На правах рукописи ТАШПУЛАТОВ Бахтиёр Каримбоевич
advertisement
На правах рукописи ТАШПУЛАТОВ Бахтиёр Каримбоевич ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ У ДЕТЕЙ С ГИПОСПАДИЕЙ 14.00.35 – детская хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Меновщикова Людмила Борисовна Научный консультант: Кандидат медицинских наук, доцент Калинченко Наталья Юрьевна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Файзулин Айвар Кабирович Доктор медицинских наук, профессор Зоркин Сергей Николаевич Ведущая организация: ГОУ ВПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава Защита состоится «1» июня 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан «25» марта 2009 года. Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Н.П.Котлукова Актуальность проблемы. Проблема диагностики и лечения гипоспадии, несмотря на довольно длительную историю изучения и большое количество опубликованных работ, как в нашей стране, так и за рубежом продолжает оставаться актуальной. Интерес к ней связан, прежде всего, со сложностями лечения порока и трудностями стоящими перед клиницистами, а также возрастанием частоты порока среди новорожденных мальчиков до 1:125 случаев [Файзулин А.К. 2002; Paulozzi LJ., 1999; Baskin LS.,2001; Leung AK., 2007]. Лечение гипоспадии хирургическое и направлено на восстановление нормального мочеиспускания, выпрямление полового члена и косметическую коррекцию порока. Предложено более 250 способов оперативного лечения гипоспадии, что указывает на отсутствие универсального подхода к лечению. Недостаточно разрешена проблема дооперационного обследования больных, в том числе с задними наиболее тяжелыми формами гипоспадии [Продеус П.П., Староверов О.В. 2003; Рудин Ю.Э. 2003; Люлько А.В. 2005; Kay R., 1995]. Принципиально важным моментом у больных с гипоспадией, как в определении тактики лечения, так и прогноза заболевания является исследование гормонального статуса. В настоящее время считается, что основная причина возникновения порока – нарушение андрогенной стимуляции развития полового члена, в результате чего не завершается должным образом формирование уретры и окружающих ее структур. Это нарушение может быть обусловлено недостаточной продукцией плацентой и яичками андрогенов, дефектами процесса синтеза тестостерона и его клеточного метаболизма или недостатком андрогенных рецепторов в половом члене [Ашкрафт К.У., Холдер Т.М., 1999; Володько Е.А., 2006; Aaronson I.A.,1997; Mylchreest E., 1999]. Гормональная диагностика дефектов биосинтеза тестостерона основана на определении уровня тестостерона и его предшественников в цепи биосинтеза. Значительное повышение уровня его предшественников, синтезируемых до ферментативного блока, и снижение уровня стероидов, синтезируемых позже, является доказательством дефекта биосинтеза тестостерона. Определение уровня стероидных гормонов у детей с различными формами гипоспадии необходимо для выбора оптимальной предоперационной тактики лечения, а при установлении синдрома андрогеновой нечувствительности – для решения вопроса половой принадлежности. По данным как зарубежной, так и отечественной литературы четкого взгляда по данному вопросу не прослеживается [Жуковский М.А., 1989; Дедов И.И., 2002.; Zdravkovic D. 2001; Holmes N.M., Rey R.A.,2005]. Не изучены с этой позиции и влияние гормонального статуса на состояние кожи полового члена с позиции выбора пластического материала, прогноза течения послеоперационного периода и результата лечения. Не смотря на известную роль половых гормонов в развитии гипоспадии, до сих пор нет единого взгляда на объем предоперационного обследования и лечения детей с учетом гормонального статуса. Цель исследования: Улучшение результатов хирургического лечения детей с гипоспадией с учетом оценки гормонального статуса. Задачи исследования: 1. У детей с различными формами гипоспадии в предоперационном периоде оценить гормональный статус. 2. Изучить связь между клиническими формами гипоспадии, дефектами синтеза андрогенов, морфогенезом кожи полового члена и видом оперативного вмешательства. 3. Обосновать выбор хирургической тактики у больных с различными формами гипоспадии при наличии дефектов биосинтеза андрогенов. 4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики форм гипоспадии. Научная новизна. Впервые проведено комплексное гормональное, морфологическое исследование кожи полового члена при различных формах гипоспадии и выявлена положительная коррелятивная зависимость полученных данных. Разработан дифференцированный подход к местной гормональной терапии при дефиците пластического материала при задних формах гипоспадии. Определен объем обязательных и дополнительных методов обследования у больных с различными формами гипоспадии на дооперационном этапе. Обосновано применение гормональной терапии в предоперационном периоде у детей с задней формой гипоспадии. Предложены современные методы коррекции различных форм гипоспадии с учетом оценки гормонального статуса. Практическая значимость. Разработан алгоритм обследования больных с различными формами гипоспадии до операции. Использование предложенной схемы обследования, предоперационной подготовки больных с учетом оценки гормонального статуса, а также патогенетически обоснованные рекомендации возрастного периода лечения в клинической практике позволит улучшить отдаленные результаты оперативного лечения и снизить частоту послеоперационных осложнений. Предложенная схема комплексного лечения задних форм гипоспадии у детей может быть использована в практической работе специалистов детской урологии. Основные положения выносимые на защиту: 1. Одной из причин развития задних форм гипоспадии могут быть эндокринные нарушения. 2. Степень васкуляризации кожи крайней плоти зависит от уровня тестостерона и корелируется степенью недоразвития уретры. 