиров, клетчатки) - Приём слабительных (при запорах) - Холиномиметики - Электростимуляция спинальных корешков - Антихолинэстеразные препараты 3. Физиотерапевтическое лечение: - Диадинамотерапия; - индуктотермия; - магнитотерапия; - гелий-неоновий лазер; - лазеропунктура; 71 электрофорез с никотиновой кислотой, эуфиллином, новокаином, - прозерином на голени; - шерстяные укутывания; - контрастные ванны на пораженные конечности; - массаж нижних конечностей; - гипербарическая оксигенация - микроволновая резонансная терапия 4. ЛФК Показания для госпитализации в эндокринологическое отделение: Болевой синдром при невропатии нижних конечностей; Для коррекции лечения при выраженных проявлениях невропатии, особенно автономной Критерии эффективности лечения: отсутствие клинических проявлений невропатии. Объем и тактика диспансерного наблюдения за детьми, больными сахарным диабетом I типа с проявлениями диабетической полинейропатии, представлены в табл.11. 72 Таблица 11. Диспансерное наблюдение (согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология», 2006) Обследования: Исследования, специалисты Диспан Частота серное наблюдение Невролог с определением всех видов Посто- чувствительности (тактильной, нное вибрационной, болевой, температурной, 2 раза в год проприоцептивной), сухожильных рефлексов. Проведение ортостатической пробы 1 раз в год (эндокринолог) Проба Вальсальвы (по ЭКГ) 1 раз в год Анализ вариабельности сердечного ритма По Электронейромиография возможности 1 раз в год Кардиолог, гастроэнтеролог, уролог При необходиости 73 СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ Синдром диабетической стопы (СДС) - длительная сенсомоторная невропатия приводит к характерной деформации стопы, препятствующей нормальному распределению нагрузки на ткани стопы. Нарушение баланса между сгибателями и разгибателями способствует снижению активности «малых» мышц стопы с последующим формированием «молоткообразных» и «когтеобразных» пальцев и выпячиванием головок плюсневых костей, вследствие чего изменяется архитектура стопы. Деформации стоп приводят к образованию натоптышей, формирования зон мозолей повышенного и трещин нагрузочного в результате давления в определенных участках плантарной поверхности. Постоянное давление на эти области приводит к воспалительному аутолизу мягких тканей и образованию язвенных дефектов стоп (Рис.6). Рис. 6. Кожные проявления синдрома диабетической стопы 74 Одновременное нарушение соматической и автономной иннервации лежит в основе формирования нейроостеоартопатии «сустава Шарко». На фоне снижения болевой чувствительности и склонности к развитию остеопороза, а также усиления кровотока, способствующего резорбции костей при СД, микротравмы могут приводить как к трещинам и переломам костей, так и к поражению суставов (распад суставов, разрушение и фрагментация костей). Автономная невропатия способствует снижению потоотделения и сухости кожи, что также приводит к нарушению целостности кожных покровов (трещины, микротравмы) и является причиной повышенного кровотока в системе поверхностных кожных сосудов. Эти изменения являются следствием образования артериовенозных шунтов, по которым артериальная кровь, минуя капиллярную сеть, сбрасывается в венозное русло, обедняя капиллярный кровоток.. Нарушенный веномоторный рефлекс, обусловленный автономной невропатией, приводит к повышению венозного давления, особенно при переходе в вертикальное положение, что в свою очередь способствует отеку, гиперемии и гипертермии стопы. Стопа деформируется, меняется походка. Нарушение опорно-двигательной функции приводит к дальнейшему образованию язвенных дефектов. СДС представляет непосредственную угрозу развития язвеннонекротических процессов и гангрены стопы и является самой частой причиной нетравматических ампутаций нижних конечностей. Частота 75 ампутаций зависит от возраста пациентов, длительности заболевания, типа диабета и других факторов. Анализ патогенетических факторов, приводящих к образованию язвенных дефектов, а в случае присоединения инфекции к развитию флегмоны, показывает, что в 15% случаев ведущим является ишемия, в 40% - сочетание невропатии, деформации стопы и травмы, в 26% - сочетание невропатии, ишемии, деформации, гиперкератоза и травмы, в 19% - сочетание невропатии, травмы, деформации и гиперкератоза. Таким образом, доказанным является тот факт, что невропатия лежит в основе развития большинства случаев СДС. В виду аксонального характера поражения нервов при СД, наиболее эффективным лечение будет только на ранних стадиях заболевания, пока еще не произошла масштабная гибель нервных волокон. В этой связи ранняя диагностика и своевременная терапия ДПН являются одними из приоритетных задач современной диабетологии. