На правах рукописи - Добро пожаловать в Научный репозиторий
advertisement
На правах рукописи ПОДМАЗКО Маргарита Ивановна СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ПОСТИНФАРКТНЫМ КАРДИОСКЛЕРОЗОМ 14.01.05 — кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Тверь, 2013 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре госпитальной терапии и профессиональных болезней Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор Мазур Евгений Станиславович Официальные оппоненты Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России Аникин Виктор Васильевич Доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии ФПДО с курсом геронтологии ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России Хрусталев Олег Анатольевич Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «_____» ____________ 2013 г. в 1200 на заседании Диссертационного совета Д 208.099.01 при ГБОУ ВПО «Тверская ГМА Минздрава России » по адресу: 170100, Тверь, ул. Советская, д. 4 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тверской государственной медицинской академии и на сайте www.tvergma.ru Автореферат разослан «____» __________ 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Мурга В.В. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является закономерным исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, определяющим функциональные возможности и продолжительность жизни пациентов. Существующие в настоящее время терапевтические подходы, основанные на ингибировании нейрогуморальных систем, позволяют замедлить прогрессирование ХСН и, в ряде случаев, могут способствовать обратному развитию патологического процесса. Однако у подавляющего числа пациентов сердечная недостаточность характеризуется прогрессирующим течением и высокой летальностью [Jessup M. et al., 2003; Mann D.L. et al., 2005]. Очевидно, что нейрогуморальная гипотеза является необходимой, но все же недостаточной концепцией для охвата всех аспектов патогенеза сердечной недостаточности, и не все важные патогенетические механизмы удается адекватно корригировать с помощью нейрогуморальных модуляторов. Поэтому представляется важным создать унифицированную гипотезу, объясняющую патофизиологию сердечной недостаточности, так как в настоящее время ни одна ее концептуальная парадигма не выдержала проверки временем [Волков В.И. и соавт., 2008]. Последние научные исследования изучают роль иммунной системы в патогенезе ХСН. Доказано, что иммуновоспалительные реакции, опосредованные провоспалительными цитокинами и белками острой фазы, играют важную роль в патофизиологии центральных и периферических проявлений заболевания, и формируют основу для «цитокиновой» теории патогенеза ХСН. Однако механизмы запуска цитокинного каскада и реализации их действия остаются неясными. Установлено, что иммуновоспалительная активация при сердечной недостаточности обусловлена системной тканевой ишемией и гипоксией, которые приводят к развитию системного воспаления. В качестве индукторов 3 системного воспаления при ХСН рассматривается также эндотоксиновая теория, согласно которой отек и ишемия стенки кишечника вследствие венозного застоя способствуют бактериальной транслокации, что ведет к высвобождению эндотоксина, который индуцирует иммуновоспалительную активацию и синтез цитокинов [Francisco J. et al., 2003; Krack A. et al., 2005]. Также в некоторых исследованиях показано, что в патогенезе ХСН участвуют механизмы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и белков. Однако остается неизученным вопрос о взаимосвязях между системным воспалением, эндотоксином и ПОЛ в процессе прогрессирования ХСН. В последнее время в литературе также обсуждается роль системы матриксных металлопротеиназ (MMP) и их тканевых ингибиторов в патогенезе ХСН, так как дисбаланс в этой системе приводит к деградации экстрацеллюлярного матрикса, способствует ремоделированию миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) и в конечном итоге усугубляет течение заболевания. Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным дальнейшее изучение механизмов развития и прогрессирования ХСН, что может стать основой для разработки новых терапевтических подходов, направленных на профилактику или подавление системного воспаления при данной патологии. Цель исследования Изучить роль эндотоксинемии, системного воспаления и оксидативного стресса в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом. Задачи исследования 1. Изучить влияние тяжести гемодинамических нарушений, обусловленных сердечной недостаточностью, на содержание в крови больных постинфарктным кардиосклерозом бактериального эндотоксина, продуктов 4 перекисного окисления, факторов системного воспаления и состояние системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. 