1 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
advertisement
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ФИЛИАЛ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ НИИ КАРДИОЛОГИИ СО РАМН «ТЮМЕНСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР» На правах рукописи БЕРДИНСКИХ Светлана Германовна КЛИНИКО - БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕЛМИСАРТАНА И ЭПРОСАРТАНА У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 14.01.05 - кардиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., професссор ГАПОН Людмила Ивановна Тюмень - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 7 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 17 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 43 ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 43 2.2. Инструментальные методы исследования 52 2.3. Биохимические методы исследования. 56 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 59 3.1. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на показатели АД по результатам офисного измерения и суточного мониторирования. 59 3.2. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии. 69 3.3. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на состояние гемодинамики. 78 3.4. Биохимические параметры при терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. 85 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ 91 ВЫВОДЫ 101 3 ПРАКТИЧКСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 103 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 104 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление ААС – Американская ассоциация сердца АКК – Американский кардиологический колледж АКШ – аортокоронарное шунтирование АК – антагонисты кальция АТ II – ангиотензин II БРА – блокатор рецепторов АТ II ВАД – вариабельность артериального давления ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов ВУП – величина утреннего подьема артериального давления ВЭМП – велоэргометрическая проба ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ГХТ – гидрохлортиазид ДК – диеновые коньюгаты ЕОК – Европейское общество кардиологов ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка ИАПФ – ингибитор ангиотензин-превравщающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВ – индекс времени ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка 5 ИМ – инфаркт миокарда ИП – индекс площади КАГ – коронароангиография кГЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка КДР – конечный диастолический размер КРЛЖ – концентрическое ремодолирование левого желудочка КСР – конечный систолический размер ЛЖ – левый желудочек МДА – малоновый диальдегид МЖП – межжелудочковая перегородка МИ – мозговой инсульт ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление ОТС – относительная толщина стенок левого желудочка ОХС – общий холестерин ПОЛ – перекисное окисление липидов РААС – ренин – ангиотензин – альдостероновая система САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СИ – суточный индекс СМАД – суточное мониторирование артериального давления СМЭКГ – суточное мониторирование ЭКГ СН – седечная недостаточность 6 ССЗ – сердечно - сосудистые заболевания ССО – сердечно - сосудистые осложнения СУП – скорость утреннего подъема артериального давления ТБКА – транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика ТГ – триглицериды ТФН – толерантность к физической нагрузке ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс ФР – факторы риска ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ШО – шиффовые основания ЭКГ – электрокардиография эГЛЖ – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка ЭхоКГ – эхокардиография 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Повышенное АД является одним из основных независимых факторов риска развития ИБС, а также ССО: ИМ и ХСН, МИ [104, 105]. Результаты крупномасштабного исследования MRFIT свидетельствуют о том, что уровни САД и ДАД тесно коррелируют с показателем смертности от ИБС, а снижение повышенного АД приводит к уменьшению заболеваемости ИБС и смертности от нее [103]. Метаанализ 17 рандомизированных клинических исследований, включавших более 47000 больных АГ показал, что активное снижение АД (САД на 10-12мм рт.ст. и ДАД на 5-6мм рт.ст.) сопровождается снижением сердечно-сосудистой смертности на 16%, риска развития ИБС на 20%, ХСН на 48%, инсульта на 38% по сравнению с этими показателями у больных, не получавших антигипертензивную терапию [103]. Во многих исследованиях отмечена высокая частота развития ИБС у больных с АГ [142]. Это подтвердили и результаты эпидемиологического этапа Российской национальной программы ПРЕМЬЕРА, в котором изучалась частота выявления АГ и ИБС (отдельно и в сочетании) в поликлинической практике, где была показана высокая частота выявления ИБС (66%) у больных с АГ, обратившихся для обследования [58]. В настоящее время, несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно - сосудистые заболевания по-прежнему доминируют в 8 структуре заболеваемости и смертности во всех странах [14]. В 1991 году Dzau и Braunwald была предложена концепция сердечно - сосудистого континуума (cardiovascular continuum), которая представляет собой цепь последовательных событий, приводящих в финале к развитию застойной сердечной недостаточности и смерти больного. Пусковыми звеньями этого «фатального» каскада являются сердечно – сосудистые факторы риска, АГ и сахарный диабет [92]. Многочисленные исследования доказывают наличие прямой взаимосвязи между уровнем АД и риском сердечно - сосудистых осложнений [114,148]. Еще А.Л. Мясников в 1965 г. в монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» подчеркивал, что «сочетание гипертонической болезни с атеросклерозом и связанной с ним коронарной недостаточностью настолько часто встречается в практике и так преобладает над «чистыми» формами, что возникает задача рассматривать эти патологические состояния не только в их типичном изолированном виде, но и в часто встречающемся комплексе» [35]. АГ является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно - сосудистой смертности [114, 148]. Имеющаяся у больного с АГ ИБС, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) рассматривается как «сопутствующее клиническое состояние», в значительной степени влияющее на общий сердечно - сосудистый риск пациента. Международное Общество по 9 Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно АГ и ИБС, к группе очень высокого риска [105]. Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима: эти патологические состояния сопровождаются сходными возникновения факторами риска и механизмами и развития. Общепризнана ведущая роль эндотелиальной дисфункции в развитии как АГ, так и ИБС. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечно - сосудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные микроциркуляторное русло. и регионарные Эндотелиальная сосуды, а также дисфункция на уровне коронарных артерий стимулирует атерогенез, приводящий к формированию и дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию инфаркта миокарда. Очень важно, что нарушение эндотелий - зависимой регуляции тонуса динамический коронарных стеноз сосуда к артерий уже создает имеющемуся дополнительный анатомическому стенозу[81]. Также важен и тот факт, что гипертрофия миокарда левого желудочка независимый фактор риска сердечно - сосудистых осложнений, может сочетаться с ишемией миокарда даже при отсутствии коронарного атеросклероза. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при наличии гипертрофии левого желудочка снижается 10 функциональный резерв коронарного кровотока, обусловленный различными механизмами [113]. Таким образом, АГ и ИБС – заболевания с одинаковыми факторами риска, похожими механизмами развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно - сосудистый риск больного. Формирование представлений об АГ и ИБС в рамках единого сердечно - сосудистого континуума наглядно показывает, что целью лечения должны быть не отдельные заболевания, а больной в целом. Лечение больных, страдающих одновременно ИБС и АГ, требует комплексного подхода, то есть состояния. Первостепенной одновременного воздействия на оба задачей лечения является максимальное снижение общего риска сердечно - сосудистых заболеваний и смертности за счет предупреждения инфаркта миокарда, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов-мишеней. Вторая задача включает в себя уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни (урежение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также предотвращение ее прогрессирования. Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (до 130/80 мм рт. ст.) [14,15]. При разработке терапевтической стратегии сочетанной патологией, важно откоррегировать лечения пациентов с немедикаментозные мероприятия (отказ от курения, снижение избыточной массы тела, поддержание регулярной физической активности, соблюдение диеты с 11 низким содержанием животных жиров и поваренной соли, ограничение употребления алкоголя), но и подобрать адекватную медикаментозную терапию, к которой в настоящее время предъявляются достаточно жесткие требования: минимальные побочные действия или их отсутствие, максимальная эффективность, хорошая переносимость, метаболическая нейтральность, однократный прием в сутки. Эти требования обуславливают высокую приверженность пациентов к лечению, а это чрезвычайно важно, так как антигипертензивная и коронароактивная терапия должна быть длительной и непрерывной [20, 32, 51]. Также известно, что при сочетании АГ и ИБС происходит интенсификация процессов пероксидации на клеточном уровне, поэтому очень важно знать о влиянии терапии и на эти процессы [9]. В настоящее время обоснованность назначения ИАПФ, АК, бетаблокаторов при сочетании ИБС и АГ доказаны многочисленными исследованиями [14, 69]. Обоснованность применения ИАПФ квинаприла доказана в исследованиях TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS [72, 73, 74, 101]. Возможность применения нового класса препаратов – БРА как при АГ, так и при сочетании АГ с ИБС изучена достаточно – VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, YIKEI HEART STUDU, телмисартана, в частности, в исследовании ONTARGET [100, 102, 133, 161, 162]. О возможности использования БАР эпросартана у пациентов с АГ в сочетании с ИБС не указывалось. Проведенные исследования показали эффективность отдельных представителей класса сартанов: кандесартана, телмисартана, валсартана, 12 олмесартана [163, 166]. Исследований, где изучалось бы сравнение антиишемичекого эффекта и влияние на биохимические параметры телмисартана и эпросартана у пациентов с сочетатанной патологией (АГ и ИБС) не проводилось. Хотя механизм действия этой группы препаратов позволяет предположить эффективность назначения сартанов больным с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Цель работы: Провести сравнительный анализ клинической эффективности и влияния на показатели гемодинамики и биохимические параметры БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у больных с сочетанием АГ и ИБС. Задачи исследования: 1. Провести сравнительный анализ влияния БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ (квинаприла) на показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели АД в дневное и ночное время, ВАД, ИВ, ИП, СИ АД, СУП и ВУП АД) через 8 недель терапии больных с АГ в сочении с ИБС. 2. Оценить возможный антиангинальный и антиишемический эффект БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) у 13 пациентов с АГ в сочетании с ИБС (по дневникам самонаблюдения, результатам парных ВЭМП и СМЭКГ). 3. Сравнить влияние БАР (телмисартана, эпросартана) и ИАПФ на показатели ЭХОКГ (ГЛЖ и некоторые показатели (квинаприла) гемодинамики) на фоне 8-недельной терапии больных с АГ в сочетании с ИБС. 4. Изучить влияние БАР (телмисартана и эпросартана) в сравнении с ИАПФ (квинаприлом) на биохимические показатели крови и процессы ПОЛ в тромбоцитах в результате лечения больных АГ в сочетании с ИБС в течение 8 недель. Научная новизна: В данном исследовании впервые проведено сопоставление клинического эффекта двух сартанов – телмисартана и эпросартана в сравнении с ИАПФ квинаприлом у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Проведена сравнительная оценка клинической эффективности, влияние на показатели гемодинамики, параметры ПОЛ в тромбоцитах телмисартана, эпросартана и квинаприла. Выявлено, что телмисартан, эпросартан и квинаприл равнозначно уменьшают количество приступов стенокардии и повышают толерантность к физической нагрузке, но только терапия телмисартаном достоверно уменьшает эпизоды ишемии по данным СМЭКГ. Впервые показано, что 14 телмисартан в отличие от эпросартана и квинаприла оказывает более значимое угнетающее влияние на процессы ПОЛ в тромбоцитах. Основные положения, выносимые на защиту: 1. При схожем антигипертензивном действии телмисартана, эпросартана и квинаприла, телмисартан оказывает более выраженное влияние на СУП и ВУП АД, быстрее и в большей степени снижает прогностически значимые показатели СМАД (средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время) у больных с АГ в сочетании с ИБС при 8-недельной терапии. 2. Телмисартан, эпросартан и квинаприл оказывают сопоставимый антиангинальный и антиишемический эффект, урежая приступы стенокардии, уменьшая количество положительных проб, увеличивая мощность и продолжительность физической нагрузки по данным ВЭМП, однако только терапия телмисартаном значимо уменьшает ишемические эпизоды (время и глубина депрессии с.ST) по данным СМЭКГ у больных АГ и ИБС при терапии в течение 8 недель. 3. При равной метаболической нейтральности телмисартана, эпросартана и квинаприла при терапии в течение 8 недель, только телмисартан оказывает угнетающее влияние на процессы ПОЛ в тромбоцитах у пациентов с АГ в сочетании с ИБС. 15 Внедрение в практику. Результаты работы используются в работе клиники Филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», в учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра. Практическая значимость работы: Проведенное исследование позволило уточнить показания к назначению БАР и ИАПФ с учетом разной степени органопротекции у больных с сочетанием АГ и хронической ИБС. Апробация работы: Материалы диссертационной работы доложены на научно- практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2002, 2003), на Росссийском национальном конгрессе кардиологов « От исследований – к стандартам лечения» (Москва, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004), на терапевтическом форуме (Тюмень, 2004), на ХI, ХII и ХIII Научно-практических конференциях с международным участием « Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2004, 2005, 2006), на 16 Российских национальных конгрессах кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» и «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2006, 2008), на IХ Европейской конференции по гипертонии (Милан, 2009), на I-IV международных конгрессах «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XVII – XX ежегодной научно – практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень 2010, 2011, 2012, 2013). По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 – в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикации научных работ, одна - в зарубежной печати. Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследований, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 70 отечественных и 96 иностранных источников. Диссертация изложена машинописи, содержит 15 таблиц и 7 рисунков. на 128 страницах 17 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ АГ – это главный фактор риска, определяющий общую смертность. По данным Всемирной организации здравоохранения, АГ обуславливает 17 млн смертей в год, а сам факт наличия АГ укорачивает продолжительность жизни на 5 лет [62]. Удержание суточного профиля АД в пределах целевых значений имеет первостепенное значение для органопротекции, обратной динамики развития поражения органов – мишеней и снижения развития ССО [21]. Лечение пациентов, страдающих одновременно АГ и ИБС должно влиять не только на перечисленные факторы, но и благоприятно влиять на течение ИБС. Активация РААС является важнейшим фактором развития и прогрессирования АГ и СН. Регуляция этой системы на каком либо уровне позволяет достигать лечебного эффекта при сочетанной патологии. РААС состоит из циркулирующего и локального (тканевого) компонентов, имеющих определенные функциональные различия. компонент РААС регулирует краткосрочные сердечно - сосудистого и почечного Циркулирующий (мгновенные) эффекты гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона). Тканевой компонент РААС оказывает местное паракринное влияние на ткани под действием специфических ферментов (протеиназ, катепсина, тонина) и обуславливает 18 длительное действие на сосудистый тонус путем влияния на рост клеток, участие в процессах атеросклероза, гипертрофии и фиброза [93]. Важнейшим эффекторным пептидным гормоном РААС является АТ II, прогормон которого Ангиотензиноген (ангиотензиноген) расщепляется вырабатывается ренином в печени. (вырабатывается юкстагломерулярными клетками почек и регулируется такими факторами, как колебания АД, изменение электролитного баланса, почечного кровотока, симпатической активностью, уровнем АТ II и простагландинов и некоторыми другими факторами) до неактивного АТ I, который под действием АПФ превращается в активный АТ II. АТ II - самый мощный вазоконстрикторный гормон, циркулирующий в системе кровообращения. Он оказывает влияние на сосуды, сердце, ЦНС, почки, надпочечники, поддерживая системное АД и адекватный кровоток в жизненно важных органах (головной мозг, сердце, почки, печень). Это достигается за счет вазоконстрикторного действия на вены и артерии; стимуляции в коре надпочечников биосинтеза и секреции альдостерона; регуляции баланса жидкости; высвобождения надпочечников. катехоламинов Структурно-функциональное из мозгового моделирование вещества артерий, которое изначально обусловлено адаптацией сосудов к повышению АД, становится ведущим механизмом хронизации АГ и гиперреактивности сосудов [93]. АТ II вырабатывается и другими (альтернативными) локальными ферментными системами, независимо от ренина и АПФ, через тканевой 19 активатор плазминогена, катепсина G, тонина [93]. Кроме того, переход АТ I в АТ II может происходить под влиянием не только АПФ, но и других протеаз – химаз [82]. Очень важно, что в различных тканях и органах преобладает или классический (через АПФ), или альтернативный путь образования АТ II. Например, в правых отделах сердца доминирует образование АТII через АПФ, химазный путь превалирует в левых отделах сердца и в адвентиции кровеносных сосудов, в эндотелии сосудов работают оба пути образования АT II [82]. Указывается также о повышенной экспрессии АПФ при атеросклерозе и возможном влиянии АT II на прогрессирование заболевания за счет увеличения окислительного стресса и изменения экспрессии хемотаксических факторов и молекул адгезии, приводящих к развитию воспаления. К настоящему времени есть данные F.Diet и соавт. о том, что в атеросклеротических бляшках человека тканевой АПФ локализуется в области воспалительных клеток, особенно в очагах скопления макрофагов и в эндотелиальных клетках мелких сосудов [109]. Накопление АПФ способствовать и металлопротеиназы в уязвимой бляшке может развитию ее локального кругового напряжения и нестабильности. Таким образом, накопление АПФ в местах сосудистых поражений может играть роль в патогенезе ИБС, а сама атеросклеротическая бляшка является важной мишенью для ИАПФ. Этот факт подтверждается экспериментальными данными, в котором было показано развитие атеросклеротических поражений в ответ на повреждение адвентиция стенки 20 сосудов мышей, у которых отсутствовал ген эндотелиальной синтетазы оксида азота [112]. Эффекты АT опосредуются II двумя основными АТ- ангиотензиновыми рецепторами: АТ1 и АТ2. Предполагается также наличие е еще не менее трех других типов АТ-рецепторов [56]. