к 20-летию научного поиска

Экспериментальная и клиническая фармакология
2007 Том 70 №.6 С. 55-60
ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ГОРМОНА
ЭПИФИЗА МЕЛАТОНИНА – ОРИГИНАЛЬНОЕ
НАПРАВЛЕНИЕ НАШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
(к 20-летию научного поиска сотрудников кафедры
фармакологии Ставропольской медицинской академии)
Э.Б. Арушанян1
В работе подводятся итоги оригинальных исследований сотрудников кафедры фармакологии СтГМА, посвященных выявлению у эпифизарного гормона мелатонина антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активности. Доказывается первостепенное значение хронотропных свойств мелатонина для их реализации.
Исполнилось 20 лет с момента, как на нашей кафедре был развернут комплекс исследований, выполняемых по научной программе «Хронопсихофармакология». Все работы, носившие сугубо приоритетный
характер, так или иначе направлены на определение
места фактора времени в действии различных групп
психотропных средств (антидепрессантов, противотревожных и ноотропных препаратов). Поставив во
главу угла своих исследований хронобиологический
подход, логикой научного поиска мы неизбежно
должны были придти к определению места в лекарственном эффекте центральных аппаратов управления
биологическими ритмами, в том числе мозговой железы эпифиза. Это обусловило необходимость уточнения физиологических свойств последней и одновременно фармакологических возможностей ее биологически активных соединений.
К началу наших поисков в мировой науке стал
набирать силу своего рода «эпифизарный бум» ( в Советском Союзе в те годы, напротив , наметился явный
спад интереса) в виде лавинообразного нарастания
числа публикаций, посвященных изучению эпифиза,
лишь в 1959 году привлекшего внимание исследователей. Уже было установлено, что его главным инструментом является основной гормон мелатонин, в «задачу» которого, прежде всего, входит организация биологических ритмов. Как показывали накопленные к
тому времени факты, он может широко вмешиваться в
функцию различных органов и систем.
Суммируя физиологические и фармакологические
сведения об эпифизе в обзорной статье [20], мы тогда
попытались привлечь внимание отечественных ученых к способности мелатонина вмешиваться в деятельность головного мозга, в частности, оказывать
психотропное действие. В обзоре практически впервые была сформулирована программа перспективного
научного поиска, которая в последующем, как полагаем, успешно реализована на протяжении двух десятилетий.
Некоторые итоги программы в прошлом периодически освещались на страницах настоящего журнала
[3,4,19]. Сегодня, опираясь на накопленные сведения и
отмечая свой юбилей, можно сделать более концептуальные выводы. Вкратце они сводятся к тому, что
представлено достаточно аргументов, чтобы рассматривать эпифизарный мелатонин одновременно в роли
потенциального антидепрессивного, анксиолитического и ноотропного агента.
Мелатонин как антидепрессант
Оригинальность полученных нами результатов и
сделанных на их основе выводов состоит в том, что,
во-первых, удалось экспериментально доказать наличие у эпифизарного гормона собственной антидепрессивной активности, во-вторых, использовать эти факты для обоснования хронобиологической концепции
депрессивных расстройств, по-новому взглянув на
природу специфического антидепрессивного эффекта
психотропных средств в целом.
Для выявления антидепрессивных свойств у мелатонина оказался чрезвычайно удобным и весьма информативным разработанный на нашей кафедре хронобиологический метод оценки принудительного плавания мелких лабораторных животных (крыс, мышей).
В экспериментальной психофармакологии плавательное поведение широко используют в качестве экспресс-метода для определения степени их депрессивности, принимая во возникающее при этом состояние
неподвижности (поведенческое отчаяние?) за аналог
психической депрессии у людей. Однако, как показали
проведенные исследования, в отличие от традиционного подхода более корректно регистрировать временную динамику плавания и учитывать, исходя из
этого, предложенный нами ритмологический индекс
депрессивности [57].
Под влиянием мелатонина и пептидного препарата
эпифиза эпиталамина величина такого индекса, как и
после введения традиционных антидепрессантов, отчетливо снижалась. Различные депрессогенные воздействия (длительный стресс, клофелин, резерпин),
1
Кафедра фармакологии (зав. – проф. Э.Б.Арушанян) напротив, способствовали возрастанию данного покаСтавропольской государственной медицинской академии, зателя [36,58]. В то же время ослабление секреторной
Ставрополь, 355017, ул. Мира, 310.