3. Определение гормонального статуса у детей с гипоспадией является важным критерием в определении тактики лечения, позволяет выбрать оптимальный способ гормональной предоперационной подготовки и адекватный метод хирургической коррекции. Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертационного исследования представлены и обсуждены на научнопрактической конференции кафедры детской хирургии РГМУ и сотрудников ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова г. Москвы. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в центральной печати. Результаты исследования внедрены на кафедре детской хирургии Российского Государственного Медицинского Университета, в отделения и консультативного практику работы урологического нефро-урологического центра ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова. Основные положения работы включены в программу обучения курса урологииандрологии ФУВ РГМУ, на лекциях и практических занятиях студентам 5-6 курсов РГМУ. Работа выполнена на кафедре детской хирургии Российского Государственного Медицинского Университета (заведующий кафедрой – профессор А.В.Гераськин), в НИИ детской эндокринологии (директор – проф. В.А.Петеркова) ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологии, на базе отделения урологии и плановой хирургии ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова (гл. врач – д.м.н. В.В.Попов., зав. отд. – к.м.н. И.Н.Корзникова), уронефрологическом центре при ДКГБ №13 им. Н.Ф.Филатова ( зав. центром - д.м.н. проф. С.Н.Николаев). Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на введения, обзора 143 страницах машинописного текста, состоит из литературы, 3-х глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего названия 51 работ отечественных и 109 иностранных авторов. Работа содержит 21 таблицу, иллюстрирована 20 рисунками и 1 схемой. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В основу работы положены результаты обследования и лечения 75 детей, в возрасте от 1 года до 15 лет с различными формами гипоспадии. Распределение пациентов по возрасту и форме заболевания представлено в таблице № 1. Таб. № 1. Распределение мальчиков с гипоспадией по возрасту и форме заболевания. Количество пациентов Форма Всего гипоспадии 1-3 года Передняя 20 Средняя 10 9 6 25 Задняя 24 3 3 30 Итого 54 (72%) 12 (16%) 9 (12%) 75 (100%) 4-9 лет 10-15 лет 20 Как видно из таблицы дети в возрасте до 3 лет составляют большую часть всей группы больных. Наряду с общепринятыми методами клинического и инструментального исследования, детям выполнялись цитогенетические, гормональные с функциональными пробами и морфологические исследования кожи полового члена. Сочетанная патология выявлено у 22 больных, из них у 18 детей с задней формой гипоспадии. Наиболее часто встречалась патология вагинального отростка брюшины и процесс опускания яичка. Среди всех обследованных больных сочетание с крипторхизмом отмечено у 9 (12%) больных. В то же время частота встречаемости крипторхизма при задних формах составило 30%. Этот факт, несомненно, обусловлен этиологическим звеном возникновения гипоспадии и крипторхизма, где одной из ведущей роли в их развитии играют абсолютный или относительный дефицит андрогенов в организме плода. Табл № 2 Сопутствующая патология у больных с гипоспадией. Крипторхизм: 9 % от общего числа больных 12,0% а) правосторонний 3 4,0% б) левосторонний 5 6,7% г) двухсторонний 1 1,3% Паховая грыжа 6 8,0% а) правосторонняя 5 6,7% в) двухстороняя 1 1,3% Водянка оболочек яичка 4 5,3% Агенезия левой почки 1 1,3% Атрезия ануса 2 2,7% Всего 22 29,3% Сопутствующие пороки Количество больных Тактика введения больных с гипоспадией при выявлении сопутствующей патологии заключалась в устранении этих аномалий до выполнения уретропластики. Гормональное обследование и функциональные пробы. Гормональное обследование пациентам с гипоспадией проводилось на базе ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологии и ООО «Научный Центр ЭФиС», до госпитализации для оперативного лечения. Исследование гормонального профиля проводилось для определения частоты встречаемости дефектов биосинтеза тестостерона и нарушения клеточного метаболизма андрогенов. Забор венозной крови проводился утром натощак. Измерялся уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (Т), дигидротестостерона (ДГТ), андростендиона (А), кортизола (К), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), 17ОН-прогестерон. У детей допубертатного возраста, в связи с низким уровнем андрогенов в крови в норме, не всегда можно объективно оценить результаты эндокринологического обследования, так как разрешающая способность современной аппаратуры не позволяет с высокой точностью определять такие небольшие концентрации. Но важен не только базовый уровень гормонов, но и их динамика на фоне применения стимуляционных проб с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) и адренокортикотропным гормоном (АКТГ), что позволяет оценить способность клеток Лейдига секретировать андрогены, а АКТГ-стимулирующий тест оценивает уровень кортизола, предшественников его биосинтеза и адреналовых андрогенов. В основе теста с ХГЧ лежит определение базальных и стимулированных сывороточных уровней андрогенов: андростендион, тестостерон, дигидротестостерон. Для оценки стероидогенной функции яичек всем пациентам (75) проведено 3-х дневная проба, с ежедневным в/м введением ХГЧ в дозе 1000 единиц на инъекцию у детей до года и в дозе 1500 единиц старше года. Забор крови для исследования базового уровня стероидов производилось утром до первой инъекции. Определялись уровни ЛГ, ФСГ, А, Т, ДГТ. Затем через сутки после последней инъекции ХГЧ производился забор крови, так же утром для определения уровней гормонов после стимуляции: А, Т, ДГТ. Для диагностики врожденных нарушений адреналового стероидогенеза 10 исследуемым из 75 проводили пробу с препаратом АКТГ (синактен-депо). Определялись