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ. В соответствии с классификацией Международной Федерации кардиологов (1980) некоронарогенное поражение сердца при сахарном диабете называют собирательным термином «диабетическая кардиомиопатия». В основе механизма этого поражения лежат метаболические факторы, нарушение нервной 76 регуляции (вегетативная миокардиосклероз, нейропатия), сердечная микроангиопатия, недостаточность, нарушения сердечного ритма. Термин «диабетическая кардиомиопатия» принят как в отечественной, так классификации, и в зарубежной утверждённой литературе. Национальным Согласно конгрессом кардиологов Украины (2000), выделена группа метаболических кардиомиопатий, в которую входит и диабетическая кардиомиопатия. Патогенез. В основе развития кардиомиопатии лежит несоответствие между расходом энергии и функционирующих структур миокарда, с одной стороны, и их восстановлением, с другой. Результатом этого является нарушение ультраструктуры миокардиоцитов - увеличение ядра, набухание митохондрий в сочетании с патологической конфигурацией крипт, уменьшение числа рибосом, расширение канальцев саркоплазматического ретикулума, внутриклеточный отёк, появление капель жира, исчезновение зерен гликогена. Характерными особенностями ультраструктурных изменений клеток миокарда при кардиомиопатии любой этиологии, в том числе и диабетической, являются неспецифичность и обратимость. После устранения причины структура кардиомиоцитов восстанавливается за счёт внутриклеточных регенераторных процессов. 77 В настоящее время выделяют 3 основных патогенетических варианта кардиомиопатии при сахарном диабете I типа: - метаболический; - микроангиопатический; - нейровегетативнодистрофический. Эти варианты могут встречаться изолированно, но чаще они сочетаются друг с другом. Большую роль в развитии кардиомиопатии при сахарном диабете I типа играют расстройства обмена веществ в организме и в самом миокарде, возникающие вследствие дефицита инсулина, который вызывает нарушение утилизации тканями глюкозы, что приводит к усилению расщепления липидов и белков. В результате развивается гипергликемия, гиперкетонемия, гиперлипидемия с накоплением в крови свободных жирных кислот, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, диспротеинемия и метаболический ацидоз. При сахарном диабете I типа уменьшается поглащение глюкозы миокардом, что приводит к расходу и постепенному истощению Неферментативное кардиомиоцитов ее гликозилирование и накопление эндогенных запасов. белков мембран большого количества ацилкарнитин- и коэнзим- производных приводят к нарушению метаболизма кальция, что способствует дисфункции клеток при сахарном диабете I типа. 78 Метаболические нарушения и микроангиопатии приводят к ухудшению трофических процессов в вегетативных центрах, нервных стволах и развитию автономной кардиальной нейропатии. Она проявляется постепенным развитием вагусной денервации сердца, являющейся основной причиной нарушений нормальной вариабельности сердечного ритма, что приводит к дефициту энергии в миокарде, способствуя прогрессированию кардиомиопатии. Клиника. Больные жалуются на продолжительные боли в области сердца неопределённого характера, не имеющие типичной для стенокардии локализации. Выявляется ослабление и расширение тонов сердца, систолический шум над его верхушкой и в точке Боткина-Эрба, расширение границ относительной тупости сердца. Кардиомиопатия при сахарном диабете I типа на ранних этапах своего проявления, развития которые имеет минимальные неспецифичны и клинические усиливаются при кетоацидозе и гипогликемии (общая слабость, умеренная одышка при физической нагрузке, сердцебиение, неопределённые боли в сердце). При кардиомиопатии встречаются нарушения ритма и проводимости в виде синусовой аритмии, тахикардии, брадикардии, нарушений внутрижелудочковой проводимости, 79 суправентрикулярной экстрасистолии и преходящей атриовентрикулярной блокады I- IIстепени. Одним из ранних проявлений нарушения функции сердца у больных сахарным диабетом I типа является ухудшение диастолической релаксации