активности эпифиза в результате экстирпации верхних
шейных ганглиев [34] либо хирургическое удаление
железы обуславливали продепрессивные сдвиги в поведении.
Ограничение индекса депрессивности мелатонином
сопряжено с затягиванием колебательного процесса во
временной динамике плавания. И это может быть частным проявлением более распространенных синхронизирующих влияний гормона на биоритмы разного периода. В самом деле, под его влиянием отмечается
формирование более четкого ритма циркадной локомоции животных, тогда как депрессоген резерпин способствует дезорганизации ритмики. На модели околосуточных колебаний поведения аналогичные ритморганизующие свойства показаны и у типичных антидепрессивных средств [23, 47, 48].
Такие факты позволяют предполагать, что специфическое действие антидепрессантов и антидепрессивные свойства мелатонина базируются на тождественных механизмах. Вполне вероятна также возможность
частичного осуществления эффекта фармакологических препаратов через мобилизацию эпифиза. По крайней мере гормон в сочетании с имипрамином усиливает, а эпифизэктомия, напротив, ослабляет активность
антидепрессанта на модели ритмической структуры
плавания и циркадной подвижности крыс [25, 37]. подобные сведения в сочетании с другими фактами, по
нашему мнению, указывали на то, что эпифизарный
дефицит может вносить существенный вклад в генез
психической депрессии. с другой стороны, мелатонин,
являясь естественным антидепрессивным агентом,
способен вовлекаться в реализацию специфического
эффекта традиционных психотропных средств, а сам
быть вполне пригодным для лечебного применения [2].
Хотя указанное положение впервые было высказано
нами еще в 80-е годы, до практической его реализации
дело дошло лишь в начале нового века, когда в 2005 г.
сотрудники французской фармацевтической фирмы
Сервье создали и предложили на рынок препрат тимонор (агомелатин). Он представляет аналог мелатонина,
способный стимулировать специфические гормональные рецепторы. При этом, естественно, наши находки
игнорировались разработчиками нового антидепрессанта.
Изучение антидепрессивных возможностей эпифиза
в немалой степени помогло нам сформулировать унитарную хронобиологическую концепцию депрессии,
которая по-своему дополняет общепринятую моноаминергическую гипотезу. Согласно нашим представлениям, единой причиной депрессивных расстройств вполне
может служить фазовое рассогласование различных
циркадных ритмов между собой не в последнюю очередь из-за слабости в работе управляющих ими структур. Нарушение центральной моноаминергической
передачи, в частности, способно в первую очередь
негативно отражаться на функции ведущего ритмоорганизующего аппарата – супрахиазматических ядер
гипоталамуса, что ведет к ускорению «хода» биологических часов и формированию внутреннего десинхроноза [11, 24].
Одним из источников такого рода динамической
хронопатологии может быть недостаточность контроля
за деятельностью ядер со стороны эпифиза. В условиях психической нормы посредством заложенных в них
мелатониновых рецепторов гормон сдержикает активность ритмоводителя, обеспечивает большую синхронность колебательных процессов в организме и
потому – предупреждение десинхроноза. С таких позиций понятно, что гормональная недостаточность
должна приводить к обртным последствиям с развитием психического заболевания [5, 26].
Хронопатологическому дефекту, лежащему в основе
депрессивности, кроме поломки нормальных отношений эпифиза и супрахиазматических ядер, мелатониновый дефицит, очевидно, благоприятствует и за счет
сдвигов в работе других мозговых образований, которые, участвуя в регуляции процессов высшей нервной
деятельности и эмоционально – мотивационного поведения, одновременно вовлечены в организацию биологических ритмов. Данное положение подтверждает
наш опыт изучения вклада эпифизарного гормона в
ритмогенную деятельность полосатого тела (стриатума) и старой коры (гиппокампа). Модуляция их функции мелатонином служит, по-видимому, еще одним
важным слагаемым антидепрессивного эффекта. В
происхождени депрессии немаловажным обстоятельством представляется также возможность ослабления
ограничительного контроля за деятельностью гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, а его
восстановление, естественно, должно приводить к
лечебному эффекту.