базовые и стимулированные уровни адреналовых андрогенов (К,А,ДГЭА-С, 17-ОН прогестерон). Сопоставление полученных данных проводилось с нормальными значениями гормонов для данных возрастных групп, которые приведены в таблице № 3. Табл № 3 Возрастные нормативы уровней гормонов Возрастные группы Стадия пубертата 1 Стадия пубертата 2 Стадия пубертата 3 Стадия пубертата 4 Стадия пубертата 5 ЛГ мМЕд/ мл 0,04-3,6 0,8-7,6 ФСГ мМЕд/ мл 0,3-4,6 0,5-8,0 Т нмоль/л ДГТ пг/мл А ДГЭА-С нмоль мкг/л /л < 1,0 0,005-0,9 0,07-0,9 < 30 0,17-2,43 0,52-9,72 3,64-18,91 9,19-27,76 30-170 80-330 < 8,4 220-520 240-650 0,3-2,8 У детей пубертатного возраста оценку гормональных показателей проводили с учетом стадии достигнутого полового развития (критерии Tanner). Задние формы гипоспадии часто сопровождаются дефицитом пластического материала, недоразвитием кавернозных тел и головки полового члена, что необходимо учитывать перед проведением оперативных вмешательств. Неверная оценка запаса пластического материала может привести к техническим проблемам в процессе оперативного пособия. Поэтому с целью замещения дефицита пластического материала этим больным (15) перед операцией мы провели курс аппликационной гормональной терапии. Проведенные обследования позволили определить хирургическую тактику лечения больных с гипоспадией. Для коррекции передних форм гипоспадии использовались одноэтапные операции типа Mathieu, MAGPI– Mathieu, Hodgson II. При средней форме гипоспадии – по принципу Hodgson II, и при задних формах применялись операции по принципу Hodgson III и onlay-tube- операции. Операции типа Hodgson выполнялись в модификации клиники с деэпидермизацией дистального отдела артифицальной уретры и замыканием головки полового члена. Табл. №4 Методы оперативного вмешательства пациентам с гипоспадией Гипоспадия Передняя форма Средняя форма Задняя форма Операции по принципу MAGPI- Mathieu Mathieu Hodgson II Hodgson II Hodgson III Onlay-tube Количество больных 8 7 5 25 20 10 Используя одну из выше перечисленных технологий, удавалось в один этап устранить головчатую, стволовую, а в ряде случаев и мошоночную формы гипоспадии в зависимости от запаса пластического материала. Основным принципом всех одноэтапных пластик, применяемых в клинике, является полное обнажение кавернозных тел полового члена, позволяющее более тщательно иссечь фиброзные тяжи, оценить степень дисплазии кожи и подготовить запас пластического материала для основного и завершающего этапов операции - пластики уретры и закрытия полового члена. Полученные результаты и их обсуждение. Результаты эндокринологического обследования. Всего было обследовано 75 детей с гипоспадией: передняя форма-20, средняя-25, задняя-30. Эндокринологическое исследование проводилось с целью определения диагностической значимости результатов выявления дефектов биосинтеза тестостерона и нарушения клеточного метаболизма андрогенов среди пациентов с различными формами гипоспадии в тактике пред и послеоперационного введения больных. Результаты гормонального обследования пациентов с передней формой гипоспадии. Средний уровень гонадотропных гормонов и андрогенов у детей 1-9лет с передней формой гипоспадии представлен в таблице №5. Таблица № 5. Базовый уровень половых гормонов у детей препубертатного возраста с передней формой гипоспадии (n=20). Гормоны Базовый уровень Норма ЛГ, мМЕд/мл 0,13±0,01 0,04-3,6 ФСГ, мМЕд/мл 0,66±0,09 0,3-4,6 А, нмоль/л <1,05±0,05 < 1,0 Т, нмоль/л < 0,66±0,02 0,07-1,04 ДГТ, пг/мл 74,9±22,77 < 30,0 Как видно из таблицы, у детей допубертатного возраста, в связи с низким уровнем андрогенов в крови в норме, невозможно объективно оценить результаты гормонального обследования без применения стимуляционных проб. В этой возрастной группе имеется физиологическая гипоплазия клеток Лейдига. Поэтому оценка стероидогенной функции яичек всем пациентам проводилась после 3-х дневной пробы с ХГЧ. В норме секреция тестостерона после проведения пробы увеличивается в среднем 5-10 раз у детей препубертатного возраста (2-9 лет) и в 2-4 раза у детей в пубертатном периоде, поскольку в последнем случае исходный уровень тестостерона в крови выше. В нашем исследовании пробу оценивали как положительную, если уровень стимулированного тестостерона достигал нижней границы нормы для стадии пубертата Tanner 5 - 9,19 нмоль/л. Таблица № 6. Стимулированный уровень половых гормонов препубертатного возраста с передней формой гипоспадии у детей (n=20). Гормоны Стимулированный уровень Соотношение гормонов А, нмоль/л 1,57±0,30 А/Т = 0,11 Т, нмоль/л 14,11±1,60 ДГТ, пг/мл 758,07± 262,56 = 2,61 нмоль/л Т/ДГТ = 5,40 Для перевода исследуемых показателей из одной системы в другую применяли коэффициент перевода. При переводе системы измерения pg\ml на nmol\l для ДГТ применяли коэффициент- 290,411(pg\ml : 290,411= nmol\l ). Значения коэффициента А/Т < 1,0 исключает ферментативную 17β- гидрокистероиддегидрогеназную недостаточность, осуществляющее свое действие только в гонадах, превращая андростендион в тестостерон. Коэффициент Т/ДГТ < 20 дает возможность исключить нарушения клеточного метаболизма андрогенов, как 5α-редуктазную недостаточность. Этот фермент в клетках половых органов превращает тестостерон в его активный метаболит дигидротестостерон, играющий основную роль в процессах дифференцировки наружных гениталий у мальчиков. У передних форм гипоспадии отклонений в ответе тестостерона и его предшественников не обнаружено (Т = 9,22 - 31,6 нмоль/л). Таким образом, на основании гормонального исследования детей с передней формы гипоспадии исключены дефекты биосинтеза тестостерона и его клеточного метаболизма. Вероятно, роль андрогенов в этиологии развития передней формы гипоспадии у детей не значима. Результаты гормонального обследования пациентов со средней формой гипоспадии. Средние уровни базовых и стимулированных гонадотропных