На правах рукописи Исламова Шахла Надировна ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ
advertisement
На правах рукописи Исламова Шахла Надировна ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ СОЧЕТАННОЙ ФОРМОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ 14.01.01 – «Акушерство и гинекология» (медицинские науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития России. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Саидова Равзат Абдулатиповна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Тихомиров Александр Леонидович доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна Ведущее учреждение: ФГУ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ Московской области. Защита состоится «___»___________2011 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России » по адресу: 127473, г.Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а. Автореферат разослан______________________2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор М. М. Умаханова 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Гиперандрогения (ГА) – это одно из самых распространенных гормональных нарушений, наблюдающееся у 5-15%, а по некоторым данным у 30% женщин в популяции [Соболева Е.Л., 2007; Овсянникова Т.В., 2008], а также у 35-40% пациенток, страдающих бесплодием, обусловленным хронической ановуляцией [Azziz R., 2004]. В связи с этим гиперандрогения представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Трудности выявления причины гиперандрогении связаны с тесным переплетением функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза. В практике акушера-гинеколога в основном встречается функциональная гиперандрогения, часто классифицируемая как надпочечниковая, яичниковая, конституциональная и сочетанная [Пищулин А.А., 1999; Belosi C., 2004]. Особенности метаболизма андрогенов предопределяют появление широкого спектра симптоматики и, вместе с тем, однотипность клинических проявлений при разных источниках избытка андрогенов, что создает определенные трудности в диагностике этого состояния [Franks S., 2002; Dreno B., 2002]. В современной гинекологии особый интерес представляет сочетанная форма гиперандрогении, которую еще называют смешанной формой гиперандрогении [Саидова Р.А., 2008; Сидельникова В.М., 2009] или смешанной формой СПКЯ [Вихляева Е.М., 1973]. Клиническая картина сочетанной гиперандрогении включает симптомы, характерные для надпочечниковой и яичниковой форм этого состояния. Данная группа пациенток наиболее неоднородна по содержанию гормонов и клиническим параметрам, причем среди женщин с гиперандрогенией она наиболее многочисленна, наблюдается почти в 60% случаев [Claman P., 2002; Danilowicz K., 2007]. Особенности этиопатогенеза и сложности дифференциальной диагностики и неоднозначность критериев сочетанной гиперандрогении определяют актуальность работы, при этом диагностика гиперандрогенного состояния и выбор 3 методов адекватного лечения оказываются далеко не простой задачей. Эти обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования. Цель работы Определение клинических и лабораторных критериев дифференциальной диагностики сочетанной гиперандрогении, а также разработка принципов патогенетически обоснованной терапии. Задачи исследования 1. Провести сравнительный анализ результатов клинико-лабораторного обследования у пациенток с различными формами гиперандрогении и разработать алгоритм обследования. 2. Определить лабораторные критерии дифференциальной диагностики больных с сочетанной формой гиперандрогении. 3. Провести оценку состояния репродуктивной системы у женщин с сочетанной гиперандрогенией. 4. Разработать принципы гормональной коррекции у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении. 5. Оценить эффективность патогенетически обоснованной терапии больных с сочетанной формой гиперандрогении. Научная новизна Впервые в клинической практике исследован весь спектр метаболизма андрогенов: тестостерона общего (Тобщ), тестостерона свободного (Тсв), дигидротестостерона (ДГТ), андростендиона (Ан). Проведена оценка соотношений основных андрогенов (Тобщ, Тсв, ДГТ) с эстрогенами Тобщ/Е2, Е2/Тсв, ДГТ/Е2 у больных с различными формами гиперандрогении в динамике менструального цикла. Определены диагностически значимые критерии сочетанной формы гиперандрогении с определением надпочечникового (ДЕА-С, 17ОНпрогестерон и кортизол) и яичникового компонента (ЛГ, ЛГ/ФСГ, объем яичников). Разработан алгоритм дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении. Впервые проведено комплексное исследование особенностей 4 функционирования репродуктивной системы у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении и разработаны принципы патогенетически обоснованной гормональной коррекции у данной группы больных. Практическая значимость Определен весь спектр андрогенов у больных с сочетанной формой гиперандрогении, по результатам которого обоснованы и внедрены в практику оптимизированные методы дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении. Исследование всего спектра стероидных и пептидных гормонов в динамике менструального цикла позволило разработать алгоритм обследования и лечения пациенток с сочетанной формой гиперандрогении. Показана высокая клинико-лабораторная эффективность дифференцированной гормональной коррекции у больных сочетанной гиперандрогенией. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Для больных с сочетанной формой гиперандрогении характерны самые сложные нарушения гормональных параметров и выявляются выраженные нарушения всех звеньев продукции и метаболизма андрогенов и других гормонов репродуктивной системы, которые претерпевают серьезные изменения в динамике менструального цикла. 2. Оценка функционального состояния репродуктивной системы (НЛФ и ановуляция) у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении позволяет определить ведущее звено и осуществить выбор патогенетически обоснованной терапии, как на уровне яичников, так и надпочечников. 3. Коррекция гиперандрогенного состояния больных с сочетанной формой гиперандрогении позволяет добиться клинической и лабораторной нормализации показателей стероидогенеза андрогенов и показателей состояния репродуктивной системы с достоверным повышением качества жизни. Реализация результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГКБ № 67 СЗАО и Медицинского женского центра г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционном курсе и на 5 практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Апробация диссертации Обсуждение диссертации состоялось на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (протокол №6 от 15 июня 2010 г.). Личный вклад автора в получение новых научных результатов Автор лично принимала участие в ведении больных с различными формами гиперандрогении, самостоятельно разработала протокол обследования пациентов, обследовала всех пациентов, включенных в настоящее исследование, провела научный и статистический анализ полученных данных. Личное участие автора в исследовании подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации. Публикации По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 176 источников (74 отечественных и 102 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования Диссертационная работа проведена на кафедре акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова на базе ГКБ №67 и Медицинского женского центра г. Москвы. Проведено обследование и лечение 100 пациенток в возрасте от 18 до 30 лет с явлениями гирсутизма и 20 здоровых женщин 6 репродуктивного возраста без признаков ГА, которые составили группу контроля. В целях исключения вероятных дисфункциональных изменений другого генеза отбор больных осуществляли с учетом отсутствия заболеваний щитовидной железы, гиперпролактиемии, болезни Иценко – Кушинга, тяжелых экстрагенитальных заболеваний, приводящих к нарушению гормонального гомеостаза, гормонально-активных андрогенпродуцирующих опухолей яичников и надпочечников. В зависимости от клинических проявлений и клинико-лабораторных данных все больные были разделены на следующие клинические группы: 1-я группа – 40 женщин в возрасте от 20 до 38 лет (средний возраст 25,1±1,2 года) с СГА; 2-я группа – 30 пациенток в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст 25,6±2,2 года) с НГА; 3-я группа – 30 пациенток в возрасте от 19 до 38 лет (средний возраст 26,7±1,3 года) с ЯГА; контрольная группа – 20 гинекологически и соматически здоровых женщин в возрасте от 19 до 37 лет (средний возраст 28,2±3,0 года). Общее клиническое обследование пациенток включало: сбор анамнеза (жалобы, гинекологический анамнез, наличие экстрагенитальных заболеваний); гинекологическое исследование; осмотр молочных желез; кожных покровов; оценку антропометрических параметров (индекса массы тела – ИМТ, окружности талии – ОТ, окружности бедер – ОБ, отношения ОТ/ОБ). Оценка состояния органов малого таза проводилась с помощью