Анализ литературного материала позволил нам в
свое время присоединиться к сторонникам так называемой дофаминергической концепции психической
депрессии, согласно которой слабость дофаминергической передачи, в том числе ограничение сдерживающего контроля черной субстанции за работой стриатума обусловливает гиперактивность последнего и формирование продепрессивных явлений [1]. В то же время данное образование мозга, депримируя функцию
эмоциогенных и моторных центров, за счет чего и
облегчается развитие депрессии, обладает вторичными
осцилляторными свойствами и способствует гиперсинхронности колебательных процессов [7].
Подобная дизритмия предрасполагает к депрессивности, а ее фармакологическое ограничение может
быть составной частью терапевтического действия
традиционных антидепрессантов [42, 43]. Между тем,
как показывают результаты опытов на эпифизэктомированных животных и с введением мелатонина, гормон способен оказывать адаптогенное влияние на
дофаминовые рецепторы, в том числе локализующиеся
в стриатуме [35]. А это должно обусловливать нормализацизацию его ритмогенных свойств и ослабление
депрессивных явлений.
Сходным образом выглядит ситуация с еще одной
мозговой структурой – гиппокампом. Учасвствуя в
организации эмоционально-мотивационного поведения, он в то же время служит ритмогенным образованием. Правда, в противоположность стриатным механизмам гиппокампальная функция сводится преимущественно к учащению, десинхронизации биоритмов
разного диапазона [31]. Отсюда стойкое повышение
активности гиппокампа обусловливает формирование
своеобразного десинхроноза, внося свой вклад в присущий психической депрессии хронопатологический
дефект [30]. Видимо, по этой причине частичная гиппокампэктомия уменьшает выраженность депрессогенного действия резерпина, и напротив, усиливает у
крыс антидепрессивный эффект имипрамина [50].
Взаимоотношения эпифиза с гиппокампом носят характер двусторонних функциональных связей реципрокного типа: Так, по нашим наблюдениям, эпифизэктомия увеличивает мощность спектра ЭЭГ дорсального гиппокампа, преимущественно в утренние
часы. После введения мелатонина отмечается противоположный электрографический сдвиг, к тому же
депрессия ритмики сильнее выражена вечером [54].
Наоборот, гиппокампальная деструкция обусловливает возрастание секреторной деятельности эпифиза с
повышением плазменного содержания мелатонина
[53].
Тем самым ослабление мелатонином симптомов депрессии может определяться ритморганизующими
свойствами гормона. Они же в свою очередь непосредственно зависят от его способности ликвидировать дизритмию за счет нормализации функции центральных аппаратов управления биологическими ритмами (основного ритмоводителя - супрахиазматических ядер гипоталамуса и вторичных осцилляторов,
подобных стриатуму и гиппокампу). Это обстоятельство, согласно нашим представлениям, вероятно, лежит в основе специфических свойств и типичных антидепрессантов [8].
Еще одним источником антидепрессивной активности
мелатонина могут служить его ингибирующие влияния на деятельность гипоталамо-гипофизарноадренокортикальной системы. Хорошо известна связь
активной выработки кортикостероидов с развитием
невротических и депрессивных состояний. Как свидетельствует наш анализ данных литературы, у эпифиза
с этой эндокринной осью складываются своеобразные
отношения: замаскированные в норме они принимают
сдерживающий характер при усилении деятельности
коры надпочечников [21]. О тормозной природе эпифизарно-адренокортикального взаимодействия свидетельствует хотя бы тот установленный нами факт, что
после введения экзогенного мелатонина значимо снижается уровень кортикостерона в крови крыс [44].
Нарушение эпифизарного сдерживающего контроля за работой указанной системы может оказаться
существенным патогенетическим фактором депрессии. По крайней мере удаление эпифиза усиливает
вызываемые депрессогеном резерпином нейромоторные расстройства в гипоталамусе со снижением концентрации норадреналина и дофамина, что неизбежно
усиливает нарушения адренокортикальной функции.
Напротив, судя по результатам наших опытов с антидепрессантами различных классов, их эффекту соответствует подъем уровня дофамина в эндокринных
центрах промежуточного мозга крыс [45, 46].
