МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ЭНДОКРИНОЛОГИИ
На правах рукописи
УДК: 616.432-006.55-07(575)
ХОЛИКОВА АДЛИЯ ОМОНУЛЛАЕВНА
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ
CОМАТОТРОПНЫХ АДЕНОМ ГИПОФИЗА
В УСЛОВИЯХ РУз
14.00.03 – Эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент 2007
Работа выполнена в Научно-Исследовательском Институте Эндокринологии МЗ РУз
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Халимова Замира Юсуповна
Официальные оппоненты:
доктор биологических наук
Муртазаева Лилия Асановна
доктор медицинских наук
Нажмутдинова Дилором Камардиновна
Ведущее учреждение:
Ташкентский Институт
Усовершенствования Врачей МЗ РУз
Защита состоится «___»___________2007 г. в ____ часов на заседании Специализированного Совета Д.087.81.01 при НИИ Эндокринологии МЗ Республики Узбекистан по адресу: 700143, Ташкент, улица
Х.Абдуллаева, 56.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НаучноИсследовательского Института Эндокринологии МЗ Республики Узбекистан.
Автореферат разослан «____»____________2007 г.
Ученый секретарь
Специализированного Совета,
кандидат медицинских наук
Алиханова Н.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуа ль но с ть т ем ы. Соматотропиномы составляют 20% гормональноактивных опухолей гипофиза и по своей распространенности, агрессивности течения, различным осложнениям и последствиям занимают господствующее положение среди них (Марова Е.И., 1999). Клинически соматотропиномы проявляются
акромегалией. По оценкам ежегодная частота акромегалии составляет 3-4 случая
на 1 млн. населения, а текущая распространённость заболевания составляет от 50
до 60 случаев на миллион населения (Barkan A.1997, Henessey I.F. 1995г, Wass
J.A.H. 2004). Смертность больных акромегалией при отсутствии своевременного и
адекватного лечения в 4–10 раз превышает таковую в общей популяции, что прямо коррелирует с продолжительностью патологического повышения уровней
гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста -I (ИФР-I) (R. KauppinenMäkelin, 2005; A. Kazunori, 2003). Преждевременному летальному исходу при акромегалии способствуют: острые сердечно-сосудистые осложнения (ССО), респираторная недостаточность, выраженные эндокринно-метаболические нарушения,
а также развитие злокачественных неоплазий (M. Holdway 2004; B. Swearingen,
1998). Причем, чем более выражена степень системных и органных нарушений и
позже предпринято лечение, тем хуже прогноз заболевания (Orme S.M. 1998; J.S.
Bevan, 2002). Хотя актуальность изучаемой проблемы неоспорима, в настоящее
время недостаточно разработаны вопросы ранней диагностики и нуждаются в совершенствовании критерии эффективности лечения. Для улучшения исходов и
разработки превентивных мер по профилактике осложнений, необходимы точные
статистические данные по заболеваемости акромегалией в РУз и нормативная база данных, которые отсутствуют, нет современных унифицированных алгоритмов
диагностики, лечения и долговременного наблюдения больных акромегалией.
Дискутабельными остаются также вопросы диагностической значимости инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1) и инсулиноподобного фактора роста, связанного с белком-3 (ИФРСБ-3) как в диагностике, так и в оценке эффективности
лечения акромегалии.
Це лью на сто я ще го и сс ледо ва ни я явилось создание регистра больных
акромегалией в РУз, оценка существующих методов диагностики и лечения, совершенствование тактики ведения и долговременного наблюдения больных.
За да чи и сс ле до ва ни я :
1. Анализировать заболеваемость и смертность больных акромегалией по данным регистра.
2. Оценить критерии диагностики акромегалии, используемые в РУз.
3. Изучить эффективность проводимой терапии больных акромегалией по РУз.
4. Изучить значимость ИФР-1 и ИФРСБ-3 в диагностике и эффективности лечения больных акромегалией.
1
Ос но в ны е п о ло же ни я , в ыно си м ые на за щи ту:
1. По данным регистра больных акромегалией случаи заболеваемости
варьируют от 0,5 до 2,5, смертности от 0,04 до 0,19 случаев на 100.тыс. населения в год, которые преобладают у лиц женского пола, и имеют неравномерное распределение по областям Республики. Пик заболеваемости акромегалией приходится на 40-49 лет.
2. На ранних этапах болезни, как у мужчин, так и у женщин, акромегалия протекает под маской хронической цефалгии (71,4%), гипотиреоза
(64,3 %), нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета
(СД) (43,2 %), артериальной гипертензии (42,6 %), а также нарушени я менструального цикла (НМЦ) (64,4%) лактореи и бесплодия (28,8%) среди
женщин. Это служит причиной ложной диагностики и запаздывания выб ора эффективного способа лечения. При этом широко применяемые методы
диагностики, как определение базальных уровней ГР и прицельная рентг енография турецкого седла способствуют отсроченной диагностики и разв итию осложнений. По результатам компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ) гипоталамо-гипофизарной области и
базального уровня ГР установлена необходимость хирургического лечения
(ХЛ) у 60%, лучевой терапии (ЛТ)- у 31,7% – и медикаментозной терапии
(МТ) – у 87,7% больных.