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах. При стимуляции АT II АТ1рецепторов на клеточных мембранах происходит вазоконстрикция сосудистого русла и повышение АД, вазоконстрикция эфферентных артериол и повышение гидравлического давления в почечных клубочках, повышение секреции альдостерона, реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах, высвобождение антидиуретического гормона, повышение жажды, высвобождение эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, увеличение секреции кортизола в ответ на АКТГ, высвобождение симпатических норадреналина нервов, из повышение окончаний постганглионарных активности центрального звена симпатической нервной системы, увеличение синтеза ангиотензиногена в печени (по механизму положительной обратной связи), уменьшение секреции ренина (по механизму отрицательной обратной связи). В результате оказывается выраженное трофическое действие на кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки, а также фибробласты и мезангиальные сосудистой клетки стенки, с последующим гипертрофии развитием миокарда, а ремоделирования также снижения эндотелиальной функции и усиления транспорта липопротеинов низкой 21 плотности в сосудистую стенку. Таким образом проявляются «вредные» эффекты АT II [56]. При стимуляции АТ2 – рецепторов проявляются во многом противоположные свойства: вазодилятация и снижение АД, вазодилятация афферентных и эфферентных артериол и как следствие увеличение эффективного почечного плазмотока, натрийуретическое действие, дифференцировка и рост эмбриональных клеток, стимуляция апоптоза, торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение коллагеназы, торможение пролиферации и миграции активности эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также мезангиальных клеток, регенерация тканей нейронов и других клеток, активация кининогена а, значит, и увеличение высвобождения брадикинина в сосудистой стенке, высвобождение оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации. Это потенциально «полезные» эффекты АT II. Концентрация АТ2-рецепторов может увеличиваться при повреждении сосудов, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности [56]. В конце 70-х годов прошлого века появился класс вазоактивных препаратов, которые оказывали более избирательное действие на повышенную активность РААС – ИАПФ, которые уменьшают образование основного эффекторного пептида РААС АT II из его неактивного предшественника ATI. В результате достигается мощный вазодилятирующий эффект, благодаря чему ИАПФ стали широко использовать в качестве 22 антигипертензивных средств. образование не АT II Однако полностью, ИАПФ поскольку удается блокировать действуют еще два альтернативных пути образования АT II, что и обуславливает наличие эффекта «ускользания» ряда больных от воздействия ИАПФ. Действие ИАПФ не специфично: оно опосредовано, с одной стороны, через АПФ, который блокирует образование АT II, а с другой – через фермент кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. В результате блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилятирующих простагландинов. С этим механизмом действия ИАПФ связано развитие их наиболее значимых побочных эффектов – кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилятации и резкого снижения АД. Препятствуя образованию АТ II, ИАПФ нарушают стимуляцию не только АТ1-рецепторов, но и АТ2-рецепторов, в результате чего теряется «полезный» эффект АТ II. Согласно P.Qohike и соавт., ингибиция рецепторов АТ1 при одновременной стимуляции АТ2-рецепторов сопровождается «комплементарным эффектом» - увеличением степени вазодилятации и уменьшением степени развития в тканях изменений, обусловленных влияниями факторов роста [136]. В многочисленных исследованиях убедительно продемонстрирована перспективность недостаточности, применения ИАПФ диабетической при лечении нефропатии для АГ, сердечной противодействия структурно-функциональным изменениям сердечно - сосудистой системы и почек при АГ, инфакте миокарда, кардиомиопатиях, сахарном диабете, 23 нефропатиях различной этиологии [44, 117, 138]. В частности, это исследования CONSENSUS, HOPE, PROGRESS [135,155, 156]. Отдельным блоком выделяются крупные исследования, в которых изучалось влияние ИАФ на различные формы ИБС: SAVE, AIRE, TRACE, SECURE, PUTS, EUROPA, а также небольшие исследования отечественных и зарубежных кардиологов [36, 71, 75, 95, 96, 98, 99, 154]. Другим направлением выявления положительного действия ИАПФ на ИБС была серия исследований, изучавших влияния этой группы препаратов непосредственно на стенку сосудов. Исследование TREND показало улучшение нарушенной эндотелиальной функции коронарных артерий у нормотензивных больных ИБС без выраженной гиперлипидемии и признаков левожелудочковой дисфункции. 105 больных были рандомизированы в группы квинаприла 40мг/с или плацебо и наблюдались в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев терапии квинаприлом было отмечено значительное улучшение энотелиального ответа, а диаметр коронарных артерий возрос на 12 % по сравнению с группой плацебо [74]. В исследовании BANFF изучалось сравнительное влияние различных антигипертензивных препаратов (квинаприл, эналаприл, лозартан, амлодипин) на кровоток и дилятацию плечевой артерии [72]. Отобранные пациенты с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца были рандомизированы в одну из групп, получавших перекрестным способом четыре лекарства в течение 8 недель. В качестве основного метода контроля использовалось определение потокзависимой дилятации плечевой артерии в ответ на гиперемию по 24 данным УЗИ высокого разрешения. Выбранные дозы препаратов оказывали примерно одинаковое антигипертензивное действие, однако достоверное улучшение функции эндотелия по сравнению с исходным состоянием было выявлено только на фоне применения квинаприла. Исследование QUIET, в котором участвовало предупреждает 450 пациентов, прогрессирование показало, что атеросклеротического квинаприл поражения коронарных артерий, но только у больных с исходно повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности более 3,2 ммоль/л, не оказывая влияния на больных с концентрацией этой липидной фракции ниже 3,2ммоль/л по результатам повторно проведенной КАГ через 3 года [73]. Исследование QUO VADIS, включающее 149 человек, перенесших АКШ и принимающих квинаприл в течение года выявило значимое уменьшение риска развития ишемических осложнений по сравнению с плацебо [101]. Исключительно важно, что антиишемический эффект в данных исследованиях проявился только после длительной терапии. Эти результаты позволяют предполагать, что ИАПФ в большей степени влияют на структуры, лежащие в основе ИБС, чем на гемодинамику [25]. Исходя из механизмов действия, ИАПФ с высокой специфичностью к тканевым АПФ могут быть особенно эффективными у больных, состояние которых не характеризуется явной активацией РААС. У сердечно – сосудистых больных с сохраненной левожелудочковой функцией, как правило, не происходит заметного повышения системного кровня ренина и ангиотензина, хотя встречается активация локальных РААС в ответ на атеросклеротическое 25 поражение сосудистой стенки [147]. В этом аспекте тканевые эффекты ИАПФ были доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. Показано, что ИАПФ восстанавливают нарушенную функцию эндотелия, оказывают антипролиферативное действие и препятствуют миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов, уменьшают окислительный стресс, усиливают эндогенный фибринолиз, оказывают антитромбоцитарное действие и обладают антиатерогенными свойствами и способностью стабилизировать атерому [147]. Таким образом, научно-доказательная база использования ИАПФ для предупрежднения прогрессирования сосудистой патологии и профилактики осложнений у больных с ССЗ по современным критериям очень высока [149]. В конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РААС. Это – блокаторы АТ1ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты АТ II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты синтезированный в активации 1982 РААС году, [56]. саралазин, Первым из пептидный них был антагонист, представляющий в настоящее время лишь исторический интерес [56]. Дальнейшие работы в этом направлении определили создание целого ряда непептидных антагонистов рецепторов АТ II. Рост их числа в арсенале лекарственных средств за последние годы обусловлен стремлением к получению препарата, блокирующего действие АT II независимо от 26 механизмов его образования, с максимальным сродством (аффиностью) и избирательностью (селективностью) действия в отношении АТ1-рецепторов, обеспечивающего максимально выраженную (полную) их блокаду по сравнению с ИАПФ без сопутствующего увеличения активности брадикинина и других субстанций, в синтезе и метаболизме которых участвует АПФ, при возможной одновременной стимуляции АТ2-рецепторов [56]. Важными требованиями к новым препаратам были и увеличение их биодоступности, периода полувыведения, обеспечивающих однократный прием в сутки, и стойкий фармакодинамический эффект между приемами [17, 46, 56, 115, 137]. В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА АТ1-рецепторов лежат несколько механизмов действия: прямой (связан с блокадой АТ1-рецепторов) и косвенный (связан со стимуляцией снижается АТ2-рецепторов). повышенное АД Вследствие за счет блокады уменьшения АТ1-рецепторов вазоконстрикции, освобождения альдостерона и катехоламинов, реабсорбции натрия и воды. Учитывая, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата (когда рецептор стимулируется, ренин ингибируется), то блокада этих рецепторов препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большого количества АТ II. При увеличенной продукции АТ II, в условиях блокады АТ1-рецепторов, создаются условия для стимуляции АТ2-рецепторов. Это, как уже отмечалось 27 ранее, может привести к таким желательным эффектам, как вазодилятация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота и систему брадикинина. Таким образом, реализуется косвенный механизм действия БРА. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов [5]. Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов БРА от ИАПФ: 1) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы. 2) более полное блокирование AT II (действуя на уровне рецепторов, то есть на конечном этапе РААС - каскада, эти препараты блокируют эффекты ангиотензина, независимо от того, образован он системно в РААС или местно (в тканях) через альтернативные пути). 3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы) 4) усиление влияния АТ II на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилятирующий и антипролиферативный эффекты [24]. В клинической практике используют лишь селективные блокаторы АТ1-рецепторов, которые оказывают выраженное и длительное антигипертензивное действие. Что касается селективных блокаторов АТ2рецепторов, то их применение пока ограничивается исследованиями по биохимии и физиологии РААС [165]. 28 В настоящее время в России и за рубежом используются несколько селективных блокаторов АТ1-рецепторов: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан. По фармакологической активности эти препараты делятся на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства. По характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами связываются с АТ1-рецепторами, лозартан, эпросартан обратимо то есть являются конкурентными блокаторами рецепторов АТ II. Валсартан, кандесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана действуют как неконкурентные блокаторы рецепторов АТ II [24]. Эпросартан является высокоселективным блокатором АТ1-рецепторов, оказывающим дополнительное действие на периферическое сопротивление сосудов, опосредуемое симпатической нервной системой. Такой двойной эффект придает эпросартану фармакологические свойства, отличающие его от других БРА: эпросартан снижает АД, действуя за счет блокады влияния АТ II на кровеносные сосуды и блокады вызываемого AT II усиления выброса норадреналина из симпатических нервных окончаний. Структура эпросартана несколько отличается от таковой других препаратов этой группы – он является единственным применяемым в клинике БРА, не имеющим бифенильной и тетразоловой групп. Эпросартан обратимо связывается с АТ1-рецепторами, то есть действует как конкурентный блокатор рецепторов АТ II. При приеме внутрь концентрация эпросартана в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 ч. Биодоступность 29 препарата составляет от 6 до 29%. Период полувыведения эпросартана из плазмы крови равен 5-9 ч. У эпросартана нет активных метаболитов. Он подвергается незначительной биотрансформации в организме, около 80% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде. Основной путь выведения эпросартана – с желчью и калом (70-85%). Эпросартан не взаимодействует с изоферментами цитохрома Р-450 и обладает лишь незначительным потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Он не повышает риск образования мочекислых конкрементов у предрасположенных к этому больных и может применяться без первоначального снижения дозы у пожилых больных и больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Связывание эпросартана с рецепторами АТ II обратимо, что обуславливает нормальную ауторегуляцию АД в случаях его внезапного снижения. В клинико-фармакологическом исследовании у здоровых добровольцев эпросартан при однократном применении в дозе 350мг полностью защищал почку от неблагоприятных эффектов АТ II, который вводили внутривенно. При двухлетнем лечении эпросартаном больных с протеинурией с контролем уровня мочевины и креатинина крови, динамика этих показателей была положительной у большинства пациентов. Благодаря своим фармокологическим свойствам, эпросартан может оказывать дозозависимое влияние на почки, и наибольший эффект проявляется в гораздо меньших дозах, чем антигипертензивный. Это может иметь наибольшее клиническое значение у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью, 30 когда ИАПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии [65]. При лечении больных с АГ эпросартаном в сравнении с эналаприлом, показано более эффективное лечение эпросартаном с хорошей переносимостью [24]. Органопротективное действие эпросартана изучено в крупном исследовании MOSES, в котором больным с АГ, перенесшим инсульт назначался эпросартан или нитрендипин. При одинаковом снижении АД, применение эпросартана по сравнению с нитрендипином показало большую эффективность для профилактики сердечно - сосудистых и сосудисто - мозговых осложнений [123]. Телмисартан относится к числу непептидных БРА. Он превосходит по липофильности кандесартан, ирбесартан, валсартан и активный метаболит лозартана, что облегчает его проникновение в ткани. По сравнению с другими препаратами этого класса, он медленнее диссоциирует с АТ1- рецепторами. Период полувыведения из плазмы крови также значительно больше, чем у других блокаторов АТ1-рецепторов и составляет от 16 до 24 ч. Основной путь выведения – с желчью и калом [139]. При лечении больных АГ в течение 4 недель антигипертензивный эффект телмисартана не сопровождался увеличением ЧСС, но сочетался с независимым от дозы достоверным ростом активности ренина и АТ II при снижении уровня альдостерона в плазме [143]. У больных АГ, как и у здоровых лиц, в первые 3 дня назначения телмисартана в дозе 40 и 80 мг регистрировали увеличение экскреции натрия без существенного изменения экскреции калия. При длительном назначении телмисартана 40мг\с больным 31 с АГ в сочетании с СД наряду со снижением уровней САД, ДАД и ОПСС, констатировано через 3-4 недели лечения увеличение податливости артерий, а 9-месячное лечение сопровождалось регрессией умеренно гипертрофированного левого желудочка в среднем на 9,8% [139]. Прием телмисартана в дозе 10 - 80 мг\с больными СН III и IV ФК вызывал дозозависимое снижение уровня среднего АД, давления заклинивания в легочных капиллярах, САД, ДАД и среднего давления в легочной артерии при отсутствии изменений ЧСС, давления в правом предсердии, величины сердечного индекса, ОПСС и концентрации норадреналина в плазме. При этом у них, как и у здоровых лиц и больных АГ, регистрировали увеличение активности ренина и содержание АТ II наряду со снижением уровня альдостерона в плазме [143]. Наибольший опыт к настоящему времени накоплен по лечению телмисартаном больных с АГ [17, 46, 128]. К 2001 году закончено 20 исследований, в которые в общей сложности было включено 6944 больных. С антигипертензивной целью препарат назначали в дозах 40, 80, 120мг\с. Все исследования были рандомизированными, многоцентровыми, часть из них носила двойной слепой характер. Эффективность телмисартана сопоставляли с плацебо, амлодипином (5-10мг), атенололом (50-100мг), эналаприлом (520мг), лизиноприлом (10-40мг), лозартаном (50мг), валсартаном (80мг). При недостаточной эффективности монотерапии ко всем перечисленным препаратам добавляли ГХТ. В эти исследования были включены больные с мягкой и умеренной АГ (их было большинство), больные с тяжелой АГ и с 32 изолированной систолической АГ. Это пациенты различного пола и возраста, расовой принадлежности, с нормальной и нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях констатирован гипотензивный эффект телмисартана, не уступающий по выраженности гипотензивному эффекту вышеперечисленным препаратам сравнения [143]. Сходство сердечно-сосудистых и нейрогуморальных эффектов ИАПФ и БРА позволило высказать предположение, что БРА могут стать альтернативой ИАПФ при лечении сердечно - сосудистой патологии, тем более, что переносимость БАР значительно лучше, чем ИАПФ [32, 110]. К настоящему времени получена большая доказательная база целесообразности применения БАР при различных ССЗ, в том числе сопровождающихся сахарным диабетом и почечной недостаточностью, различной степенью ХСН [44, 68, 90, 108, 131,137, 141, 150]. Органопротективное действие и влияние на ХСН продемонстрировано в исследованиях VAL-HeFT, LIFE, SPISE, CALM, SCOPE, IDNT, RENAAL, ABCD-2V [2, 8, 79, 80]. Влияние БАР при сочетании АГ и ИБС изучалось в исследованиях VALUE, VALIANT, KYOTO HEART STUDY, JIKEI HEART STUDY [102, 106, 118, 133, 161, 162]. В исследовании KYOTO HEART STUDY проводилась оценка эффективности валсартана, присоединенного к уже проводимой антигипертензивной терапии у больных с неконтролируемой АГ и высоким сердечно – сосудистым риском осложнений. 3031 пациент были рандомизированы в группу, дополнительно получающих валсартан в дозе до 33 320мг/с и группу, получающих другие гипотензивные препараты, кроме БРА. Первичной конечной точкой считалась сумма всех фатальных и нефатальных сердечно – сосудистых событий. Пациенты наблюдались в течение 3,3 лет. В обеих группах была выявлена сопоставимая антигипертензивная эффективность. При этом валсартан достоверно снижал суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и стенокардии при первичной (на 56%) и вторичной (на 37%) профилактике осложнений [102]. 