Анксиолитические свойства мелатонина
Наряду с антидепрессивной гормону присуща также противотревожная активность. При этом надо под-
черкнуть, что оба свойства зачастую оказываются тесно взаимосвязаны и бывают одновременно присущи
представителям разных групп психотропных средств –
антидепрессантам и анксиолитикам. Ответ на причину
такого положения следует, вероятно, искать в патогенетическом родстве тех форм психопатологии (депрессия и невроз), для терапии которых они предназначены (см. также ниже). Вот почему вполне предсказуемое то и другое свойство у самого мелатонина
уже а priori должно базироваться на близком, если не
идентичном, хронобиологическом фундаменте. Это
целиком подтверждают данные наших исследований.
Поводом для изучения мелатонина в роли анксиолитика послужили суммированные нами экспериментальные доказательсктва участия эпифиза в антистрессорной защите организма и возможности усиления выработки его гормона под влиянием любых
стрессоров [6, 97] . Сопоставление противотревожной
активности мелатонина с действием различных
анксиолитических средств (производных бензодиазепина – диазепама и тофизопама, бета-адреноблокатора
пропранолола) на модели конфликтной ситуации у
крыс демонстрирует их сходство. Больше того, сравнительная оценка на разных моделях профиля психотропного действия мелатонина и диазепама по некоторым поведенческим критериям порой оказывается
не в пользу традиционного анксиолитика [28, 41].
Как представляется, оригинальная сторона выполненных исследований состоит и в том, что наличие у
мелатонина анксиолитических свойств удалось доказать на людях. У психически здоровых молодых добровольцев он особенно четко понижал реактивную
тревожность, причем гораздо сильнее у лиц с изначально высокими ее значениями. Это совпадало с оптимизацией зрительной функции у большинства испытуемых [22, 55].
Для понимания природы противотревожной активности мелатонина большое значение может иметь развиваемое нами положение, по которому возникновение тревоги и невротического состояния патогенетически сопряжено с дезорганизацией биологических
ритмов. Подтверждением тому служит два обстоятельства. Во-первых, на то указывает не нуждающийся в особой аргументации факт – обязательная взаимосвязь психопатологии с поломкой биоритмов разного периода, прежде всего, базального цикла сонбодрствование (в виде инсомнии). Во-вторых, в пользу того же свидетельствуют содержащиеся в наших
работах и обобщенные прежде оригинальные сведения о том, что исходная дизритмия создает предпосылки для невроза и, наоборот, ее предупреждение
препятствует возникновению невротических расстройств[9, 10].
Аргументировать последний тезис удается, как и в
случае хронобиологии депрессивных расстройств, путем выключения некоторых ритморганизующих образований головного мозга. Так, десинхронизирующий
эффект, наблюдаемый при разрушении супрахиазматических ядер гипоталамуса, в виде перестройки ритма циркадианной локомоции и уменьшении доли продол-
жительных циклов активности в структуре принудительного плавания крыс характеризуется повышением
их тревожности и снижением устойчивости к стрессу
[29, 52]. К тому же результату приводит удаление
эпифиза, тогда как гиппокампэктомия дает обратный
эффект.
Чрезмерной активации гиппокампа мы склонны
придавать особое значение в «развязывании» невротического статуса и одновременно, как отмечалось, в
формировании неблагоприятной перестройки биоритмических процессов [31]. Доказано, что длительное
электрораздражение структуры провоцирует у животных рост тревожности и дезорганизацию биоритмов
разного периода, а повторное предъявление плавательного стресса вызывает в дорсальном гиппокампе
морфометрические и гистохимические изменения,
указывающие на его мобилизацию. В то же время
ограниченная по размерам гиппокампэктомия сопровождается противоположными сдвигами в виде успокоения животных и появления четкого, хорошо сформированного ритма на хронограммах подвижности
[28, 49, 51].
Тем самым между развитием тревожного состояния
и дезорганизацией биоритмов существуют тесные
причинно-следственные отношения. При этом обращает на себя внимание очевидное хронобиологическое сходство невроза и психической депрессии, что
позволяет, наряду с другими фактами, предполагать
их патогенетическое тождество. Такая точка зрения,
высказанная нами ранее на основе чисто хронобиологических находок [см. 10], во многом совпадает со
взглядами клиницистов на происхождение обеих форм
психопатологии. Подтверждением тому служат и приводимые далее сведения о близости хронотропной активности типичных анксиолитиков, как и в случае антидепрессантов, ритморганизующему эффекту мелатонина, а также заинтересованность в их действии одних и тех же мозговых образований.