2. Оценить изменение концентрации в крови больных постинфарктным кардиосклерозом уровня бактериального эндотоксина, продуктов перекисного окисления, факторов системного воспаления и состояния системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при компенсации застойной сердечной недостаточности. 3. Изучить взаимосвязь эндотоксинемии и оксидативного стресса с активностью системного воспаления у больных постинфарктным кардиосклерозом. 4. Изучить влияние системного воспаления и оксидативного стресса на состояние системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. 5. Оценить влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом. Научная новизна исследования и его результатов Впервые проведено систематическое изучение причин и последствий развития системного воспаления при хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом. Впервые показано, что выраженность эндотоксинемии и оксидативного стресса при сердечной недостаточности зависит от тяжести обусловленных ею гемодинамических расстройств. Впервые доказано, что у больных постинфарктным кардиосклерозом активность системного воспаления зависит от выраженности эндотоксинемии и оксидативного стресса. Впервые показано, что повышение активности системного воспаления у больных постинфарктным кардиосклерозом сопровождается нарастанием дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов 5 металлопротеиназ, а снижение активности воспалительного процесса при лечении застойной сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом ведет к нормализации баланса в этой системе. Впервые показано, что влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом сопоставимо с влиянием размеров постинфарктного рубца. Впервые сформулирована и обоснована гипотеза, объясняющая причины развития и последствия системного воспаления при хронической сердечной недостаточности. Практическое значение результатов исследования Результаты проведенного исследования существенно расширяют и углубляют существующие представления о роли эндотоксинемии, оксидативного стресса и дисбаланса системы матриксных металлопротеназ и их тканевых ингибиторов в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом. Полученные данные могут стать основой для создания новых способов ранней диагностики хронической сердечной недостаточности и методов лечения, направленных на снижение активности системного воспаления, вызывающего вторичное повреждение миокарда и способствующего тем самым нарастанию функциональной несостоятельности сердечной мышцы. Личное участие автора в получении научных результатов Подмазко М.И. лично обследовала больных: проводила клиническое исследование и тест 6-минутной ходьбы (ТШХ), забор материала для лабораторных исследований, определяла уровень аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), выполняла статистическую обработку полученных данных. 6 Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных постинфарктным кардиосклерозом уровень эндотоксина и общего количества перекисных продуктов в крови зависит от тяжести обусловленных сердечной недостаточностью гемодинамических нарушений. 2. Активность системного недостаточности зависит воспаления от при хронической выраженности сердечной эндотоксинемии и оксидативного стресса. 3. Состояние системы ингибиторов матриксных металлопротеиназ металлопротеиназ при и хронической тканевых сердечной недостаточности связано с активностью системного воспаления. 4. У больных постинфарктным кардиосклерозом влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ на ремоделирование сердца сопоставимо с влиянием размеров постинфарктного рубца. Реализация и апробация работы Результаты исследования в виде устных или стендовых докладов представлены на 9 общероссийских научно-практических форумах. Основные положения диссертации отражены в 24 публикациях, из которых 6 — статьи в журналах, рекомендуемых ВАК. На основании результатов исследования разработан «Способ определения венозного застоя по большому кругу кровообращения у больных хронической сердечной недостаточностью», защищенный патентом Российской Федерации № 2449289 от 27.04.2012. Объем и структура диссертации Работа изложена на 115 страницах печатного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, глава с результатами собственных исследований, обсуждение, выводы, 7 практические рекомендации и список литературы. Работа содержит 11 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе, 42 отечественных и 140 иностранных авторов. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 230 больных ПИКС, которые находились на лечении в кардиологическом отделении (заведующий — д.м.н. Д.Ю. Платонов) и отделении неотложной кардиологии (заведующий — к.м.н. Р.