3. Использование диагностических критериев ремиссии Международного
Консенсуса (2000г.) позволило установить отсутствие ремиссии заболевания
на фоне длительной МТ агонистами дофамина, наступление ремиссии заболевания через 10 лет после ЛТ у 30% больных, после ХЛ – у 70% больных.
4. Эффективными критериями диагностики и оценки развития осложнений акромегалии являются клинико-биохимические показатели: дневной
ритм секреции ГР и его уровни на фоне орального теста толерантности к
глюкозе (ОТТГ), уровни ИФР-1 и КТ / МРТ визуализация гипофиза. Методом выбора в лечении соматотропных аденом гипофиза являются ХЛ, тер апия аналогами соматостатина и антагонистами рецептора ГР и/или их соч етание с ЛТ.
На уч на я но ви з на .
В данной работе приведены результаты анализа вновь созданного регистра
больных акромегалией по РУз. На основании регистра дана полная оценка распространенности и смертности акромегалии, изучена эффективность существующих методов диагностики и лечения. Определена сравнительная информативность, применяемых методов диагностики и совершенствованы диагностические
критерии акромегалии. Приведена оценка эффективности различных методов
терапии, применяемых в РУз с учетом международных критериев ремиссии заболевания. Установлена диагностическая значимость ИФР-1 и ИФРСБ-3 в оценке эффективности лечения больных акромегалией.
2
Пр а кти ч еска я зна ч и мо сть.
Создан регистр больных акромегалией, позволяющий оценивать ситуацию
по заболеваемости, смертности в республике и созданию долговременных прогнозов. На основании регистра во всех эндокринных диспансерах республики
создан мониторинг больных акромегалией с учетом их возраста, пола, факторов
манифестации болезни и получаемой терапии. Разработан поэтапный алгоритм
диагностики акромегалии, позволяющий своевременному установлению диагноза врачам различного уровня здравоохранения. Проработаны рекомендации по
наблюдению и лечению больных акромегалией, а также превентивные меры
осложненного течения заболевания на основании разработанных алгоритмов
диагностики и лечения акромегалии. Рекомендовано и внедрено определение
ИФР-1 и ИФРСБ-3 для совершенствования диагностики акромегалии и дальнейшего наблюдения больных.
Вне др е ни е р ез ул ьта то в р а бо т ы.
Результаты исследований внедрены в клинике и консультативной поликлинике НИИ Эндокринологии, в эндокринных диспансерах г.Ташкента и областях
Республики.
Ап р о ба ц и я р а бо ты.
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научных семинарах НИИ Эндокринологии, заседаниях Ученого Совета НИИ Эндокринологии (2001, 2006), конференциях и симпозиумах: «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2001); VIII Российкого Национального Конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2001); The 5th International Congress of Neuroendocrinology (Бристол, 2002); 10th Meeting of the European Neuroendocrine Association (Мюнхен, 2002); 12-th Meeting of the European NeuroEndocrine Association (Афина, 2006); на Республиканских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы Эндокринологии» (Самарканд 2001, 2005; Андижан 2002, Термез 2007); на межлабораторном семинаре НИИ Эндокринологии
МЗ РУз и научных семинарах в Республиканском Онкологическом Научном
Центре (РОНЦ) МЗРУз и Республиканском Научном Центре Нейрохирургии
(РНЦН) МЗРУз.
Пуб ли ка ц и и .
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 5 журнальных статей, 8 тезисов.
Объ ем и стр ук тур а р а бо т ы.
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста. Состоит из
оглавления, списка сокращений, введения, пяти глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений.
3
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Характеристика клинического материала. Объектом исследования явились 340 больных с соматотропными аденомами гипофиза, которые зарегистрированы на момент проведения регистра акромегалии по РУз на 01.01. 2007 г. и
состоят на диспансерном учете в эндокринных диспансерах РУз. Из них 210 обследовались в НИИ Эндокринологии, 90 больных в том числе, получили стационарное лечение в условиях клиники НИИ Эндокринологии.
Для расчета фактической частоты встречаемости акромегалии по Республике в целом и отдельно в каждой области нами использованы статистические
данные о численности населения, полученные из Госдепартамента Статистики
РУз на 1 января 2007г по каждой области. По официальным данным учета и регистрации на 01.01.2007г по РУз состояли на диспансерном учете 340 больных с
акромегалией, из них мужчин -145 (42,6%), женщин - 195 (57,4%) и умерло 16
больных. Для изучения заболеваемости по полу и возрасту, больные распределялись на группы (табл. 1).
По получаемой терапии больные были распределены на следующие группы
(табл.2).
Из 340 больных 78 составили группу проспективного наблюдения, которые
наблюдались в НИИ Эндокринологии за период с 2001 по 2007 года, с регулярным контролем в 1, 3, 6 мес. и ежегодно в течение 5 лет. Из них мужчин было 17
(22,9%), женщин - 61 (77,1%). Возраст больных был от 18 до 68 лет. По полу и
возрасту, больные распределялись на следующие группы (табл.3)
Таблица 1
Возрастно-половое распределение населения РУз и больных акромегалией
Возрастные
группы
20-24
25-29
30-34
35-39
40-49
50-59
60-69
70 и ст.