В частности, подобно эпифизарному гормону,
анксиолитики разных фармакологических групп сходным образом устраняют обусловленную стрессом дезорганизацию околосуточного ритма подвижности и
стрессорную перестройку ритма принудительного
плавания животных. Правда, фоновая дизритмия является обязательным условием для выявления хронотропной активности веществ [27, 28, 40].
Важным слагаемым, как антистрессорных, так и
хронотропных свойств мелатонина и классических
анксиолитиков может служить фармакологическая
модуляция ритмогенной роли гиппокампа. Их противотревожный эффект совпадает с ослаблением дизритмии, обусловленной его длительным электрическим раздражением, а морфологическое повреждение
структуры ограничивает антиконфликтное действие
мелатонина и диазепама, чему аккомпанирует формирование высокоамплитудного ритма околосуточной
локомоции [12, 27, 49, 59].
Доказательством гиппокампальной точки приложения действия веществ могут служить и сдвиги морфометрических
и нейрохимических показателей
нейронов данного образования, возникающие после
введения.
Не меняя существенно характеристик
нейрональной активности у интактных животных, мелатонин и диазепам сходным образом ослабляют
функциональные нарушения в гиппокампе стрессированных крыс [32, 33].
Таким образом, проведенные исследования позволили не только выявить наличие у эпифизарного гормона антидепрессивных и противотревожных свойств,
но и обосновать их хронобиологическое сходство.
Мелатонин как ноотропный агент
По нашим наблюдениям, в спектр психотропной
активности мелатонина, помимо перечисленных эффектов, входит также улучшение познавательной деятельности мозга. Ухудшение последней при органической церебральной патологии возрастного происхождения среди прочих факторов может определяться с
годами естественной инволюцией эпифиза [см. 14, 15].
О ноотропных возможностях гормона свидетельствует, прежде всего, наличие у него мнемотропных
свойств, связанных с его способностью улучшать процессы памяти. Судя по результатам наших предварительных экспериментов на крысах в модифицированном водном лабиринте Морриса, у животных после
эпифизэктомии, по сравнению с ложной операцией,
затрудняется выработка адекватной стратегии плавательного поведения с ростом числа ошибочных действий. Повторное введение мелатонина, напротив,
улучшает эти показатели, указывая на более эффективное закрепление памятного следа.
Приведенные факты совпадают с данными, полученными на молодых здоровых испытуемых. Хотя регулярные приемы ими низкой дозы мелатонина вызывают лишь некоторое, статистически недостоверное
увеличение объема зрительной и слуховой памяти,
однако, после отмены препарата улучшение памяти
принимает значимый вид. Надо отметить, что такой
эффект идет рука об руку с ослаблением чувства тревоги у людей [22]. Согласно другим, пока предварительным наблюдениям, еще отчетливее улучшение
мнестических функций мелатонином происходит у
молодых субъектов, которые перенесли в анамнезе
черепно-мозговую травму. При этом по своей эффективности гормон не уступает традиционному ноотропному препарату билобилу.
Улучшению познавательной деятельности мозга,
несомненно, благоприятствует способность мелатонина улучшать процессы зрительного восприятия, в
частности, повышать световоспринимающую функцию глаза человека. По данным кампиметрических
определений он снижает порого свето – и цветочувствительности сетчатки. Особенно четко указанный
эффект проявляется у лиц пожилого возраста [38].
Одной из причин гормональной оптимизации когнитивной деятельности может служить все тот же
хронобиологический фактор, если исходить из того,
что нарушение познавательных процессов неизменно
сопровождается дизритмией психофизиологических
показателей, а ее устранение играет возможную терапевтическую роль [16]. Указанное обстоятельство, а
также приведенные выше факты дают право рассматривать мелатонин в качестве естественного ноотроп-
их
ного агента.
Впрочем, дело не ограничивается только хронотропной активностью гормона. Представлено достаточное число доказательств его нейропротектороного
действия на клеточном уровне. Одним из ведущих
моментов являются антиоксидантные свойства мелатонина, но, кроме того, он оказывет оптимизирующее
влияние на энергетический обмен нейронов, ограничивает процессы апоптоза, нейротоксичности и т.п.
[17].