М. Рабинович) ГБУЗ «Областная клиническая больница г. Тверь» в период с октября 2009 года по май 2011 года. В исследование включались мужчины, перенесшие инфаркт миокарда и госпитализированные в отделение в связи с декомпенсацией ХСН, что выражалось в нарастании её тяжести на протяжении относительно короткого периода времени (3-4 недели) не менее чем на 1 функциональный класс. Больные на I стадии ХСН — 62 человека, включались в исследование и госпитализировались в отделение по разным причинам: прогрессирование коронарной недостаточности, нарушение ритма, гипертонический криз и обследовались однократно после стабилизации состояния. Больные ХСН II А — 101 человек и Б стадиями — 67 человек обследовались дважды до лечения, направленного на компенсацию ХСН, и после лечения. Больными ПИКС на разных стадиях ХСН не имели значимых различий по возрасту, длительности заболевания, локализации рубца, частоте сопутствующей стенокардии напряжения и гипертонической болезни. Верификация диагноза проводилась на основании анамнестических и инструментальных данных, а именно указание в анамнезе на перенесенный в прошлом инфаркт миокарда и наличие постинфарктного рубца, определяемого при эхокардиографии (Эхо-КГ). Диагностика стадии ХСН основывалась недостаточности на определении и объективных клинических критериев признаков дисфункции сердечной сердца, функциональный класс также определялся клинически, с помощью NT8 proBNP и ТШХ. Всем включенным в исследование больным проводилось ЭхоКГ, ТШХ, определение в крови уровней NT-proBNP, эндотоксина, концентрации перекисных продуктов, факторов системного воспаления, матриксной металлопротеиназы 9 типа (ММP-9) и тканевой металлопротеиназы 4 типа (ТIMP-4) в сыворотке крови. В ходе ЭхоКГ по методу дисков Симпсона определялись максимальный объем левого (ОЛП) и правого предсердия (ОПП), конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы левого желудочка. Величина ударного объема (УО) левого желудочка рассчитывалась как разница между КДО и КСО. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка — как процентное отношение величины УО к КДО левого желудочка. Для определения размеров постинфарктного рубца оценивалась сократительная способность 16 сегментов левого желудочка по шкале: 0 — гиперкинез, 1 — нормокинез, 2 — гипокинез, 3 — акинез, 4 — дискинез, 5 — аневризма. Размер рубца принимался равным числу сегментов, где отмечался акинез, дискинез или аневризма. Учитывая, что у всех обследованных больных ФВ левого желудочка была менее 55%, нарушение диастолической функции (НДФ) левого желудочка определялось по величине отношения скорости раннего (Е) и предсердного (А) диастолического наполнения левого желудочка: Е/А < 1 — замедление релаксации миокарда левого желудочка (НДФ I типа, нерестриктивная диастолическая дисфункция), Е/А ≥ 1 — нарушение податливости миокарда, приводящее к повышению давления наполнения (НДФ II типа, рестриктивная диастолическая дисфункция). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывалось как сумма давления в правом предсердии и градиент давления на трехстворчатом клапане, диастолическое (ДДЛА) — как сумма давления в правом предсердии и градиент давления на клапане легочной артерии. Давление в правом 9 предсердии принималось равным 5 мм рт. ст., если нижняя полая вена имела нормальный диаметр и хорошо коллабировала на вдохе (более чем на 50%), и 15 мм рт. ст. — в противном случае. Количественное определение NT-proBNP в плазме крови проводили с помощью иммунохроматографического метода, применяя картриджи «StatusFirstТМ» (Nanogen, Inc., США» и мультифункциональный анализатор «DXPRESS» (LifeSign, США) согласно инструкции производителя. Данная методика является технологией point-of-care, результаты теста готовы через 15 минут. Определение эндотоксина в плазме крови выполняли с помощью хромогенного LAL(Limulus Amebocyte Lysate)-теста по конечной точке, используя тест-систему «Limulus Endosafe Endochrome» (Charles River Endosafe, США). Общее количество перекисных продуктов (ОКПП) в плазме крови оценивали колориметрическим методом с помощью набора «OxyStat» (Biomedica, Австрия). Количественное определение фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) в плазме крови выполняли, используя тестсистему для иммуноферментного анализа (ИФА) производства Bender MedSystems® (Австрия). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) определяли с помощью «сэндвич»-методики ИФА с аналитической чувствительностью 0,05 мг/л, называемый высокочувствительный СРБ (high sensitive C-reactive protein). Определение концентрации ММP-9 в сыворотке крови выполняли методом ИФА, используя тест-системы «Quantikine® Human ММР-9» (R&D Systems, США). Уровень ТIMP-4 в сыворотке крови определяли методом ИФА, используя тест-системы «Quantikine® Human TIMP-4» (R&D Systems, США). Для выявления взаимосвязей между качественными признаками использовался анализ распределения с помощью критерия χ2 или точного критерия Фишера. При вероятности ошибки первого рода не превышающей 5% анализируемая связь признавалась статистически значимой. В этом случае рассчитывались выборочные доли и их 95% доверительные интервалы 10 (95% ДИ). При сравнении выборочных долей вычислялась