гормонов и андрогенов у детей разных возрастных групп со средней формой гипоспадии представлены в таблице №7, №8. Таблица №7. Базовый уровень половых гормонов гипоспадии (n=25). у детей со средней формой Возраст ЛГ мМЕд/мл ФСГ мМЕд/мл А нмоль/л Т нмоль/л ДГТ пг/мл 1-9 лет (n=19) Норма 0,17±0,02 0,94±0,09 <1,05±0 < 0,49±0,2 86,46±25,23 0,04-3,6 0,3-4,6 < 1,0 0,07-1,04 < 30,0 10-15 лет (n=6) Норма 1,96 2,82 3,08 7,69 522,8 0,8-7,6 0,5-8,0 < 8,4 0,17-27,76 30-650 Таблица № 8. Стимулированный уровень половых гормонов у детей с средней формой гипоспадии (n=23). Возраст 1-9 лет (n=19) 10-15 лет (n=4) А, нмоль/л Стимулированный уровень 1,03±0,02 Т, нмоль/л 9,29±0,73 ДГТ, пг/мл А, нмоль/л 332,66±107,26 = 1,14 нмоль/л 5,93 Т, нмоль/л 20,55 ДГТ, пг/мл 837,22 = 2,88 нмоль/л Гормоны Соотношение гормонов А/Т = 0,11 Т/ДГТ = 8,14 А/Т = 0,24 Т/ДГТ = 7,13 Двум пациентам в возрасте 15 лет со средней формой гипоспадии стимуляционная проба с ХГЧ не проведена. Так как базальный уровень андрогенов был достаточно высоким: А - 8,56 нмоль/л, Т-20,25 нмоль/л, ДГТ-884 пг/мл, что соответствовал нормативным значениям для этой возрастной группы (Tanner 5). Анализ результатов гормонального исследования при средних формах гипоспадии показал, что проба во всех случаях была положительной (Т=8,94-32,5 нмоль/л) и стимулированные уровни андрогенов достигли нормативных значений, но по сравнению с передней формой гипоспадии средний стимулированный уровень тестостерона оказался ниже – Т = 9,29±0,73. При проведенном сравнительном анализе различие было статистически достоверным (p<0,05). Это связано с тем, что в этой группе появились результаты при котором Т = 8,94-8,96 нмоль/л. Результаты гормонального обследования пациентов с задней формой гипоспадии. У пациентов с задней формой гипоспадии гормональная функция яичек исследовалась в сочетании с функцией надпочечников, определялась динамика стероидных гормонов не только при функциональной пробе с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), но и с адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Это обосновано тем, что эндокринные нарушения по литературным данным превалируют в этиологии развития данной формы заболевания. Таблица № 9. Базовый уровень половых гормонов у детей с задней формой гипоспадии Возраст 1-9 лет (n=27) Норма 12-15 лет (n=3) Норма (n=30). ЛГ мМЕд/мл ФСГ мМЕд/мл А нмоль/л Т нмоль/л ДГТ пг/мл 0,19±0,05 0,96±0,13 1,04±0,16 < 0,53±0,05 0,04-3,6 0,3-4,6 < 1,0 0,07-1,04 178,99± 77,22 < 30,0 2,15 7,12 5,83 12,41 737,66 0,8-7,6 0,5-8,0 < 8,4 0,52-27,76 80-650 Результаты гормонального профиля у детей с различными формами гипоспадии показал, что уровни базовых гонадотропных гормонов и андрогенов укладывались в пределах референтных значений и не отличались в зависимости от форм гипоспадии. Таблица № 10. Средний стимулированный уровень половых гормонов у детей с задней формой гипоспадии Возраст 1-9 лет (n=27) (n=27). А, нмоль/л Стимулированный уровень 2,26±0,45 Т, нмоль/л 9,14±0,67 ДГТ, пг/мл 543,55±170,92 = 1,87 нмоль/л Гормоны Соотношение гормонов А/Т = 0,24 Т/ДГТ = 4,88 При анализе полученных данных пробы с ХГЧ при задних формах мы столкнулись с интересным фактом. Средний уровень стимулированного тестостерона в группе был в пределах нижней границы нормы (9,14±0,67нмоль/л). По сравнению с передней формой уровень тестостерона был ниже, а различие статистически было достоверным (p<0,05). Пределы уровня тестостерона колеблись от 3,5 нмоль/л до 14,1 нмоль/л. Такого уровня стимулированного тестостерона с минимальным значением мы не отметили при передней (9,22 – 31,6 нмоль/л) и средней (8,94 – 32,5 нмоль/л) формах гипоспадии. Кроме того, у 11 (36,7%) из 30 пациентов с задней формой гипоспадии отмечен недостаточный ответ тестостерона на стимулирование ХГЧ. Уровень тестостерона у этих пациентов находился в пределах 3,5-7,5 нмоль/л и не достигал нормативного значения 9,19-27,79 нмоль/л. У 3 пациентов пубертатного возраста 12-15 лет (Tanner 3-4), значения тестостерона существенно не отличались от возрастной нормы. Рис. 1. Пределы уровней стимулированного тестостерона после пробы с ХГЧ у детей с различными формами гипоспадии. нмоль/л 35 30 31,6 32,5 25 20 15 10 14,1 9,22 9,19 5 норма 8,94 3,5 0 передняя средняя задняя Концентрация гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) в сыворотке крови у всех обследуемых пациентов имела небольшие колебания вне зависимости от формы гипоспадии, и соответствовал стадии пубертата. У 1 пациента пубертатного возраста (Tanner-4) с мошоночной формой гипоспадии отмечен высокий уровень ФСГ – 12,1 мМед/мл при нормальных значениях ЛГ и тестостерона. У этого пациента порок сопровождался левосторонним паховым крипторхизмом (оперирован в возрасте 1,5 лет). Для исключения нарушений сперматогенеза в последующем необходимо исследования спермаграммы и ингибин В. У 4 (13,3%) из 30 пациентов с задней формой гипоспадии после стимуляции с ХГЧ индекс Т/ДГТ было выше 20, что указывало на 5α-редуктазную недостаточность. Соотношение А/Т соответствовал нормативному индексу < 1, что позволило исключить 17β-гидроксистероиддегидрогеназную недостаточность у всех обследованных больных. Таблица№11 Результат стимулирующий пробы с ХГЧ у пациентов с 5α-редуктазной недостаточностью. Возраст ЛГ ФСГ мМЕд/мл мМЕд/мл А нмоль/л Т нмоль/л ДГТ нмоль/л Т/ДГТ < 20 1г.1мес. 0,18 1,09 1,1 10,5 0,43 24,4 1г. 2 мес. 0,01 1,5 2,0 13,5 0,47 28,7 2 года 0,21 0,84 1,4 11,3 0,50 22,6 2,5 года 0,13 1,35 1,5 13,2 0,48 26,4 Нарушение превращения тестостерона в дигидротестостерон из-за недостаточности 5а-редуктазы приводит Дигидротестостерон к недостаточной является медиатором маскулинизации процесса наружных дифференцировки гениталий. структур наружного полового бугорка в половой член и мошонку. Пациенты с данной патологией имели тяжелую мошоночную гипоспадию, урогенитальный синус, мужские