3081 пациентов включало в себя исследование JIKEY HEART STUDY. Это были больные с АГ, ИБС и /или ХСН/, но с исходным уровнем АД около 139/81 мм рт. ст. К стандартной терапии этим пациентам добавлялся валсартан 40-160мг/с, контроля пациенты в группе получали лишь стандартную терапию без БРА. При присоединении к стандартной терапии валсартана достоверно снижался риск сердечно – сосудистой заболеваемости и смертности на 39%, риск развития инсульта снижался на 40%, стенокардии - на 65% , проявления ХСН - на 47% [162]. Таким образом, добавление валсартана к лечению АГ у пациентов с высоким сердечно – сосудистым риском осложнений позволяет добиться не только целевого уровня АД, но и значительно улучшает прогноз [21, 1]. Результаты одного из последних крупных метаанализов (147020 больных, получавших сартаны в рамках рандомизированных контролируемых исследований), выполненный S.Bangalore, позволяют сделать вывод о том, что применение сартанов снижает риск развития ЗСН на 13%, предупреждает появление новых случаев СД типа 2 – на 15%, уменьшает возниковение 34 инсульта – на 10%. Кроме того, доказано, что лечение БРА не ассоциируется с повышенным риском развития ИМ [67, 77]. Телмисартан к настоящему времени является одним из хорошо изученных сартанов. О гипотензивном эффекте было сказано выше. Органопротективное действие его изучено в крупной программе PROTECTION, которая включала в себя 10 клинических испытаний из 12 стран с участием 5500 пациентов и изучала влияние телмисартана и комбинации телмисартан+ГХТ на поражение органов мишеней у пациентов с различными факторами кардиоваскулярного риска по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [151]. В исследовании AMADEO изучалась эффективность терапии телмисартаном (40-80 мг\с) по сравнению с терапией лозартаном (50100мг\с) у пациентов с сочетанием АГ, СД типа 2 и нефропатией. Исследование показало, что телмисартан в большей степени уменьшает протеинурию по сравнению с лозартаном при одинаковых уровнях АД при х длительном приеме препаратов [111, 151]. В сравнительном исследовании PRISMA I и II было показано, что телмисартан в дозе 80 мг\с в сравнении с рамиприлом 40мг\с достоверно лучше контролирует уровень АД в ранние утренние часы у пациентов с мягкой и умеренной АГ по данным СМАД [86, 158]. Изучение влияния телмисартана и комбинации телмисартан + ГХТ у пациентов с АГ, ожирением и СД 2 типа в сравнении с влиянием комбинации валсартан + ГХТ на уровень АД в ранние утрениие часы по данным СМАД в 35 исследовании SMOOTH подтверждает большее снижение АД на фоне приема комбинации телмисартан + ГХТ по сравнению с комбинацией валсартан+ ГХТ в период наиболее высокого риска развития мозговых и ССО [144]. Сравнительное исследование ATHOS (сравнение комбинаций телмисартан + ГХТ и амлодипин + ГХТ у пожилых пациентов с преимущественно систолической АГ) продемонстрировало, что комбинация телмисартан + ГХТ оказывает более значимое снижение систолического АД в течение 24 часов и одинаковое снижение систолического АД в утренние часы по сравнению комбинацией амлодипин + ГХТ [153]. Сравнение эффективности БРА в фиксированных комбинациях: телмисартан 40 и 80мг + ГХТ 12,5мг и лозартан 50мг + ГХТ в исследовании ARBs FDC выявило большую антигипертензивную эффективность комбинации телмисартан + ГХТ в ранние утренние часы [146]. Исследование DETAIL, включившее пациентов с АГ и СД 2 типа, показало, что эффективность телмисартана и эналаприла в предупреждении прогрессирования нефропатии сопоставима [120, 153]. Высокая нефропротекторная эффективность телмисартана продемонстрирована в комплексе исследований (TRENDY, VIVALDI и INNOVATION) [120]. В настоящее время опубликованы результаты одного из самых крупных клинических исследований, в котором проведена оценка эффективности терапии БРА телмисартаном и ИАПФ рамиприлом при 36 высоком риске развития ССЗ – ONTARGET. Полученные в этом исследовании данные сопоставимы с результатами исследования HOPE, завершившегося в 1999 году. Программа ONTARGET состояла из 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний: - основного сравнительного испытания ONTARGET, в которое были включены больные в возрасте от 55 лет и старше с наличием в анамнезе ИБС, МИ, преходящих нарушений мозгового кровообращения, заболеваний периферических сосудов или СД с высоким риском развития ССО, где они получали либо телмисартан (80мг), либо рамиприл (10мг), либо оба препарата в тех же дозах. - плацебо-контролируемого испытания TRANSCED, в которое включены аналогичные больные, но с непереносимостью ИАПФ. Основными критериями оценки являлись смертность от ССЗ, частота развития острого ИМ и МИ, а также частота госпитализаций по поводу застойной СН. Дополнительными критериями считались : частота развития СН и выполнения реваскуляризаций, частота возникновения новых случаев СД и нефропатии, снижения когнитивной функции и деменции, а также мерцательной аритмии [160]. По результам проведенного исследования разницы в эффективности терапии (в плане снижения АД, первичных и вторичных конечных точек) в изучаемых группах не отмечено. Сердечно сосудистые события были зафиксированы у 16,66% пациентов в группе телмисартана и у 16,46% в группе рамиприла. Телмисартан переносился 37 достоверно лучше, чем рамиприл. Несмотря на то, что пациенты с непереносимостью ИАПФ были заранее исключены из исследования, 360 пациентов из группы рамиприла из-за появления кашля были вынуждены отказаться от лечения, а в группе, получающих телмисартан кашель беспокоил только 93 пациентов. Ангионевротический отек отмечен у 25 пациентов в группе рамиприла и у 10 больных в группе телмисартана. Исследование ONTARGET продемонстрировало, что телмисартан хорошо переносится пациентами с высоким сердечно - сосудистым риском и обладает эффективностью, сопоставимой с эффективностью рамиприла, в отношении профилактики ИМ, МИ, госпитализации по поводу СН и смертельных исходов. Данные этого исследования показали также, что терапия телмисартаном сопровождается большей комплайентностью. Помимо эффективности, переносимость и комплайентность также считаются кардинальными показателями в отношении качественной долгосрочной терапии для профилактики серьезных ССО [157]. В исследовании ONTARGET был проведен сочетанный прием телмисартана и рамиприла для ответа на ключевой вопрос клиницистов приведет ли комбинация ИАПФ и БРА, т.е. двойная блокада ренинангиотензиновой системы, к более выраженным протективным свойствам, по сравнению с блокадой, реализуемой при помощи монотерапии. Результаты показали, что дополнительного протективного эффекта в популяции пациентов в целом при использовании комбинации рамиприла и телмисартана не достигается. Переносимость в этой группе в целом 38 оценивалась хуже переносимости монотерапии телмисартаном и рамиприлом в связи с более частым развитием гипотензии, нарушения функции почек, диареи [152]. В исследование TRANSCEND было включено 5925 пациентов, рандомизированных на 2 группы: в I-й группе больные получали комбинированную терапию + 80мг\с телмисартана, во II-й группе комбинированную наблюдения терапию составила + 56 плацебо. недель. Средняя Частота продолжительность достижений первичной комбинированной конечной точки (смерть от ССЗ, ИМ, МИ или госпитализация по поводу СН) оказалась сопоставимой у лиц, получавших телмисартан, и получавших плацебо (15,74% и 16,96%; р=0,21). Однако терапия с добавлением ассоциировалась с телмисартана, уменьшением по частоты сравнению с возникновения плацебо вторичной комбинированной конечной точки на 13%, предполагавшей смерть от ССЗ, ИМ или МИ (р = 0,04). В заключение следует отметить следующее. Не смотря на то, что эффект телмисартана в отношении первичной комбинированной конечной точки в группе пациентов с непереносимостью ИАПФ не превосходил статистически достоверно плацебо, результаты исследования TRANSCEND убедительно свидетельствуют о преимуществах активной терапии, основанной на приеме телмисартана, применительно к указанному кардиоваскулярному исходу, содержащему частоту госпитализаций по причине СН. Вместе с тем исследование TRANSCEND продемонстрировало существенную пользу телмисартана в случае оценки его 39 воздействия на комбинированную конечную точку, принятую в качестве первичной в исследовании HOPE [100]. Эти результаты наряду с данными, полученными в исследовании ONTARGET, фактически не только подтвердили сопоставимость влияния БРА и ИАПФ на отдаленный прогноз у больных с высоким риском развития ССЗ, но и позволили считать доказанной возможность применения телмисартана с целью вторичной профилактики осложнений, ассоциированных с атеросклерозом заболеваний [4]. Учитывая глобальность исследования ONTARGET, возможно предположить, что в последующем будут опубликованы субанализы этого проекта, касающиеся особенностей, церебропротективных, гемодинамических и нефропротективных метаболических эффектов от проведенного лечения в различных подгруппах больных, включая, например, пациентов, перенесших ранее МИ, больных с СД и лиц наиболее пожилой возрастной группы [4]. Учитывая вышеизложенное, можно сказать, что в настоящее время телмисартан является БРА с доказанным кардио- и вазопротективными свойствами помимо собственно снижения АД в популяции высокого риска [152]. До настоящего времени аналогичными доказанными протективными свойствами обладал только ИАПФ рамиприл [156]. По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009г FDA одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ (сердечной атаки), инсульта и смерти от сердечно - сосудистых причин у 40 больных старше 55 лет с высоким сердечно - сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. Далее, в ноябре 2009г. Европейская комиссия (ЕМЕА) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан стал рекомендоваться для снижения сердечно - сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями. Таким образом, телмисартан стал первым препаратом из класса БРА, рекомендованным для назначения больным с высоким сердечно - сосудистым риском [22, 49, 83]. Постоянно результататах расширяющаяся доказательная экспериментальных и база, клинических оcнованная на исследований, свидетельствует о важной роли БРА в лечении ССЗ. Будущие исследования позволят расширить представления о свойствах БРА, по сравнению с иными классами сердечно - сосудистых препаратов, а также о различиях между отдельными представителями БРА [40, 41, 145]. Установлено, что лица с АГ, атеросклерозом, ИБС, находятся в той или иной степени окислительного стресса, обусловленного преобладанием продуктов ПОЛ над суммарной активностью ферментов антиоксидантной защиты [9]. В ходе одноэлектронного окисления ненасыщенных жирных кислот в их молекулах появляются системы сопряженных двойных связей; соединения такого Гидроперекиси типа называют липидов, ДК, остатки диеновыми коньюгатами (ДК). жирных кислот разрушенных фосфолипидов, липидные радикалы относят к группе первичных продуктов 41 пероксидации липидов. Первичные продукты подвергаются дальнейшей окислительной деструкции до образования более простых соединений, которые называются вторичными продуктами перекисного окисления. Это, прежде всего, соединения альдегидной природы, такие как 4- гидроксиноненаль и малоновый диальдегид (МДА). Альдегидные группы этих веществ, а также активные формы кислорода и липидные радикалы способны вступать в реакции с аминогруппами белков и нуклеотидов с образованием прочных внутри- и межмолекулярных связок, в том числе ковалентных связей типа шиффовых оснований (ШО). Такие реакции приводят к повреждениям тонкой структурной организации молекул биополимеров и, как следствие этого, нарушениям их нормального фукционирования [39]. Чрезмерная активация ПОЛ при угнетении антиоксидантной защиты организма играет роль в патогенезе атеросклероза и ИБС, АГ, причем более ранняя и глубокая интенсификаци ПОЛ выявлена именно в клеточной мембране [9]. Мембранопатологические процессы можно изучать на примере мембран тромбоцитов, являющихся моделью, отражающей функциональное состояние гладко - мышечных клеток артериол [52]. По M.A. Packham (1986) тромбоциты могут способствовать развитию гипертрофии стенок сосудов и атеросклерозу двумя способами: выделяя тромбоцитарный фактор роста и участвуя в образовании тромба в месте повреждения. Механизм, посредством которого тромбоциты участвуют в атерогенезе, до конца не изучен [39]. Кроме наиболее изученного участия тромбоцитов в образовании тромба, они играют важную роль в иммунных 42 процессах и воспалении. Благодаря присущей им способности к экзо - и эндоцитозу, тромбоциты участвуют в защите организма-хозяина от вирусов и бактерий, транспорте веществ, регуляции сосудистого тонуса, а также в ангиогенезе и ремоделировании сосудов. Взаимодействуя с клеткамипредшественниками из костного мозга, тромбоциты способствуют привлечению их в зоны повреждения сосудов и выделяют большое количество ростовых факторов, способствующих росту и развитию сосудистой сети [53]. Повышенная продукция процессов ПОЛ вызывает активацию тромбоцитов и дисфункцию эндотелия, известную как потерю способности эндотелия предупреждать атерогенный процесс. В настоящее время связь между дисфункцией эндотелия и функциональной активностью тромбоцитов показана в целом ряде работ [39, 43, 54,130, 134, 140, 159]. О положительном влиянии на клеточные апекты при сочетании АГ и ИБС ИАПФ показано многими авторитетными авторами [3, 18, 42, 70]. О влиянии БРА на процессы окислительного метаболизма в тромбоцитах при сочетании АГ и ИБС в литературе данных не представлено, хотя сходство сердечно сосудистых и нейрогуморальных эффектов ИАПФ и БРА позволяют предположить сходный результат. Также в настоящее время в литературе не найдено исследований, где изучалось бы сравнение антигипертензивного, антиишемического и антиангинального эффекта, влияния на показатели гемодинамики и процессы пероксидации БАР (телмисартана и эпросартана) и ИАПФ квинаприла в комплексе. 43 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Клиническая характеристика обследованных больных В исследование было включено 83 пациента мужского пола, страдающих АГ I-II степени с сочетанием хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК. Диагноз АГ верифицирован согласно критериям Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2008 г. (с учетом анамнеза заболевания, уровней САД и ДАД, наличия факторов риска АГ, поражения «органов-мишеней» и сопутствующих ССЗ). АГ I степени устанавливали при уровне САД в покое 140-159 мм рт. ст., ДАД 9099 мм рт. ст., АГ II степени диагностировали на уровне САД 160-179 мм рт. ст., ДАД 100-109 мм рт. ст., АГ III степени – при САД ≥ 180 мм рт. ст., ДАД ≥ 110 мм рт. ст. Клиническое обследование исключало наличие у больных признаков симптоматической гипертонии. Диагноз ИБС верифицирован согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 г. Диагноз основывался на данных анамнеза, анализе характера болевого синдрома, переносимости физической нагрузки, результатах инструментальных методов исследования. Функциональный класс тяжести стабильной стенокардии напряжения 44 определялся согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г) и с учетом результатов ВЭМП (Аронов Д.М. с соавт., 1980г). Средний возраст обследованных больных составил 53,2±0,9 лет (от 38 до 69 лет). Большинство пациентов (33 человека) было в возрасте 50-59 лет (40 %); в возрасте 38-49 лет и 60-69 лет – было поровну по 25 человек (30 %). По социальному положению среди больных незначительно преобладали лица физического труда (56 %). Средняя длительность АГ у обследованных больных составила 9,3±0,9 лет (от 1- 27 лет), длительность ИБС составила 3,8±0,4 лет (от 0,5 до 14 лет). Распределение больных в зависимости от длительности заболевания представлены в таблице 1. Таблица 1 Распределение больных АГ с сочетанием с ИБС в зависимости от длительности заболевания. Длительность АГ Длительность ИБС Кол-во % от общего числа Кол-во % от общего числа больных больных - 5 чел. - 6 % От 1 до 5лет 41 чел. - 50% 60 чел. - 73 % От 5 до 10лет 17 чел. - 20% 12 чел. - 14% Более 10 лет 25 чел. - 30% 6 чел. - 7 % Длительность заболевания До 1года Из таблицы 1 следует, что половина пациентов страдала артериальной гипертонией от года до 5 лет; треть больных - более 10 лет, длительность 45 ИБС у большинства пациентов составляла до 5 лет (73%), причем клинические проявления АГ предшествовали развитию ИБС. У обследованных больных средний уровень « офисного» САД составил 155,3±14,8 мм рт.ст., ДАД - 100,9±8,0 мм рт.ст. «Офисное» АД определялось как среднее трех измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха. Среднее гемодинамическое АД рассчитывалось по формуле Хиккема: ДАД+1\3(САД-ДАД) и его уровень составил 119,0±9,4 мм рт.ст. Основными жалобами по АГ у обследованных пациентов были головные боли различной локализации (чаще в затылочной и височной областях) и продолжительности, головокружение, шум в ушах, чувство тяжести в голове, слабость, утомляемость. Только у 8 человек (9,6%) наблюдалась бессимптомная гипертония. До госпитализации 18 человек (22 %) никогда не принимали гипотензивных препаратов, 39 человек (47%) пользовались ими нерегулярно (только при повышении АД и ухудшении самочувствия). Постоянную гипотензивную терапию, в которой преобладали антагонисты кальция, в течение нескольких месяцев до обследования получали 26 человек (31 %). Хороший эффект от предшествующей терапии с адекватной коррекцией АД наблюдался у 38 человек (46 %). У 27 человек (32,5 %) течение гипертонии носило кризовый характер (3-4 раза в год), у 56 (67,5 %) – бескризовое течение. На момент обследования у 70 больных (84 %) основным проявлением ИБС была стенокардия напряжения. Пациенты жаловались на давящие, 46 сжимающие, жгучие боли за грудиной и одышку, возникающие при физической нагрузке различной интенсивности, реже - при интенсивных психоэмоциональных нагрузках. Боли купировались при прекращении нагрузки или приемом нитроглицерина. Безболевую форму ИБС имели 3 человека (4 %), кардиалгии беспокоили 10 человек (12 %). Перенесенный ИМ в анамнезе отмечался у 38 человек (46 %) от 1 года до 14 лет назад. КАГ проводилась 52 пациентам (63%), от полугода до 4 лет назад выполнены вмешательства на коронарных артериях: ТБКА 14 пациентам (27,5 %) и АКШ – 1 пациенту (1,2%). У большинства пациентов - 74 человек (89%) был диагностирован II ФК стенокардии, у 9 (11%) - I ФК. При изучении анамнеза обращалось внимание на выявление таких факторов риска АГ и ИБС, как курение, отягощенная наследственность по АГ (наличие у родителей пациентов стойкой артериальной гипертонии в возрасте до 55 лет с исключением симптоматического характера гипертонии) и ИБС (наличие внезапной смерти или ИМ у родителей пациентов в возрасте до 55 лет для мужчин и 65 лет для женщин). Средний возраст, уровни САД, ДАД, среднего АД и частота некоторых факторов риска у обследованных пациентов были сопоставимы и представлены в таблице 2. Отмечается большая длительность АГ во II группе и более длительный анамнез ИБС в I группе. 47 Таблица 2 Средний возраст, длительность АГ и ИБС, уровни АД, частота некоторых факторов рискау больных с сочетанием АГ и ИБС в группах сравнения Телмисартан Эпросартан Квинаприл n=31 n=30 n =22 2 3 4 Cредний возраст (годы) 54,6 ±1,2 52,8 ± 1,2 53,2 ± 1,6 Длительность АГ (годы) 8,7 ± 1,2 11,1 ± 1,7 7,9 ±1,6 длительность ИБС (годы) 4,6 ± 0,7 3,9 ± 0,6 2,7 ±0,5 САД (мм рт ст) 152,1 ± 3,2 155,5 ± 1,8 155,7 ±3,3 ДАД (мм рт ст) 101,9 ± 1,6 98,1 ± 0,9 101,8 ± 1,9 среднее АД (мм рт ст) 118, 6 ± 2,0 117,2 ± 1,0 119,7 ± 2,1 ОХС (ммоль\л) 5,75 ± 0,21 5,60 ± 0,2 5,75 ± 0,28 19 чел. 15 чел. (50%) 11 чел. (50%) Показатели 1 Курение (61 %) Отягощенная наследственность 72 % 70 % 73 % Неотягощенная наследственность 28 % 30% 27 % Для верификации диагноза ИБС всем пациентам проводили инструментальные методы исследования: нагрузочные пробы – ВЭМП, суточное мониторироване АД и ЭКГ. В комплекс обязательного обследования включали: общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, исследование в плазме крови ОХС и ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицеридов, глюкозы, мочевины и креатинина. Всем пациентам проводилось ЭКГ исследование в 12 общепринятых отведениях, ЭХОКГ, ультразвуковое исследование внутренних органов. 48 Все больные осматривались окулистом для оценки состояния сосудов глазного дна и невропатологом для оценки степени дисциркуляторной энцефалопатии. Начальные проявления проявлений ангиопатии (сужение артерий) проявлялось у 12 (14%) человек, гипертензивная ангиоретинопатия отмечалась у 32 (39%) человек, ангиосклероз сетчатки обнаружен у 38 (47%) человек. Проявления ДЭП отсутствовали у 15 (18%) человек, ДЭП I степени имели 31 (37%) человек, ДЭП II ст. - 35 (42%), ДЭП III ст.