их разность и ее 95% доверительный интервал. Анализ количественных признаков начинался с оценки их распределения, для чего вычислялись показатели асимметрии и эксцесса вариационного ряда. Если значение асимметрии и эксцесса по абсолютной величине не превышало 1, то распределение признака признавалось близким к нормальному и для его анализа использовались параметрические критерии. В противном случае распределение признака считалось отличающимся от нормального и анализировалось с помощью непараметрических критериев. Для оценки статистической значимости разности средних в двух группах при нормальном распределении признака использовался t-критерий Стьюдента для независимых вариант, при отличающемся от нормального распределении — критерий Манна-Уитни. При сравнении трех групп предварительно проводился однофакторный дисперсионный анализ (в случае нормального распределения признака) или вычисление критерия Крускала-Уоллиса (в случае отклонения распределения от нормального). Если выявлялось статистически значимое влияние группирующего фактора на результирующий признак, определялась достоверность межгрупповых различий по критерию Ньюмена-Кейлса (при нормальном распределении) или критерию Дана (при отклонении распределения от нормального). При сравнении результатов, полученных в двух последовательных измерениях, использовался t-критерия Стьюдента при нормальном распределении признака и критерий Уилкоксона в противном случае. Взаимосвязь между количественными признаками с нормальным распределением оценивалась с помощью корреляционного и линейного регрессионного анализа, при распределении, отличающемся от нормального, — путем расчета коэффициента корреляции рангов Спирмена. 11 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В таблице 1 представлены данные, свидетельствующие, что больные ПИКС на разных стадиях ХСН существенно различались по характеру структурно-функциональных изменений со стороны сердца. Таблица 1 Ремоделирование сердца, уровень NT-proBNP в крови и толерантность к физической нагрузке М (95% ДИ) Показатель Стадия хронической сердечной недостаточности I (n=62) IIА (n=101) IIБ (n=67) 3,9 (3,4–4,4) 5,2** (4,8–5,6) 6,5* (5,9–7,1) КДО, мл 109,2 (99,7–118,7) 153,1** (141,9–164,3) 198,0** (183,4–212,6) ФВ, % 48 (43,0–53,0) 43** (40,0–47,5) 36** (30,0–41,4) НДФ II типа, % 17,7 (8,2–27,3) 42,6** (32,9–52,2) 68,7** (57,5–79,8) ОЛП, мл 61,9 (54,4–69,4) 75,4* (66,8–84,0) 106,0** (99,5–112,5) СДЛА, мм рт. ст. 27,3 (25,0–29,8) 33,1* (29,3–36,9) 41,0** (38,9–43,1) ДДЛА, мм рт. ст. 10,8 (9,8–11,8) 13,8* (12,2–15,4) 17,5** (16,4–18,6) ОПП, мл 47,5 (43,0–52,0) 58,1* (51,5–64,7) 79,9 (72,7–87,1) NT-proBNP, пг/мл 387 (208–566) 1745** (1402–2087) 4280** (3399–5160) ТШХ, м 477 (466–488) 420* (390–450) 274** (252–296) Рубец, сегменты Примечание. Звездочками отмечены статистически значимые различия с показателем на предыдущей стадии ХСН: одна звездочка — p < 0,05; две — p < 0,01. Межгрупповые сравнения проводились по методу Ньюмена-Кейлса. 12 Прежде всего, следует отметить, что размер постинфарктного рубца у больных ПИКС на IIА стадии ХСН был в среднем на 33% больше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 25% больше, чем на IIА стадии (F = 22,3; p < 0,01). С этим, по всей видимости, в значительной мере связаны различия в структурно-функциональном состоянии левых отделов сердца. Так, КДО левого желудочка на IIА стадии ХСН был в среднем на 40% больше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 29% больше, чем на IIА стадии (F = 42,7; р < 0,01). ФВ левого желудочка на IIА стадии ХСН была на 7,1 (2,5–11,7)% меньше, чем на I стадии, а на IIБ стадии на 9,9 (5,4–14,4)% меньше, чем на IIА стадии (F = 25,0; р < 0,01). НДФ левого желудочка отмечено у всех обследованных больных ПИКС, однако, рестриктивная дисфункция на IIА стадии ХСН встречалась в два с половиной, а на IIБ — в четыре раза чаще, чем на I стадии ХСН (χ2 = 32,1; р < 0,001). Прогрессирование дисфункции левого желудочка сопровождается увеличением ОЛП, а также повышением СДЛА и ДДЛА. Так, ОЛП у больных ПИКС на IIА стадии ХСН в среднем был на 22% больше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 41% больше, чем на IIА стадии (F = 12,8; р < 0,01). СДЛА на IIА стадии ХСН в среднем было на 21% выше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 24% выше, чем на IIА стадии ХСН (F = 9,86; р < 0,001). ДДЛА на IIА стадии ХСН в среднем было на 28% выше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 27% выше, чем на IIА стадии ХСН (F = 14,6; p < 0,01). ОПП у больных ПИКС на IIА стадии ХСН был в среднем на 22% больше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 38% больше, чем на IIА стадии ХСН. Дисфункция сердца служит причиной циркуляторных расстройств, интегральную оценку которых дают уровень NT-proBNP в крови и переносимость физических нагрузок. Как следует из представленных в табл. 1 данных, уровень NT-proBNP в крови больных ПИКС на IIА стадии ХСН был в среднем в 4,5 раза выше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — в 2,5 раза выше, чем на IIА стадии ХСН (F = 48,0; р < 0,01). Дистанция шестиминутной 13 ходьбы у больных ПИКС на IIА стадии ХСН была в среднем на 12% меньше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 35% меньше, чем на IIА стадии ХСН. Как следует из данных, представленных в табл. 2, нарастание тяжести циркуляторных расстройств у обследованных больных ПИКС сопровождалось повышением в крови концентрации эндотоксина и ОКПП. Так, содержание эндотоксина в крови больных ПИКС на IIА стадии ХСН в среднем было на 36% выше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 57% выше, чем на IIА стадии ХСН (F = 26,3; p < 0,01). ОКПП на IIА стадии ХСН оказалось в 2,7 раза больше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — в 2,5 раза больше, чем на IIА стадии ХСН (F = 631,45; p < 0,001). Таблица 2 Результаты лабораторных исследований М (95% ДИ) Показатель Стадия хронической сердечной недостаточности I (n=62) IIА (n=101) IIБ (n=67) 0,22 (0,18–0,24) 0,30** (0,27–0,34) 0,47** (0,42–0,52) 228,2 (210,9–245,5) 619,5** (587,5–651,5) 1539,2** (1434,8–1643,6) ФНО-α, пг/мл 1,9 (1,4–2,4) 6,9** (5,3–8,4) 12,0** (10,3–13,7) СРБ, мг/л 4,0 (3,5–4,6) 6,3** (5,8–6,7) 8,2** (7,7–8,8) ММP-9, нг/мл 23,8 (22,8–24,8) 26,6** (25,3–27,8) 33,0** (31,5–34,6) TIMP-4, нг/мл 1,58 (1,49–1,66) 1,36** (1,28–1,43) 1,03** (0,85–1,19) ММP-9/TIMP-4 15,6 (14,7–16,5) 22,6** (20,0–25,3) 40,2** (35,9–44,5) Эндотоксин, ЕЭ/мл ОКПП, мкмоль/л Примечание. Звездочками отмечены статистически значимые различия с показателем на предыдущей стадии ХСН: одна звездочка — p < 0,05; две — p < 0,01. Межгрупповые сравнения проводились по методу Ньюмена-Кейлса. 14 Наряду с этим, при нарастании тяжести ХСН отмечено повышение в крови уровня маркеров системного воспаления — ФНО-α и СРБ. Так, уровень ФНО-α на IIA стадии ХСН был в 3,6 раза выше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 74% выше, чем на IIА стадии ХСН (F = 38,4; p < 0,01). Соответствующие различия для СРБ составили 58 и 40% соответственно (F = 58,1; p < 0,01). Представленные в табл. 2 данные свидетельствуют, что нарастание тяжести сердечной недостаточности сопровождается прогрессированием дисбаланса в системе MMP и их тканевых ингибиторов. Так, концентрация ММP-9 в крови больных ПИКС на IIА стадии ХСН была на 12% выше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 24% выше, чем на IIА стадии ХСН (F = 43,4). Концентрация ТIMP-4 на IIA стадии ХСН была на 14% ниже, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 25% ниже, чем на IIА стадии ХСН (F = 21,6; оба p < 0,01). Вследствие этого величина отношения ММР-9/TIMP-4 у больных ПИКС на ХСН IIA стадии был на 45% больше, чем на I стадии, а на IIБ стадии — на 79% больше, чем на IIА стадии ХСН. Таким образом, у больных ПИКС нарастание тяжести обусловленных ХСН гемодинамических расстройств сопровождается увеличением содержания в крови эндотоксина и перекисных продуктов, повышением активности системного воспаления и развитием дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. В результате исследования выявлено, что определение уровня ФНО-α можно использовать для выявления больных с застойной сердечной недостаточностью. В качестве «отрезной точки» была принята концентрация э ФНО-α в крови равная 5,0 пг/мл. Предлагаемый диагностический критерий обладает низкой чувствительностью (Se = 71%), но высокой специфичностью (Sp = 92%) и положительным прогностическим значением (+PV = 96%). Уровень ФНО-α, превышающий 5,0 пг/мл, практически однозначно указывает на наличие венозного застоя у больных ХСН, и, как следствие, на 15 необходимость назначения диуретиков даже при отсутствии клинических признаков задержки жидкости в организме. 168 больных ПИКС с ХСН II стадии было обследовано до и после лечения, направленного на устранение венозного застоя в большом и/или малом круге кровообращения. Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют, что устранение системного венозного застоя ассоциируется, в первую очередь, с улучшением систолической функции левого желудочка, что проявляется уменьшением его КДО и повышением ФВ. Таблица 3 Динамика состояния больных ПИКС с ХСН II стадии на фоне лечения М (95 % ДИ) Показатель КДО, мл ФВ, % ОЛП, мл СДЛА, мм рт. ст. ДДЛА, мм рт. ст. ОПП, мл NT-proBNP, пг/мл ТШХ, м Так, после Исходно 186,6 (161,8–211,4) 39,5 (34,0–45,0) 90,7 (75,7–105,7) 40,0 (37,0–42,8) После лечения 169,3 (149,2–189,4) 47,3 (42,5–52,0) 65,8 (54,6–77,1) 29,4 (22,1–36,7) 16,7 (14,9–18,5) 69,0 (55,2–82,8) 3012 (2292–3732) 347 (334–361) 14,1 (12,5–15,7) 48,0 (42,7–53,3) 2441 (1862–3020) 435 (425–445) проведенного лечения КДО левого p< 0,05 0,05 0,02 0,02 0,001 0,001 0,001 0,001 желудочка у обследованных больных ПИКС уменьшился в среднем на 9%, а ФВ возросла на 7,8 %. Наряду