внутренние протоки и нормально дифференцированные яички. Гормональной характеристикой заболевания является снижения уровня ДГТ, при нормальном уровне Т. Хотя данная патология обнаружена у 4 пациентов с задней формы гипоспадии, она является самой тяжелой группой, как в отношении диагностики, так и в отношении оперативного лечения. Для диагностики врожденных нарушений адреналового стероидогенеза 10 пациентам с задней формой гипоспадии проводили пробу с препаратом АКТГ пролонгированного действия (синактен-депо). Таблица №12. Уровень адреналовых андрогенов до и после стимуляционной пробы с АКТГ (синактен-депо). Адреналовые андрогены Кортизол нмоль/л 220,77± Базовый 40,56 Норма 138-690 Стимулирова 969,66± нный 101,11 17-ОНпрогестерон нмоль/л ДГЭА-С мкг/мл Андростенди он нмоль/л 2,77±0,87 0,35±0,09 1,07±0,15 < 5,1 0,005-0,9 < 1,0 9,91±1,60 0,39±0,10 1,7±0,3 Стимулированный уровень подъема кортизола более 600 нмоль/л исключает первичную надпочечниковую недостаточность и врожденные дефекты адреналового стероидгенеза. Ответ кортизола после стимуляции с АКТГ в среднем составил 969,6 нмоль/л. Секреция адреналовых андрогенов (ДГЭА-С, А) повышаются под воздействием АКТГ, что является проявлением кортикотропной регуляции андрогеновой секреции в надпочечниках. По результатам пробы достоверных отклонений показателей предшественников тестостерона (17-ОН-прогестерон, ДГЭА-С, Андростендион) не обнаружено. Таким образом, проведенные гормональные исследования у детей с задней формой гипоспадии выявили наличие таких эндокринных нарушений как 5α-редуктазная недостаточность у 4 пациентов, сниженный тестостероновый выброс у 11, высокую секрецию ФСГ у 1, что в сумме составило 53,3% выявленных эндокринных нарушений в группе. Распределение детей с выявленными эндокринными нарушениями при задней форме гипоспадии представлены на рис. №2 Результат гормонального обследования детей с задней формой гипоспадии (n=30). 11 14 1 4 нормальный гормональный профиль сниженный тестостероновый выброс дефицит 5а-редуктазы высокая секреция ФСГ Рис. 2. Результат гормонального обследования детей с задней формой гипоспадии. Таким образом, данные гормонального обследования показывают, что задние формы гипоспадии сопровождаются эндокринными нарушениями, которые вероятно могут лежать в основе развития этиологии порока. Результаты местного гормонального лечения детей препаратами андрогенов. В нашем исследовании у 15 (50 %) пациентов из 30 с задними формами гипоспадии отмечен дефицит пластического материала в виде недоразвития кожи крайней плоти и ствола полового члена. Гормональное исследование этой группы выявило наличие эндокринных нарушений. Для устранения дефицита кожи и увеличения размеров полового члена этим пациентам проведен курс аппликации препаратами андрогенов. Ниже приведены сравнительные данные размеров полового члена и крайней плоти до и после применения местной гормональной терапии. Таблица № 13 Длина полового члена и крайней плоти до проведения местной гормональной терапии. Эндокринные нарушения Количество пациентов Длина крайней плоти Длина полового члена 5а-редуктазная недостаточность 4 0,7±00,6 2,2±0,09 Сниженный тестостероновый выброс 11 1,0±00,5 2,6±0,06 Таблица № 14. Длина полового члена и крайней плоти после проведения курса местной гормональной терапии. Длина Длина крайней полового плоти члена Эндокринные нарушения Количество пациентов Терапия андрогенами 5а-редуктазная недостаточность 4 Препараты на основе дигидротестостерона 1,7±0,08 3,3±0,08 Сниженный тестостероновый выброс 11 Препараты на основе тестостерона 1,6±0,05 3,8± 0,04 Андрогены, всасываясь через кожу, воздействуют на клетки мишени, вызывая усиление процессов тканевого метаболизма и перфузии, в результате чего отмечается усиление роста и размножения клеток, приводящее к росту ткани. Это позволяет устранить дефицит пластического материала перед операцией. В нашем исследовании применение препаратов дигидротестостерона было патогенетически обоснованным лечением, так как применение у детей 5а- редуктазной недостаточностью препаратов на основе тестостерона не дало бы клинического результата. Таким образом, в результате проведенного лечения у исследуемых детей половой член увеличился в длину в среднем на 1,1 см, а крайняя плоть на 0,8 cм. Это позволило провести через месяц оперативное вмешательство в один этап с использованием прецизионной техники. Для оценки результатов предоперационной подготовки и оперативного лечения мы разделили пациентов с задними формами гипоспадии на две группы: В I группу (исследуемую) – 15 пациентов (50%) – вошли дети, которые получали предоперационную консервативную гормональную терапию – аппликацию гелем дигидротестостерона и эфирными маслами тестостерона. Во II группу (контрольную) – 15 пациентов (50%) – вошли дети, не получавшие консервативной гормональной терапии в предоперационном периоде. 4 пациентов из 15 первой группы составили больные с 5а-редуктазной недостаточностью - Т/ДГТ > 20. Патогенетически обоснованным лечением для этих пациентов было применение аппликации дигидротестостеронового геля на кожу крайней плоти и полового члена, ежедневно в течении 3 недель. 