Система передачи сигналов в клетки
advertisement
http://www.trinitas.ru/rus/doc/0237/001a/02372029.htm А.В. Светлов Система передачи сигналов в клетки Oб авторе Вторичные мессенджеры (в дальнейшем 2М) — это молекулы, которые передают сигналы от «рецепторов» на поверхности клетки к целевым мишеням внутри нее, включая находящиеся в цитоплазме или ядре. Они колоссально усиливают амплитуду сигналов, сообщаемых клетке гормонами, факторами роста и др. веществами. Конечным результатом подобной активности является изменение состояния, функциональной активности клетки. Существует три типа молекул 2М: гидрофобные: диацилглицерин, фосфатидилинозиты гидрофильные: цАМФ, цГМФ, инозит-1,4,5-трифосфат (IP3), Ca2+ газы: NO, CO, H2S. Аналогично, существует три основных системы 2M: система цАМФ система фосфоинозита система арахидоновой кислоты. Несмотря на то, что вещества, обеспечивающие работу этих систем, существенно различаются — механизм реализации всех этих систем универсален и выглядит следующим образом. (Примечание: ввиду того, что — как это было доказано Г. Лингом — никаких клеточных мембран в Природе не существует, в тексте это понятие и все ассоцированные с ним даются в кавычках. Что особенно любопытно, работа механизма, описанного ниже, не зависит от того, существуют ли клеточные мембраны на самом деле или нет.) 1. Первичный мессенджер (1М), в роли которого выступает какой-то нейротрансмиттер или гормон, воздействует на «наружную часть рецептора», пронизывающего «клеточную мембрану» наподобие ниппеля (т.е. «и внешнюю, и внутреннюю ее составляющие»). 2. В результате этого события «внутренняя часть рецептора» изменяется так, что на нем образуется зона связывания G-белка, который находится на «внутренней мембране» клетки и состоит из б-, в- и г-блоков. G-белок еще называют передатчиком. 3. Когда G-белок связывается с «рецептором» (см. 2), он становится способен обменять на своем б-блоке молекулу ГДФ (гуанозиндифосфата) на молекулу ГТФ (гуанозинтрифосфата), после чего б-блок G-белка освобождается от связей с в- и г-блоками, хотя все три блока при этом остаются связанными с «внутренней мембраной». В результате этого б-блок перемещается по «внутренней мембране» и вступает в контакт с другим «мембранно-связанным» белком, называемым первичным эффектором (в дальнейшем 1Э). 4. В результате контакта [б-блок]→[1Э] генерируется сигнал, способный распространяться внутрь клетки, приводя к активации конкретного внутриклеточного процесса. Этот сигнал и называется вторичным мессенджером (2М). 5. 2М может активировать вторичный эффектор (2Э). Что произойдет в результате всего этого, зависит от того, какая именно система 2М оказывается задействована. 1) Примечание: фосфолипазы типов C и D являются фосфодиэстеразами (ФДЭ). 2) Сульфонильные и карбонильные производные инозита, которые получаются при смешении глюкозы с кипящей серной кислотой в присутствии катализатора в виде хрома или йода являются ингибиторами фосфолипаз. ______________________________ Главными медиаторами воспалительных процессов и иммунного ответа являются простагландины, образующиеся при участии ЦОГ (циклооксигеназы), и лейкотриены, образующиеся посредством ЛОГ (липооксигеназы). Циклооксигеназа (ЦОГ) — фермент, участвующий в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Фармакологическое ингибирование ЦОГ ослабляет симптомы воспаления и боли, а примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. ЦОГ является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра: 1. Циклооксигеназный блок, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 (реакция, по сути, представляет собой циклизацию линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода) и 2. Гем (комплексное соединение на основе Fe2+), обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2. Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы (см. ниже). 1. ЦОГ-1 работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС, что порождает массу побочных эффектов: бронхоспазм, язвы, боль в ушах, задержку воды в организме и пр. Эти эффекты обусловлены тем, что при ингибировании ЦОГ-1 наблюдается увеличение синтеза лейкотриенов (с последующим преобладанием на фоне сниженного синтеза простагландинов). Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании ЦОГ неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью идет на синтез лейкотриенов, в то время, как в норме арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов. Лейкотриены C4, D4 и Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, порождающую бронхоспазм. Простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка — поэтому уменьшение их синтеза вызывает образование язв. Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные авторегуляторные механизмы. Любопытно отметить также, что, ингибируя ЦОГ, почти все НПВС стимулируют повышение продукции тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов. 2. ЦОГ-2 начинает функционировать только при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после воздействия на них цитокинов или факторов роста. Ингибирование ЦОГ-2 считается основным механизмом противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании ЦОГ-2 можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании ЦОГ-1. 3. ЦОГ-3. Подобно другим ферментам группы, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии лихорадки и боли, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Хотя необходимо отметить, что само существование ЦОГ-3 еще точно не доказано — лишь предполагается. Липоксигеназы — Fe-содержащие ферменты, катализирующие реакцию диоксигенации (присоединение двух атомов кислорода) к полиненасыщенным жирным кислотам. Общий вид катализируемой реакции: ЖК + O2 → гидропероксид ЖК Реакции, катализируемые 5- и 12-липоксигеназой соответственно: арахидонат + O2 → лейкотриен A4 + H2 арахидонат + O2 = (5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-гидропероксиикоза-5,8,10,14-тетраеноат _____________________________ Протеинкиназа А Протеинкиназа А (ПКА) выполняет в клетке несколько функций, включая регуляцию метаболизма гликогена, сахара и липидов. ПКА фосфорилирует другие белки, изменяя их функцию. Поскольку экспрессия белка варьируется в зависимости от типа клетки, то белки, которые будут фосфорилированы ПКА, зависят от клетки, в которой она присутствует. Таким образом, эффекты, вызываемые ПКА, для разных клеток различны (см. таблицу). Тип клетки Орган/система Адипоцит — Миоцит (скелетные мышцы) Мышечная система Миоцит (сердечные мышцы) Мышечная система Гепатоцит Нейроны в центре Печень Нервная Стимуляторы лиганды → GsGPCRs или ингибиторы ФДЭ адреналин → вадренергический рецептор глюкагон → глюкагоновый рецептор адреналин → вадренергический рецептор норадреналин → вадренергический рецептор см. Адипоцит Дофамин → Ингибиторы лиганды → GiGPCRsили стимуляторы ФДЭ Эффекты — усиливается липолиз посредством стимуляции липазы — — — — производство глюкозы посредством - стимуляции гликогенолиза - ингибирования гликогенеза - стимуляции гликолиза секвестрация Ca2+ в саркоплазматическом ретикулуме см. Миоцит (СМ) Активация системы удовольствия Главные клетки почек Миоцит (гладкие мышцы) Клетки толстых восходящих сегментов Клетки кортикальных собирательных канальцев система дофаминовый рецептор внутреннего подкрепления мозга - Экзоцитоз (процесс выделения клеткой вещества в виде секреторных гранул или вакуолей) аквапорина-2 к apical мембране - Синтез аквапорина-2 - Фосфорилирование аквапорина-2 (стимуляция) Почки Вазопрессин → V2рецептор Теофиллин (ингибитор ФДЭ) — Мышечная система в2 адренергические агонисты → в2 адренергический рецептор гистамин → гистаминовый рецептор Н2 простациклин → простациклиновый рецептор простагландин D2→ PGD2-рецептор простагландин Е2→ PGE2-рецептор Вазоактивный интестинальный пептид → ВИПрецептор L-аргинин → имидазолин и б-2рецептор Мускариновые агонисты (например, ацетилхолин) → мускариновый рецептор М2 Нейропептид Y → НПY-рецептор Вазодилатация Почки Вазопрессин → V2рецептор — Стимуляция Na-K-2Cl symporter Почки Вазопрессин → V2рецептор — Стимуляция эпителиального Na-канала Клетки внутренних медуллярных собирательных канальцев Почки Клетки проксимальных извитых канальцев Почки Околоклубочковые клетки Почки Вазопрессин → V2рецептор Паратиреоидный гормон → ПТГрецептор-1 Адренергические агонисты → врецептор Агонисты → А2рецептор Дофамин → дофаминовый рецептор Глюкагон → глюкагоновый рецептор - Стимуляция транспортера мочевины 1 — — — - Экзоцитоз транспортера мочевины 1 Ингибирование Na-Hобменника-3 → снижение секреции Н+ Секреция ренина Влияние ПКА на адипоциты и гепатоциты Адреналин и глюкагон влияют на активность ПКА за счет изменения уровней цАМФ в клетке посредством G-белкового механизма с участием аденилатциклазы. ПКА фосфорилирует массу ферментов, играющих важную роль в общем метаболизме. Например, ПКА фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу и пируват-дегидрогеназу. Подобная ковалентная модификация приводит к ингибированию этих ферментов, что, в свою очередь, ингибирует липогенез и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, что, наоборот, стимулирует липогенез. Влияние ПКА на центр удовольствия ПКА помогает передавать дофаминовый сигнал в клетки. При вскрытии курильщиков ПКА обнаруживается в повышенных количествах в центре удовольствия, который опосредует чувство вознаграждения и мотивации. Центр удовольствия — это именно та часть мозга, на которую воздействуют практически все наркотики, принимаемые для повышения настроения и тонуса в целом. Центр удовольствия — это та самая область в среднем мозге, которая реагирует на дофамин, который служит в качестве «наградительного химиката» для активных курильщиков и бывших курильщиков. Внутри лимбической системы мозга есть подсистема, которая активизируется при получении человеком положительных подкрепляющих стимулов — центр удовольствия (VTA = Ventral Tegmentation Area). Естественными стимуляторами VTA являются пища, секс, дети и прочие радости. Результат активции — чувство удовольствия и желание повторять тот или иной стимул многократно. Нейроны VTA содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, который высвобождается в лимбическую систему из пресинаптической мембраны. У человека, страдающего зависимостью, дофаминэргический компонент является основным. При отмене или недостатке наркотического субстрата происходит увеличение выброса дофамина — метаболизм ускоряется в 5 раз по отношению к исходному, что приводит к неизбежному повреждению и/или гибели нейрональной клетки (либо вследствие некроза, либо путем апоптоза). Человек, обращающийся за наркологической помощью, как правило, находится в состоянии тяжелого биохимического дефицита. ______________________________ Протеинкиназа С Тип клетки Гладкомышечные (ЖКТсфинктеры) Гладкомышечные в - мышцах, управляющих расширением радужной оболочки - сфинктере уретры - матке - мышцах arrector pili - мочеточнике - мочевом пузыре Гладкомышечные в -мышцах, управляющих сокращением радужной оболочки -цилиарной мышце Гладкомышечные (васкулярные) Гладкомышечные (семявыводящие пути) Гладкомышечные (ЖКТ) Орган/система Пищеварительная система Активаторы лиганды → Gq-GPCRs Простагландин F2б Тромбоксаны Эффекты Сокращение Разные Адренергические агонисты → б1-рецептор Сокращение Сенсорная система Ацетилхолин → М3рецептор Сокращение 5-НТ → 5-НТ2Арецептор Адренергические агонисты → б1-рецептор Адренергические Репродуктивная система агонисты → б1-рецептор 5-НТ → 5-НТ2А- или 5Пищеварительная НТ2B-рецептор система Ацетилхолин → M3Система циркуляции Вазоконстрикция Эякуляция Сокращение Гладкомышечные (бронхи) Клетки проксимальных извитых канальцев Нейроны в автономных ганглиях Нейроны в ЦНС Тромбоциты Эпендимные клетки (хориоидное сплетение) Сердечная мышца Сероцит (слюнная железа) Сероцит (слезная железа) Адипоцит Гепатоцит Клетки потовых желез Париетальные клетки Дыхательная система Почки рецептор 5-НТ → 5-НТ2Арецептор Адренергические агонисты → б1-рецептор Ацетилхолин → M3- и М1-рецепторы Ангиотензин II → АТ1рецептор Адренергические агонисты → б1-рецептор Ацетилхолин → М1рецептор 5-НТ → 5-НТ2Арецептор Нервная система Ацетилхолин → M1рецептор 5-НТ → 5-НТ2АСистема циркуляции рецептор 5-НТ → 5-НТ2СВентральная система рецептор Адренергические Система циркуляции агонисты → б1-рецептор Ацетилхолин → M1- и Пищеварительная М3-рецепторы система Адренергические агонисты → б1-рецептор Пищеварительная Ацетилхолин → М3система рецептор Пищеварительная, Адренергические эндокринная система агонисты → б1-рецептор Пищеварительная Адренергические система агонисты → б1-рецептор Адренергические Система покровов тела агонисты → б1-рецептор Пищеварительная Ацетилхолин → M1система рецептор Нервная система Бронхоспазм - Стимуляция Na-H-обменника-3 → секреция Н+ и реабсорбция Na+ - Стимуляция базолатеральной Na-K-АТФазы → реабсорбция Na+ Возбуждающий постсинаптический потенциал - нейрональное возбуждение (5НТ) - память (ацетилхолин) Агрегация Секреция спинномозговой жидкости Положительный ионотропный эффект - Повышение секреции - Повышение содержания калия в слюне Повышение секреции Гликогенолиз и глюконеогенез Гликогенолиз и глюконеогенез Повышение секреции Повышение секреции кислоты желудочного сока А.В. Светлов, Система передачи сигналов в клетки // «Академия Тринитаризма», М., Эл № 77-6567, публ.18325, 18.11.2013