- 2 (2%) человека. Признаки гипертрофии левого желудочка по данным ЭХОКГ были выявлены у большинства - 58 пациентов (70%). По показаниям больные консультировались эндокринологом, урологом, гастроэнтерологом. В исследование не включали лиц с выраженной недостаточностью кровообращения, давностью реваскуляризации и перенесенного ИМ менее 6 месяцев, сахарным диабетом, алиментарным ожирением более I ст. и другими эндокринными заболеваниями, заболеваниями печени, почек, суставов, крови в стадии декомпенсации. Всем больным в первые 7-10 дней пребывания в стационаре не назначались коронароактивные и гипотензивные препараты. Пациенты получали только препараты центрального действия (клофелин 0,00015 0,000075мг/с или допегит (250 - 750мг/с), солевой режим соответствовал диете №10 по Певзнеру. Двигательный режим ограничивался пределами стационара. При появлении ангинозных болей пациенты пользовались 49 нитроглицерином сублингвально. При отсутствии противопоказаний пациентам назначались дезагреганты (аспирин). В соответствии с протоколом проводилось простое параллельное исследование (см. рис.1). Все обследованные пациенты случайным методом были разделены на 3 группы: в I группу (основную) вошел 31 человек, которым был назначен телмисартан (микардис, производства фирмы «Boehringer Ingelheim», во II группу вошло 30 человек, получающих эпросартан (теветен, производство фирмы « Solvay Pharma», в III (группу сравнения) - вошло 22 человека, принимающих квинаприл (аккупро, производства фирмы «Pfizer»). ИАПФ квинаприл выбран для приема в группе сравнения, поскольку его применение у пациентов с наличием ИБС имеет достаточную доказательную базу – исследования TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS [72, 73, 74, 101]. Подбор дозы препаратов проводился индивидуально с учетом уровня «офисного» АД и результатов СМАД и составлял 40-80(средняя доза 54,1±1,8)]мг/с в I группе, 300-600 (570±16,7) мг/с во II группе, 2,5-20 (8,4±0,3) мг/с в III группе. Дальнейшее наблюдение и обследование пациентов проводилось амбулаторно. По исследования всем пациентам рекомендовался прием статинов. окончании 50 Рис.1. Алгоритм исследования. 51 Клиническую эффективность терапии оценивали по динамике уровня «офисного» САД, ДАД, среднего АД, ЧСС, динамике среднесуточного САД и ДАД по данным СМАД, наличию и тяжести побочных эффектов, с учетом количества приступов стенокардии в неделю, фиксированных пациентами по дневнику самонаблюдения. Кроме того оценивалась длительность и мощность нагрузки, количество положительных и отрицательных проб по результатам контрольных ВЭМП, динамике длительности эпизодов ишемии и глубины депрессии сегмента ST при проведении суточного мониторирования ЭКГ. Гипотензивный эффект расценивали как хороший, если достигалось стойкое снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и ниже, как удовлетворительный если ДАД снижалось более, чем на 10 мм рт.ст. по сравнению с исходным, но оставалось выше 90 мм рт.ст. Отсутствием эффекта считали, если в течение 7-10 дневного приема максимальной дозы препаратов адекватной коррекции АД не достигалось. Антиангинальный эффект оценивался по следующим критериям: полный эффект – исчезновение приступов стенокардии или их появление не чаще 1-2 раз в месяц при чрезвычайно высокой нагрузке, частичный эффект – урежение приступов стенокардии на 50 % и более, отсутствие эффекта – урежение приступов стенокардии менее, чем на 50% (Карпов Р.С. и соавт., 1995). Критериями досрочного прекращения терапии были отсутствие антигипертензивного и антиангинального эффектов, плохая переносимость, 52 возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата, отказ пациента от дальнейшего обследования. Контрольными сроками исследования были: до лечения, через 4 недели и 8 недель терапии в соответствующих группах. В эти сроки во всех группах оценивали клиническую эффективность препаратов (по перечисленным выше критериям), исследовали биохимические показатели крови, ЭКГ, ЭХОКГ, ВЭМП, СМАД, СМЭКГ, проводили специальные биохимические исследования для оценки клеточных аспектов действия препаратов (определение продуктов ПОЛ). Исследовательская работа проведена на базе научно-клинического отделения артериальной гипертонии Тюменского Кардиологического центра – филиала федерального госудаственного бюджетного учреждения Научноисследовательского института кардиологии Сибирского отделения РАМН. Протокол исследования одобрен ЛЭК. 2.2. Инструментальные методы исследования 1. ВЭМП проводили по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки (Аронов Д.М. с соавт., 1995) с использованием велоэргометра КЕМ -2 фирмы Неllige (Венгрия). Нагрузку начинали с 50 Вт и увеличивали на 25 Вт через каждые 3 минуты. Регистрация показателей САД, ДАД, ЧСС и запись ЭКГ в 12 общепринятых отведениях проводилась в конце каждых 3 минут нагрузки. Критериями прекращения пробы были: 53 достижение субмаксимальной ЧСС (75% от возрастной максимальной), повышение АД до 220/130 мм рт.ст. и более (либо появление других противопоказаний ишемической к дальнейшему депрессии сегмента проведению SТ глубиной пробы), появление 1.0 и мм более, продолжительностью 0,08 сек от точки j либо ее сочетание с типичным приступом стенокардии. В последних двух случаях проба расценивалась как положительная. Проба считалась отрицательной, если была достигнута субмаксимальная ЧСС без клинических и ЭКГ - признаков ишемии, не информативной - если проба не доведена до должной субмаксимальной ЧСС или до критериев ишемии. При проведении тестов оценивалась толерантность к физической нагрузке, продолжительность нагрузки (время до прекращения пробы) и ее мощность, САД, ДАД и ЧСС в покое и на высоте нагрузки. 2. Мониторирование АД и ЭКГ проводилось портативной системой Саrdio Tens - 01 (фирма «Меditech» Венгрия) в течение 24 часов. АД измерялось по стандартной схеме, бодрствования и сна устанавливались при анализе данных периоды индивидуально. Оценивались минимальные, максимальные, средние значения САД, ДАД и пульсового давления за 24 часа, периоды бодрствования и сна. Для САД и ДАД рассчитывались ИВ гипертонии (процент измерений САД выше 140мм рт.ст., ДАД выше 90 мм рт.ст. в дневные часы и САД выше 120 мм рт.ст., ДАД выше 80 мм рт.ст. ночью), СИ (процент изменения САД и ДАД во время сна по сравнению с периодом бодрствования), ВАД (стандартное отклонение от 54 средних значений за соответствующий период суток), ВУП и СУП АД. ВУП определялась в период с 4 до 10 часов по разнице между максимальным утренним и минимальным ночным систолическим и диастолическим АД в мм рт.ст. СУП АД определялась по формуле: СУП АД t MAX MAX АД t MIN MIN где t - время максимального или минимального АД. СУП вычислялась отдельно для САД и для ДАД и выражалась в мм рт.ст./ час. [59]. Регистрация ЭКГ производилась каждые 2 минуты в течение 20 секунд в двух биполярных отведениях, близких к отведениям V1 и V6 стандартной ЭКГ. При отклонении сегмента ST более 1 мм от изоэлектрической линии, программа исследования предусматривала увеличение длительности непрерывной регистрации ЭКГ до 20 минут. Критериями ишемии миокарда на ЭКГ считали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более продолжительностью не менее 1 минуты, сопровождавшееся или не сопровождавшееся болевым синдромом или его эквивалентами. 3. ЭхоКГ инструментальных - исследование методов проводилось диагностики с в лаборатории использованием аппарата «ALOKA SSD-650» с датчиками ASU 32CWD-3 (частота 3 МГц). С целью изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на ММЛЖ по данным ЭхоКГ определяли в контрольные сроки исследования КДР и КСР левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней 55 стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), измеренных в М-режиме по критериям PENN. По формуле Devereux R.B. и Reicher N. рассчитывали ММЛЖ: ММЛЖ = 1,04 х [( КДР + МЖП + ЗСЛЖ)3 – КДР3] -13,6 9 (г). ИНДЕКС массы миокарда = ММЛЖ \ рост б-го (г\м) [91]. Признаками показатель гипертрофии миокарда левого желудочка считали ИММЛЖ более 143 г/м [70]. Дополнительно для изучения влияния телмисартана, эпросартана и квинаприла на отдельные показатели центральной и периферической гемодинамики определяли ФВ, ударный объем (УО), минутный обьем (МО). Рассчитывали показатель ОПСС по формуле: ОПСС = 80 х АД среднее / МО (дин.с. см-5 ). По специальной формуле рассчитывалась относительная толщина стенок ЛЖ: ОТС МЖП ЗСЛЖ КДРЛЖ Учитывая ИММЛЖ и показатели ОТС, определялся тип ГЛЖ. С нормальной геометрией ЛЖ считали пациентов с ОТС до 0,45 и нормальными показателями ИММЛЖ, с признаками КРЛЖ – при ОТС более 0,45 и нормальным ИММЛЖ, с признаками кГЛЖ – при ОТС более 56 0,45 и повышенным ИММЛЖ, с признаками эГЛЖ – при ОТС до 0,45 и повышенным ИММЛЖ [14]. 2.3. Биохимические методы исследования. 1. Определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах: Выделение тромбоцитов для определения продуктов ПОЛ проводили по методу Чуриной К.В. (1995). Для анализа использовали взвесь клеток, содержащую 200х109. Определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах проводилось спектрофотометрическим методом. Для выделения тромбоцитов в 4 мл крови, взятой у пациентов натощак из локтевой вены, добавляли 0,35% бычий сывороточный альбумин в среде В и центрифугировали 12 минут с ускорением 150g. Из верхнего слоя плазмы отбирали 4 мл и центрифугировали 15 минут со скоростью 1500g, после чего осажденные тромбоциты ресуспензировали в 4мл среды (NaCl, KCl, NaH2PO4, Mg2SO4, CaCl2, глюкоза 0,90 г, HEPES-NaOH). Производили подсчет тромбоцитов в единице обьема с учетом разведения крови и обьема квадрата расчетной сетки с применением фазово-контрастного устройства для контрастирования тромбоцитов. Разводили до получения тромбоцитов с содержанием клеток 200х10 л. концентрации содержания Для приготовления сухих липидных экстактов к 0,2 мл тромбоцитарной взвеси добавляли 4 мл спиртоэфирной взвеси в соотношении 3:1, нагревали на водяной бане до кипения, отфильтровывали в чистую пробирку, снова добавляли 4мл спирто-эфирной 57 смеси и отфильтровывали, обьединяя с первым фильтратом. Полученный экстракт выпаривали на водяной бане. Определение продуктов ПОЛ в тромбоцитах проводилось спектрофотометрическим способом: - определение ДК (Стальная И.Д., Гаврилов В.Б., 1988) проводилось путем экстракции липидов 4 мл смеси гептан-метанол в соотношении 1:4. Производили замер на спектрофотометре (СФ–46, длина волны 232 нм). Расчет проводили по формуле: Е х 1818,2. Результат выражали в нмоль/106кл. - определение МДА (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977) проводилось путем растворения экстракта 0,8 % ТБК и 17 % ТХУ в соотношении 1:2 , после кипячения в течение 20 минут и центрифугирования 10 минут при 3000 об/мин. Производили замер на спектрофотометре при длине волны 532 нм. Расчет производили по формуле: Е х 256,4 . Результат выражали в нмоль / 106 кл. - определение ШО (по Bidlak в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984) проводилось путем растворения экстракта в 5 мл хлороформа и замера флюоресценции на флюориметре ФМ–У–2. Результаты выражали в условных единицах флюоресценции. Для исследования использовали кровь, взятую натощак из локтевой вены. Для исследования тромбоцитов в качестве антикоагулянта применяли 3,8% раствор цитрата натрия, смешивая его с кровью в пластиковой пробирке в отношении 1: 9. 58 2. Определение липидов сыворотки крови: Содержание ОХС крови определяли спектрофотометрическим методом с использованием реактивов BioSystems (Испания), ХС калориметрическим методом на анализаторе ЛПВП и ТГ Eos-bravo, реактивы производства Human (Германия), концентрацию ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W.T. Friedwald. Результаты выражались в ммоль/л. Методы обработки материала: Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием пакета статистических программ SPSS for Windows, версия 11,5. Данные представлены в виде M+m, где M – средняя арифметическая величина, m – стандартная ошибка средней арифметической. Нормальность распределения данных проверялась по критерию Колмогорова - Смирнова. Для сравнения величин при их нормальном распределении использовали критерий Стъюдента, при ненормальном – непараметрический критерий Манна- Уитни. Для оценки динамики показателей использовали критерий Вилкоксона. Степень связи между показателями оценивали ранговым коэффициентом корреляции Спирмена. Достоверными считались различия показателей при p < 0,05. Множественные сравнения проводили с применением поправки Бонферрони. 59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Согласно протоколу после выписки из стационара пациенты всех групп наблюдались амбулаторно. Контрольное обследование через 4 недели лечения было проведено 29 пациентам из I группы, 26 пациентам из II группы и 20 пациентам из III группы. Контрольное обследование через 8 недель лечения прошли 29 человек, лечившихся телмисартаном, 24 человека, получающих эпросартан и 20 больных, лечившихся квинаприлом. В I группе выбыло 2 человека: 1 - из-за отсутствия гипотензивного эффекта, 1 - из-за ухудшения самочувствия (учащения приступов стенокардии); во II группе выбыло 6 человек – из-за отказа от длительного наблюдения, в III группе выбыло 2 человека из-за отказа от длительного наблюдения. Клиническую эффективность оценивали по динамике уровня «офисного» АД и ЧСС, наличию и тяжести приступов стенокардии, возникновению и выраженности побочных эффектов. 3.1. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на показатели АД по результатам офисного измерения и суточного мониторирования. При лечении пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения в течение 8 недель телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом получен сопоставимый гипотензивный эффект по данным 60 результатов «офисного» уровня АД. Все препараты статистически достоверно (р=0,001) снизили уровень офисного АД уже через 4 недели терапии с максимальным снижением к 8-й неделе исследования (результаты представлены в таблице 3). В I группе достигнуто снижение САД на 22,7 мм рт.ст. (15%), ДАД - на 15,7 мм рт. ст. (15,5%), во II группе САД – на 33,6 мм рт. ст. (21,4%), ДАД – на 16мм рт. ст. (16,3%), в III группе – на 29,4 мм рт. ст. (18,8%) и на 18,8 мм рт.ст. (18,4%). Причем, максиальное снижение уровня САД получено во II группе, ДАД - в III группе. Хороший гипотензивный эффект через 4 недели терапии получен у 87% (27 чел.) пациентов, получавших телмисартан, у 86,4% (19 чел.), принимающих квинаприл, у 80,8% (21 чел.), получавших эпросартан. Удовлетворительный гипотензивный эффект достигнут у 3 человек, получавших квинаприл (13,6%) и эпросартан (11,5%), у 2 человек (6,6%) в группе телмисартана. Отсутствие гипотензивного эффекта зафиксировано у 1 (3,3%) пациента из группы телмисартана. Через 4 недели лечения ухудшение самочувствия и учащение ангинозных приступов отмечено у 1 пациента, получавшего телмисартан. 4 человека из группы эпросартана и 2 человека из группы квинаприла выбыли из исследования из-за отказа от длительного наблюдения. Эти пациенты были исключены из дальнейшего исследования. К концу исследования – через 8 недель терапии хороший гипотензивный эффект сохранялся у 96,6% больных (28 чел.) из I группы, у 90% (18 чел.) III-й группы и у 87,5% II-й группы. 61 Таблица 3 Гипотензивный эффект телмисартана, эпросартана и квинаприла в исследуемых группах До лечения Показатели 4 недели 8 недель (т) (n=31) (n=29) (э) (n=30) (n=26) P (n=24) P (к) (n=22) (n=20) 2-3 (n=20) 2-5 2 3 4 5 6 1 (n=29) САД офисное (т) 152,1±3,2 131,1±2,4 0,001 129,4±1,5 0,001 мм рт. ст. (э) 157,1±1,9 135,0±2,4 0,001 123,5±1,1 0,001 (к) 155,6±3,3 134,7±2,8 0,001 126,2±2,2 0,001 ДАД офисное (т) 101,9±1,6 85,3±1,1 0,001 86,2±1,1 0,001 мм рт. ст. (э) 98,1±1,0 87,3±1,2 0,001 82,1±0,8 0,001 (к) 101,8±1,9 90,4±2,1 0,001 83,0±2,1 0,001 Среднее АД (т) 118,6±2,0 100,6±1,3 0,001 100,6±1,2 0,001 мм рт.ст. (э) 117,8±1,2 103,2±1,3 0,001 95,9±1,0 0,001 (к) 119,7±2,1 105,2±2,2 0,001 97,4±1,9 0,001 ЧСС (т) 66,7±1,2 69,5±1,3 н/д 70,5±2,0 н/д уд/мин (э) 70,6±1,3 69,0±1,1 н/д 69,8±1,3 н/д (к) 70,8±1,1 70,5±0,8 н/д 71,9±1,2 н/д Примечание. Здесь и далее p - достоверность полученных данных, н/д – недостоверность различий. Т – телмисартан, Э – эпросартан, К – квинаприл. Динамика достижения целевого уровня АД представлена на рисунке 2. Следует отметить, что достижение целевого уровня АД у максимального числа пациентов к 4 неделе лечения достигнуто в I группе. 62 Телмисартан Эпросартан Квинаприл Рис.2. Достижение целевого уровня АД на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у пациентов с АГ в сочетании с ИБС. Прием телмисартана, эпросартана и квинаприла пациентами АГ с сочетанием ИБС, стабильной стенокардией напряжения в течение 8 недель не вызвал достоверного изменения ЧСС. Наличия каких-либо побочных эффектов на фоне терапии во всех трех группах зафиксировано не было. Показатели уровня офисного ДАД через 8 недель терапии телмисартаном имели отрицательные корреляционные взаимосвязи с КСР (r = - 0,320; p=0,048) и КДР (r = - 0,335; p=0,041). А показатели уровня офисного САД через 8 недель терапии телмисартаном коррелировали с показателями ишемии при проведении СМЭКГ: частотой депрессии сегмента ST за сутки (r =0,449; p=0,008), временем депрессии (r =0,341; p=0,038) и глубиной депрессии с.ST (r =0,522; p=0,002). Большое значение в эффективности гипотензивного препарата имеет его влияние на ЧСС. Очень важно, чтобы 63 снижение АД не сопровождалось увеличением ЧСС, которое может привести к неблагоприятным последствиям. Во всех трех группах снижение АД достигнуто без развития рефлекторной тахикардии (таблица 3). Всем больным, включенным в исследование, до лечения проводилось СМАД, которое повторялось через 4 и 8 недель терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом. Результаты динамики АД по результатам СМАД представлены в таблице 4. Полученные результаты подтверждают отчетливый гипотензивный эффект во всех 3-х группах. Особенно следует отметить показатели среднего АД за день, за ночь и за сутки в целом, которые уменьшились с высокой степенью достоверности, что играет большую прогностическую ценность при развитии CCО. В группе, принимавших телмисартан – среднее САД за сутки снизилось на 12,5%, среднее ДАД за сутки – на 17%; среднее САД за день - на 12%, среднее ДАД за день – на 12,6 % ; среднее САД за ночь – на 9% , среднее ДАД за ночь – на 18%. Следует отметить также достоверное снижение максимального САД за сутки на 6,6% (р=0,042). Аналогичные показатели в группах, получавших эпросартан и квинаприл оказались значительно меньше: среднесуточное САД снизилось на 7 и 9% , среднесуточное ДАД – на 7% и 8%; среднедневное САД – на 6% и 7%; среднедневное ДАД – на 6% и 8%; среднее ночное САД – на 8% и 11% , среднее ночное ДАД – на 10% и 6 % соответственно. 