11 пациентам с низким выбросом тестостерона после стимуляционной пробы с ХГЧ (Т=3,5-7,5 нмоль/л) проводилась аппликация смесью эфиров тестостерона 2 раза в неделю в течении 1 месяца. Результаты морфологического исследования. Полученные морфологические данные сопоставлялись с результатами исследования уровней тестостерона после стимуляционной пробы с ХГЧ. Морфологические исследования биоптатов препуция и сопоставление их результатов с показателями стимулированного положительную корреляцию между тестостерона дали возможность отметить васкуляризацией кожи препуция и уровнем стимулированного тестостерона. Выраженность васкуляризации является важным моментом, обеспечивающим в основном скорость послеоперационного заживления. Морфологическое исследование кожи препуция детей с передней формой гипоспадии позволило обнаружить вариабельность толщины эпидермиса, его складчатость. В сосочковом слое коллагеновые волокна расположены беспорядочно, выявлены участки компактного их расположения. Количество сосудов в этом слое дермы было вариабельным у разных больных. Они, как правило, неравномерно разбросаны по сосочкам дермы. В сетчатом слое их больше, с глубоким расположением артерий. Определялись спавшиеся вены мышечного типа, крупного диаметра. Кровоснабжение препуция детей с передней формой гипоспадии было сравнимо с контрольной группой, если не учитывать вариабельность их распределения по сосочкам дермы. У детей со средней формой гипоспадии при морфологическом исследовании были обнаружены выраженная складчатость эпидермиса, неравномерность толщины, участки акантоза. У ряда больных под эпидермисом выявлены небольшие скопления лимфоидных клеток. Коллагеновые волокна компактно расположены в сосочковом слое параллельно поверхности эпидермиса, сосуды неравномерно распределены в сосочках дермы, количество их варьирует в разных биоптатах и их меньше, чем в предыдущей группе. В сетчатом слое распределение коллагеновых волокон также компактное, присутствуют сосуды артериального и венозного типов. Важно отметить в некоторых случаях синхронизацию степени васкуляризации препуция и уровня стимулированного тестостерона. При морфологическом исследовании кожи препуция детей с задней формой гипоспадии в сосочковом слое обнаружены небольшие участки лимфогистиоцитарной инфильтрации. В сосочковом и сетчатом обнаружено слабая васкуляризация, особенно сосочкового слоя дермы. В сетчатом слое мелких сосудов относительно больше, расположение артерий глубокое, вены расширены. Под эпидермисом выявлены очаги лимфогистиоцитарной инфильтрации, выраженная периваскулярная инфильтрация, что вероятно связана с наличием воспалительных процессов в препуции. В большинстве случаях отмечена прямая зависимость низкого уровня тестостерона и слабой васкуляризации препуция. Слабая васкуляризация препуция у данных больных на фоне очагов лимфогистиоцитарной инфильтрации свидетельствует об отсутствии активной реакции сосудов на воспаление, что в значительной мере могло и осложнить послеоперационное течение. Присутствие очагов воспаления в сосочковом слое дермы трансплантата у детей этой группы предопределило более длительное послеоперационное заживление. Таким образом, выявлено что, крайняя плоть при гипоспадии неравномерно по сравнению с контролем снабжена сосудами, что в какой-то степени может объясняться вариабельными показателями стимулированного уровня тестостерона при данной патологии. Следует указать на то, что о степени выраженности ангиогенеза препуция можно судить по показателям стимулированного тестостерона, так как он оказывает прямое действие на кожу препуция, за счет активации эндотелиальных клеток и усиления экспрессии VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который ответственен за новообразование сосудов. Высокий уровень тестостерона усиливает пролиферацию эндотелиальных клеток, оказывает стимулирующее действие на формирование капилляроподобных тубулярных структур. Применение тестостерона в предоперационном периоде у больных с гипоспадией усиливает васкуляризацию и снижает фиброз, т.е. улучшает репарацию. Кожа вентральной поверхности полового члена слабо снабжена сосудами. Во всех случаях исследованием выявлено очень компактное расположение структур в дерме, на фоне которого определено скудное количество мелких сосудов, поэтому предоперационная подготовка тканей препаратами андрогенов является необходимым звеном в лечении задних форм гипоспадии. Обсуждение полученных результатов. По результатам первичного обследования больных с гипоспадией мы выявили, что базовые уровни гонадотропных гормонов и андрогенов у детей до пубертатного возраста являются низкими независимо от формы. Поэтому определение базовых уровней гонадотропных и половых гормонов у детей до пубертата не имеет диагностического значения. В связи с этим только проведение диагностических функциональных проб позволяют выявить имеющиеся уровни поражения в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Мы считали положительной пробу с ХГЧ, когда уровень тестостерона достигал нижнего значения для взрослых (9,19нмоль/л). Это исключает патологию, связанную с эндокринными аномалиями. С этим согласуются данные Feyaerts A., (2002), в котором считали положительным результат стимулированного тестостерона выше 10 нмоль/л. При исследовании уровней половых гормонов у детей вступивших в пубертат (Tanner 2-5), значения андрогенов существенно не отличались от возрастной нормы. В этом периоде уровень стероидов в крови поддерживается как адреналовыми андрогенами, так и тестикулярными. Однако группа больных этого возраста была малочисленной, всего 9 пациентов, из них 3 были с задней формой гипоспадии, что не позволяет делать объективные выводы. После проведения пробы с ХГЧ у детей с передней формой гипоспадии получен адекватный ответ со стороны гонад. Он проявлялся значительным выбросом тестостерона стимулированными клетками Лейдига, уровень которого был соизмерим с уровнем тестостерона для взрослых мужчин. Уровни его предшественника – андростендиона и его активного метаболита – ДГТ, также были положительными. Это обстоятельство исключает наличие дефекта ферментных систем в цепи биосинтеза тестостерона. Получение такого результата можно объяснить с позиции эмбриогенеза передних форм, при которых уретра развивается из самостоятельного зачатка эктодермального происхождения. В этом периоде роль андрогенов в формировании уретры не столь значима. При исследовании гормонального статуса детей со средней формой гипоспадии было выявлено, что основные показатели стимулированных андрогенов