Численность общего населения
Муж
Жен
Всего
1248,3
1229,9
2478,2
1051,7
1042,2
2093,9
935,3
936,0
1871,3
806,8
849,9
1656,7
1382,1
1434,5
2816,6
630,8
670,0
11300,8
431,5
465,1
896,6
278,9
421,5
700,4
4
Больные акромегалией
Муж
6
8
10
31
46
27
15
2
Жен
6
11
15
37
59
35
27
5
Всего
12
19
25
68
105
62
52
7
Таблица 2
Распределение больных акромегалией на группы по получаемой терапии.
Количество больных
абс.
%
208
61,1
80
23,5
20
5,9
10
3,0
22
6,5
340
100
Группы
медикаментозная
лучевая
хирургическая
Комбинированная (хир.+мед.)
Комбинированная (луч.+мед.)
Всего
Таблица 3
Возрастно-половое распределение больных группы проспективного наблюдения
Возраст в годах
16-29
30-44
45-59
60-74
Итого
Мужчины
абс
%
10
29,4
7
25,0
17
22,9
Женщины
абс
%
10
100
24
70,6
21
75
6
100
61
77,1
Всего
абс
10
34
28
6
78
%
12,8
43,5
35,9
7,8
100
Методы исследования.
Проведен регистр больных акромегалией по РУз. При этом все больные с
акромегалией, состоящие на момент осмотра на диспансерном учете в областных эндокринных диспансерах были осмотрены на местах. По результатам
осмотра и анализа амбулаторных карт, на каждого больного акромегалией заполнялись карты регистра.
Общеклинические исследования включали в себя оценку эндокринного,
неврологического и соматического статусов, исследования общего анализа крови и мочи, концентрации электролитов, кальция в крови, глюкозы крови, оценивались печеночные функции.
Гормональные исследования: базальных уровней тропных гормонов гипофиза - ГР, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизируещего гормона
(ЛГ), фоликуллостимулирующего гормона (ФСГ); гормонов периферических
желез - кортизола, эстрадиола, тестостерона- у 78 больных; исследование уровней ИФР-1 и ИФРСБ-3 у 46 больных проводились методом радиоиммунного
анализа с помощью стандартных тест наборов фирмы “Immunotex” (Чехия). Для
установления диагноза акромегалии в группе вновь выявленных больных применялся оральный тест толерантности к глюкозе с определением уровня ГР
(Molitch M.E.,1992). Для установления активности заболевания определяли
5
дневной ритм секреции ГР (Марова Е.И.,1999). Для этого брали образцы венозной крови в 8.00, 12.00, 15.00 и 18.00 мин. Рассчитывали среднесуточный уровень ГР, если он составлял > 5 mU/l, случай расценивался активным (Марова
Е.И.,1999; Duncan E., Wass J.A.,1990).
Рентгенологические методы. При подозрении на акромегалию всем больным проводилась рентгенография черепа в боковой проекции с прицельным исследованием турецкого седла, 135 больным произведена компьютерная томография (КТ), 65 больным – магнитно-резонансная томография (МРТ) гипоталамо-гипофизарной области , в том числе в динамике лечения через 1, 3, 6 и 12 месяцев у 78 больных. КТ/МРТ было выполнено по стандартной методике на аппаратах «Magnetom-Open-Viva» фирмы «Siemens»(в ТАШМА) и “Somatom AR
SP”«Siemens»(в ЦП №1 МСО МЗРУз).
Ультразвуковое исследование применялось для оценки морфофункционального состояния щитовидной железы, сердца, печени, почек и органов малого таза по стандартной методике.
Нейроофтальмологические исследования включали в себя исследование
остроты, полей зрения и состояние глазного дна.
Статистическая обработка. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и STATISTICA-6. Достоверность
различий количественных показателей (n>12) определялась по методу Вилкоксона для несвязанных диапазонов, для определения достоверности малых выборок (n<12) использовался непараметрический критерий рандомизации компонент Фишера для независимых выборок, для качественных значений использовался точный критерий Фишера-Ирвина. Различия между группами считали
статистически значимыми при Р 0,05, корреляционный анализ проведен с применением непараметрического метода ранговой корреляции Спирмена (Вентцель Е.С., 1999; Гайдышев И., 2004; Статистические методы., 2002).
Методы лечения.
Хирургическое лечение. Производилось 30 больным трансназосфеноидальная аденомэктомия гипофиза в условиях нейрохирургического отделения Военно-Медицинской Академии г.Санкт-Петербург, НИИ им. Бурденко в г. Москве и
в Республиканском Научном Центре Экстренной Медицинской Помощи
г.Ташкента.
Лучевая терапия. Применялась у 102 больных в условиях отделения лучевой терапии РОНЦ МЗРУз и в областных онкологических диспансерах. Они получали традиционную, гамма-терапию гипоталамо-гипофизарной области многопольно-конвергентным методом в суммарной дозе 5000-6000 грей в течение 46 недель.