УЗИ на аппарате «Aloka 640» (Япония). Исследование проводили с использованием абдоминального и вагинального датчика частотой соответственно 3,5 и 7,5 МГц на 5-7 и 21-23-й день менструального цикла, а также на фоне дифференцированной гормонотерапии через 3, 6 и 12 мес. Гормональный профиль определяли производили при первичном обследовании в двух фазах менструального цикла с 5-го по 7-й день цикла и на 21 – 23-й день цикла, а также на фоне лечения спустя 7 3, 6 и 12 мес. с помощью радиоиммунологических методов с использованием стандартных реактивов «TPS» (США). Исследование свертывающей системы крови на этапе предварительного обследования проводили по показаниям в целях исключения острого тромбоэмболического процесса на приборе тромбоэластографе фирмы «Hellige» (ФРГ). Изучали следующие параметры гормонального гомеостаза: содержание пролактина (Прл), тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола (E2), прогестерона (П), кортизола (К), Тобщ, Тсв, ДГТ, 17ОНП, дегидроэпиандростендион-сульфата (ДГА-С), Ан, полового стероида связывающего глобулина (ГСПС). У пациенток сочетанной ГА (СГА) применяли следующие схемы лечения: комбинированные оральные контрацептивы (препараты «Жанин» и «Ярина» фирмы «Bayer») по 21-дневной схеме и глюкокортикоидная терапия (дексаметазон в дозе 0,125-0,5 мг/сут). Пациентки с СГА с недостаточностью лютеиновой фазы получали аналоги натурального прогестерона в циклическом режиме («Дидрогестерон» в дозе 20 мг/сут или «Утрожестан» в дозе 200 мг/сут с 16-го дня менструального цикла на 10 дней). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). Проводили определение среднего арифметического значения показателя (М), среднего квадратичного отклонения (σ), ошибки средней величины (m). После проверки распределения данных на нормальность применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента). Статистически значимыми считали различия между группами при p<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Анамнез обследованных больных характеризовался наличием жалоб, присущих гиперандрогенному состоянию: гирсутизм (избыточный рост волос по мужскому типу) различной степени выраженности, акне, выпадение волос на 8 голове. Определение степени выраженности оволосения проводилось путем расчета гирсутного числа с помощью шкалы Ферримена – Гальвея. Средние показатели гирсутного числа пациентов в группе СГА (13,5±1,7 балла) и НГА (16,5±1,1 балла) были выше, чем величина показателя в группе ЯГА (9,3±1,0 балла; p<0,05). У больных с СГА наблюдался избыточный рост волос на лице, конечностях, туловище, который отмечался до или одновременно с периодом менархе и медленно прогрессировал в последующие годы. У каждой пятой (22%) пациентки с СГА на груди и спине наблюдались acne vulgaris и пигментные пятна. У 12 (40%) пациенток с НГА был обнаружен специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез – в 6 (20%) случаях. Пациентки с ЯГА имели менее выраженные кожные проявления: акне наблюдалось у 8 (27%) обследованных. Сравнительная характеристика кожных проявлений у обследованных больных с различными формами ГА приведена на рис. 1. 20 100% 18 СГА 16 90% 80% 14 СГА 70% 12 10 60% НГА 50% 8 НГА 40% 6 30% ЯГА 4 ЯГА 20% 2 10% 0 0% гирсутизм гирсутное число акне алопеция Рис. 1. Величина гирсутного числа и частота кожных проявлений у больных с различными формами ГА Как видно на рис.1, признаки гирсутизма, акне и другие кожные проявления ГА у больных с СГА и НГА были выражены в большей степени, чем у женщин с ЯГА. Проявления андрогензависимой дермопатии в группе СГА зависят, по-видимому, от выраженности как надпочечникового, так и яичникового компонента. 9 Другими наиболее частыми жалобами пациенток были нарушения менструальной и репродуктивной функций (рис. 2). Исходя из полученных результатов, менструальный цикл был регулярным у 16 (40%) пациенток с СГА. Средняя продолжительность менструального цикла составила 41,9±19,8 дня, менструального кровотечения – 5,3±1,4 сут. Нарушения менструального цикла отмечали 24 (60%) женщины с СГА, из их числа в анамнезе аменорею отмечали 6 (15%) пациенток, а с НМФ по типу опсоменореи – 18 (40%) больных, у 4 (9%) из них опсоменорея сочеталась с олигомонореей. У каждой третьей (30%) пациентки отмечались предменструальный синдром и альгодисменорея. Менструальный цикл был регулярным у 30 (100%) больных с НГА, из них у 25% больных с НГА были характерны такие проявления менструальной функции, как удлиненные циклы