миокарда, то есть развитие «дефекта диастолы». Систолическая функция левого желудочка, как правило, нормальная в покое, однако при нагрузке может определяться систолическая дисфункция. Установлено, что нарушения диастолической функции левого желудочка наиболее выражены у больных сахарным диабетом I типа с наличием поздних осложнений – микроангиопатии, нефропатии и автономной нейропатии. В генезе возникновения кардиомиопатии при сахарном диабете I типа определённое значение принадлежит дисбалансу вегетативной регуляции сердечной деятельности, а именно автономной кардиальной нейропатии. снижением парасимпатического Она влияния характеризуется и увеличением симпатического влияния на регуляцию синусового ритма, что проявляется тахикардией в покое, ортостатической гипотонией, фиксированным сердечным ритмом и снижением вариабельности сердечного ритма во время глубокого дыхания. 80 Диагностика. - жалобы, анамнез, клиника; - гликемический и глюкозурический профиль; - электрокардиография; - эхокардиография с применением функциональных проб; - допплерэхокардиография (по показаниям); - исследование липидного спектра крови; - мониторинг по Холтеру; - суточный мониторинг артериального давления. Лечение. 1. Идеальный/оптимальный гликемический контроль сахарного диабета. 2. Метаболическая терапия (милдронат, кардонат, рибоксин, калия оротат, панангин или аспаркам и др.) 3. Витаминотерапия (группа В) 4. При наличии аритмии – антиаритмические препараты. 5. При наличии признаков сердечной недостаточности – диуретики, ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды и др. 81 ЛИПОИДНЫЙ НЕКРОБИОЗ Липоидный некробиоз основе которого лежит хроническое заболевание кожи, в микроангиопатия, приводящая к дезорганизации соединительной ткани с отложением в ней липидов и последующим некробиозом. Диабетический липоидный некробиоз - это заболевание, которое чаще всего локализуется на передней поверхности голени, хотя может наблюдаться и в других местах. Начальные поражения проявляются как недиагностируемые эритематозные папулы или бляшки, которые трансформируются в кольцевые элементы, характеризующиеся желтоватым цветом, расширенными кровеносными сосудами и центральной атрофией эпидермиса. Это поражение характерно для диабета и обычно может быть диагностировано по своему внешнему виду. Реже развиваются изъязвления. При биопсии выявляются гранулемы, которые как ограда окружают большие зоны некротического и склерозированного коллагена. Дополнительные находки включают расширенные сосудистые пространства, плазматические клетки и увеличенное количество нейтрального жира. Биоптаты развивающихся поражений обычно имеют диагностическое значение, хотя в некоторых случаях бывает трудно их дифференцировать от 82 анулярной гранулемы. Патогенез неизвестен, но предполагаемые причины включают иммунно-комплексный васкулит и дефект агрегации тромбоцитов. Классификация. 1. Классическая форма, характеризуєтся единичными крупными очагами, чаще встречается на коже голеней, нередко с изъязвлениями. 2. Атипичная форма содержит в себе 2 варианта: - склеродермоподобный; - поверхностно-бляшечный. Клиника. Больные жалоб не предъявляют. Обычно поражается кожа передней поверхности голеней, нередко симметрично (рис.7). Рис 7. Типичная локализация липоидного некробиоза 83 Возможно поражение других областей тела (грудь, живот, тыльная поверхность стопы). Заболевание начинается с появления одного или нескольких пятен слабо инфильтрированных узелков красносинюшного цвета, из которых постепенно формируются резко очерченные овальные или полицикличные бляшки диаметром от 1 до 10 см и более (рис.8). Их центральная часть желтоватокоричневого цвета, слегка западает (рис 8, а), а краевая часть синюшно-красного цвета, слегка возвышается (рис.8, б). Бляшки имеют гладкую поверхность, которая иногда шелушится по периферии. Постепенно центральная часть бляшек атрофируется (рис.8, с), на ней появляются телеангиэктазии (рис.9, а), легкая гиперпигментация (рис.9, б), иногда язвы (рис.9, с). Течение заболевания хроническое. а б Рис.8 Бляшки на голени при липоидном некробиозе 84 с а б Рис.9 Изъязвление бляшки при липоидном некробиозе Лечение. 1. Идеальный/оптимальный гликемический контроль сахарного диабета. 2. Улучшение микроциркуляции (пентоксифиллин, препараты никотиновой кислоты). 3. Улучшение метаболизма (актовегин, солкосерил, и т.д.) 4. Антиагреганты (аспирин, курантил и т.