с этим отмечено уменьшение ОЛП в среднем на 27%, снижение СДЛА на 27%, а ДДЛА — на 16%. После проведенного лечения 16 улучшилось и состояние правых отделов сердца, о чем свидетельствует уменьшение ОПП в среднем на 30%. Улучшение структурно- функционального состояния сердца сопровождалось снижением уровня NTproBNP в крови в среднем на 18% и увеличением дистанции шестиминутной ходьбы на 25%. Как следует из представленных в таблице 4 данных, на фоне активной диуретической терапии у большинства больных застойной сердечной недостаточностью снизилось содержание в крови эндотоксина и уменьшилось ОКПП. В среднем уровень эндотоксина снизился на 74%, а ОКПП уменьшилось на 10%. Таблица 4 Результаты лабораторных исследований M (95% ДИ) Показатель Исходно После лечения p< 0,36 (0,30–0,41) 0,26 (0,22–0,30) 0,001 971,0 (810,0–1132,0) 876,3 (730,0–1022,6) 0,001 ФНО-α, пг/мл 11,16 (8,97–13,35) 6,21 (4,98–7,44) 0,001 СРБ, мг/л 7,06 (6,31–7,81) 5,99 (5,34–6,65) 0,001 ММP-9, нг/мл 29,7 (27,89–31,5) 26,3 (24,5–28,2) 0,001 TIMP-4, нг/мл 1,21 (1,11–1,31) 1,32 (1,19–1,44) 0,01 ММP-9/TIMP-4 28,6 (24,4–32,7) 13,5 (12,6–14,4) 0,001 Эндотоксин, ЕЭ/мл ОКПП, мкмоль/л Также после курса лечения застойной ХСН уровень ФНО-α в крови больных ПИКС снизился на 44%, а уровень СРБ — на 15%. При этом 17 уровень ММP-9 у больных ПИКС снизился в среднем на 12%, а концентрация TIMP-4 возросла на 9%. В результате величина отношения ММP-9/TIMP-4 уменьшилась более чем в 2 раза. Таким образом, лечение застойной сердечной недостаточности у больных ПИКС ведет к снижению содержания в крови эндотоксина, перекисных продуктов и факторов системного воспаления, а также к уменьшению дисбаланса в системе ММP-9/TIMP-4. Проведенный корреляционный анализ показал наличие весьма тесной связи ОКПП в крови больных ПИКС с концентрацией ФНО-α (rxy = 0,80 (0,68–0,88) и с уровнем СРБ (rxy = 0,88 (0,79–0,93); оба p < 0,001; рис. 1). Уровень эндотоксина в крови больных ПИКС достоверно и достаточно сильно коррелировал как с концентрацией ФНО-α (rxy = 0,67 (0,55–0,76); p < 0,001), так и с концентрацией СРБ (rxy = 0,80 (0,72–0,86); p < 0,001). При этом корреляция ФНО-α и СРБ с уровнем эндотоксина была слабее, чем с ОКПП (p < 0,05). Рис. 1. График линейной регрессии, отражающий взаимосвязь концентрации СРБ в крови больных ПИКС с ОКПП Таким образом, как эндотоксин, так и продукты перекисного окисления могут играть роль индукторов системного воспаления при ХСН, причем 18 влияние оксидантного стресса на активность системного воспаления представляется более значимым, чем влияние эндотоксинемии. В ходе исследования выявлено наличие статистически значимой связи между концентрацией СРБ и величиной отношения MMP-9/TIMP-4 (rxy = 0,54 (0,40–0,66); p < 0,001), а также менее тесной связи между и величиной отношения MMP-9/TIMP-4 (rxy = 0,32 (0,14–0,48); p < 0,001). Состояние системы MМP-9/TIMP-4 связано не только с концентрацией СРБ и ФНО-α, но также с ОКПП (rxy = 0,52 (0,29–0,69); p < 0,001) и, в меньшей мере, с концентрацией эндотоксина (rxy = 0,44 (0,19–0,63); p < 0,001). Таким образом, влияние эндотоксинемии и оксидантного стресса на состояние системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов реализуется не непосредственно, а через активацию системного воспаления, в первую очередь, через повышение в крови концентрации СРБ. Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой связи между размером постинфарктного рубца и КДО левого желудочка у обследованных больных ПИКС (rxy = 0,63 (0,48–0,74); p < 0,001), а также между величиной отношения MMP-9/TIMP-4 и КДО левого желудочка (rxy = 0,61 (0,20–0,84); p < 0,01). Исходя из представленных данных, силу влияния дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов на КДО левого желудочка можно оценить в 37%, то есть практически равной силе влияния размеров постинфарктного рубца. Наличие такой связи дает формальный повод считать связь между ММР-9/TIMP-4 и КДО левого желудочка опосредованной: увеличение размеров рубца ведет, с одной стороны, к увеличению КДО, а с другой — к нарастанию тяжести ХСН и, как следствие, к нарастанию дисбаланса в системе ММР-9/TIMP-4. Таким образом, КДО левого желудочка у больных ПИКС на 53% зависит от совместного влияния размеров постинфарктного рубца и 19 состояния системы ММР-9/TIMP-4, причем сила влияния этих факторов примерно одинакова. ВЫВОДЫ 1. У больных постинфарктным кардиосклерозом нарастание тяжести обусловленных сердечной недостаточностью гемодинамических расстройств сопровождается увеличением содержания в крови бактериального эндотоксина и общего количества перекисных продуктов, повышением активности системного воспаления и развитием дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. 2. Компенсация застойной сердечной недостаточности ведет к снижению содержания в крови больных постинфарктным кардиосклерозом бактериального эндотоксина, общего количества перекисных продуктов и факторов системного воспаления, а также к уменьшению дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. 