от 32 до 35 дней. Средняя продолжительность менструального цикла во 2-й группе составила – 31,2±4,1 дня, менструального кровотечения – 4,2±1,5 сут. В анамнезе все пациентки с ЯГА жаловались на нарушения менструальной функции. Средняя продолжительность менструального цикла составила 57,9±15,8 дня, менструального кровотечения – 5,1±1,1 сут. У больных с ЯГА продолжительность нарушений менструальной функции варьировала от 1 года до 9 лет, составляя в среднем 5,2±0,6 года. В данной группе превалировали НМФ по типу опсоменореи у 20 (67%) пациенток, у 6 (20%) из них опсоменорея сочеталась с олигомонореей, а у 3 (10%) – с дисфункциональными маточными кровотечениями. Аменорея была выявлена у 7 (23%) пациенток с ЯГА. Анализ репродуктивной функции показал, что 30% пациенток с СГА и 23% с ЯГА при первичном обращении предъявляли жалобы на бесплодие. При исследовании во всех группах был выявлен высокий процент репродуктивных потерь: при СГА ранние репродуктивные потери (до 12 недель) были выявлены у 5 (12,5%) больных с максимальным количеством потерь до 2, а поздние репродуктивные потери (после 12 недель) – у 2 (5%) женщин. У пациенток с НГА не было выявлено случаев бесплодия, но у каждой десятой отмечались в анамнезе ранние репродуктивные потери с максимальным количеством до 3. 10 Поздние репродуктивные потери были отмечены только в 1 (3%) случае. У больных с ЯГА ранние репродуктивные потери встречались у 3 (10%) с максимальным количеством потерь до 4 (см. рис. 2.). Менструальная функция СГА НГА Реподуктивная функция ЯГА СГА НГА ЯГА 100% 100% 90% 80% 80% 70% 60% 60% 50% 40% 40% 30% 20% 20% 10% 0% 0% регу лярный цикл олигоменорея опсоменорея бесплодие аменорея ранние репродуктивные потери поздние репродуктивные потери Рис. 2. Сравнительная характеристика нарушений менструальной и репродуктивной функции у больных с различными формами ГА Таким образом, СГА является клинически наиболее тяжелой формой гиперандрогенного состояния, сопровождаясь явлениями андрогенной дермопатии, нарушениями менструальной и репродуктивной функций в организме женщин. В связи с тем что гиперандрогения часто сопровождается поликистозными изменениями в яичниках, особую актуальность в диагностике приобретает УЗИ. По данным УЗИ органов малого таза у 16 (40%) пациенток с СГА наблюдалось увеличение объема яичников более 9 см3 за счет их мелкокистозной трансформации. На 5-7-й день менструального цикла у пациенток с СГА и ЯГА характерным оказалось увеличение объема яичников до 9,1±1,5 и 13,3±5,5 см3 соответственно. У женщин контрольной группы объем яичников составил 6,5±0,4 см3, у пациенток с НГА – 6,2±1,7 см3 (во всех случаях p<0,001). У всех 30 женщин с ЯГА также была зарегистрирована мультикистозная дегенерация яичников. 11 Проведение УЗИ на 21-23-й день менструального цикла позволяет судить о функциональной активности желтого тела. В группе больных с СГА полноценное желтое тело было выявлено у 7 (18%) больных, у 8 (20%) пациенток этой группы желтое тело было неполноценным (диаметр меньше 20 мм, в среднем 14,2±1,6 мм). Это свидетельствовало о недостаточности лютеиновой фазы, которая у 25 (62%) отсутствовала вовсе (ановуляция). Состояние фолликулярного аппарата яичников и функциональная активность желтого тела адекватно оцениваются по продукции эстрадиола и прогестерона на 21-23-й день менструального цикла. Анализ состояния репродуктивной системы у больных с СГА на 21-23 день менструального цикла подтверждает, что преобладающей формой нарушения репродуктивной системы является ановуляция (63%), из них у 38% женщин выявлена гипоэстрогенная ановуляция. При этом уровень эстрадиола во вторую фазу цикла составил 158,8±46,0 (120 – 218) пмоль/л. У 7 (18%) пациенток с СГА была диагностирована нормоэстрогенная ановуляция: уровень эстрадиола составил 368,2±108,3 (218 539) пмоль/л. Гиперэстрогенная ановуляция выявлена только у 3 (8%) пациенток со средним уровнем эстрадиола в секреторную фазу менструального цикла 792,4±111,4 (610 – 900) пмоль/л. Недостаточность лютеиновой фазы наблюдалась у 8 (20%) больных с СГА, при этом концентрация прогестерона в среднем составила 22,8±2,7 (19-25) нмоль/л, а уровень эстрадиола – 732,7±141,0 (600-949 пмоль/л). У 7 (18%) больных с СГА наблюдались полноценные овуляции: уровень эстрадиола составил 634,8±92,8 (400÷897) пмоль/л, а прогестерона – 47,3±13,1 (25,7-62,9) нмоль/л. Во вторую фазу менструального цикла (21-23-й день) полноценное желтое тело (диаметр 20-22 мм) по результатам УЗИ было обнаружено у всех женщин с НГА. Анализ гормонального профиля во вторую фазу цикла показал, что для больных с НГА характерны овуляторные циклы: уровень эстрадиола составил 713,5±45,1 (450÷854) пмоль/л, а прогестерона – 53,2±1,7 (34,8÷72,9) нмоль/л. У группы больных с ЯГА желтое тело отсутствовало у всех 30 пациенток, что свидетельствует об ановуляции и эндокринном бесплодии у всех больных 12 данной группы. По данным гормонального исследования крови почти у всех больных наблюдалась нормоэстрогенная ановуляция: уровень эстрадиола составил 271,6±15,9 (195 ÷380) пмоль/л. Для оценки состояния репродуктивной функции также необходимо охарактеризовать гонадотропную функцию гипофиза, т. е. уровни ЛГ, ФСГ, а также отношение ЛГ/ФСГ. При исследовании гонадотропной функции гипофиза у больных с СГА и ЯГА выявлялись повышения секреции ЛГ до 8,2±4,7 и 16,3±1,2 мЕд/мл, соответственно, превышающие показатели у практически здоровых женщин (3,9±0,3 мЕд/мл; p<0,001) и пациенток с НГА (4,7±0,4 мЕд/мл; p<0,001). Отношение ЛГ/ФСГ как показатель нарушения гипоталамус–гипофиз– яичниковой системы в группах СГА и ЯГА на 5-8-й день менструального цикла оказался повышенным и достоверно отличался от данных контрольной группы и группы с НГА (1,3±0,9 и 2,6±0,4 соответственно; p<0,05). Уровень ЛГ и отношение ЛГ/ФСГ у пациенток с ЯГА достоверно превышали аналогичные показатели по сравнению с другими группами (p<0,05). Известно,что из общего количества вырабатываемого тестостерона приблизительно 25% приходится на яичники, 25% – на надпочечники, остальные 50% синтезируются в печени, коже, мышечной и жировой тканях. По нашим данным, уровень общего тестостерона на 5-7-й день менструального цикла у женщин с СГА (4 ±1,5 нмоль/л) и ЯГА (4,2±0,4 нмоль/л) был выше соответствующего показателя в группе с НГА (2,7±0,2 нмоль/л; р<0,01) и у женщин контрольной группы (1,2±0,1 нмоль/л; р<0,01). Уровень общего тестостерона у больных с СГА и ЯГА в динамике менструального цикла изменялся незначительно и составил 3,9±1,2 и 4,2±0,4 нмоль/л соответственно. У больных с НГА в динамике менструального цикла повышение уровня общего тестостерона статистически значимо и составило 3,1±0,1 нмоль/л (р<0,01). У здоровых женщин 80% всего тестостерона связано с ГСПС, 19% – с альбумином, и 1% существует в свободной форме. Биологически наиболее активным является именно Тсв, уровень которого является лучшим индикатором андрогенности, чем уровень Тобщ. В связи с этим уровни ГСПС и 13 Тсв являются важными критериями оценки содержания андрогенов в периферической крови. Уровень ГСПС на 5-7-й день менструального цикла у больных с СГА был ниже (38,5±16,5 нмоль/л), чем у женщин 2-й (65,0±6,2 нмоль/л) и 3-й (59,8±8,7 нмоль/л) групп, а также у женщин контрольной группы (66,0±6,6нмоль/л; р<0,01), что и увеличивает биодоступность андрогенов у больных с СГА почти вдвое. Свободная фракция тестостерона на 5-7-й день менструального цикла выше у больных с СГА (6,1±1,2 пг/мл) по сравнению с остальными группами (3,2±1,2; 4,0±0,7 и 2,2±0,4 пг/мл у женщин 2-й, 3-й и контрольной групп соответственно; во всех случаях р<0,01). Уровень Тсв на 21-23-й день менструального цикла также выше у больных с СГА (5,0±3,2 пг/мл) по сравнению с остальными группами (2,8±0,3; 2,1±0,1 и 2,2±0,4 пг/мл соответственно; во всех случаях р<0,01). Источником 50% всей продукции андростендиона являются яичники. Уровень андростендиона был достоверно выше у больных с СГА (13,2±4,6 нмоль/л) по сравнению с таковым у пациенток 2-й и контрольной групп (в обоих случаях p<0,01). Концентрация андростендиона у больных с СГА в динамике менструального цикла изменилась незначительно и составила 13,18±4,56 нмоль/л (рис. 3). В периферических тканях андростендион превращается в эстрон, андростендион более всего является маркером ЯГА. Наши данные не противоречат данным литературы: наиболее высокие показатели андростендиона нами были получены у больных с ЯГА (17,7±2,9 нмоль/л), которые были выше значений показателя у пациенток с СГА (12,8±5,6 нмоль/л; p<0,01) и НГА (10,5±2,1 нмоль/л; p<0,001) (см. рис. 3). Основной синтез ДГТ в клетках периферических тканей, в которых он реализует свою активность. Самый активный андроген, определяющий клинику кожных проявлений гиперандрогении, ДГТ, был значительно повышен в группе пациенток с СГА (468,2±148,3 пг/мл) и НГА (462,3±35,3 пг/мл), по сравнению с показателем в группе контроля (237,2±35,3 пг/мл; р<0,01), а также в группе с 14 ЯГА (313,8±66,8 пг/мл; р<0,01). Уровень ДГТ у больных с СГА в динамике менструального цикла достоверно не изменился и на 21-23-й день менструального цикла составил 465,7±80,7 пг/мл (см. рис. 3). 