д.) 5. Участки с язвами лечат, как обычные язвы, иногда возникает необходимость хирургического вмешательства, криодеструкции пораженной области. 6. Физиотерапевтическое лечение: в т.ч. 85 Лазеротерапия, в т.ч. акупунктурна; Местные аппликации кортикостероидов на воспаленную пограничную зону кожи. Электрофорез с никотиновой кислотой, эуфиллином на пораженные конечности. Ультразвуковая терапия самостоятельно или поочередно с лазеротерапией; Гипербарическая оксигенация. ЛИПОДИСТРОФИИ Изменения кожи и пожкожно-жировой клетчатки в виде участков атрофии или гипертрофии в местах введения инсулина (рис.10). В детском возрасте чаще встречаются гипертрофические липодистрофии и наблюдаются почти у четверти больных СД I типа. Считается, что к развитию липодистрофий приводят следующие факторы: кислый рН инсулиновых препаратов, нарушение техники инъекций, а также иммунопатологические местные реакции, особенно малоочищенные инсулины. у больных, получающих 86 Рис. 10. Наиболее вероятные места локализации липодистрофий Клиника. Гипертрофические липодистрофии (рис.11) характеризуются припухлостью и твердостью мягких тканей, безболезненных при пальпации. 87 а – в околопупочной области б – в околопупочной области (вид спереди) в – в области бедра (вид сбоку) г – в области плеча Рис.11 Гипертрофические липодистрофии 88 Липоатрофии (рис.12) характеризуются полным отсутствием жира в подкожно-жировом слое около мест инъекций, углубления со временем увеличиваются. Рис.12 Липоатрофии в области плеча И гипертрофические, и атрофические липодистрофии плохо васкуляризируются, поэтому препятствуют полноценному всасыванию инсулинов. Потеря чувствительности в местах липодистрофий делает безболезненным введение инсулина, что нравится детям. Однако нарушение всасывания гормона приводит к декомпенсации заболевания и утраты контроля над ним. 89 Лечение 1. Чередование мест инъекций инсулина 2. Физиотерапевтическое лечение: - Лазеротерапия на места липодистрофий; - Парафиновые аппликации на места липодистрофий - Ультразвуковая терапия самостоятельно или поочередно с лазеротерапией; - Гипербарическая оксигенация ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ХАЙРОПАТИЯ Диабетическая хайропатия - синдром ограничения подвижности суставов, синдром диабетической руки и является вариантом остеоартропатии. Встречается у 15-30% подростков, больных СД I типа, и характеризуется безболезненными контрактурами, развивающимися преимущественно в кистях рук. Ограничение подвижности суставов (ОПС) - безболезненные, симметричные контрактуры, поражающие в первую очередь пальцы кисти. В более тяжелых случаях в процесс вовлекаются шейный отдел позвоночного столба, крупные суставы конечностей, суставы пальцев ног. ОПС снижает работоспособность больного, резко ухудшая возможность выполнения высокодифференцированной ручной 90 работы. Больные сахарным диабетом в сочетании с ОПС чаще подвержены заболеванию пневмонией и развитию в дальнейшем синдрома диабетической стопы. Предполагается, что в основе развития поражения суставов лежит гипергликозилирование коллагена и другие структурные изменения соединительной ткани, нарушение микроциркуляции, возможно, имеется генетическая предрасположенность. Это осложнение развивается, как правило, в препубертатном и пубертатном возрасте, при длительности диабета более 5 лет, при плохом метаболическом контроле. ОПС часто сочетается с другими осложнениями сахарного диабета. Классификация (по Бринку-Штаркману): Стадия 0 – нарушений нет, стадия І - утолщение кожи, подвижность в суставах не нарушена, стадия ІІ – нарушение разгибания мизинцев, стадия ІІІ – двухстороннее поражение других пальцев, стадия ІV – поражение пальцев и кистей, стадия V – поражение пальцев, кистей и других суставов. 91 Диагностика. 1. Клинический осмотр кистей рук, сложенных ладонями вместе, а также осмотр других суставов (рис.13). 2. Рентгенологическое исследование при изменениях крупных суставов и позвоночника. 3. Снятие отпечатков кисти с активно и пассивно максимально разогнутыми пальцами (рис.14) Рис.13. Положение кистей рук больного сахарным диабетом при сформированной хайропатии ( по данным [7]) 92 Рис.14 Отпечатки кистей больного сахарным диабетом ( по данным [7]) Лечение. 1. Идеальный/оптимальный гликемический контроль сахарного диабета. 