так же укладывались в норматив. Уровни стимулированного тестостерона были достаточно высоки. Но в этой группе детей появились результаты тестостерона не достигающие нижней границы нормы, в результате средний уровень тестостерона по сравнению с передней формой оказался ниже. Анализ гормонального исследования задних форм показал, что в 36,7% случаев уровень стимулированного тестостерона был ниже 9,19 нмоль/л. Средний стимулированный уровень тестостерона был низким среди всех форм гипоспадии. Пределы уровня тестостерона колебались от 14,1 нмоль/л до минимального значения 3,5 нмоль/л, что не отмечено при других формах. Кроме того, в этой группе у 4 (13,3%) пациентов выявлен ферментативный дефект метаболизма андрогенов - 5а-редуктазная недостаточность, характеризующаяся низким уровнем стимулированного ДГТ. Эти объективные данные на наш взгляд являются подтверждением роли эндокринопатии в этиологии развития задних форм гипоспадии. Более того, эти эндокринные нарушения имели свои клинические проявления, в частности характерно было наличие дефицита кожи полового члена и крайней плоти. Определение гормональных маркеров при различных формах гипоспадии позволило выявить связь между дефицитом пластического материала и имеющими эндокринными нарушениями. Обоснованное применение местной гормональной терапии с учетом выявленных изменений позволяет добиться положительной динамики при дефиците пластического материала. В нашем исследовании у 50% детей при задних формах гипоспадии эндокринные нарушения (сниженный тестостероновый выброс и дефицит 5а-редуктазы) проявлялись недоразвитием кожи крайней плоти и полового члена, что является важным при выборе способа оперативного лечения. Устранить это состояние нам удалось с помощью местного применения андрогенных препаратов. Выбор препарата зависел от уровня изменений концентрации гормонов в крови после пробы с ХГЧ. У пациентов с низким уровнем тестостерона в крови достаточно было применение препаратов с содержанием тестостерона. По необходимости для получения нужного запаса кожи проводился второй курс через месяц. У пациентов с 5а-редуктазной недостаточностью патогенетически обоснованным местным лечением было применение препарата на основе дигидротестостерона. Известно что, андрогены обладают анаболическим действием. Усиливая процессы тканевого метаболизма они приводят к росту тканей. В результате у I группы пациентов удалось ликвидировать дефицит ткани до операции и проводить оперативное лечение на лучших условиях. Во время проведения оперативного вмешательства у этой группы пациентов отмечалось утолщение кожи с усилением микроциркуляции, легче удавалось произвести декутанизацию полового члена, имеющиеся рубцовые ткани более податливы. Вероятно, тестостерон способствует деполяризации и лизису соединительнотканной хорды. При применении местной гормональной терапии, в частности, тестостероном оказывается только локальное действие. Эти данные ярко иллюстрируют преимущество применения гормональной терапии в предоперационном периоде у детей с эндокринными нарушениями тем самым, расширяя показания для проведения одномоментных технологий. Анализ данных динамического наблюдения детей I (основной) и II (контрольной) групп в течение 1 года (через 3 месяца, через 6 месяцев, через 1 год) доказал положительное влияние препаратов андрогенов при местном применении их в предоперационном периоде. Сравнительные данные результатов оперативного лечения детей задней формы гипоспадии I и II группы. Результаты реконструктивно-пластических операций изучены у 30 детей с задней формой гипоспадии в зависимости от гормонального фона и соответствующей предоперационной гормональной терапии. С этой позиции пациенты разделены на 2 группы. В I группе пациентов, получившие местную гормональную терапию (15 детей) послеоперационные осложнения отмечены в 2 (13,3%) случаях, в основном в виде свища уретры. В II группе пациентов не получившие местную гормональную терапию (15детей) осложнения в послеоперационном периоде отмечены у 8 (53,3%) больных, при этом спектр осложнений был шире: формирование уретральнокожного свища у 4, уретры у 2, дивертикул уретры у 1, лизис кожного лоскута у 1 больного. стеноза Формирование свищей после пластики уретры следует рассматривать как осложнение заболевания, но не как осложнение оперативного лечения. Надо отметить, что оперативные вмешательства выполнены по одинаковой методике и бригадой хирургов. Таким образом, применение андрогенных препаратов в предоперационном периоде существенно повышает репаративный потенциал кожи полового члена. 53,3 % 60% 50% 40% 30% 13,3% 20% 10% 0% I - группа II - группа % послеоперационных осложнений Рис. 3. Послеоперационные осложнения у детей с задней формой гипоспадии I и II группы. По результатам исследования у больных с задней формой гипоспадии получившие местную гормональную терапию, мы выявили значительное уменьшение частоты послеоперационных осложнений и следовательно улучшение функциональных результатов операции, что позволяет рекомендовать этот способ предоперационной подготовки у детей с пороком развития задней уретры. Проводимая местная гормональная терапия улучшает состояние кожи полового члена, что расширяет показания для проведения одномоментных технологий. Табл№15 Сравнительные данные результатов оперативного лечения при задних формах гипоспадии. Группы Количество Предоперацион больных ная подготовка Свищи Послеоперационные осложнения Лизис Стеноз Дивер кожн. неоуреттикул лоскута ры 1 15 проводилась 2 - - - 2 15 не проводилась 4 1 1 2 Таким образом, учитывая полученные в работе данные, мы разработали алгоритмсхему ведения детей с различными формами гипоспадии. Диагностика гипоспадии проводится урологом-андрологом, с использованием обязательных и дополнительных методов исследования. Оптимальным сроком оперативного лечения в настоящее время мы