5-7-й день цикла СГА ЯГА НГА контроль 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 СГА ЯГА НГА контроль 21-23-й день цикла 7 6 5 4 3 2 1 0 ДГТ Т св Ан Тоб -1 ДГТ Т св Ан Т общ Рис. 3. Уровень тестостерона, андростендиона и ДГТ у женщин в сравниваемых группах в динамике менструального цикла Повышение ГСПС может быть обусловлено действием эстрогенов и эстрогенсодержащих препаратов. В этой связи для оценки гиперандрогенного состояния организма значение имеет не только абсолютный уровень андрогенов, но и также соотношение андрогенов и эстрадиола (Тобщ/Е2, Е2/Тсв, ДГТ/Е2). Несмотря на различия между группами, все они имеют достоверное повышение значений соотношений Тобщ/Е2, ДГТ/Е2 (р<0,01) и достоверное понижение Е2/Тсв по сравнению с группой контроля (во всех случаях р<0,01) (рис. 4). Отношение тестостерона к эстрадиолу на 5-7-й день менструального цикла оказалось достоверно выше у больных с СГА (21,9±3,1) по сравнению с контрольной группой (7,0±0,2; р<0,01) в связи со снижением базального уровня эстрадиола и повышением уровня Тобщ. На 21-23-й день менструального цикла отношение Тобщ/Е2 снижается до 7,4±2,6 (p<0,01) за счет повышения уровня эстрадиола в среднем до 539,9±81,4 пмоль/л (p<0,01). 15 В группе пациенток с СГА средний уровень Е2/Тсв составил 6,9±2,6 за счет более высокого уровня Тсв и низкого базального уровня Е2 и был ниже аналогичного показателя в группах с НГА и ЯГА (в обоих случаях p<0,01). У больных с СГА уровень E2/Тсв в динамике менструального цикла повысился и составил 31,6±11,3 (p<0,01). Значения отношения Е2/Тсв в фолликулярную фазу цикла в группах с НГА 14,2±1,7 и ЯГА 16,6±1,0 не различались и были ниже, чем у женщин группы контроля – 33,5±3,3 (p<0,01) (см. рис. 4). Соотношение ДГТ/Е2 на 5-7-й день цикла наиболее высоким было у больных с СГА (10,1±0,1) и НГА (9,7±1,4) по сравнению с группой ЯГА (4,7±0,4; в обоих случаях p<0,01) и контроля (3,4±0,3; p<0,01) (см. рис. 4). У пациенток с СГА в динамике менструального цикла также наблюдалось снижение индекса ДГТ/Е2 до 3,6±0,1 (p<0,01). СГА ЯГА НГА контроль 5-7-й день цикла 4 3,5 СГА ЯГА НГА контроль 6 5 3 4 2,5 2 3 1,5 2 1 1 0,5 0 -0,5 0 ДГТ/Е2 Е2/Тсв Тоб/Е2 ДГТ/Е2 Е2/Тсв Тоб/Е2 -1 Рис. 4. Характеристики гиперандрогенного состояния у женщин в сравниваемых группах в динамике менструального цикла Первично надпочечниковыми андрогенами являются ДГЭА и ДГА-С. Надпочечники продуцируют 70% ДГЭА и 95% ДГА-С, а яичники 30% и 5% соответственно. Следовательно, уровень ДГА-С является маркером надпочечниковой продукции андрогенов. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень 17ОНП у больных с СГА в течение менструального цикла 16 повышался до 6,0±3,0 нмоль/л (p<0,05) на 21-23-й день менструального цикла. Уровень 17ОНП как показатель недостаточности С-21 гидроксилазы был повышен не только в группе с НГА – 4,8±1,7 нмоль/л (p<0,05), но и в группе с СГА – 4,4±2,5 нмоль/л (p<0,05) а также ЯГА – 4,6±0,8 нмоль/л (p<0,05) по сравнению с группой контроля (2,8±0,2 нмоль/л). Таким образом, наши данные совпадают с данными ряда авторов, которые утверждают, что источником продукции 17ОНП могут быть не только надпочечники, но и яичники. Однако у больных с НГА он значительно выше во вторую фазу цикла – 11,4±0,5 нмоль/л (p<0,01) в отличие от ЯГА и контроля, где уровни 17ОНП в динамике менструального цикла практически не изменились. Таким образом, повышение уровня 17ОНП во вторую фазу у пациенток с НГА происходит за счет превращения прогестерона в 17OHП в надпочечниках. По данным настоящего исследования наибольшие значения ДГА-С наблюдались у больных с СГА, что еще раз подтверждает тот факт, что у больных данной группы имеются наиболее сложные нарушения в стероидогенезе андрогенов. Уровень ДГА-С на 5-7-й день менструального цикла у больных с СГА (6,7±3,2 мкмоль/л) достоверно превышает уровень ДГА-С в группах с НГА (4,6±0,5 мкмоль/л; p<0,01), ЯГА (4,2±1,5 мкмоль/л; p<0,05) и контроля (2,9±1,2 мкмоль/л; p<0,05). В динамике менструального цикла наблюдалось значительное увеличение уровня ДГА-С как у больных с НГА (7,2±0,2 мкмоль/л), так и в группе с СГА (9,2±2,9 мкмоль/л). Значения этих показателей были выше значений аналогичных показателей у больных с ЯГА (5,4±1,8 мкмоль/л; p<0,05) и у женщин группы контроля (2,9±1,1 мкмоль/л; p<0,05) (рис. 5). Итак, в диагностике НГА наиболее важное значение имеет определение, как маркера, уровня 17OHП и ДГА-С в динамике менструального цикла (см. рис.5). 