64 Таблица 4 Динамика АД по данным СМАД на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных АГ с сочетанием ИБС, стабильной стенокардией напряжения. P Показатели Исходно Через 4 недели P Через 8 недели 2-3 1 (т) - телмисартан (э) - эпросартан (к)– квинаприл САД ср. сут. (т) (э) (к) ДАД ср. сут. (т) (э) (к) САДср. день (т) (э) (к) ДАД ср. день (т) (э) (к) САД ср. ночь (т) (э) (к) ДАД ср. ночь (т) (э) (к) 2 (n=31) (n=30) (n=22) 143,3±1,1 133,8±2,1 136,8±3,9 93,7±0,9 83,4±1,1 83,4±1,7 146,8±0,9 137,7±2,3 139,6±2,5 95,4±0,8 86,8±1,5 88,0±1,8 128,6±1,6 126,4±3,0 121,2±1,7 87,8±1,0 76,2±1,6 72,1±1,4 3 (n=29) (n=26) (n=20) 128,0±2,4 127,0±2,7 128,0±1,7 79,5±1,4 79,3±1,1 79,8±1,5 133,3±2,3 131,6±2,9 133,5±2,0 84,3±1,3 83,4±1,7 84,3±1,3 117,6±2,7 117,2±2,4 115,9±1,9 70,7±1,6 70,1±1,8 70,9±1,5 4 0,001 0,001 0,050 0,001 0,050 0,045 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,030 0,004 0,001 0,040 0,001 0,001 0,050 2-5 5 (n=29) (n=24) (n=20) 125,4±2,6 124,9 ±2,4 123,3±1,3 78,03±1,3 77,3±1,7 76,4±1,1 129,3±2,9 129,3±2,7 129,0±1,9 83,3± 1,5 81,5±1,8 80,6±1,3 117,0±2,8 115,3±2,6 107,3±4,9 72,2±2,1 68,7±1,8 67,7±1,2 6 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,004 0,001 0,050 0,001 0,001 0,001 Снижение абсолютных показателей САД и ДАД сопровождалось достоверным снижением «нагрузки давлением» по ИВ гипертонии в дневное время для САД на 31,6% (р=0,013) в группе, получавших телмисартан. ИВ для других показателей в этой группе достоверно не изменился. В тоже 65 время достигнуто значительное достоверное уменьшение показателей ИВ для пациентов, лечившихся эпросартаном и квинаприлом: ИВ для активного периода САД уменьшился на 27% и 60%, ДАД - на 34% и 59%; ИВ ночных САД – на 31% и 52%, ДАД – на 36% и 62% соответственно. Результаты представлены в таблице 5. Один из показателей «нагрузки давлением» - ИП у пациентов трех групп достоверно не изменился. Таблица 5. Динамика показателей ИВ на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в сравниваемых группах. Показатели Исходно Через 4 недели Через 8 недели P 2-4 1 (т)- телмисартан (э)- эпросартан (э)- квинаприл ИВ САД день % (т) (э) (к) ИВ ДАД день (т) (э) (к) ИВ САД ночь (т) (э) (к) ИВ ДАД ночь (т) (э) (к) 2 (n=31) (n=30) (n=22) 34,8±5,0 37,1±5,1 47,6±6,0 29,3±4,8 36,1±5,0 44,9±5,9 47,5±6,1 54,0±6,7 53,7±4,8 24,2±4,1 32,7±5,4 27,0±4,8 3 (n=29) (n=26) (n=20) 30,7±4,8 27,8±5,9 32,5±4,8 28,1±4,1 28,7±5,1 33,2±5,1 43,2±6,2 42,4±5,5 36,5±6,2 19,0±4,5 24,4±4,8 17,5±4,1 4 (n=29) (n=24) (n=20) 23,8±4,2 26,6±5,8 18,0±3,0 24,4±4,5 18,1±3,5 23,7±5,5 42,1±6,5 37,3±6,2 25,7±4,6 25,1±4,67 9,3±3,0 20,9±4,5 5 0,013 0,010 0,000 н/д 0,001 0,001 н/д 0,010 0,010 н/д 0,010 0,010 ВАД в период бодрствования и в ночные часы у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения на фоне терапии телмисартаном 66 и эпросартаном не изменилась. В группе терапии квинаприлом достоверно снизилась ВАД ДАД в ночное время на 15,5%. Более выраженное благоприятное влияние на степень снижения ночного АД у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения при 8-недельной терапии оказывала терапия эпросартаном и квинаприлом. Лечение телмисартаном оказало менее выраженное влияние на СИ у аналогичных больных. Результаты представлены в таблице 6. Таблица 6 Распределение больных в сравниваемых группах по степени снижения ночного АД на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом. Показатели Исходно (т) - телмисартан (э) - эпросартан (к) - квинаприл Dipper Non-dipper Over-dipper Night-peaker (n=31) (n=30) (n=22) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) 8 недель (n=29) (n=24) (n=20) 17 чел. - 53 % 13 чел. - 43 % 11 чел. - 50% 8 чел. - 27 % 11 чел. - 36% 5 чел. - 23% 2 чел. - 7 % 3 чел. - 11% 6 чел. - 27% 4 чел. - 13 % 3 чел. - 10% 0% 16 чел. - 56 % 16 чел. - 65 % 13 чел. - 65% 8 чел. - 28 % 5 чел. - 21 % 4 чел. - 20% 2 чел. - 6 % 2 чел. - 8 % 3 чел. - 15% 3 чел. - 10% 1 чел. - 5% 0% Одним из важнейших показателей СМАД является СУП АД. Известно, что в утренние часы отмечается физиологическая активация симпатоадреналовой и ренин – ангиотензин - альдостероновой систем, 67 приводящая к повышению агрегационной способности тромбоцитов, снижению фибринолитической активности крови, повышению тонуса сосудов, в том числе, коронарных и мозговых артерий. Эти физиологические реакции, безвредные для здорового человека, очень опасны для пациентов с сердечно-сосудистой патологией в связи с высоким риском развития ССО в это время суток [84, 124]. В нашем исследовании лечение телмисартаном в течение 8 недель подтвердило блокирование нейрогуморальных изменений в утренние часы и привело к значимому снижению как ВУП САД – на 24%, так и СУП САД - на 44,6%. СУП ДАД снизилась на 36,6%. ВУП ДАД имело четкую тенденцию к снижению. Терапия эпросартаном оказывала менее выраженное влияние на эти показатели – отмечено лишь снижение СУП САД на 27%. Лечение квинаприлом больных АГ с сочетанием ИБС в течении 8 недель не привело к отчетливому снижению СУП и ВУП АД (таблица 7). Таким образом, терапия телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в течение 8 недель у пациентов АГ с сочетанием ИБС, стабильной стенокардией напряжения вызывает стабильный гипотензивный эффект у большинства пациентов без развития рефлекторной тахикардии и побочного действия. Показатели средних величин АД по результатам СМАД в большей степени уменьшились в группе телмисартана. Показатель «нагрузки давлением» по ИВ гипертонии максимально изменился на фоне лечения эпросартаном, в меньшей степени – на фоне лечения квинаприлом. Положительное влияние на ВАД выявлено лишь при терапии квинаприлом. Благоприятное влияние на суточный ритм АД показало применение 68 эпросартана и квинаприла. Более значимую способность контроля АД в утренние часы вызывает прием телмисартана. При проведении корреляционного анализа достоверные положительные корелляционные взаимосвязи выявлены лишь в I группе через 8 недель терапии и подтверждают влияние снижения АД (по данным СМАД) на проявления ишемии по данным СМЭКГ. Таблица 7 Динамика показателей ВУП и СУП АД в сравниваемых группах на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом. Показатели Исходно Через 4 недели Через 8 недели 1 (т) -телмисартан (э) -эпросартан (к) -квинаприл ВУП САД (т) ммрт.ст. (э) (к) СУП САД (т) (э) ммрт.ст./ч (к) ВУП ДАД (т) (э) ммрт.ст. (к) СУП ДАД (т) (э) ммрт.ст./ч (к) 2 (n=31) (n=30) (n=22) 40,3±3,0 49,7±3,4 48,5±2,3 17,9±2,1 19,3±1,9 16,6±1,9 27,6±2,0 38,0±3,5 34,3±2,8 12,0±1,4 15,6±1,9 14,2±1,6 3 (n=29) (n=26) (n=20) 34,2±2,4 49,6±2,7 48,3±2,2 11,5±1,3 16,4±1,6 14,2±1,7 25,9±1,6 36,9±2,7 33,1±2,7 8,3±0,8 12,9±1,0 12,9±1,2 4 (n=29) (n=24) (n=20) 30,5±2,4 44,4±3,5 45,8±2, 9,9±0,9 14,1±1,9 13,8±1,7 22,7±1,7 31,1±3,0 29,4±2,0 7,6±0,8 11,2±1,6 11,0±0,9 P 2-4 5 0,009 н/д н/д 0,001 0,010 0,072 0,059 н/д 0,065 0,005 н/д н/д Результаты представлены в таблице 8. Таким образом, прием телмисартана у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, снижая уровень АД и улучшая показатели гемодинамики, 69 улучшает питание миокарда и его кровоснабжение, блокируя элементы как циркулирующей, так и местной РААС. Таблица 8 Корреляционные взаимосвязи, выявленные при терапии телмисартаном у исследуемых пациентов через 8 недель Корреляционные взаимосвязи Депрессия с. ST за сутки при СМЭКГ r p мах САД сут. 0,441 0,017 мах ДАД сут. 0,553 0,002 Ср САД день 0,488 0,007 Ср ДАД день 0,435 0,018 мах ДАД день 0,541 0,002 ИВ САД день 0,557 0,002 ИВ ДАД день 0,433 0,019 Примечание: здесь и далее р – достоверность различий, r – сила корреляционой связи. 3.2. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на течение стенокардии. При оценке влияния терапии телмисартаном на течение стенокардии, отмечалось достоверное урежение приступов стенокардии по дневникам самонаблюдения пациентов на 60,7% (см. рисунок 3). При этом полный эффект (исчезновение ангинозных болей или их появление не чаще 1-2 раз в месяц при высокой нагрузке) наблюдался через 4 недели в 30% случаев, а через 8 недель возрастал до 52 % . Частичный эффект (урежение приступов стенокардии на 50% и более) - у 37 % больных через 4 недели терапии 70 телмисартаном и уменьшился к 8 неделе до 24 %. Отсутствие эффекта - у 30% больных через 4 недели и у 24% больных через 8 недель терапии. Ухудшение самочувствия из-за учащения ангинозных приступов отмечено у 1 пациента к 4 неделе монотерапии, в результате чего он был исключен из исследования и переведен на комбинированную терапию (см. таблицу 9). Таблица 9 Динамика приступов стенокардии напряжения на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных АГ в сочетании с ИБС. Исходно 4 недели 8 недель Показатели (т) (э) (к) 1 (n=31) (n=30) (n=22) 2 Количество (т) 2,93 ± 0,32 приступов стенокардии (э) 2,50 ± 0,40 в неделю (к) 2,55 ± 0,42 Частичный (т) эффект (э) (к) Полный (т) эффект (э) (к) Отсутствие (т) эффекта (э) (к) Учащение (т) приступов стен. (э) (к) (n=29) (n=26) (n=20) 3 1,46 ± 0,26 1,50 ± 0,30 1,61 ± 0,27 11чел (37%) 13 чел (50%) 4 чел (20%) 9чел (30%) 8чел (31%) 4 чел (20%) 8 чел (28%) 5чел (19%) 12 чел (60%) 1 чел (3%) - P 2-3 4 0,001 0,001 0,001 (n=29) (n=24) (n=20) Р 2-5 5 1,15 ± 0,3 0,9 ± 0,20 1,32 ± 0,29 7чел (24%) 6чел (25%) 6 чел (30%) 15чел (52%) 18 чел (75%) 7 чел (35%) 7 чел (24%) 7чел (35%) - 6 0,001 0,001 0,001 71 Применение эпросартана снизило число приступов стенокардии на 64% (см. рисунок 3). Через 4 недели лечения эпросартаном полный эффект наблюдался у 31%, который увеличился до 75% к 8 неделе лечения. Частичный эффект через 4 недели был у половины пациентов и к 8 неделе сократился до 25%. Отсутствие эффекта отмечено у 19% больных к 4 неделе, которое не наблюдалось к концу исследования (см. таблицу 9). Рис. 3. Число приступов стенокардии на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных АГ в сочетании с ИБС. Прием квинаприла также вызывал урежение приступов стенокардии, но несколько меньше – на 47,6% (см. рисунок 3). Аналогичные результаты были достигнуты при лечении квинаприлом больных с ХСН ишемической этиологии в исследованиях Гаджиева А.Н., Верткина и др. [11, 16, 74]. Полный антиангинальный эффект был достигнут у 20 % больных к 4 неделе 72 терапии квинаприлом, который увеличился к концу исследования до 35 % случаев. Частичный эффект наблюдался в 20 % - 30 % случаев к 4 и 8 неделе соответственно. При контрольном обследовании через 4 недели отсутствие эффекта зафиксировано у 60% пациентов, которое впоследствии уменьшилось до 35 %. Учащения приступов стенокардии в этой группе пациентов не выявлено (см. таблицу 9). Все препараты достоверно уменьшали частоту приступов стенокардии напряжения, но более выраженное положительное действие на течение стенокардии отмечено у эпросартана и телмисартана. Каких либо проявлений побочных эффектов в исследуемых группах в течение 8 недель у пациентов с АГ в сочетании с ИБС в нашем исследовании зафиксировано не было. При первичном обследовании всем пациентам перед назначением препарата (телмисартан, эпросартан либо квинаприл) была проведена ВЭМП. В группе пациентов, принимающих телмисартан, отрицательными были пробы у 4 человек (13 %); в группе эпросартана у 9 человек (30%); в группе квинаприла у 9 (41%). ВЭМП не доведена до диагностических критериев в связи со значительным повышением АД на первых ступенях нагрузки у 9 человек (29 %) в группе телмисартана; у 6 человек (20%) в группе эпросартана; в группе квинаприла таких пациентов не было. Положительными пробы были у 18 человек (58%) в группе телмисартана, у 15 (50%) – в группе эпросартана; у 13 (59%) – в группе квинаприла. Для 73 изучения предполагаемого антиишемического эффекта препаратов через 8 недель терапии были выполнены парные ВЭМП (таблица 10). Таблица 10 Динамика результатов ВЭМП в исследуемых группах. Показатели 1 телмисартан квинаприл эпросартан Пороговая мощность (т) (э) (к) (т) (э) (к) До лечения 2 (n=31) (n=30) (n=22) 98,2 ± 4,9 102,4 ± 5,7 106,6 ± 6,0 Продолжительность нагрузки (мин) ЧСС (уд/мин): Исходная (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (к) (э) (т) (к) (э) (т) (к) (э) (т) (к) (э) 7,96 ± 0,53 8,20 ± 0,60 9,09 ± 0,71 79,4 ± 2,6 76,0 ± 2,6 77,6 ± 3,5 131,6 ± 2,9 132,6 ± 3,9 132,3 ± 3,1 135,8 ± 2,6 135,0 ± 2,7 131,2 ± 2,5 191,6 ± 4,6 201,6 ± 4,5 195,5 ± 5,1 90,8 ± 1,5 88,7 ± 1,7 86,2 ± 1,9 105,6 ± 2,4 105,5 ± 2,4 103,8 ± 2,0 пороговая САД (мм.рт.ст): исходное пороговая ДАД (мм.рт.ст): исходное пороговое 8 недель 3 (n=29) (n=24) (n=20) 112,5 ± 7,2 114,3 ± 4,4 122,4 ± 5,4 0,010 0,010 0,001 9,06 ± 0,5 9,70 ± 0,60 10,47 ± 0,65 79,7 ± 1,6 77,4 ± 2,9 72,7 ± 2,4 134,03 ± 2,5 131,8 ± 2,6 133,4 ± 2,9 130,2 ± 2,8 121,5 ± 3,0 127,1 ± 3,2 191,0 ± 4,7 185,8 ± 3,7 200,2 ± 4,5 87,7 ± 1,9 89,9 ± 1,6 83,6 ± 2,0 102,06 ± 2,2 99,5 ± 1,7 103,6 ± 2,4 0,004 0,001 0,001 н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д 0,001 0,001 н/д 0,004 н/д н/д н/д н/д 0,013 0,061 н/д р. При оценке результатов парных ВЭМП через 8 недель лечения телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у пациентов с АГ в сочетании с ИБС выявлено достоверное уменьшение процента положительных проб во всех группах (см. рисунок 4). Такие показатели как пороговая мощность и продолжительность физической нагрузки увеличились статистически 74 достоверно: на 14,5% и 13,8% в группе телмисартана; на 11,6% и 18% в группе эпросартана; на 14,8% и 15% в группе квинаприла соответственно (см. рисунок 5). САД, ДАД и ЧСС, измеренных в покое и на высоте физической нагрузки на фоне монотерапии телмисартаном через 8 недель практически не изменились. Показатели исходного САД и ДАД достоверно уменьшились на фоне приема квинаприла, исходное САД уменьшилось на фоне приема эпросартана. Показатели ЧСС в этих 2 группах достоверно не изменились. n=18 n=4 n=9 n=8 n=9 n=12 n=7 n=11 n=7 n=4 n=3 n=17 n=8 58 n=6 n=10 n=4 25 17 n=5 n=14 Рис. 4. Результаты ВЭМП (в %) на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в исследуемых группах. 75 Мощность нагрузки 120 106 102 98 Вт *** 122 ** 114 ** 112 80 40 0 Телмисартан Эпросартан Квинаприл Продолжительность нагрузки 15 10 7,9 ** 9 8,2 *** 9,7 9 *** 10,5 Мин 5 0 Телмисартан Эпросартан Исходно Квинаприл 8 недель Рис.5. Динамика физической работоспособности на фоне лечения телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных АГ с сочетанием ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Примечание. р – достоверность различий внутри группы, * - р<0,05, **- р<0,01, *** р<0,001. 76 Применение ВЭМП для диагностики ИБС и оценка ее результатов у пациентов с артериальной гипертонией сопряжено с определенными трудностями: часто невозможно провести велоэргометрию из-за исходно высокого АД и трудно довести ее до диагностических критериев в связи с неадекватным выполненной нагрузке повышением АД. Учитывая это, у данной категории пациентов в выявлении коронарной недостаточности проводилось суточное мониторирование ЭКГ одновременно с мониторированием АД. В I группе депрессия сегмента ST регистрировалась у 10 человек, время депрессии за сутки составило 5,96 ±2,4 минут до лечения и через 8 недель монотерапии телмисартаном регистрировалась у 6 человек и достоверно уменьшилась до 0,93 ± 0,42 мин/сут. (р=0,02). Во II группе эпизоды депрессии сегмента ST регистрировались у 7 человек, время депрессии составило 2,2 ±0,6мин/сут., через 8 недель терапии эпросартаном регистрировалась у 3 человек и составило 3,3 ±0,3мин/сут. (р=0,18). В III группе эпизоды депрессии регистрировались у 5 пациентов, время депрессии 2,8±0,6мин/сут., после лечения квинаприлом регистрировалось у 3 человек и составила 1,25±0,2 мин/сут. ( р=0,174). 77 3.3. Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на состояние гемодинамики. Современные антигипертензивные препараты кроме снижения АД, должны обладать и благоприятным влиянием на органы-мишени, в частности – на гипертрофию миокарда. При ЭхоКГ исследовании до назначения терапии у большинства пациентов (70%) выявлены признаки ГЛЖ. В группе телмисартана признаки кГЛЖ имели 12 человек (39%), в группе эпросартана – 9 человек (30%), в группе квинаприла – 5 человек (23%); признаки эГЛЖ имели 4 человека (13%) в группе телмисартана, 2 человека (7%) – в группе эпросартана, 5 человек (23%) – в группе квинаприла; признаки КРЛЖ имели 5 человек (16%) в группе телмисартана, 10 человек (33%) – в группе эпросартана, 4 человек (18%) – в группе квинаприла; нормальная геометрия ЛЖ была у 10 человек (32%) в группе телмисартана, у 9 (30%) – в группе эпросартана, у 8 (36%) – в группе квинаприла. Изменения со стороны сердца в ответ на избыточную нагрузку вследствие высокого системного давления, прежде всего, заключается в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка, характеризуемой увеличением толщины его стенки [119]. Наличие ГЛЖ у больных АГ является не только прогностически неблагоприятным признаком, увеличивая риск развития кардиоваскулярных осложнений, но и приводит к уменьшению коронарной перфузии, что может усугублять ишемию миокарда при сочетании АГ и ИБС [119]. При анализе влияния терапии телмисартаном, 78 эпросартаном и квинаприлом на показатели структурно – функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики, оцениваемых по данным ЭхоКГ, выявлено достоверное снижение КДР, КДО, КСО и тенденция к снижению КСР в группе телмисартана; КСР, КДР, КДО в группе квинаприла, что способствует уменьшению преднагрузки на ЛЖ (таблица 11). Таблица 11 Динамика гемодинамических показателей при терапии телмисартаном,эпросартаном и квинаприлом у больных АГ в сочетании с ИБС. Показатели телмисартан квинаприл эпросартан КСР (см) КДР (см) КСО (мл) КДО (мл) ОПСС (дин.с.см-5) До лечения (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (n=31) (n=30) (n=22) 3,46±0,08 3,40±0,01 3,36±0,05 5,14±0,06 5,00±0,10 5,01±0,06 51,02±3,11 48,10±2,60 46,73±1,75 127,33±4,05 120,70±3,80 119,32±3,48 1911,68±63,06 1881,10 ±73,90 1910,42 ±68,87 8 недель (n=29) (n=24) (n=20) 3,32±0,08 3,40±0,05 3,22±0,06 5,03±0,07 5,00±0,06 4,88±0,07 46,43±3,38 48,60±3,50 42,12±2,01 121,10±4,56 122,30±4,60 112,47±3,95 1577,42±50,58 1556,30±65,40 1603,33±80,09 p 0,051 н/д 0,049 0,033 н/д 0,031 0,045 н/д 0,061 0,021 н/д 0,049 0,001 0,001 0,001 Вышеуказанные показатели гемодинамики у пациентов с АГ в сочетание с ИБС на фоне монотерапии эпросартаном достоверно не изменились. Все исследуемые препараты (на 17% телмисартан и эпросартан, 79 на 16% квинаприл) достоверно уменьшали ОПСС через 8 недель терапии без развития рефлекторной тахикардии. Признаки гипертрофии миокарда (ММЛЖ, ИММЛЖ) имели достоверное снижение на 11% в группе телмисартана и на 9% - в группе квинаприла, в группе эпросартана наблюдалась лишь тенденция к снижению этих показателей. Уменьшение толщины МЖП достигнуто во всех трех группах (см. рис. 6). Поскольку снижение ММЛЖ и ИММЛЖ не превышает 15%, то полученные данные ЭхоКГ позволяют говорить о положительном влиянии терапии телмисартаном и квинаприлом на ремоделирование ЛЖ у исследуемых пациентов. Толщина ЗСЛЖ, УО и МО при этом достоверно не изменились (таблица 12). ММЛЖ ИММЛЖ МЖП ОПСС Рис. 6. Сравнительная характеристика показателей ЭХОКГ и гемодинамики на фоне лечения телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в течении 8 недель у больных АГ с ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Примечание. р – достоверность различий внутри группы, * - р<0,05, **- р<0,01, *** р<0,001. 80 Таблица 12 Влияние терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом на ГЛЖ по результатам ЭхоКГ в исследуемых группах Показатели До лечения 8 недель p телмисартан (т) (n=31) (n=29) квинаприл (э) (n=30) (n=24) эпросартан (э) (n=22) (n=20) Масса миокарда (т) 282,4 ± 10,7 251,5 ± 12,8 0,001 (г) (э) 288,9 ± 10,3 278,5 ± 11,7 0,065 (к) 248,3 ± 8,7 224,7 ± 11,8 0,019 Индекс массы (т) 143,9 ± 3,4 128,6 ± 4,2 0,001 миокарда (г/м) (э) 141,6 ± 4,4 141,3 ± 6,5 н/д (к) 125,7 ± 2,9 114,1 ± 3,9 0,048 (т) 0,45 ± 0,01 0,45 ± 0,01 н/д (э) 0,47 ± 0,50 0,46 ± 0,60 0,067 (к) 0,44 ± 0,01 0,45 ± 0,01 н/д (т) 1,27 ± 0,03 1,20 ± 0,03 0,001 (э) 1,30 ± 0,03 1,20 ± 0.03 0,013 (к) 1,15 ± 0,02 1,11 ± 0,02 0,010 (т) 1,05 ± 0,02 1,06 ± 0,01 н/д (э) 1,10 ± 0,03 1,10 ± 0,03 н/д (к) 1,05 ± 0,01 1,06 ± 0,01 н/д ОТС МЖП (см) ЗСЛЖ (см) МО, УО, ФВ при 8-недельной терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у пациентов АГ с сочетанием ИБС, стабильной стенокардией напряжения достоверно не изменились. В результате лечения больных с АГ в сочетании с ИБС через 8 недель распределение больных по виду ремоделирования миокарда было 81 следующим: признаки кГЛЖ отмечены у 4 человек (14%) в группе телмисартана, у 6 (25%) в группе эпросартана, у 3 (15%) в группе квинаприла; эГЛЖ - у 4 (7%) в группе телмисартана, у 1 (4%) в группе эпросартана, у 2 (10%) в группе квинаприла; КРЛЖ – у 12 человек (34%) в группе телмисартана, у 9 (38%) в группе эпросартана, у 5 (25%) в группе квинаприла; нормальная геометрия миокарда левого желудочка зафиксирована у 11 человек (38%) в группе телмисартана, у 8 (33%) в группе эпросартана, у 10 (50%) в группе квинаприла. Таким образом, на 25% снизилось число пациентов с признаками кГЛЖ в группе телмисартана, на 5% в группе эпросартана и на 10% в группе квинаприла, а число пациентов с КРЛЖ повысилось на 18% в группе телмисартана и на 5% в группе эпросартана, в группе квинаприла на 7%; число пациентов с признаками эГЛЖ не изменилось - 4 человека в группе телмисартана, на 3% снизилось в группе эпросартана, на 13% снизилось в группе квинаприла; на 6% увеличилось число пациентов с нормальной геометрией ЛЖ в группе телмисартана, на 3% в группе эпросартана, на 14% в группе квинаприла (см. рисунок 7). Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей, полученными при лечении больных АГ с ГЛЖ телмисартаном, где было достигнуто значимое уменьшение ГЛЖ, но через 16 недель терапии [6]. При проведении корреляционного анализа только в I группе были выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между снижением прогностически значимых показателей СМАД (среднее ДАД за сутки, 82 среднее САД и ДАД за ночь, ИВ САД ночь) и снижением ММЛЖ, ИММЛЖ, МЖП. Между снижением ММЛЖ, МЖП и ВУП ДАД выявлена отрицательная связь – результаты представлены в таблице 13. Данные взаимосвязи свидетельствуют о том, что лечение телмисартаном в течение 8 недель пациентов с АГ в сочетании с ИБС вызывая снижение АД, уменьшает ГЛЖ, что позволяет предполагать о более полном блокировании тканевой РААС при терапии телмисартаном. Рис. 7. Показатели ремоделирования левого желудочка на фоне 8 недель терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в исследуемых группах 83 Таблица 13 Корреляционные взаимосвязи между показателями СМАД и параметрами ЭХОКГ на фоне терапии телмисартаном в течение 8 недель у пациентов с сочетанием АГ и ИБС. Корреляционные взаимосвязи ММЛЖ ИММЛЖ МЖП r p Среднее ДАД сутки 0,423 0,022 Среднее САД ночь 0,368 0,050 Среднее ДАД ночь 0,431 0,019 ИВ САД ночь 0,492 0,007 ВУП ДАД - 0,449 0,017 Среднее ДАД сутки 0,398 0,032 Среднее САД ночь 0,382 0,041 Среднее ДАД ночь 0,368 0,050 ИВ САД ночь 0,426 0,021 ИП САД ночь 0,408 0,028 Среднее САД ночь 0,548 0,002 Среднее ДАД сутки 0,480 0,007 Среднее ДАД ночь 0,491 0,007 ИВ ДАДночь 0,392 0,035 ИВ САДночь 0,506 0,005 ВУП ДАД - 0,415 0,025 84 3.4. Биохимические параметры при терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом у больных с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. Клинические проявления АГ и ИБС в определенной степени зависят от происходящих в организме метаболических процессов, в которых, наряду с различными биологически активными веществами, системой иммунитета, принимают участие сосудистый эндотелий и форменные элементы крови, в частности, эритроциты и тромбоциты, в тесной взаимосвязи с нарушениями липидного обмена. Ключевым звеном регуляции внутри – и межклеточных процессов многими авторами признаются клеточные мембраны, нарушение структурно – функционального состояния которых, в свою очередь, согласно ряду экспериментальных и клинических наблюдений играет важную роль в патогенезе и прогрессировании АГ и ИБС [3, 52, 70]. Учитывая имеющиеся литературные данные о возможности коррекции мембранных нарушений в тромбоцитах терапией ИАПФ, в том числе и у больных АГ в сочетании с ИБС, мы посчитали целесообразным изучить действие БРА телмисартана и эпросартана на процессы ПОЛ в тромбоцитах в сравнении с ИАПФ квинаприлом у пациентов Мембранопатологические с сочетанной процессы патологией изучались на [18, примере 48, 70]. мембран тромбоцитов, являющихся, по мнению многих авторитетных исследователей, моделью живой клетки организма, способных в значительной мере отражать функциональное состояние гладкомышечных клеток артериол [52]. Кроме 85 того, они являются непосредственными участниками патологических процессов и доступным материалом, получаемым в ходе клинического обследования и лечения пациентов [52]. Следствием активации процессов ПОЛ является нарушение процессов газообмена на тканевом и клеточном уровне, повреждение продуктами липопереоксидации биомембран гладкокышечных клеток сосудов [7, 33]. Важную роль в процессах ПОЛ играет и холестерин: с одной стороны, его повышенный уровень в плазме и клеточных мембранах может сопровождаться активацией ПОЛ, а, с другой стороны, холестерин, являясь трудноокисляемым биоантиоксиданта. компонентом, В свою может очередь, выполнять накопление функции продуктов свободнорадикального окисления липидов вызывает изменение структуры липидного бислоя (увеличение его вязкости и упорядоченности) и, следовательно, способствует нарушению проницаемости клеточных мембран [64]. Чрезмерная активация ПОЛ при угнетении антиоксидантной защиты организма играет роль в патогенезе стресса, атеросклероза и ИБС, АГ, причем более глубокая и ранняя интенсификация ПОЛ выявлена именно в клеточной мембране [31, 64]. Учитывая вышеизложенное, а также имеющиеся в литературе данные об антиоксидантном эффекте ИАПФ, мы изучили динамику содержания начальных (ДК), промежуточных (МДА) и конечных (ШО) продуктов ПОЛ в тромбоцитах на фоне курсовой терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом [9, 48]. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и 86 повышением общего периферического сопротивления [47]. В связи с этими данными не вызывает сомнения, что в лечении АГ оправдано назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только эффективно снижать АД, но и положительно влиять на процессы ПОЛ в целом, в том числе и в тромбоцитах крови [47]. Результаты влияния терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом представлены в таблице 14. Таблица 14 Динамика содержания продуктов ПОЛ в тромбоцитах в исследуемых группах на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом Показатели До лечения Через 8 недель (т) - телмисартан (n=31) (n=29) (э) - эпросартан (n=30) (n=24) (к) - квинаприл (n=22) (n=20) р ДК тромбоциты (т) 427,3 ± 17,3 229,7 ± 11,3 0,001 (нмоль/106 кл.) (э) 291,6 ± 31,7 407,4 ± 25,8 0,010 (к) 332,7 ± 19,5 315,8 ± 21,7 н/д МДА тромбоциты (т) 298,4 ± 21,3 215,6 ± 19,3 0,005 (нмоль/106 кл.) (э) 334,1 ± 53,6 365,0 ± 89,5 н/д (к) 294,7 ± 38,8 390,3 ± 15,9 н/д ШО тромбоциты (т) 10,1 ± 0,8 7,6 ± 0,3 0,022 (усл.ед./106 кл) (э) 11,2 ± 1,5 10,5 ± 1,6 н/д (к) 7,3 ± 0,3 7,6 ± 0,7 н/д При лечении больных АГ с сочетанием ИБС в течение 8 недель телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом только в группе телмисартана получен четкий угнетающий эффект на процессы ПОЛ в тромбоцитах. Это 87 подтверждается существенным достоверным уменьшением уровней ДК на 45,7%, МДА на 27,8%, ШО 24,7%. Лечение эпросартаном вызвало увеличение уровня ДК. Увеличение ДК на фоне приема эпросартана в течение 8 недель у пациентов с сочетанием АГ и ИБС может быть обусловлено некоторой специфичностью его механизма действия. Возможно, эффект двойной блокады АТ II вызывает повышение первичных продуктов ПОЛ - ДК, либо в эти сроки еще недостаточно задействована антиоксидантная защита. Терапия квинаприлом в эти же сроки у аналогичных больных не привело к изменению показателей ПОЛ. Таким образом, полученные результаты предполагают наличие антиоксидантных свойств лишь у телмисартана. При корреляционном анализе выявлены положительные корреляционные взаимосвязи в I группе через 8 недель терапии между снижением ДК и числом приступов стенокардии в неделю (r=0,453, p=0,014), что еще раз подтверждает антиоксидантные и антиангинальные свойства телмисартана. При длительном применении БРА не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови [45, 90, 97, 144]. В экспериментальных исследованиях показано, что они, телмисартан и лозартан в частности, могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина у пациентов с АГ в сочетании с метаболическим синдромом [85, 108]. 88 При проведении настоящего исследования достоверного изменения уровня глюкозы и липидного спектра крови при лечении телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом выявлено не было. Возможно, это связано с небольшой длительностью (8 недель) лечения, возможно, более значимыми изменениями липидного спектра. Результаты представлены в таблице 15. Таблица 15 Биохимическе показатели сыворотки крови на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в сравниваемых группах Показатели (т) - телмисартан (э) - эпросартан (к) - квинаприл ОХС плазмы ммоль\л ХС-ЛПВП ХС-ЛПНП ТГ мочевина креатинин глюкоза (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) (т) (э) (к) До лечения (n=31) (n=30) (n=22) 5,75 ± 0,21 5,58 ± 0,90 5,75 ± 0,28 0,85 ± 0,04 0,82 ± 0,03 0,91 ± 0,01 3,05 ± 0,05 2,80 ± 0,03 2,90 ± 0,01 1,50 ± 0,02 1,45 ± 0,03 1,38 ± 0,03 6,53 ± 0,25 5,70 ± 1,30 5,53 ± 0,30 91,23 ± 2,00 87,10 ± 2,54 75,95 ± 2,35 4,51 ± 0,08 4,90 ± 0,50 4,85 ± 0,14 8 недель (n=29) (n=24) (n=20) 5,80 ± 0,33 5,41 ± 0,83 5,77 ± 0,40 0,79 ± 0,02 0,80 ± 0,02 0,82 ± 0,02 2,90 ± 0,04 2,77 ± 0,03 2,80 ± 0,02 1,45 ± 0,03 1,47 ± 0,02 1,36 ± 0,02 5,45 ± 0,32 5,90 ± 0,84 5,53 ± 0,34 90,22 ± 2,65 78,50 ± 2,84 82,53 ± 3,16 4,89 ± 0,13 4,70 ± 0,11 4,90 ± 0,10 p н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д н/д 0,041 н/д н/д н/д 0,077 н/д н/д н/д н/д 89 Таким образом, анализируя результаты, полученные при курсовой (в течение 8 недель) терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом больных АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, можно сделать вывод о способности телмисартана оказывать влияние на процессы ПОЛ, что проявляется уменьшением уровня ДК, МДА, ШО в тромбоцитах и может свидетельствовать об угнетении процессов пероксидации в целом. Кроме того, при лечении телмисартаном выявлено достоверное уменьшение уровня мочевины без динамики уровня креатинина; липидный спектр и уровень глюкозы практически не изменились. Отсутствие влияния на глюкозу и липидный профиль крови говорит о метаболической нейтральности использованных БРА (телмисартана и эпросартана) и ИАПФ квинаприла при лечении пациентов АГ с сочетанием ИБС, стабильной стенокардией напряжения. 90 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ АГ и ИБС, являясь самостоятельными заболеваниями, имеют много общих черт, и в первую очередь это относится к факторам риска, большинство из которых имеет место при обоих заболеваниях. При сочетании данных патологических состояний уровень неблагоприятного воздействия всех факторов риска значительно увеличивается, и в то же время АГ является самостоятельным фактором риска развития ИБС. Главной целью лечения больных АГ является достижение максимального снижения риска CCО и смерти от них. Ведущую роль в ее реализации играет снижение повышенного АД до целевого уровня [14]. Одновременно необходимо решать задачи по устранению или коррекции модифицируемых факторов риска (избыточная масса тела, курение, чрезмерное потребление соли, дислипидемия, сахарный диабет, низкая физическая активность) и лечение сопутствующих заболеваний [14]. Основными же целями лечения ИБС являются улучшение прогноза благодаря профилактике развития ИМ, ХСН и внезапной смерти (продление жизни), а также устранение или значительное уменьшение выраженности стенокардии с улучшением качества жизни [15]. Препараты, назначаемые пациентам с сочетанием АГ и ИБС для достижения этих целей должны обладать определенными свойствами. Современые гипотензивные препараты у таких пациентов должны вызывать стойкое снижение как «офисного» уровня АД, так и АД при СМАД. Гипотензивные препараты должны быть 91 безопасными и обладать минимальными побочными действиями. Применение этих препаратов должно оказывать благоприятное влияние на органы – мишени (сердце - ГЛЖ, сосуды, почки, головной мозг) и ассоциированные заболевания (ИБС). Эти препараты должны быть метаболически нейтральными или улучшать метаболический и липидный профиль, положительно влиять на структурно-функциональные нарушения, развивающиеся на мембранно-клеточном уровне. Однократный прием гипотензивного препарата, оказывающий стабильное антигипертензивное действие и улучшающий течение сопутствующего заболевания (ИБС) вызывает высокую комплаентность у пациентов [69]. В настоящем исследовании изучалась клиническая эффективность и возможность влияния на процессы пероксидации в тромбоцитах двух представителей класса БРА - телмисартана и эпросартана у больных АГ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, преимущественно II ФК при 8недельном курсе терапии в сравнении с ИАПФ квинаприлом. Гипотензивный эффект БРА у пациентов с АГ достаточно изучен и широко представлен в литературе [13, 26, 27, 29, 45, 65, 76, 94, 97, 125, 126, 130]. По результатам проведенного исследования, телмисартан и эпросартан, назначаемый больным АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, существенно снижали АД у большинства пациентов. Однако гипотензивный эффект телмисартана быстрее (к 4 неделе приема) достигал максимума и в последующем – к 8 неделе не нарастал. Максимальный эффект эпросартана достигался позднее - к 8 неделе приема. Побочных 92 явлений при приеме БРА телмисартана и эпросартана за период исследования зафиксировано не было. Телмисартану свойственна хорошая переносимость. По суммарным данным 27 исследований, в которые было включено 1554 больных с АГ, получавших телмисартан более 1 года, побочные эффекты были крайне редкими, маловыраженными и послужили причиной прекращения лечения телмисартаном лишь в 2,8% случаев, тогда как в группе «плацебо» (1758 больных) эта цифра составила 6,1%. Возникновение побочных эффектов не зависело от дозы препарата, возраста и расовой принадлежности больных [55]. ИАПФ квинаприл показал сопоставимый гипотензивный эффект с максимальным снижением АД на 8 неделе терапии. Снижение АД достигнуто без развития рефлекторной тахикардии. Стабильносить гипотензивного эффекта подтверждалалась результатами СМАД на фоне терапии телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом через 4 и 8 недель. Анализ средних величин АД дает более надежную информацию об эффективности лечения [59]. Следует отметить, что прогностически значимые показатели среднего АД за день, ночь и сутки достоверно снизились во всех трех группах, но в большей степени – при лечении телмисартаном. исследовании Сходные результаты антигипертензивной получены эффективности в сравнительном телмисартана и амлодипина по данным СМАД, в котором при приеме телмисартана среднее суточное ДАД снизилось на 11%, среднее дневное ДАД – на 11%, среднее ночное – на 10,5% [116]. В многочисленных исследоваиях последних лет 93 было показано, что средние величины АД (по результатам СМАД) в большей степени воспроизводимы при повторных исследованиях, чем традиционные измерения АД, значительно сильнее коррелируют со степенью и выраженностью изменений органов – мишеней: ММЛЖ, систолической дисфункцией ЛЖ, микро - и макропротеинурией, церебральными осложнениями, тяжестью гипертонической ретинопатии [59]. В нашем исследовании выявлены корреляционные взаимосвязи показателей СМАД (средние САД и ДАД за сутки и в ночное время, вариабельность САД и ДАД за сутки, ВУП ДАД, суточный индекс ДАД, индекс времени САД в ночное время) и показателями ЭХОКГ (ММЛЖ, ИММЛЖ, и толщиной МЖП). Вариабельность АД имела отрицательные взаимосвязи со степенью поражения коронарных сосудов (r = - 0,723; p=0,003), что говорит о неблагоприятном влиянии повышения вариабельности на состояние коронарного русла. Показатели «нагрузки давлением» ИВ и ИП гипертонии имели различный характер изменений. В группе телмисартана снизился лишь ИВ на 31,6% для САД в дневное время, в группе эпросартана ИВ снизился как в дневное время для САД на 27% и для ДАД – на 34%, так и в ночное время для САД - на 31%, для ДАД – на 36%. В группе квинаприла получено более существенное снижение ИВ для всех показателей. ИП у пациентов трех групп достоверно не изменился. Анализ ИП особенно целесообразен у больных с исходными значениями ИП, близкими к «насыщению» (100%) [59]. У наших пациентов таких показателей СМАД не было. СИ в группе 94 телмисартана существенно не изменился. По мнению некоторых авторов, стабильность показателей суточного ритма в процессе лечения может считаться благоприятным результатом и свидетельствовать об относительной равномерности эффекта препарата [10]. Лечение эпросартаном показало максимально благоприятное влияние на степень ночного снижения АД, что может быть обусловлено возможными особенностями его механизма действия. ВАД терапия БРА телмисартаном и эпросартаном в течение 8 недель у пациентов с АГ в сочетании с ИБС не изменила. В исследованиях на небольших группах пациентов с АГ на фоне монотерапии телмисартаном, лозартаном, эналаприлом достоверных изменений вариабельности АД также не получено [6, 61]. Хотя вариабельность АД является независимым фактором риска развития ССЗ, однако, как свидетельствуют результаты наиболее крупных исследований, посвященных этой проблеме, современные антигипертензивные препараты вызывают, в лучшем случае, лишь незначительное снижение, а иногда даже и повышают ВАД [10]. Повидимому, оценка вариабельности АД с помощью стандартного отклонения от среднего по данным неинвазивного СМАД, не позволяет отследить более тонкие механизмы воздействия антигипертензивных препаратов на ВАД. Применение квинаприла у аналогичных пациентов достоверно снизила вариабельность ДАД в ночное время на 15,5%. Многочисленные исследования свидетельствуют, что большинство сердечно - сосудистых катастроф приходится на утренние часы [84, 124]. В 95 это время отмечается максимальное, по сравнению с другими периодами суток, число инсультов, злокачественных сердечных аритмий, которые могут стать причиной внезапной смерти даже у гипертоников без клинических проявлений коронарной болезни сердца, симптомной и бессимптомной ишемией миокарда, ИМ, риск которых постоянно сопутствует больным как нелеченой, так и леченой АГ [124]. В настоящее время накапливается информация о проспективном значении ВУП АД [66]. В проведенном исследовании максимальное блокирование нейро - гуморальных изменений в утренние часы подтвердил телмисартан, в меньшей степени – эпросартан, терапия квинаприлом не выявила достоверного снижения СУП и ВУП АД. Антиишемический эффект ИАПФ и квинаприла, в частности, доказан ранее проведенными исследованиями TREND, BANFF, QUIET, QUO VADIS [72, 73, 74, 101]. Целесообразность применение БРА у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска в настоящее время также подтвержден различного рода исследованиями [23, 28, 30, 37, 54, 60, 62, 63, 89, 107, 122]. На фоне выраженного гипотензивного действия телмисартан, эпросартан и квинаприл улучшали клиническое течение стенокардии в виде урежения приступов стенокардии практически наполовину и вызывали повышение физической работоспособности по данным парных ВЭМП в виде повышения мощности и длительности выполняемой нагрузки. Антиишемический эффект телмисартана был подтвержден результатами суточного мониторирования ЭКГ через 8 недель монотерапии, 96 где зафиксировано достоверное уменьшение среднесуточной длительности эпизодов ишемии и глубины депрессии сегмента ST. Наблюдаемое нами ухудшение самочувствия одного пациента в связи с учащением ангинозных болей на фоне терапии телмисартаном вызвало исключение его из исследования. В литературе описаны единичные случаи обострения стенокардии при назначении БРА – лозартана (S. Ahmad, 1995). У 67- летнего мужчины, страдавшего ИБС, повторные приступы стенокардии возникали через несколько часов после приема 50 мг лозартана, сопровождались подьемом сегмента ST и проходили после приема нитроглицерина под язык. В качестве предполагаемых механизмов проишемического действия лозартана, S.Ahmad называет либо спазм коронарной артерии, либо феномен межкоронарного «обкрадывания», вызываемые