считаем 1-2 года. В дооперационном периоде всем детям с гипоспадией должно проводиться ультразвуковое обследование и урофлоуметрия. При выявлении сопутствующей патологии провести ретген- урологические исследования. Для средних и задних форм необходимо генетическое и эндокринологическое консультирование. В предоперационном периоде, в случаи дефицита пластического материала, его подготовка должна проводиться с учетом выявленных изменений гормонального статуса. Применение вышеизложенной программы предоперационного обследования у 75 детей с различной формой гипоспадии позволило выявить в 29,3% случаев наличии сопутствующей патологии и в 6,7% структурных изменений в хромосомах, в 12% случаях наличии урогенитального синуса, в 53,3% эндокринных нарушений при задних формах гипоспадии. ГИПОСПАДИЯ Передняя Средняя УРОЛОГ ЗАДНЯЯ Генетик Эндокринолог Кариотип Анамнез Гормональный профиль Молекулярногенетические исследования УЗИ Урофлоу метрия Рентген исследов ания Норма Дефект синтеза Т Дефицит 5аредуктазы Дефицит пластического материала Препараты Т Препараты ДГТ ОПЕРАЦИЯ ВЫВОДЫ: 1. Оценка гормонального статуса у детей с различными формами гипоспадии в предоперационном периоде возможна только после проведения функциональных проб. Базовые уровни гонадотропинов и андрогенов являются не информативными. У детей с передними и средними формами гипоспадии дефекты биосинтеза тестостерона и его клеточного метаболизма не наблюдаются. Задние формы гипоспадии могут быть проявлением андрогеновой недостаточности на фоне низкого уровня тестостерона и дигидротестостерона. 2. Установлена взаимосвязь между клиническими формами гипоспадии и дефицитом синтеза андрогенов. При передних и средних форм гипоспадии отклонения в пути синтеза тестостерона не обнаружено. При задних формах гипоспадии в 53,3% случаев обнаружены эндокринные нарушения: в 3,3% случаев высокий уровень ФСГ, в 13,3% -5аредуктазная недостаточность, в 36,6% - низкий уровень стимулированного тестостерона. 3. Успех хирургической коррекции гипоспадии при одномоментных операциях определяется степенью васкуляризации кожи крайней плоти, которая прямо пропорциональна форме развития гипоспадии и зависит от уровня тестостерона. При задних формах гипоспадии низкий уровень тестостерона сопровождается более выраженной степенью сосудистого дисангиогенеза. 4. Подготовка больных с гипоспадией к операции требует предоперационного местного гормонального лечения. В группе пациентов, у которых установлен дефект биосинтеза тестостерона, достаточно применение препаратов на его основе. При установлении 5αредуктазной недостаточности, патогенетически обоснованным является применение препаратов на основе дигидротестостерона. 5. Наиболее оптимальными способами хирургической коррекции порока являются одномоментные операции с использованием в качестве пластического материала кожи крайней плоти и дорзальной поверхности полового члена. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Всем больным со средней и задней формой гипоспадии для определения тактики лечения до операции необходимо проведение ультразвукового исследования мочеполовой системы, урофлоуметрии, кариотипирования, гормонального обследования. Рентгенурологические и эндоскопические методы проводить при подозрении на сопутствующую патологию. 2. Гормональный статус детей с различными формами гипоспадии до пубертата необходимо оценивать после функциональных проб. 3. Перед операцией при наличии дефицита пластического материала целесообразно применять препараты андрогенов с учетом оценки гормонального статуса. 4. Оперативное лечение гипоспадии провести в оптимальный срок 1-2 года. 5. Использование оптического увеличения, микрохирургического инструментария и рассасывающего шовного материала является обязательным при выполнении оперативных вмешательств. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Коварский С.Л., Меновщикова Л.Б., Калинченко Н.Ю., Ташпулатов Б.К. «Оптимизация методов хирургического лечения в зависимости от уровня дефекта биосинтеза андрогенов у детей при различных формах гипоспадии».// Хирургия патологии полового развития у детей. Материалы российского симпозиума детских хирургов. Саратов, 24 апреля 2007г. – С. 63. 2. Коварский С.Л., Меновщикова Л.Б., Корзникова И.Н., Калинченко Н.Ю., Ташпулатов Б.К. «Определение уровня дефекта биосинтеза андрогенов у детей при различных формах гипоспадии».// VI российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Материалы школы по детской урологии-андрологии. Москва, 24-25 октября 2007г. – С. 85- 86. 3. Калинченко Н.Ю., Меновщикова Л.Б., Ташпулатов Б.К. «Исследования гормонального статуса у детей с гипоспадией».// Материалы VII российского когресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 21-23 октября 2008 г. – С. 356-357. 4. Коварский С.Л., Меновщикова Л.Б., Корзникова И.Н., Ташпулатов Б.К. «Гипоспадия и вопросы гормональной диагностики».// Сборник материалов к V Региональной научнопрактической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе». Казань, 18-19 ноября 2008г. – С. 54-55. 5. Меновщикова Л.Б., Калинченко Н.Ю., Ташпулатов Б.К. «Гормональные аспекты диагностики и лечения различных форм гипоспадии у детей». // Детская хирургия, 2008. №4. – С.37-39. 6. Ташпулатов Б.К. «Эндокринные исследования пациентов с различными формами гипоспадии».// Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2008г.- № 33. 7. Меновщикова Л.Б., Калинченко Н.Ю., Ташпулатов Б.К. «Исследования гормонального статуса у детей с гипоспадией».// Вестник РГМУ, 2009г.- №5. СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ А – андростендион АКТГ – адренокортикотропный гормон ДГЭА-С – дегидроэпиандростерон сульфат ДГТ – дигидротестостерон К – кортизол ЛГ – лютеинизирующий гормон Т – тестостерон ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ХГЧ – хорионический гонадотропин человека