Другие фармакологические свойства мелатонина
Для психофармакологии мелатонина немаловажным обстоятельством представляется возможность
взаимодействия с эффектом психотропных средств
различных классов. Как отмечалось выше, он способен усиливать специфическую активность некоторых
антидепрессантов и анксиолитиков. Мало того, по
нашим наблюдениям, подобная особенность гормона
носит универсальный характер, поскольку он усиливает ответ на некоторые кардиотропные, антигипертензивные средства, общие анестетики. В то же время,
выступая в роли антистрессороного фактора, экзогенный мелатонин при длительном сочетанном использовании может ограничивать любой психофармакологический эффект, облегчая развитие лекарственной толерантности. Эпифизэктомия, напротив, ведет к ее
ограничению. Вероятной причиной наряду с другими
моментами служит индуцирование гормоном некоторых ферментов монооксигеназной сиситемы печени
[4, 39, 56].
Наконец, в дополнение к обсуждаемой проблеме
необходимо отметить, что эпифизарный гормон обладает не только психотропной активностью, но и рядом
других фармакологически ценных свойств, которые
делают перспективным его использование в онкологии, гастроэнтерологии, сомнологии, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых других
форм патологии. Эти сведения недавно суммированы
нами [см. 18].
ЛИТЕРАТУРА
15. Э.Б. Арушанян, Хронофармакология на рубеже веков,
Ставрополь (2005).
16. Э.Б. Арушанян, Ж. неврол. и психиат., 105 (11),
73 -78 (2005).
17. Э.Б. Арушанян, Рус. мед. ж., 14 (23), 1657-1663 (2006).
18. Э.Б. Арушанян, Уникальный мелатонин, Ставрополь
(2007).
19. Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, Экспер. и клин. фармакол., 60 (6), 71 – 77 (1997).
20. Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, К.Б. Ованесов, Фармакол. и токсикол., 51 (5), 105 – 111 (1998)
21. Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян, К.С. Эльбекьян, Успехи
физиол. наук, 24 (4), 12-28 (1993).
22. Э.Б. Арушанян, О.А. Байда (Мастягина), С.С. Мастягин,
Экспер. и клин. фармакол., 69 (1), 21-23 (2006).
23. Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, Фармакол и токсикол., 51
(3), 5-8 (1998).
24. Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, Ж. невропатол. и психиат.,
95 (3), 85-89 (1995).
25. Э.Б. Арушанян, В.А Батурин, К.Б. Ованесов, Бюл. экспер. биол., (6), 709-711 (1989).
26. Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, А.В. Попов, Ж. высш.
нервн. деят., 43 (1), 69-75 (1993).
27. Э.Б. Арушанян, В.А. Бейер Ж. высш. нервн. деят., 48 (6),
1065-1071 (1998).
28. Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Экспер. и клин. фармакол.,
61 (6), 13-16 (1998).
29. Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Ж. высш. нервн. деят., 49 (2),
264-270 (1999).
30. Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Рос. психиатр. ж., (1), 4-9
(2001).
31. Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Успехи физиол. наук, 32 (1),
79-85 (2001).
32. Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Н.А. Локтев, Экспер. и клин.
фармакол., 63 (5), 10-12 (2000).
33. Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Н.А. Локтев, Экспер. и клин.
фармакол., 64 (6), 10-12 (2001).
34. Э.Б. Арушанян, П. Ботвев Орхий, Физиол ж. СССР, 76
(7), 720-725 (1990).
35. Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов, Ж. высш. нервн. деят., 38
(4), 767-768 (1998).
36. Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов, Ж. высш. нервн. деят., 41
1. Э.Б. Арушанян, Ж. невропатол. и психиат., 87(6), 925-930 (4), 822-827 (1991).
37. Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов, Ж. высш. нервн. деят., 46
(1987).
2. Э.Б. Арушанян, Ж. невропатол. и психиат., 91(6), 108-112 (2), 393 -395 (1996).
38. Э.Б. Арушанян, К.Б. Ованесов, Экспер. и клин. фарма(1991).
кол., 62 (2), 58-60 (1999).
3. Э.Б. Арушанян, Экспер. и клин. фармакол., 55(5), 72-77
(1992).
39. Э.Б. Арушанян, А.В. Попов, Бюл. экспер. биол., (1), 424. Э.Б. Арушанян, Экспер. и клин. фармакол., 58(1), 59-65
44 (1990).