катехоламинами. Катехоламины могут высвобождаться из мозгового слоя надпочечников при стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензином II, образование которого возрастает в условиях реактивной гиперренинемии, вызываемой блокадой АТ1- ангиотензиновых рецепторов [55]. Повышение уровня катехоламинов, возможно, обусловил и отсутствие коррекции АД у второго пациента, несмотря на увеличение дозы телмисартана до 180 мг/с, которого тоже исключили из исследования к четвертой неделе. Морфофункциональное состояние сердца у обследованных больных до начала терапии характеризовалось выраженной ГЛЖ, регрессия которой под влиянием терапии БРА у больных с АГ описывается многими 97 исследователями и рассматривается в качестве одного из механизмов кардиопротективного, а, следовательно, и потенциального антиишемического эффекта БРА [13, 27, 65]. В нашем исследовании достоверно показано, что терапия телмисартаном больных АГ в сочетании с ИБС в течение 8 недель снижает ММЛЖ и ИММЛЖ на 11%, толщину МЖП на 5,5%, ОПСС на 17,4%; незначительно снижает КДР, КСО, КДО. При этом повышения ФВ, МО, УО не отмечалось; толщина ЗСЛЖ достоверно не изменилась, показатели КСР имели тенденцию к уменьшению. Терапия эпросартаном вызвала уменьшение толщины МЖП на 7,6% и тенденцию к снижению ММЛЖ и ОТС, снижение ОПСС на 17%. После 8 недель терапии квинаприлом также отмечалось уменьшение ММЛЖ на 9,5% и ИММЛЖ на 9%, ОПСС на 16%: снижение толщины МЖП на 3,4%, КСР, КДР, КДО. Значения КСО, ФВ, МО и УО, толщина ЗСЛЖ изменились недостоверно. Следует отметить, что терапия телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в течение 8 недель у больных с АГ в сочетании с ИБС, показала положительное влияние на ремоделирование миокарда левого желудочка. Снижение гипертрофии миокарда (уменьшение толщины МЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ) имело различные корреляционные взаимосвязи с показателями СМАД. Учитывая, что ГЛЖ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также основным доклиническим проявлением поражения сердечно-сосудистой системы, которое повышает риск возникновения ИБС и ИМ, МИ и застойной СН, внезапной смерти и общей смертности, то полученные в нашем исследовании 98 результаты лечения телмисартаном, могут говорить об органопротективном действии и прогностически благоприятном эффекте у пациентов с сочетанием АГ и ИБС [12]. Наряду с изучением клинической эффективности телмисартана и эпросартана в сравнении с квинаприлом при лечении больных АГ в сочетании с ИБС было изучено и их влияние на клеточном уровне. Во всех мебранных структурах клетки происходят процессы ПОЛ, чрезмерная активация которых при недостаточности антиоксидантной защиты приводит к изменению структурной и функциональной организации мембран, их проницаемости и ионному дисбалансу и играет существенную роль в патогенезе АГ и ИБС [31, 64, 121, 129]. По мнению ряда авторов, ИАПФ обладают антиоксидантными свойствами, способствуя удалению высокоатерогенных ЛПНП и цитотоксичных кислородных радикалов [31,88, 127]. В настоящем исследовании было выявлено активное влияние телмисартана на процессы ПОЛ в тромбоцитах, что проявлялось угнетением реакций инициации радикалообразования (уменьшение уровня ДК) и достоверным понижением уровня МДА и ШО, что свидетельствует об угнетении процесса переоксидации в целом через 8 недель терапии. Полученные нами результаты согласуются с работами Chobanian A .V . et al. (1990) и Мусихиной Н.А. (1996), продемонстрировавшими снижение уровня МДА в мембранах кровяных пластинок под влиянием ИАПФ – капотена [42] Уменьшение уровня продуктов ПОЛ в тромбоцитах имело положительную корреляционную связь со снижением частоты приступов 99 стенокардии, показателями СМАД и показателями гемодинамики. Терапия эпросартаном и квиаприлом в течение 8 недель у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения не вызывала снижения продуктов ПОЛ. Все изучаемые препараты показали метаболическую нейтральность. Известно, что телмисартан в 20 раз сильнее по активации PPAR-γ-рецепторов по сравнению с другими сартанами даже в своих терапевтических концентрациях [87]. Телмисартан является также агонистом и PPAR- α рецепторов, тем самым значительно улучшает углеводный и липидный обмены, влияет на процессы воспаления [38, 165]. Последними экспериментальными данными, где сравнивались телмисартан и эпросартан, выявлено, что телмисартан повышает уровень оксида азота в эндотелии сосудов через PPAR-γ-зависимый механизм. Подобного эффекта у эпросартана выявлено не было [50, 78]. Таким образом, представители ВРА (телмисартан, эпросартан) и представитель ИАПФ квинаприл обладают сопоставимым антигипертензивным, антиишемическим и антиангинальным действием. Однако, более значимое влияние на показатели гемодинамики и ремоделирование миокарда оказывает телмисартан. Только телмисартан у пациентов с сочетанием АГ и ИБС через 8 недель терапии проявил антиоксидантные свойства, что очень важно патогенетической терапии у данной категории пациентов. для современной 100 ВЫВОДЫ: 1. При сравнительной оценке антигипертензивного эффекта телмисартана, эпросартана и квинаприла в течение 8 недель терапии у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения, выявлен сопоставимый антигипертензивный эффект. Результаты СМАД продемонстрировали, что терапия телмисартаном в большей степени контролирует АД в утренние часы, достоверно быстрее снижает прогностически значимые показатели СМАД (средние показатели САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время). 2. Терапия телмисартаном, эпросартаном и квинаприлом в равной степени оказывает антиангинальное действие (в виде уменьшения числа приступов стенокардии) и антиишемический эффект (в виде снижения количества положительных ВЭМП, повышения мощности и длительности физической нагрузки). Терапия телмисартаном вызывает уменьшение эпизодов ишемии (время и глубина депрессии сегмента ST) по результатам парных СМЭКГ у пациентов в сочетании АГ и ИБС. 3. Телмисартан и эпросартан у пациентов с сочетанием АГ и ИБС уменьшают толщину МЖП и ОПСС; телмисартан в большей степени влияет на эти показатели, уменьшает и ММЛЖ, ИММЛЖ, значительно улучшает процессы ремоделирования и параметры гемодинамики (снижет КСО, КДО, КДР). 4. Показано, что при одинаковой метаболической нейтральности телмисартана, эпросартана и квинаприла, только телмисартан обладает 101 угнетающим действием на процессы ПОЛ в тромбоцитах у пациентов с сочетанием АГ и ИБС, стабильной стенокардией напряжения. 102 5. ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных мягкой и умеренной АГ с сочетанием с ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК, применение БАР телмисартана и эпросартана в течение 8 недель оказывает не только стойкое гипотензивное действие, но и благоприятное влияние на клиническое течение хронической ИБС, что позволяет рекомендовать их для терапии этой категории пациентов. 2. Учитывая максимальное влияние на прогностически значимые показатели СМАД, органопротекторное действие и антиоксидантные свойства, можно считать применение БАР телмисартана более предпочтительным у пациентов с АГ в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения. 103 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II – эволюция представлений / Т.В. Адашева, В.С. Задионченко, К.М. Багатырова, Т.М. Терехова // Consilium medicum. – 2011. - №5 (13). – С. 47-51. 2. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Aнтагонисты к рецепторам ангиотензина II у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Consilium mеdicum. - 2004. - № 6(11). – С. 815-822. 3. Баженова Т.И. Клинико-патогенетическая роль нарушений структурнофункционального состояния мембран тромбоцитов у больных начальными стадиями гипертонической болезни и их коррекция новым антагонистом кальция исрадипином (ломиром): дис. … канд. мед. наук. Тюмень, 1993 - 32с. 4. Барсуков А.В., Нагибович О.А., Шустов С.Б. Современные тенденции в лечении пациентов с высоким риском развития сердечно - сосудистых осложнений с ангиотензинпревращающего непереносимостью фермента: значение ингибиторов результатов исследования TRANSCEND для клинической практики // Кардиология. 2009. - № 4. – С. 84-92. 5. Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И. Роль олмесартана в клинической практике // Consilium medicum. – 2013. - №1 (15). – С. 311. 6. Блокатор рецепторов ангиотензина 11 телмисартан: влияние на суточный профиль артериального давления и гипертрофию миокарда 104 левого желудочка у больных артериальной гипертонией / О.В. Иванова, О.Ф. Фомичева, Л.М. Сергакова и соавт. // Кардиология. - 2002. - № 2. – С. 45-49. 7. Бобров В.А., Поливода С.Н. Состояние перекисного окисления липидов мембран и антиоксидантные особенности на различных стадиях формирования гипертонического сердца // Кардиология. – 1992. - № 3. – С. 42-44. 8. Валсартан и другие блокаторы АТ1 – ангиотензиновых рецепторов: особенности клинической фармакологии и опыт использования при лечении артериальной гипертензии / Д.И. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Н.А. Иванова, Т.М. Стеценко, И.Ю. Щеглова // Сonsilium medicum. – 2003. - № 9 (4). – С. 117-123. 9. Васильев А.П. Клинико-профилактические аспекты применения лазерного излучения у больных стенокардией : монография - Тюмень.: 2003. – 240 с. 10. Вариабельность артериального давления при артериальной гипертензии и влияние антигипертензивной терапии / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев, Т.Е. Рыбкина, А.А. Новинский, О.А. Мельников, В.Н. Акимов // Клиническая медицина. - 2002. - № 6. – С. 47. 11. Верткин А. Л., Дроздова С.Л. Применение квинаприла в качестве монотерапии стенокардии у больных пожилого возраста // В кн.: 105 Актуальные проблемы гастроэнтерологии и сочетанной патологии в геронтологии. Сборник науч. трудов. - М.: 1995. – С. 28-29. 12. Влияние длительной терапии телмисартаном на структурно- функциональное состояние миокарда: связь с I/D-полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента / А.О. Конради, И.О. Киселев, Н.И. Усачев, А.Н. Крутиков, О.И. Яковлева, Е.В. Полуничева, О.А. Овчинникова, А.В. Панов // Сonsilium medicum. – 2003. - № 8 (3). – С. 95-98. 13. Влияние эпросартана на микроциркуляцию и реологию крови у больных гипертонической болезнью / Л.И. Маркова, В.В. Кореньков, Н.И. Шахова и соавт. // Кардиология. - 2004. № 2. – С. 27-29. 14. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации. М.: 2010. – 7 с. 15. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. М.: 2008. – 7 с. 16. Гаджиев А.Н. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента квинаприл при лечении хронической сердечной недостаточности // Терапевтический архив. - 2003. - № 1. – С. 51-55. 17. Глезер М.Г. Артериальная гипертония: место сартанов в лечении артериальной гипертонии. – М.: ООО «Компания Медиком», 2011. – 17 с. 106 18. Гультяева Е.П. Капотен: клиническая эффективность и клеточные аспекты действия у больных с сочетанием гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Проспективное наблюдение: дис. … канд. мед. наук. - Тюмень, 1997 – 25с. 19. Гуревич М.А. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении хронической сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. – 2009. - № 2 (76). – С. 73-78. 20. Евдокимова А.Г., Евдокимов В.В., Леоненко Н.В. Клинический случай: оптимизация антиангинальной терапии у пациента с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией // Consilium medicum. – 2011. - №10 (13). – С. 7-10. 21. Захарова Н.В., Кузьмина - Крутецкая С.Р. Клиническая фармакология сартанов: класс-эффект и фармакодинамические особенности препаратов // Системные гипертензии. - 2011. - №3. – С. 10-15. 22. Карпов Ю.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: новое показание // Consilium medicum. – 2009. - №4. – С. 20-13. 23. Карпов Ю. А., Подзолков В.И., Вигдорчик А.В. Что дает нам доказательная медицина и насколько необходимы российские исследования антигипертензивных препаратов (на примере одного представителя класса блокаторов рецепторов ангиотензина II)? // Consilium medicum. – 2011. - №5 (Т13). С. 5-10. 24. Клиническая фармакология блокаторов АТ1- ангиотензиновых рецепторов / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Н.А. Иванова, Т.М. 107 Стеценко, И.Ю. Щеглова // Consilium medicum. - 2005. - № 7(9). – С. 747750. 25. Кириченко А.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: значимы ли имеющиеся различия для клиники? // Системные гипертензии. – 2011. - № 3. – С. 50-54. 26. Клинико-функциональная оценка органопротективной эффективности эналаприла и телмисартана у больных с артериальной гипертензией / И.П. Татарченко, Н.В. Позднякова, О.И. Морозова, И.А. Петрушин, С.А. Секерко // Кардиология. – 2011. - №4. – С.16-21. 27. Клиническая эффективность эпросартана и его влияние на регрессию гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией / Д.Р. Курбанова, М.Р. Елисеева, Б.Ш. Каримова, Р.Р. Турсунов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - № 2 (1). – С. 4-8. 28. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В Достижения и проблемы современных исследований антигипертензивных препаратов // Кардиология. – 2011. № 1. – С. 91 - 99. 29. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Рубанова А.А. Эффективность и переносимость стратегии «step down», основанной на телмисартане, в лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Артериальная гипертензия. – 2011. - №5 (17). – С. 425-431. 30. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиоваскулярной практике: современный взгляд на проблему // Русский медицинский журнал. - 2012. - № 1. – С. 1609-1613. 108 31. Коган А.Х., Ершов В.И., Соколова И.Я. О механизмах усиления свободно-радикальных процессов у больных ИБС – стенокардией в зависимости от ее тяжести // Терапевтический архив. – 1994. - № 4. – С. 32-35. 32. Конради А.О. Микардис в ежедневной клинической практике: больше, чем просто снижение АД // Артериальная гипертензия. – 2011. - №2 (17). – С. 20-25. 33. Котовская Ю.В., вариабельности Нажажра сердечного Ж.Д., ритма, Кобалава Ж.Д. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления и перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертонией очень высокого риска на фоне лечения лацидипином // Кардиология. - 2001. - № 12. – С. 39-43. 34. Курята А.В., Гейченко В.П. Влияние комбинированной терапии эналаприлом малеатом и гипотиазидом на структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. - 2003. - № 1. – С. 45-48. 35. Лечение артериальной гипертонии и ИБС: две болезни – единый подход / В.И. Подзолков, В.А. Булатов, Л.Г. Можарова, Ю.В. Хомицкая // РМЖ. - 2003. № 28. – С. 1568-1572 36. Маколкин В.И., Благодар В.П., Петрий В.В. Антиишемический эффект ангиотензинпревращающего ишемической болезнью фермента лизиноприла сердца, осложненной у больных сердечной 109 недостаточностью // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2003. - № 1. – С. 32-37. 37. Максимов М.Л., Мочкин И.А., Стародубцев А.К. Применение блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана в клинической практике // Кардиология. – 2011. - №8. – С. 77-84. 38. Масон Р.П. Оптимальная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертонией и атеросклерозом: фокус на олмесартана медоксомил // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. - №11 (3). – С. 102112. 39. Махнёва Е.А. Динамика формирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией и больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца: дис. … канд. мед. наук. - Тюмень, 2010 – 10 с. 40. Морозова Т.Е., Гурова А.Ю. Место сартанов в лечении артериальной гипертензии. Акцент на олмесартан // Системные гипертензии. – 2011. №2. – С. 22-27. 41. Мунгер М.А. Терапия блокаторами рецепторов ангиотензина и кардиоваскулярная протекция. Современная доказательная база и перспективы развития // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. - №10 (7). – С. 93-104. 42. Мусихина Н.А. Клинико-патогенетическая роль мембранно-клеточных нарушений у больных с сочетанием гипертонической болезнью и 110 ишемической болезнью сердца: дис. … канд. мед. наук. - Тюмень, 1996. – 22 с. 43. Нарушение функции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / В.Н. Коваленко, Н.М. Гулая, Т.В. Семикопная, А.В. Коцюруба, Т.М. Корниенко // Украинский кардиологический журнал. – 2008г. - №8 – С. 34-37. 44. Недогода С.И. Гиперурикемия и поражение почек у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом // Качество жизни. Медицина. – 2008. - №3. – С. 16-27. 45. Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.В. Сравнительная эффективность периндоприла А и телмисартана у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением // Системные гипертензии. – 2012. - №1. – С. 33-39. 46. Недогода С.В. Сартаны второго поколения: расширение терапевтических возможностей // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2011. - №7 (4). – С. 477- 482. 47. Нестеров Ю.Н., Тепляков А.Т. Возможности коррекции перекисного окисления липидов комбинированной антигипертензивной терапией у больных артериальной гипертензией // Consilium medicum. - 2004. – Т.10 №1. – С. 36-38. 48. Орлов В.А., Транкин А.И., Афонин С.И. Состояние перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертензией на фоне 111 годичной терапии мибефрадилом, фосиноприлом и доксазозином // Российский кардиологический журнал. – 2000. - № 6 (26). – С. 40-42. 49. Остроумова О.Д., Дудаев В.А., Фролова Л.И. Все ли сартаны одинаковы? // Consilium medicum. – 2011. - № 10 (12). – С. 39-44. 50. Остроумова О.Д. VIII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» // Системные гипертензии. – 2012. - №1. – С. 59-62. 51. Перепеч Н.В. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца – новые возможности // Consilium medicum. – 2011. - № 5 (13). – С. 30-32. 52. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. - М.: Медицина, 1987. – 190 с. 53. Полифункциональность тромбоцитов, их активация и возможность её оценки / Л.И. Бурячковская, И.А. Учитель, А.Б. Сумароков, Е.Г. Попов // Сердечно - сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – 2007. – Т. 8. - № 2. – С. 43-50. 54. Потешкина Н.Г., Селиванова Г.Б., Жалсараев Т.Ж. Оценка взаимосвязи функциональной активности эндотелия сосудов и суточной динамики артериального давления при артериальной гипертензии на фоне терапии антагонистами рецепторов ангиотензина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. - №10(5). – С. 20-25. 55. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Побочные эффекты блокаторов АТ1- ангиотензиновых рецепторов // Кардиология. - 2002. - № 3. – С. 94. 112 56. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Е.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике. Часть 1. – М.: 2002. – 135 с. 57. Преображенский Д.В. Ирбесартан у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка: результаты исследования I-PRESERVE // Кардиология. 2009. - № 2. – С. 80. 58. Руководство по артериальной гипертонии. Под редакцией академика Е.И.Чазова, профессора И.Е.Чазовой / М.: Media Medica, 2005. - 434435с. 59. Сидоров Н.В., Белькин Ю.А. Мониторирование артериального давления. - Учебное пособие для врачей. - М.: 2001. - 43с. 60. Современные аспекты антигипертензивной терапии: в фокусе – сартаны / Ю.И. Скворцов, В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко, К.Ю. Скворцов, В.В. Одинцов, Е.М. Скворцова // Русский медицинский журнал. – 2012. - №2. – С. 658. 61. Сравнительная оценка воздействия малых доз эналаприла и телмисартана на качество жизни и гемодинамические показатели больных со стабильной артериальной гипертензией / Г.Ф. Андреева, В.М. Горбунов, О.Ю. Исайкина, О.В. Лерман, В.П. Воронина // Российский кардиологический журнал. - 2002. - № 4(36). – С. 36-39. 113 62. Сумин А.Н., Барбараш О.