17 5-7-й день цикла 21-23-й день цикла СГА НГА ЯГА контроль 3,5 3 СГА ЯГА НГА контроль 8 7 6 2,5 5 2 4 1,5 3 1 2 1 0,5 0 0 ДГА-С 17ОНП ДГА-С К 17ОНП К Рис. 5. Сравнительная характеристика показателей ДГА-С, 17ОНП и кортизола у больных с различными формами гиперандрогении Таким образом, сочетанная форма ГА является клинически многообразной и наиболее трудной формой для диагностики и последующей гормональной терапии. У данной группы пациенток выявляются нарушения как менструальной и репродуктивной функции, так и нарушения на всех этапах метаболизма андрогенов. Положительная динамика данных УЗИ (снижение объема яичников и увеличение толщины эндометрия), гормональных параметров и нормализация менструальной функции у женщин с СГА на фоне и после гормональной терапии является одним из клинических критериев эффективности лечения. На фоне дифференцированной гормонотерапии достоверных изменений в размерах матки не наблюдалось. Толщина эндометрия по данным УЗИ у женщин с интактной маткой до лечения составила в среднем 5,0±2,4 мм, через 6 месяцев после лечения – 7,2±2,4 мм (p<0,001). Отмечено достоверное снижение объема яичников с 9,9±1,9 до 7,8±1,4 см³ (p<0,001). Результаты УЗИ подтвердились данными гормонального исследования: на фоне дифференцированной гормонотерапии у больных в фолликулярную фазу цикла наблюдалось снижение значений отношения ЛГ/ФСГ до 1,1±0,5 (p<0,001) за счет снижения уровня ЛГ до 5,4±1,9 мЕд/мл (p<0,001) почти до уровня нормативных значений. 18 Нормализация секреции центральных пептидных гормонов и их соотношений на фоне дифференцированной гормонотерапии является свидетельством нормализации центральных механизмов регуляции репродуктивной системы. После лечения была выявлена следующая динамика значений показателей стероидогенеза андрогенов: зафиксировано снижение Тобщ и Тсв до 2,3±1,0 нмоль/л и 2,0±1,5 пг/мл, соответственно (по сравнению с показателем до лечения p<0,001). Также наблюдалось снижение биодоступности андрогенов за счет увеличения уровня ГСПС до 73,2±15,6 пг/мл и соответственно снижения уровня Тсв (p<0,001). Наблюдалось снижение уровня ДГТ и андростендиона практически до нормативных значений (289,8±90 пг/мл и 5,5±3,1 нмоль/л соответственно; p<0,001) (см.рис. 6). до лечения 4 после лечения 3,5 контроль 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 -0,5 ФСГ ЛГ ЛГ/ФСГ E2 Tобщ Tсв ДГТ Ан Тобщ/Е2 Е2/Тсв ДГА-С 17ОНП Рис. 6. Изменение уровня пептидных и стероидных гормонов у больных СГА на фоне лечения (через 6 месяцев) Таким образом, показатели основных метаболитов андрогенов на фоне лечения и после него достигали величин негирсутных женщин (см. рис. 6). Дифференцированная гормонотерапия сочетанной гиперандрогении позволяет достигнуть коррекции диагностированных нарушений, улучшения общего самочувствия, стероидогенеза в яичниках, нормализации менструальной функции и снижения признаков гиперандрогении у большинства пациенток с СГА. По результатам проведенного исследования нами был разработан алгоритм дифференциальной диагностики женщин с различными формами ГА (см. рис.7). 19 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ГИПЕРАНДРОГЕНИЙ СГА НГА 1.Гирсутное число: 13,5±1,7 балла 2.Менструальная функция: - регулярный цикл (40%) - опсоменорея (40%) -олигоменорея (9%) -аменорея (15%) 3.Репродуктивная функция - бесплодие (30%) - потери до 12 нед. (12,5%) - потери после 12 нед. (5%) 1. Гирсутное число 16,5±1,1 балла 2.Менструальная функция: регулярный цикл (100%) 3.Репродуктивная функция -потери до 12 нед. (10%) -потери после 12 нед. (3%) ЯГА 1. Гирсутное число 9,3±1,1 балла 2.Менструальная функция: -регулярный цикл (20%) - опсоменорея (67%) -олигоменорея (20%) -аменорея (23%) 3.Репродуктивная функция - бесплодие (23%) - потери до 12 нед. (10%) УЗ-характеристики матки и яичников на 5-7 и 21-23-й день м/цикла 1. Средний объем яичников 9,1±1,5 см3 1. Средний объем яичников 6,1±1,5 см3 2. Структура НРС 2. Структура НРС 17,5% ановуляция НЛФ овуляция овуляция 100% 1. Средний объем яичников 13,2±5,5 см3 2. Структура НРС ановуляция 20% 62,5% Гормональное исследование крови 1.Тобщ 3,9±1,2 нмоль/л 1.Тобщ 2,7±0,2 нмоль/л 1.Тобщ 4,2±0,4 нмоль/л 2. Тобщ/Е2 21,9±10,0 2.Тобщ/Е2 15,4±3,3 2.