Медикаментозная терапия. Проводилась у 208 больных, которые получали
препараты агонистов дофамина (парлодел, бромэргон, бромкриптин) в суточной
дозе 7,5- 12,5 мг/сут регулярно. Комбинированное лечение проводилось по показаниям и состояло из комбинации ХЛ+МТ (10 больных), ЛТ+МТ (22 больных).
6
Результаты исследований и их обсуждение.
Согласно данным регистра на 01.01.2007 год по РУз состоят на учете 340
больных с акромегалией. Из них мужчин -145 (42,6%), женщин - 195 (57,4%).
Заболеваемость акромегалией по РУз составило 1,3 случаев на 100 тыс. населения и варьирует от 0,5 до 2,5 случаев на 100 тыс. населения в регионах. Ввиду
неравномерной распространенности случаев акромегалии мы условно разделили
их на регионы с меньшей, средней и высокой частотой встречаемости: регионы
с высокой частотой 2,0 и выше на 100 тыс. населения- г. Ташкент (2,5) и Наманганская область(2,2); регионы со средней частотой от 1,0 до 2,0 - Ташкентская
(1,9), Бухарская (1,9), Джизакская (1,6), Сырдарьинская (1,6), Хорезмская (1,4),
Самаркандская (1,1), Навоийнская (1,1), Ферганская (1,0) области и Республика
Каракалпакстан (1,0); регионы с низкой частотой (ниже 1,0) - Андижанская
(0,5), Кашкадарьинская (0,5) и Сурхандарьинская (0,5) области.
В течение 2006 года по РУз умерло 16 больных акромегалией, что на 100.тыс.
населения составило 0,06 случаев. При этом случаи смертности от акромегалии в
областях также варьировали от 0,04 в Андижанской области до 0,19 в Бухарской
области. Возраст умерших при этом составил от 56 лет до 68 лет, мужчин было
5(31,2%), женщин-11(68,8%).Такое распределение частоты смертности объясняется превалированием случаев заболеваемости у лиц женского пола.
Известно, что секреция ГР имеет половые и возрастные особенности (Colao
A., 2002), ввиду чего мы исследовали частоту случаев акромегалии в зависимости от этих факторов. Результаты показали, что заболеваемость преобладает у
лиц женского пола и рост случаев начинается с 30-34 лет, достигает максимума
в возрасте 40-49 лет и к 60-69 годам почти приравнивается к уровню, соответствующему частоте 25-29 лет (рис.1).
30
%
муж
25
жен
20
15
10
5
0
20-24
25-29
30-34
35-39
40-49
50-59
Рис.1 Частота случаев акромегалии по полу и возрасту
7
60-69
70 и
более
Диагноз акромегалии, у обследованных нами больных, был установлен от 2 до
26 лет после появления первых симптомов болезни. При этом, у 18,5 % больных
этот период составил до 3 лет, у 25,7 % - от 3 до 5 лет, у 46,6 % - от 6 до 10 лет, и у
9,2% - более 10 лет. Т.е., у большинства больных (51,8%) диагноз устанавливался
достаточно поздно (от 6 до 9 и более лет), что и обуславливало позднее начало лечебных мероприятий и могло способствовать развитию осложненных форм акромегалии.
Далее анализировали причины, предшествовавшие болезни и установили, что
почти ½ часть (43,1%) больных начало болезни ни с чем не связывали; нейровирусные заболевания головного мозга составили 15%, у 14,6% больных акромегалии
предшествовали перенесенные психотравмы и стрессы. 11,4% женщин связывали
начало болезни с беременностью. Кроме того, немаловажным фактором оказались
черепно-мозговые травмы (ЧМТ)(8,5%) и генетическая (наследственная) отягощенность (7,4%).
Изучение развития осложнений акромегалии выявило, что наиболее частыми
осложнениями акромегалии в условиях Узбекистана оказались осложнения эндокринной (94,3%) и костно-суставно-нейромышечной (КСНМ) систем (65,7%), а
также сердечно-сосудистые осложнения (ССО) (55,7%). Установлено, что с увеличением возраста больных и давности заболевания происходит рост осложнений и
усугубляется их течение, поэтому, необходимо выявление наиболее ранних признаков заболевания. Анализ клинических проявлений манифеста болезни и случаев обращения больных к различным специалистам в первый раз выявил, что, как у мужчин, так и у женщин, акромегалия протекает под маской хронической цефалгии
(71,4%), гипотиреоза (64,3 %), НТГ и СД (43,2 %), артериальной гипертензии (42,6
%), а также НМЦ (64,4%), лактореи и бесплодия (28,8%) среди женщин, в виду чего,
больные длительное время наблюдались у специалистов смежного профиля.
Оценка диагностики и получаемой терапии, больных акромегалией по данным
регистра выявило, что у всех 340 больных основными диагностическими методами
явились прицельная рентгенография турецкого седла и определение базального
уровня ГР. КТ/МРТ исследования были проведены лишь 200 больным акромегалией (табл. 4).