(1995).
40. Э.Б. Арушанян, А.В. Попов, Экспер. и клин. фармакол.,
5. Э.Б. Арушанян, Ж. высш. нервн. деят., 46(1), 15-22 (1996). 69 (2), 14-17 (2006).
6. Э.Б. Арушанян, Успехи физиол. наук, 27(3), 31-50 (1996).
41. Э.Б. Арушанян, Е.М. Чернышева, Экспер. и клин. фар7. Э.Б. Арушанян, Ж. высш. нервн. деят., 48(2), 296-303
макол., 60 (1), 7-9 (1997).
(1998).
42. Э.Б. Арушанян, Е.В. Щетинин, Фармакол. и токсикол.,
8. Э.Б. Арушанян, Вестн. РАМН, (8), 17-21 (2000).
53 (3), 10-13 (1990).
9. Э.Б. Арушанян, Рос. психиат. ж., (1), 26-32 (2000).
43. Э.Б. Арушанян, Е.В. Щетинин, Физиол. ж., 80 (4), 10710. Э.Б. Арушанян, Хронофармакология, Ставрополь (2000). 112 (1994).
11. Э.Б. Арушанян, Антидепрессанты, Ставрополь (2002).
44. Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекьян, Экспер. и клин. фарма12. Э.Б. Арушанян, Психофарм. биол. наркол., 2 (3-4), 310кол., 57 (6), 35-36 (1994).
316 (2002).
45. Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекьян, Бюл. экспер. биол., (6),
13. Э.Б. Арушанян, Мелатонин в норме и патологии,
651-653 (1996).
Москва, 198-222 (2004).
14. Э.Б. Арушанян, Экспер. и клин. фармакол., 68 (3), 74-79 46. Э.Б. Арушанян, К.С. Эльбекьян, Э.В. Бейер, Бюл. экспер.
биол., (6), 626-627 (1998).
(2005).
47. В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян, Ж. высш. нервн. деят., 38
(3), 527-532 (1988).
48. В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян, Ж. высш. нервн. деят., 40
(4), 681-687 (1990).
49. Э.В. Бейер, Э.Б. Арушанян, Экспер. и клин. фармакол., 62 (5), 7-10 (1999).
50. Э.В. Бейер, Э.Б. Арушанян, А.Л. Титенок, В.В.
Алферов, Экспер. и клин. фармакол., 66 (3), 9-12 (2003).
51. Э.В. Бейер, Н.А. Локтев, Э.Б. Арушанян, Рос. физиол. ж., 87 (3), 314-318 (2001).
52. Э.В. Бейер, А.В. Попов, Э.Б. Арушанян, Рос. физиол. ж., 85 (3), 372 – 378 (1999).
53. Э.В. Бейер, К.С. Эльбекьян, Э.Б. Арушанян, Ж.
высш. нервн. деят., 51 (5), 31-35 (2001).
54. П. Ботвев Орхий, Т.А. Воронина, Э.Б. Арушанян,
Бюл. экспер. биол., (2), 286-288 (1992).
55. К.Б. Ованесов, И.М. Ованесова, Э.Б. Арушанян,
Экспер. и клин. фармакол., 69 (6), 17-19 (2006).
56. А.В. Попов, В.В. Зарубин, Э.Б. Арушанян, Бюл.
экспер. биол., (11), 468-480 (1990).
57. Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян и др.,
Ж. высш. нервн. деят., 39 (5), 958-964 (1989).
58. E.B. Arushanyan, V.A. Baturin, and K.B. Ovanesov, J.
Pineal Res., (9), 271-277 (1990).
59. E.B. Arushanyan and E.V. Bayer, Eur. Neuropsychopharmacol., 10 (Suppl.2), 568 (2000).
Поступила 20.04.07
STUDING THE PSYCHOTROPIC ACTIVITY OF PINEAL HORMONE MELATONIN:
ORIGINAL DIRECTION OF OUR INVESTIGATIONS
E.B. Arushanyan
Department of Pharmocology, Stavropol State Medical Acedamy, ul Mira 310, Stavropol, 355024 Russia
Results of a series of original investigations devoted to the antidepressant, anxiolytic, and nootropic activity of the pineal hormone
melatonin are summarized. It is established that a decisive role in this activity belongs to the chronotropic properties of melatonin.