Тобщ/Е2 17,0± 2,9 3. Тсв 6,1±1,2 пг/мл 3. Тсв 3,2±1,2 пг/мл 3. Тсв 4,0±0,7 пг/мл 4. Е2/Тсв 6,9±2,6 4. Е2/Тсв 14,2±1,7 4. Е2/Тсв 16,6±1,0 5. Ан.12,8±5,6 нмоль/л 5. Ан. 10,5±2,1 нмоль/л 5. Ан. 17,7±2,9 нмоль/л 6.17ОНП 4,4±2,5 нмоль/л 6.17ОНП 4,8±1,7 нмоль/л 6.17ОНП 4,6±0,8 нмоль/л 7. ДГТ 468,2±48,1 пг/мл (I фаза) и 11,4±0,5 ( II фаза) 7.ДГТ 313,8±66,8 пг/мл 8. ДГТ/Е2 10,1±0,1 7.ДГТ 462,3±35,3 пг/мл 8. ДГТ/Е2 4,7±0,4 8. ДГТ/Е2 9,7±1,4 Рис. 7. Алгоритм обследования женщин с различными формами ГА 20 ВЫВОДЫ 1. В целях выявления сочетанной гиперандрогении и нарушений репродуктивной системы целесообразно определение основных показателей андрогенов (Тобщ, Тсв, ДГТ, Ан), а также соотношений андрогенов и эстрогенов (Тобщ/Е2, ДГТ/Е2, Е2/Тсв) как в фолликулярную, так и в лютеиновую фазу менструального цикла. 2. Клинические проявления нарушений репродуктивной системы (нарушение менструальной функции, бесплодие, синдром потери плода) и степень выраженности гиперандрогении значительно более выражены у пациенток с сочетанной формой гиперандрогении по сравнению другими формами (яичниковая, надпочечниковая). 3. У больных с сочетанной формой гиперандрогении выявляются серьезные нарушения репродуктивной системы, которые составляют 82,5% (ановуляция 62,5 и НЛФ – 20%). 4. В целях нормализации метаболизма андрогенов, предотвращения прогрессирования нарушенного гормонального гомеостаза пациенткам с сочетанной формой гиперандрогении показана корректирующая терапия как на уровне яичников, так и надпочечников. 5. Патогенетически обоснованная терапия больных с СГА позволяет достичь нормализации метаболизма андрогенов, состояния репродуктивной системы с достоверным улучшением качества жизни пациенток. 21 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным с подозрением на гиперандрогению необходимо провести комплексное клинико-лабораторное и инструментальное (УЗИ) обследования с обязательным выявлением источника продукции андрогенов в динамике менструального цикла на 5-7 и 21-23-й день менструального цикла. 2. Для диагностики формы гиперандрогении необходимо оценивать не только абсолютный уровень всего спектра андрогенов (Тобщ, Тсв, Ан, ДГТ) и других пептидных и стероидных гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактин, Е2, прогестерон, 17ОНП, ДГА-С, кортизол), но также и соотношения Тобщ/Е2, Е2/Тсв, ДГТ/Е2. 3. Для больных с сочетанной формой гиперандрогении характерны нарушения менструальной функции по типу опсоменореи, мелкокистозная дегенерация яичников с увеличением их объема (40%), нарушения всех звеньев метаболизма андрогенов с повышением Тобщ, Тсв, Ан, ДГТ, 17OHП, ДГА-С, коэффициента ЛГ/ФСГ и соотношений андрогенов и эстрогенов Тобщ/Е2, ДГТ/Е2. 4. Подбор вида гормональной терапии больным с СГА должен осуществляться строго индивидуально, на фоне предварительной клиниколабораторной оценки состояния репродуктивной системы организма женщины (наличие ановуляции, НЛФ) на 21-23-й день менструального цикла. 5. У пациенток с СГА гормональную коррекцию необходимо провести как на уровне надпочечников, так и яичников. У больных с ановуляторными циклами выбором патогенетически обусловленной терапии является применение препаратов влияющих как на синтез андрогенов надпочечниками, так и на продукцию андрогенов в яичниках. У пациенток с НЛФ целесообразным является сочетание аналогов натурального прогестерона в циклическом режиме и глюкокортикоидов. 22 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Саидова Р.А., Арутюнян Э.М., Першина Е. В., Мамардашвили Р.Т., Исламова Ш.Н. Основные принципы лечения больных с различными формами гиперандрогении // Журнал акушерства и женских болезней, 2009. T. LVIII. выпуск 1. – С. 86-93. 2. Саидова Р.А., Арутюнян Э.М., Исламова Ш.Н., Першина Е.В., Гусейнова З.С. Особенности дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении у женщин репродуктивного периода // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума Мать и дитя, 2009. – C. 395-395. 3. Саидова Р.А., Першина Е.В., Исламова Ш.Н., Гусейнова З.С. Особенности дифференциальной диагностики различных форм гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Материалы IV международного конгресса по репродуктивной медицины, 2010. – С. 46-46. 4. Исламова Ш.Н. Клинико-лабораторная характеристика женщин с различными формами гиперандрогении // Проблемы женского здоровья, 2010. – №1. – Т. 5. – С. 35-41. 5. Исламова Ш.Н. Клинико-лабораторная характеристика сочетанной гиперандрогении и принципы дифференцированной Проблемы женского здоровья, 2010. – №2. – Т. 5, С. 35-41. 23 гормонотерапии //