Результаты показывают, что для большинства соматотропных аденом гипофиза
характерны крупные размеры с экстраселлярным ростом (74 %). У 31,7 % больных
отмечался инвазивный рост опухоли. Только по характеру роста аденомы гипофиза
более 58 % больных должны быть подвергнуты оперативному лечению, а 31,7 %
больным необходима лучевая терапия. Но, как известно, успехом операции и/или
лучевой терапии является невысокий исходный уровень ГР (Colao A.,1997, De P.,
2003). Уровень ГР у пациентов с эндо- и экстраселлярными аденомами (86,7 %) варьировал от 36,8 до 68,8 mU/l, т.е. всем этим больным, согласно Международному
Консенсусу (2004), необходима медикаментозная терапия аналогами соматостатина
как в дооперационном (до лучевом), так и после операционном (после лучевом) периоде.
8
Таблица 4
Результаты КТ/МРТ исследований и базальных уровней ГР у больных акромегалией.
Количество больных
абс.
%
6
3
25
12,7
КТ/МРТ гипофиза
Микроаденома
эндоселлярная аденома
экстраселлярная аденома
Супраселлярная
Гигантская
Инвазивная
СПТС, гипоплазия гипофиза
Всего
68
17
63
21
200
34
8,3
31,7
10,3
100
Уровень ГР,
mU/l
11,5±2,3
43,8±4,5
58,8±7,8
59,8±7,7
54,6±6,5
2,2±0,1
38,2±10,6
Основным в лабораторной диагностике заболевания, па данным карт регистра, явилось изучение секреции ГР, т.е. однократное определение базального
уровня ГР, который был равен в среднем 47,4±21,6 mU/l и варьировал от 2,3 до
115,4 mU/l. При этом «безопасный» уровень ГР < 5 mU/l отмечался лишь у 45
больных (12,3 %), т.е. большинство больных (87,7 %) нуждались в активном лечении. Так, среди обследованных нами больных (340 больных) 66,1 % получали МТ
агонистами дофамина, 27,9 % - ЛТ, 6,01 % - ХЛ. Исследование базального уровня
ГР показало наибольшие его значения у больных с МТ (56,8±22,4 mU/l), а
наименьшие – у оперированных больных (4,8±1,2 mU/l).
Важным критерием в выборе лечения является возраст, поэтому мы разделили 340 больных на возрастные группы. В целом, возраст больных варьировал
от 16 до 75 лет, в среднем - 44,7 лет. Из них 12,6 % больных были в возрасте до
29 лет, 43,4 % - 30-44 лет, 35,7 % - 45-59 лет, 8,3 % - 60-74 лет. Т.е. по возрасту
8,3 % больных не могли быть подвергнуты активным и радикальным методам
лечения и имели не только специфические осложнения, но и возрастные противопоказания.
Оценка эффективности применяемой терапии, согласно международным
стандартам, нами проводилась у 78 пациентов. Для установления стадии заболевания в группе вновь выявленных больных (n=20) нами проводился ОТТГ с
определением уровня ГР (приложение 2), а у остальных 58 больных оценивался
дневной ритм секреции ГР (приложение 1). По полученным результатам у 46
(59%)установлена активная и у 32 (41%)- неактивная стадии акромегалии. Изучение развития осложнений в зависимости от стадии заболевания показало, что
в группе с активной акромегалией превалировали специфические эндокринные
нарушения, обусловленные непосредственным влиянием ГР и его взаимодействием с другими гормонами. У больных достоверно чаще встречались эндо-
9
кринные (97,8%), КСНМ (69,6%) и сердечно-сосудистые (56,5%) осложнения
(рис.2).
100 %
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Актив.
Неакт.
CCC
Дых
КСНМ
Новообр.
Эндокр.
Рис.2 Осложнения акромегалии в зависимости от стадии болезни.
Для оценки эффективности ранее проведенного лечения больные были распределены на 3 группы в зависимости от лечения:1 гр. (18 больных) – после ХЛ,
2 гр., (20 больных) - после ЛТ, и 3 гр. (20 больных) - получавшие МТ. Группой
сравнения послужили больные с вновь выявленной акромегалией, которые на
момент обследования не начинали специфическую терапию. Ремиссию заболевания оценивали согласно критериям, согласованных международным консенсусом (2000г.): снижение базального уровня ГР< 5 mU/l (2,5 нг/мл), подавление
содержания ГР на фоне ОГТТ < 2 mU/l (1нг/мл), нормализация уровней ИФР-1,
отсутствие клинической активности заболевания.
Итак, в группе хирургического лечения (18 больных) по срокам операции
больные были разделены на 2 группы: 1гр. (10 больных) - послеоперационный
период был 6 мес., 2гр. (8 больных) - более шести лет. Всех больных мы наблюдали в сроки 3,6, 12 мес. и ежегодно в течение 5лет (приложение 3). Как показывают результаты, через 6 месяцев после операции ещё сохраняется активность
заболевания (уровень ГР составил 8,8±1,41 mU/l) и клиника гиперсоматотропинемии. Через 5 лет в данной группе нормализовались уровни ГР (2,18±0,21
mU/l), уменьшились осложнения КСНМ до 30%, но при этом сохранялись
осложнения эндокринной системы (60%) и ССО (40%). У больных с послеоперационным сроком более 6 лет уровни ГР находились в пределах нормы
(2,63±1,05 mU/l), но у 20% больных были выявлены ССО, у 40% - поражения
КСНМ, у 80% - эндокринные осложнения. Изучение динамики осложнений акромегалии в данной группе через 5 лет показало снижение осложнений КСНМ
до 20%, но при этом сохранились осложнения эндокринной системы (60%) и
ССО(40%).