3. У больных постинфарктным кардиосклерозом концентрация в крови С- реактивного белка и фактора некроза опухоли альфа положительно и очень тесно коррелирует с общим количеством перекисных продуктов (rxy = 0,88 и 0,80) и содержанием в крови бактериального эндотоксина (rxy = 0,80 и 0,67). 4. У больных постинфарктным кардиосклерозом величина отношения концентрации в крови матриксной металлопротеиназы типа 9 к концентрации тканевого ингибитора металлопротеиназ типа 4 (MMP9/TIMP-4), отражающая выраженность дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, возрастает при повышении в крови содержания С-реактивного белка и общего количества перекисных продуктов (rxy = 0,54 и 0,52). 5. У больных постинфарктным кардиосклерозом величина конечного диастолического объема левого желудочка с одинаковой силой коррелирует с размером постинфарктного рубца и величиной отношения MMP-9/TIMP-4 (rxy = 0,63 и 0,61). 20 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для выявления системных нарушений гемодинамики у больных ПИКС без клинических признаков застойной ХСН может быть использовано определение в сыворотке крови уровня ФНО-α. Уровень ФНО-α 5,0 пг/мл и выше с 96% вероятностью указывает на задержку жидкости в организме и может служить показанием к началу диуретической терапии. Следует подчеркнуть, что более низкие значения ФНО-α в сыворотке крови не позволяют исключить доклинический венозный застой. СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Егорова, Е.Н. Уровни фактора некроза опухоли-альфа и эндотоксина при различных стадиях хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.А. Горшкова, М.И. Кузьмина, А.В. Гуминский, Е.С. Мазур // Российский иммунологический журнал. – 2008. – Т. 2 (11), № 2 - 3. – С. 320. 2. Егорова, Е.Н. Динамика эндотоксинемии и уровня фактора некроза опухоли-альфа при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, А.В. Гуминский, Е.С. Мазур // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2008. – Т. 9, № 4. – С. 167 168. 3. Егорова, Е.Н. Применение хромогенного LAL-теста по конечной точке для определения уровня эндотоксинемии [Текст] / Е.Н. Егорова, М.А. Горшкова, М.И. Кузьмина, А.В. Гуминский, Е.С. Мазур // Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – № 9. – С. 27. 4. Егорова, Е.Н. Корреляция уровней эндотоксинемии и фактора некроза опухоли-альфа при различных стадиях хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.А. Горшкова, М.И. Кузьмина, А.В. Гуминский, Е.С. Мазур // Клиническая лабораторная диагностика. – 2008. – № 9. – С. 34. 21 5. Егорова, Е.Н. Динамика уровней аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-альфа и эндотоксинемии при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.Н. Калинкин, М.И. Кузьмина, Е.С. Мазур // Материалы III конгресса Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008», 15-16 декабря 2008 г., Москва. – М., 2008. – С. 115. 6. Егорова, Е.Н. Динамика маркеров воспаления при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.Н. Калинкин, В.В. Мазур, М.И. Кузьмина, М.А. Горшкова, Е.С. Мазур // Съезд кардиологов и терапевтов ЦФО России «Традиции, современность, будущее», 3-4 апреля 2009 г., Тверь. – Тверь, 2009. – С. 151-153. 7. Егорова, Е.Н. Динамика цитокин- и эндотоксинемии при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – № 8(6) Приложение 1. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» Москва, 6-8 октября 2009. – С. 126. 8. Кузьмина, М.И. Систолическая функция левого желудочка и уровень аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида у больных хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 6 Приложение 1. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» Москва, 6-8 октября 2009. – С. 199. 9. Егорова, Е.Н. Применение определения уровня аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида при диагностике хронической сердечной недостаточности в режиме point-of-care [Текст] / 22 Е.Н. Егорова, М.Н. Калинкин, В.В. Мазур, Е.С. Мазур, М.И. Кузьмина // Труды научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года», 28-30 сентября 2009 г., Москва. – М.: Лабора, 2009. – С. 108 - 109. 10. Егорова, Е.Н. Эндогенная интоксикация при хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Материалы IV конгресса Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2009», 14-15 декабря 2009 г., Москва. – М., 2009. – С. 26. 11. Егорова, Е.Н. Хроническое системное воспаление в патогенезе сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Материалы международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук», 19-21 мая 2010 г., Тюмень. – Тюмень, 2010. – С. 110 - 111. 12. Егорова, Е.Н. Уровень эндотоксинемии и состояние микробиоценоза толстого кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Е.Н. Егорова, М.