2. Физиотерапевтическое лечение: - Лазеротерапия на кисти рук. - Чрезкожное лазерное облучение крови - Аппликации озокеритные) на кисть (грязевые, парафиново- 93 - Электрофорез с йодом или ронидазой - Магнитотерапия - Диадинамотерапия 3. ЛФК Лечебная гимнастика в ручной ванне - Таким образом, являясь пожизненным заболеванием с многообразными и тяжелыми осложнениями, сахарный диабет у детей и подростков уже на ранних этапах своего развития характеризуется значительными гормональными, обменными расстройствами, иммунологическими сдвигами, выраженными нарушениями функции внутренних органов и систем организма. При нормальных равновесие между антиоксидантной супероксиддисмутаза, условиях в организме сохраняется скоростью системы ПОЛ и (витамины каталаза, активностью Е, С, В, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, глютатионредуктаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза. У больных сахарным диабетом таковое равновесие нарушено и скорость перекисного окисления липидов превышает способность антиоксидантной системы гасить избыточное 94 количество свободных радикалов. Это обстоятельство диктует необходимость применения антиоксидантов (витамина Е, С, никотинамида, диквертина, тиоктацида и др.) в комплексной терапии сахарного диабета, что повышает активность ферментов антиоксидантной защиты и оказывает положительное воздействие на стабилизацию сосудистых осложнений диабета, сохраняя работоспособность и качество жизни больных диабетом, что в конечном итоге отдаляет время инвалидизации и снижает летальность. В настоящее время не существует радикальных способов излечения сахарного диабета. Постоянное введение инсулина является заместительной терапией и предотвращает опасные для жизни острые осложнения. Внедренная в последние годы более физиологическая интенсифицированная инсулинотерапия, имитирующая секрецию инсулина бета-клетками, способствует оптимизации метаболического контроля и профилактике поздних диабетических осложнений. 95 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1) Балаболкин М.И. Диабетология. – М.: Медицина, 2002.- С. 420439. 2) Волосовец А.П., Кривопустов С.П., Криворук И.М., Черный Е.Ф.. Вторичные эндокринные кардиомиопатии в детском возрасте//Здоровье ребёнка.- 2006.-№1- С.99-106. 3) Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю./ Синдром диабетической стопы: клиника, диагностика, лечение и профилактика./ Москва. - 1998 г. – 138 С. 4) Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия.- М.: Универсум Паблишинг, 2000.- 240с. 5) Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Справочник / Под ред. Проф. Н.П.Шабалова. – М.:Медпресс-информ, 2003. – 544 с. 6) Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков / Под ред.И.И.Дедова. – М., 1997. – 116 с. 7) Ефимов А., Скоробская Н., Зуева Н. Диабетическая нефропатия// Лiки України. – 2004.-№ 11-12.- С. 34-38. 8) Ефимов А.С., Зуева Н.А., Тронько Н.Д., Скробонская Н.А.. Малая энциклопедия врача- эндокринолога. – Киев – Медкнига, 2007.- С.125-127, 322-323. 96 9) Жуковский М.А. Детская эндокринология: - 3-е изд., пере раб. И доп. – М.:Медицина, 1995, 656 с., ил. 10) Иванов Д.А., Гнусаев С.Ф.. Изменения функционального состояния сердечно- сосудистой системы у детей с инсулинзавизимым сахарным диабетом//Педиатрия.- 2002.- №4 - С. 78-80. 11) Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков. - 2-е изд., пере раб. И доп. – М.:Медицина, 1996. – 240 с.: ил. Наказ МОЗ України № 226 від 27.07.1998 р. – Тимчасові стандарти обсягів діагностичних досліджень лікувальних заходів та критерії якості лікування дітей. 12) Наказ МОЗ України № 502 від 28.12.2002. - Тимчасові нормативи надання медичної допомоги дитячому населеню в умовах амбулаторно-поліклінічних закладів. 13) Протоколи надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія». – Київ, 2006 14) Сивоус Г.И., Строков И.А., Касаткина Э.П.. Диабетическая периферическая сенсорно-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика: Пособие для врачей. Изд-во ММА им.Сеченова. - Москва, 2002 15) Сидорова М.В. Діабетична ретинопатія. Патогенез, клініка, лікування. – Київ. – 2006 97 16) Филиппова Н.В., Будрейко Е.А., Никитина Л.Д., Чумак С.А. и др. Сахарный диабет и его осложнения у детей и подростков – Харьков – 2005. 17) Эндокринология / Под ред. А.С. Ефимова.- К.: Вища школа, 2004.- С. 186-193. 18) Diabetic Neuropathy. / Edited by Andrew J.M. Boulton. - 2001.- 245 P. 19) Nephropathy in Diabetes (American Association)//Diabetes Care.-2004.-Suppl.1- S79-S83. Diabetes