10
Оценка эффективности хирургического лечения по критериям ремиссии акромегалии показало, что уже через 6 месяцев после операции у 60 % больных
нормализовались базальные уровни ГР, снизились уровни ИФР-1 и другие признаки клинической активности заболевания. В более отдаленные сроки после
операции, у 90 % обследованных больных не было признаков активности процесса, у 80 % больных нормализовались уровни ГР, у 70%– уровни ИФР-1 и у 30
% больных развился гипопитуитаризм (табл.5).
Таблица 5
Результаты ТФА больных акромегалией.
Критерии ремиссии
отсутствие признаков клинической активности
ГР базальный< 5 mU/l
минимальный уровень ГР на фоне
ОГТТ <2 mU/l
нормальный уровень ИФР-1
развитие гипопитуитаризма
1 группа (%)
2 группа (%)
60
90
60
80
50
70
60
20
70
30
Таким образом, понятно, что после инициального хирургического лечения
30% больных необходимо проведение дополнительной терапии, такой как облучение и/или аналоги соматостатина для устранения потенциально опасных признаков и симптомов заболевания и контроля ГР и ИФР-1.
Больных, получавших лучевую терапию, в зависимости от сроков, пройденных после лучевой терапии распределяли на 2 группы: 1гр.- 5 лет после лучевой терапии, 2гр. – 6-10 лет. Для оценки эффективности лучевой терапии мы
сравнивали состояние больных в момент первого осмотра и через пять лет, в течение которых, по мере необходимости, они получали симптоматическую терапию. Больным с активной акромегалией и/или высокими уровнями ИФР-1,
ИФРСБ-3 (1 гр.), после лучевой терапии были назначены препараты агонистов
дофамина по 7,5 мг/сут, т.е. больные находились на комбинированной терапии
(приложение 4).
На момент первого осмотра в первой группе больных у всех была установлена активная акромегалия (ср.сут. ГР у муж.- 20,33±2,63 mU/l, у жен.27,44±5,65 mU/l). Снижение гонадотропной функции гипофиза наблюдалось как
у мужчин (ФСГ -0,63±0,22 mM/L, ЛГ - 0,83±0,24 mM/L), так и у женщин (ФСГ 6,34±1,27 mM/L, ЛГ - 3,36±0,95 mM/L). У больных также отмечалась гиперпролактинемия (у муж. - 7,83±0,29 рg/ml, у жен.- 14,66±3,70 рg/m1). Все больные
страдали гипотиреозом различной степени тяжести, уровень ТТГ при этом у них
составил 0,67±0,24 mM/L. Гормональный статус больных 2 группы отражал картину частичного гипопитуитаризма, в основном недостаточностью гонадотропинов, небольшой гиперпролактинемией как у мужчин (8,55±0,25 рg/m1), так и
11
у женщин (12,4±1,65 рg/m1). Средний уровень ГР у мужчин был 4,05±1,55 mU/l,
а у женщин - 4,33±1,04 mU/l, что уже говорит о положительном результате.
Изучение развития осложнений в данной группе показало, что 60 % больных
страдали ССО, 50 % - осложнениями КСНМ, 100% - осложнениями эндокринной системы.
Оценка состояния больных обеих групп через пять лет показала снижение
уровня ГР (уровень ГР в 1 гр. был 8,50±1,20 mU/l, р<0,01, а во 2гр. - 3,2±0,53
mU/l, р<0,01). ССО уменьшились в 1гр. до 40%, , а во 2гр. - до 50%. Тенденцию
к снижению имели КСНМ осложнения (в 1гр.- 60%, во 2 гр. - 40 %). Более стойкими были эндокринные осложнения.
Результаты наших наблюдений показали, что несмотря на снижение клинической активности заболевания у 60 % больных через 5 лет после лучевой терапии, нормализация базального уровня ГР имело место лишь у 20 % больных, а
уровни ИФР-1 оставались у всех больных выше возрастных норм, причем у 70
% больных развился гипопитуитаризм. У 90% больных со сроком лучевой терапии 10 лет, отсутствовали признаки клинической активности заболевания, базальный уровень ГР нормализовался у 70 % больных, хотя уровни ИФР-1 оставались выше возрастных норм у 50 % больных и у 100 % больных развился гипопитуитаризм (табл.6).
Таблица 6
Результаты лучевой терапии больных акромегалией по наступлению ремиссии
заболевания.