Л. Актуальные вопросы лечения артериальной гипертензии (по материалам европейских конгрессов 2010г.) // Кардиология. – 2012. - №5. – С. 88-96. 63. Стуров Н.В. Органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II // Справочник поликлинического врача. - 2009. - №8. – С.31-34. 64. Сюрин А.А., Кулагин Ю.И. Роль перекисного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе гипертонической болезни // Сов. мед. – 1987. - № 11. - С. 62-65. 65. Теветен (эпросартан) - блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов с двойным механизмом действия: клиническая фармакология и опыт применения при артериальной гипертонии / Д.В. Преображенский, И.М. Шатунова, В.Г. Киктев, О.А. Степанова, С.И. Чиковани // Уральский кардиологический журнал. – 2000. - № 3-4. – С. 48-55. 66. Утренний подъем артериального давления у больных гипертонической болезнью: клиническое значение и влияние терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II эпросартаном / О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, С.В. Макарова, Г.А. Самарцев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 3(2). – С. 8-16. 67. Фомин И.В. Сартаны или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при ишемической болезни сердца: что лучше? // Сonsilium medicum. – 2010. - №10 (12). – С. 22-24. 114 68. Чазова И.Е., Фомин В.В. Управление кардиоренальным синдромом: возможности блокаторов ангиотензина II // Фарматека. – 2011. - №15. – С. 10-14. 69. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е. Артериальная гипертензия и приверженность терапии // Врач. – 2009. - №12. С. 39-42. 70. Шафер М.Ж. Клеточные (тромбоциты и эритроциты) аспекты взаимосвязи артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: дис. ... доктора мед. наук. - Томск, 1999 – 48 с. 71. ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systemic overview of individual data from 100,000 patients in randomised trials // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 2202-2212. 72. A comparative stydy of four anti- hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary artery disease / T. Anderson, R. Overhiser, H. Haber et al. // J Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 35. – P. 60-66. 73. Angiotensin-converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet: Quinapril Ischemic Event Trial / L. Cashin-Hemphill, G. Holmvang, R. Chan et al. // J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83. – P. 43-47 74. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Studi / G.Mancini, G. Henry, C. Macaya et al. // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 258-265. 115 75. Antiischaemic activity of ACE inhibitor enalapril in normotensive patients with stable effort angina / R. Lai, E. Onnis, E. Orani et al. // J Am. Coll. Cardiol. – 1987. - Vol 9. Abstr: 192A. 76. A one – year study of the antiatherosclerotic effect of the angiotensin II receptor blocker losartan in hypertensive patients. A comparison with angiotension-converting enzyme inhibitors / M. Sonoda, T. Aoyagi, K. Takenaka rt al. // Int Heart J. – 2008. - №49 (1). – Р. 95 -103. 77. Bangalore S. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomized trials // BMJ. -2011. – Vol. 342. – P. 2234. 78. Bian C., Wu Y., Chen P. Telmisartan increases the permeability of endothelial cells through zonula occludens-1 // Biol Pharm Bull. – 2009. - № 32. – P. 416-420. 79. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervrntion for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / B. Dahlof, R. Devereux, S. Kjeldesen et al. // Lancet. – 2002. - Vol. 359, №9311. – P.995-1003. 80. Carson P., Tognoni J., Cohn J. Effect of Valsartan on hospitalization: results from Val-HeFT // J. Card. Fail. – 2003. – Vol. 9 (Suppl. 3). – P. 164-171. 81. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // J. Am. Coll. Cardiol. – 1997. – Vol. 30. - P. 325-333. 116 82. Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart / H. Urata, K.D.Boehm , A. Philip et al. // J Clin Invest. – 1993. – Vol. 91. –P. 1269-81. 83. Chatzikyrkou C., Menne J., Hallrt H. Now to achieve renal protection in the light of ONTARGET? // J Hypertens. – 2009. - Vol. 27(suppl. 2): P. 15-17. 84. Circadian variation in defibrillation energy requirements / F.Venditti, R. John, M. Hull et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 1607-1612. 85. Comparative effects of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome / G. Rosano et al. // Circulation. - 2004. – Vol. 110. – P. 111-606. 86. Comparison between angiotensin-conveting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis / G. Reboldi, F. Angeli, C. Cavallini et al. // J. Hypertens. - 2008. – Vol. 26. – P. 1282-1289. 87. Cresci S. PPAR genomics and pharmacogenomics: implications for cardiovascular disease // PPAR Rec 2008. – 2008. 374549. 88. Dasu M.R., Riosvelasco A.C., Jialal I. Candesartan inhibits toll-like receptor expression and activity both in vitro and in vivo // Atherosclerosis. – 2009. №202 (1). – Р. 76 - 83. 89. David S., Kumpers P., Lukasz A. Circulating angiopoietin-2 in essential hypertension: relation to atherosclerosis, vascular inflammation, and treatment with olmesartan/pravastatin // J Hypertens. – 2009. - №27 (8). – Р. 1641-1647. 117 90. De Luis D.A., Conde R., Gonzalez Sagrado M. Effects of olmesartan vs irbesartan on metabolic parameters and visfatin in hypertensive obese women // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2010. - №14. – Р. 759 -763. 91. Devereux R.B., Reicheck N.R. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man anatomic validation of the method // Circulation. 1977. – Vol. 55. – P. 613-618. 92. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement // Am. Heart J. -1999. – Vol. 121 (4 Pt 1). - P. 1244-1263. 93. Dzau V. The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch Inter Med. – 1993. – Vol. 153. - P. 937-942. 94. Effects of AT1 receptor antagonism with candesartan on endothelial function in patients with hypertension and coronary artery disease / P. Perrone-Filardi, L. Corrado, G. Brevetti et al. // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2009. - №11 (5). – Р. 260-265. 95. Effect of captopril on the physical work capacity of normotensive patients with stable effort angina pectoris / C. Strozzi, G. Cocco, F. Portaluppi et al. // Cardiologia. – 1987. – Vol. 74. – P. 226-228. 96. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction / M. Pfeffer, E. Braunwald, L. Mjye et al. // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 669-677. 118 97. Effects of candesartan cilexetil on carotid remodeling in hypertensive diabetic patients: the MITEC study / J.P. Baguet, R. Asmar, P. Valensi et al. // Vasc Health Risk Manag. – 2009. - №5 (1). – Р. 175 -183. 98. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, doubleblind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study) // The LANCET. Published online September 2003. – P. 1-7. 99. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The study to evaluate carotid ultra sound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) / E. Lonn, S. Yusuf , V. Dzavik et al. // Circulation. - 2001. – Vol. 103. – P. 919-925. 100. Effects of the angotensin-receptor blocer telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized controlled trial / S. Yusuf and TRANSCEND investigators // Lancet. - 2008. – Vol. 372. – P. 1174-1183. 101. Effects of quinapril on clinical outcome after coronary artery bypass grafting (The QUO VADIS study) / M. Oosterga, A. Voors, Y. Pinto et al. // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 87. – P. 542-546. 102. Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study/ T. Sawada et al. // Eur Heart J. 2009. – Vol. 30 (20). P. 2461-2469. 103. Neaton J.D., Wentworth D. For the Multiple Risk Factor Intervention Trial Group. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from 119 coronary heart disease: overall findings and differences by age for 316, 099 white men // Arch Intern Med. - 1992. – Vol. 152. – P. 56-64. 104. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis / E. Galkina, K. Ley // Ann Rev Immunol. – 2009. - №27. – Р. 165-197. 105. Heart disease and stroke statistics – 2011 update: a report from the American Heart Association / V/L. Roger, A.S. Go, D.M. Lloyd-Jones et al. // Circulation. – 2011. - №123 (4). – Р. 18 - 209. 106. High- risk myocardial infarction in the young: the VALsartan in Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial. / R.E. Anderson, M.A. Pfeffer, J.J. Thune et al. //Am. Heart J. – 2008. – Vol. 155. – P. 706-711. 107. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trail / A.Hirohata, K. Yamamoto, T. Miyoshi et al. // JACC. – 2010. - № 55(10). – P. 976-982. 108. Improvement of endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes after treatment with telmisartan / T.Wago, T.Yoshimoto, I. Akaza et al. // Hypertens. Res. – 2010. – Vol. 33, № 10. – P. 796-801. 109. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease / F. Diet, R. Pratt, G. Berry et al. // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2756-2767. 110. Increased prevalence of metabolic syndrome in uncontrolled hypertension across Europe: the Global Cardio-metabolic Risk Profile in Patients with 120 hypertension disease survey / S.Kjeldsen, L. Naditch-Brule, S. Perlini et al. // J Hypertens. – 2008. - №28. – P. 2064-2070. 111. Influence of glycemic control on proteinuria in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy and hypertension: results of the AMADEO trial / G. Bakris et al. // 67 th Sci Sess of the American Diabetes Association (ADA), Chicago, 22-26 Jun 2007 (Poster) 2007. 112. Interaction of genetic deficientcy of endothelial nitric oxide, gender, and pregnancy in vascular response to injury in mice / M. Moroi, L. Zhang, T. Yasuda et al. // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 1225-1232. 113. Isoyama S. Coronary vasculature in hypertrophy ed Left Ventricular Hypertrohpy. - 1st ed. London.: 1998. - P. 29-36. 114. Kannel W.B. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Studi // Am. J. Hypertens. – 2000. – Vol. 13 (1 Pt 2). – P. 3 - 10. 115. Kurtz T.W., Klein U. Next generation multifunctional angiotensin receptor blockers // Hypertens. Res. – 2009. – Vol. 32, № 10. – P. 826-834. 116. Lacourciere Y., Neutel J., Smith D. Twenty-four hour blood pressure monitoring to cjmpare efficacy and duration of the AT11 antagonist telmisartan to amlodipine // Am. J. Hypertens. – 1997. – Vol. 10 (7A). 117. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lovering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of the 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // B M J. - 2009. – Vol. 338. – P. 1665-1836. 121 118. Messerli F.H., Bangalore S., Ram V.S. Angiotensin receptor blockers: baseline therapy in hypertension? // Eur Heart J. – 2009. – Vol.30. – Р. 24272430. 119. Messerly F., Ketelbut R. Left ventricular hypertrophy: a pressure-independent cardiovascular risk factor // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993. – Vol. 22 (Suppl.1). – P. 7-13. 120. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease / R. Kunz, C. Friedrich, M. Wolbers , J. F. Mann // Ann. Intern. Med. – 2008. – Vol. 148. – P. 30-38. 121. Mizuno Y., Jacob R.F., Mason R.P. Advances in pharmacologic modulation of nitric oxide in hypertension // Curr Cardiol Rep. – 2010. - №12 (6). – Р. 472 - 480. 122. Mizuno Y., Jacob R.F., Mason R.P. Effects of calcium channel and reninangiotensin system blockade on intravascular and neurohormonal mechanisms of hypertensive vascular disease // Am J Hypertens. – 2008. №21 (10). – Р. 1076 -1085. 123. Morbidity and Mortality Alter Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) / J.Schrader et al. // Stroke. - 2005. – Vol. 36. – P. 1218-1226. 122 124. Morning increase in platelet aggregability. Association with assumption of the upright posture / D.A. Brezinski, G.H. Tofler, J.E. Muller et al. // Circulation. - 1988. - Vol. 78. - P. 35-40. 125. Negro R. Endothelial effects of antihypertensive treatment: focus on irbesartan // Vasc Health Risk Manag. – 2008. - №4 (1). – Р. 89 -101. 126. Neutel J.M., Kereiakes D.J. An olmesartan medoxomil-based treatment algorithm is effective in achieving 24-hour BP control in patients with type 2 diabetes mellitus, regardless of age, race, sex, or reverity of hypertension: subgroup analysis of the BENIFICIARY study // Am J Cardiovasc Drugs. – 2010. - №10 (5). – Р. 289 -303. 127. New angiotensins / J.Varagic, A.J. Trask, J.A. Jessup et al. // J Mol Med. – 2008. - №86 (6). – Р. 663- 671. 128. New standarts in hypertension and cardiovascular risk management: focus on telmisartan / D. Galzerano, C. Capogrosso, S. Di Michele et al. // Vasc. Health Risk Manag. – 2010. – Vol. 6. – P. 113-133. 129. Olmesartan, a novel angiotensin II type 1receptor antagonist, reduces severity of atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice associated with reducing superoxide production / K. Shimada, T. Murayama, M. Yokode et al. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. – April 14, 2010. [Epub ahead of print]. 130. Olmesartan inhibits angiotensin II – induced migration of vascular smooth muscle cells through Src and mitogen-activated protein kinase pathways / Y. Kyotani, J. Zhao, S. Tomita et al. // J Pharmacol Sci. – 2010. - №113 (2). – Р. 161 -168. 123 131. Olmesartan reduced microalbuminuria in Japanese subjects with type 2 diabetes / H. Ikeda, Y. Hamamoto, S. Honjo et al. // Diabetes Res Clin Pract. – 2009. - №83 (1). – Р. 117 -118. 132. Oparil S., Pimenda E. Efficacy of an olmesartan medoxomil-based treatment algorithm in patients stratified by age, race, sex // J Clin Hypertens (Greenwich). – 2010. - №12 (1). – Р. 3 -13. 133. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial / S. Julius, S. Kjeldsen, M. Weder et al. // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 20222031. 134. Pathophysiology, diagnosis and prognostic implications of endothelial dysfunction / T. Munzel, C. Sinning, F. Post et al. // Ann Med. – 2008. - № 40 (3). – Р. 180 -196, 653-658. 135. PROGRESS Collaborative group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack? // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 10331041. 136. PROGRESS Collaborative group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack? // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 10331041. 137. Ram C. Angiotensin receptor blockers: current status and future prospeckts // Am J Med. – 2008. - № 121. – Р. 656 - 663. 124 138. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document / J Hypertens. – 2009. – Vol. 27. – P. 2121-2158. 139. Regression of left ventricular hyperttrophy on serial echocardiography in patients treated with telmisartan / A. Mattioli , L. Fortanesi, R. Vandeli et al. // J Hypertens. - 2001. – Vol. 14 (Suppl. 4, 2). – P. 116. 140. Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of angiotensin II receptors / R.D. Smith, H. Yokoyama, D.B. Averill et al. // J Am Soc Hypertens. – 2008. - №2 (3). – Р. 165 -172. 141. ROADMAR Trail Investigators. Olmesatan the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes / H. Haller, S. Ito, J. Izzo et al. // N Engl J Med. – 2011. - №364. – Р. 907 - 917. 142. Rosendorff C. Treatment of hypertension patients with ichemic heart disease. In: Izzo JLJr, Black HR, eds: Hypertension Primer: The essentialls of high blood pressure: basic science, population science, and clinical management. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins, - 2003. - 456-459 p. 143. Sharpe M., Jarvis B., Goa K.L. Telmisartan. A review of its use in hypertension // Drugs. – 2001. – Vol. 61 (Suppl. 10). – P. 1501-1529. 144. Shimabukuro M., Tanaka H., Shimabukuro T. Effects of telmisartan on fat distribution in individuals with the metabolic syndrome // J. Hypertens. 2007. – Vol. 25. – P. 841-848. 145. Scholze J.R. Safety and efficacy of olmesartan: an observational pooledanalysis of 156,682 hypertensive patients. Expert Opin Drag Saf 2011 Jan 23. 125 146. Schumacher H., Mancia G. The safety profile of telmisartan as monotherapy or combined with hydrochlorothiazide: a retrospective analysis of 50 studies // Blood Press. - 2008. – Vol. 1 (Suppl. 1). – P. 32-40. 147. Should an angiotensin-cjnverting enzyme inhibitor be standart therapy for patients with atherosclerotic disease? / J. O , Keefe, M. Wetzel, R. Moe et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37. – P. 1-8. 148. Stamler J., Neaton J., Wentworth D. Blood pressure ( systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease // Hypertension. – 1993. - Vol.13. - P. 2-12. 149. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension / D.B. Matchar, D.C. McCrory, L.A. Orlando et al. // An Intern Med. – 2008. – Vol. 1148. – P. 16-29. 150. Telmisartan improves absolute walking distance and endothelial function in patients with peripheral artery disease / A.R. Zankl, B. Ivandic, M. Andrassy et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2010. – Vol. 99, № 12. – P. 787-794. 151. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy / G. Bakris, E. Burgess, M. Weir et al. // Kidney International. - 2008. – Vol. 74. – P. 364-369. 152. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events / S. Yusuf , K.K. Teo, J. Pogue J. et al. // N. Engl. J. – 2008. – Vol. 358. – P. 1547-1559. 126 153. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events / S. Yusuf et al. // N. Engl. J. – 2008. – Vol. 359. – P. 1225-1237. 154. The Acute Infarction Ramipril Efficaci (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821-828. 155. The CONCENSUS Trial Study Group. Effects of Enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (Consensus) // N Engl J Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435. 156. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // N Engl J Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153. 157. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events [Text] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 1547-1559. 158. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA) / B. Williams et al. // J. Hypertens. - 2006. – Vol. 24. – P. 193200. 127 159. The role of endothelial progenitor cells in vascular repair after arterial injury and atherosclerotic plaque development / A. Briasoulis, D. Tousoulis, C. Antoniades et al. // Cardiovasc ther. April 7, 2010 [Epub ahead of print]. 160. Unger T. The ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial program // Am. J. Cardiol. - 2003. – Vol. 91 (10A). – P. 28-34. 161. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both / M. Pfeffer, J. McMurray, E. Velazquez et al. // N Engl J Med. - 2003. – Vol. 349. – P. 1893-1906. 162. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (JIKEY HEART Study): a randomized, open – label, blinded endpoint morbidity – mortality study / S. Mochizuki et al. // Lancet. – 2007. – Vol. 369. – P. 1431-1439. 163. Valsartan vs. Other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach / R.M. Nixon, E. Muller, A. Lowy, H. Falvey // Int J Clin Pract. – 2009. – Vol. 63(5). – P. 766-775. 164. Vascular endothelial function and leisure-time physical activity in adolescents / K.Pahkala, O. Heinonen, H. Lagstrom et al. // Circulation. – 2008. - № 118 (23). – Р. 2353 - 2359. 165. Westerink J., Visseren F. Cardiovascular Pharmacological and nonpharmacological interventions to influence adipose tissue function // Cardiovasc Diabetol. – 2011. – Vol.10. – P.13. 128 166. Zannad F., Fay R. Антигипертензивная эффективность олмесартана в сравнении с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II: обзор рандомизированных клинических исследований // кардиологический журнал. – 2010. - № 4 (84). – С. 106-114. Российский