А. Горшкова, С.И. Сергеева, В.В. Мазур, М.И. Кузьмина, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Клиническая лабораторная диагностика. – 2010. – № 9. – С. 35 - 36. 13. Егорова, Е.Н. Показатели эндогенной интоксикации при хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.А. Горшкова, И.Е. Пушкина, В.В. Мазур, М.И. Кузьмина, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Клиническая лабораторная диагностика. – 2010. – № 9. – С. 60. 14. Егорова, Е.Н. Изменения в системе матриксных металлопротеиназтканевых ингибиторов металлопротеиназ при прогрессировании хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур, М.А. Горшкова // Материалы V конгресса Общероссийской общественной организации 23 Общество специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2010», 7-8 декабря 2010 г., Москва. – М., 2010. – С. 67. 15. Другова, И.К. Периоперационная динамика концентрации мозгового натрийуретического пропептида у больных с хронической сердечной недостаточностью [Текст] / И.К. Другова, М.И. Кузьмина, Е.Н. Егорова, В.В. Мазур, С.И. Ситкин, Е.С. Мазур // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2010. – № 6. – С. 79 - 82. 16. Егорова, Е.Н. Маркеры системного воспаления и микробиоценоз толстого кишечника при хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, С.И. Сергеева, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Верхневолжский медицинский журнал. – 2011. – Т. 9, № 1. – С. 3 - 7. 17. Егорова, Е.Н. Динамика факторов системного воспаления и аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Терапевтический архив. – 2011. – № 1. – С. 56 - 59. 18. Егорова, Е.Н. Маркеры системного воспаления и компоненты системы матриксных металлопротеиназ тканевых ингибиторов металлопротеиназ при различных стадиях хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Медицинская иммунология. – 2011. – Т. 13, № 4 - 5. – С. 494 - 495. 19. Егорова, Е.Н. Динамика компонентов системы матриксных металлопротеиназ-тканевых ингибиторов металлопротеиназ при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Материалы II международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук», 19-21 мая 2011 г., Тюмень. – Тюмень, 2011. – С. 133. 20. Егорова, Е.Н. Компоненты системы матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ при разных стадиях 24 хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.А. Горшкова, В.В. Мазур, М.И. Кузьмина, Е.С. Мазур // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011. – № 9. – С. 12 - 13. 21. Егорова, Е.Н. Динамика эндотоксина, фактора некроза опухоли альфа и sЕ-селектина при лечении хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – Т. 10, № 6 Приложение 1. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» Москва, 11-13 октября 2011 г. – С. 109. 22. Егорова, Е.Н. Маркеры системного воспаления и компоненты системы матриксных металлопротеиназ-тканевых ингибиторов металлопротеиназ при различных стадиях хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Медицинская иммунология. – 2012. – Т 14, № 1 - 2. – С. 139 - 142. 23. Егорова, Е.Н. Микробиоценоз и активность воспалительного процесса толстой кишки у больных хронической сердечной недостаточностью / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Клиническая медицина. – 2012. – № 7. – С 46 - 48. 24. Егорова, Е.Н. Активность компонентов системы матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ на разных стадиях хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур, М.А. Горшкова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2012. – № 12. – С. 13 - 14. 25. Пат. 2449289 Российская федерация, МПК G01N 33/554, G01N 33/579. Способ определения венозного застоя по большому кругу кровообращения у больных хронической сердечной недостаточностью 25 [Текст] / Егорова Е.Н., Кузьмина М.И., Мазур В.В., Мазур Е.С., Калинкин М.Н., Горшкова М.А; заявитель и патентообладатель Тверская гос. мед. академия. – № 2010121221/15; заявл. 27.05.10; опубл. 27.04.12, Бюл. № 34. – 8 с. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ДДЛА диастолическое давление в легочной артерии ИФА иммуноферментный анализ КДО конечный диастолический объем КСО конечный систолический объем НДФ нарушение диастолической функции ОКПП общее количество перекисных продуктов ОЛП объем левого предсердия ОПП объем правого предсердия ПИКС постинфарктный кардиосклероз ПОЛ перекисное окисление липидов СДЛА систолическое давление в легочной артерии СРБ С-реактивный белок ТШХ тест шестиминутной ходьбы УО ударный объем ФВ фракция выброса ФНО-α фактор некроза опухоли альфа ХСН хроническая сердечная недостаточность ЭхоКГ эхокардиография MMP матриксная металлопротеиназа (matrix metalloproteinase) NT-proBNP аминотерминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида (aminoterminal brain natriuretic propeptide) TIMP тканевой ингибитор металлопротеиназ (tissue inhibitor of metalloproteinase) 26