Критерии ремиссии
отсутствие признаков клинической активности
ГР базальный< 5 mU/l
минимальный уровень ГР на фоне
ОГТТ <2 mU/l
нормальный уровень ИФР-1
Развитие гипопитуитаризма
1группа (%)
2 группа (%)
60
90
20
70
10
30
0
70
50
100
Как видно, достижение «целевого» уровня ГР наблюдается лишь через 10 и
более лет после лучевой терапии, к этому моменту у больных прогрессируют
ССО, КСНМ и эндокринные осложнения. В целом, лучевая терапия, с назначением последующей медикаментозной терапии агонистами дофамина как в ближайшие, так и в отдаленные сроки после ее проведения, способствует некоторой
стабилизации патологического процесса акромегалии, но для достижения целевого уровня ГР <5 mU/l и снижения развития осложнений акромегалии, в период
до- и после лучевой терапии необходимо применение современных средств медикаментозной терапии, которые рекомендуются Международным консенсусом
(2004).
12
Следующим этапом исследований явилась оценка эффективности медикаментозной терапии (20 больных). По длительности терапии мы их разделили на
две группы: 1гр – 1-5 лет (10 больных), 2гр – 6-10 лет (10 больных). Для анализа
эффективности терапии мы сравнивали результаты обследований обоих групп в
момент первого осмотра и спустя пять лет после регулярной МТ агонистами
дофамина в дозе 7,5 -12,5 мг/сут (приложение 5).
Результаты показали, что как в 1гр., так и во 2 гр. отмечались высокие уровни ГР (1гр.- 40,16 ±6,0 mU/l, 2гр.- у муж. - 70,30 ± 10,75 mU/l, у жен. - 123,17 ±
25,83 mU/l). Уровни ФСГ и ЛГ были низкими, как у мужчин, так и у женщин
была выявлена гиперпролактинемия. При изучении развития осложнений в 1гр.
были выявлены ССО у 80 % больных, у 20 %- осложнения со стороны дыхательных путей, у 70 % осложнения КСНМ, у всех были эндокринные нарушения. Во 2гр. больных была выявлена высокая частота всех осложнений.
Через пять лет после наблюдений в обеих группах уровень ГР имел тенденцию к некоторому снижению, но все же находился намного выше нормы (1гр.28,30±4,42 mU/l р<0,05, 2гр.-86,20±12,60 mU/l р<0,01), уровень пролактина
оставался высоким (1гр.-11,30±0,91 pg/ml, 2гр.-17,49±2,54 pg/ml).
Наблюдение больных в течение пяти лет на фоне медикаментозной терапии
позволило выявить, что, несмотря на регулярный прием препаратов агонистов
дофамина и симптоматической терапии сохранялись очень высокие уровни ГР и
выросла частота сердечно-сосудистых осложнений в обеих группах.
Оценка эффективности МТ по критериям Международного Консенсуса показала, что независимо от длительности терапии агонистами дофамина отсутствие клинической активности заболевания установлено лишь у 10 % больных,
нормализация уровней ГР и ИФР-1 до требуемых величин не наблюдалось ни в
одном случае, т.е. медикаментозное лечение агонистами дофамина больных акромегалией в течение пяти лет оказалось недостаточным для подавления активности болезни и регресса роста аденомы.
Согласно поставленным задачам, нами исследованы уровни ИФР-1 и
ИФРСБ-3 у нелеченных больных, и у ,получавших разные виды терапии, а также изучена их значимость в диагностике акромегалии у 46 больных. Исследование обнаружило, что уровни ГР варьировали в широких пределах от 3,4±1,8
mU/l до 61,78±17,7 mU/l у нелеченных, вновь выявленных больных. Высокие базальные уровни ГР установлены у больных с вновь выявленной акромегалией
(61,78±17,7 mU/l) и группы МТ (61,47±12,1 mU/l), относительно низкие уровни
у больных после ЛТ (13,4±2,2 mU/l). А у больных после ХЛ установлены нормальные показатели ГР (3,4±1,8 mU/l) (табл.7).
Следует отметить, что выявлен четкий параллелизм в уровнях ГР и ИФР-1.
С повышением уровня ГР уровень ИФР-1 повышался соответственно и самые
высокие его уровни зафиксированы у больных с вновь выявленной акромегалией 1525±70,31 ng/ml и наименьшие значения - 202,7±27,4 ng/ml у больных после
транссфеноидальной аденомэктомии. Результаты также показывают, что уровни
13
ИФР-1 бывают значительно выше в группе больных с активной акромегалией,
чем у больных с неактивной акромегалией и здоровыми лицами.
Таблица 7.
Базальные уровни ГР, ИФР-1 и ИФРСБ -3 в сыворотке крови больных акромегалией.
Группы (кол-во
больных)
вновь выявлен. n=12
медикаментозная, n=12
лучевая n=12
оперированные n=10
всего (n=46)
в норме
Р между мед. и луч.
Р между мед. и опер.
Р между луч. и опер.
ГР (mU/l)
ИФР-1 (ng/ml)
ИФРСБ-3 (ng/ml)
61,78±17,7
61,47±12,11
13,4±2,2***
3,4±1,8***
37,7±6,7
15-23
Р<0,001
Р<0,001
р<0,05
1525±70,31
1451±124,9
731,5±28,17***
202,7±27,4***
1011,6±87,5
107-310
р<0,001
р<0,001
р<0,001
15413±1201,9
19938,1±1943,8*
39694±10790,9
13287±1515,1
22465,5±3211,1
1531-4277
р<0,01
р<0,01
р<0,01
Примечание: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 – статистическая значимость по отношению к
вновь выявленным.
Исследование корреляционной связи между базальным уровнем ГР и ИФР-1
в целом и в зависимости от применяемой терапии обнаружило высокую позитивную зависимость (г=0,92) в целом, которая выросла при их раздельном анализе. Выявлено, что наивысший коэффициент корреляции был у больных с
вновь выявленной акромегалией (r=0,9) и получавших МТ (r=0,97). Несколько
ниже было у больных с ХЛ (r=0,95) и ЛТ (r=0,94).
Нами изучены и сопоставлены уровни ИФРСБ-3 в исследуемых группах
больных, страдающих акромегалией. Следует отметить, что уровни его физиологических колебаний широко варьируют от 1531-4277 ng/ml, что затрудняет
оценку степени его чувствительности, как биохимического маркера активности
акромегалии. Так, и в наших случаях его уровни колебались от 13287 до 39694
ng/ml и в среднем составили 2465,5±3211,1 ng/ml. Сравнительный анализ уровней ИФРСБ-3 у больных получавших различные виды терапии обнаружили интересные данные. Так, наименьшие уровни ИФРСБ-3 выявлены у больных после
радикального удаления опухоли 13287±15151ng/ml, а наивысшие в группе больных с ЛТ 39694±10790 ng/ml. У больных после ХЛ уровень ИФРСБ-3
(13287±860 ng/ml) был также выше, несмотря на нормальные уровни ГР и ИФР1. При анализе корреляционной связи между ГР и ИФРСБ-3 по группам была
установлена положительная корреляция у оперированных больных (г=0,69), получавших ЛТ (г=0,63) и в группе больных с МТ (г=0,61 ), и слабую - у вновь вы14
явленных больных (г=0,42). Установили положительную корреляцию между
ИФР-1 и ИФРСБ-3 у оперированных больных (г=0,74) и в группе МТ (г=0,64).
Слабая корреляционная связь выявлена у больных с вновь выявленной акромегалии (г=0,44) и у, прошедших ЛТ (г=0,56). Т.о., важное клиникодиагностическое значение имеет определение уровня ИФРСБ-3, который может
оставаться высоким и после стихания процесса, когда уровни ГР и ИФР-1 находятся в пределах нормы. Повышенные сывороточные уровни ИФРСБ-3 указывают на наличие резидуальной гиперсекреции ГР у больных после ХЛ и постлучевой ремиссии. На основании проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики (приложение 6) и лечения (приложение 7) больных с акромегалией.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы.
1. Акромегалия по РУз имеет неравномерное распределение от 0,5 до 2,5
случаев в различных областях с ее высокой частотой встречаемости в г. Ташкенте (2,5) и Наманганской (2,2) области и с низкой частотой в Андижанской (0,5),
Кашкадарьинской (0,5), Сурхандарьинской (0,5) областях. По Республике, в
целом, этот показатель составил 1,3 на 100 тыс. населения. Случаи смертности
при этом составляют 0,04 от и до 0,19 случаев на 100 тыс. населения.
2. По данным регистра установлено, что на ранних этапах болезни как у
мужчин, так и у женщин, акромегалия протекает под маской хронической цефалгии (71,4%), гипотиреоза (64,3 %), нарушенной толерантности к глюкозе и
сахарного диабета (43,2 %), артериальной гипертензии (42,6 %), а также нарушения менструального цикла (64,4%) лактореи и бесплодия (28,8%) среди женщин. Только 43,2 % больных имели яркую клиническую картину и обращались
к эндокринологам,
3. Установлено, что основными диагностическими тестами акромегалии
по данным регистра оказались прицельная рентгенография турецкого седла и
определение базального уровня гормона роста с наибольшими его значениями у
больных, получающих медикаментозную терапию (56,8±22,4 mU/l), и наименьшими – у оперированных больных (4,8±1,2 mU/l). КТ/МРТ исследования проводились лишь у 54,6% больных. По результатам установлена необходимость хирургического лечения у 60% , лучевой терапии- у 31,7% – и медикаментозной
терапии (аналогами соматостатина)– у 87,7% больных. Фактически 66,1% находились на медикаментозной терапии агонистами дофамина, 27,9% получили лучевую терапию и 6% были оперированы.
4. Установлено, что при мониторировании больных в течение 5 лет ремиссия болезни по критериям Международного Консенсуса достигнута:
 при хирургическом лечении: через 6 месяцев после операции базальный
уровень ГР < 5 mU/l был у 60%, уровень ГР на фоне ОТТГ<2 mU/l - у 50%
15
и нормальный уровень ИФР-1 – у 60 %; через 6 лет - у 80%, у 70% и у 70
% соответственно.
 при лучевой терапии: через 5 лет базальный уровень ГР < 5 mU/l был у
20%, уровень ГР на фоне ОТТГ<2 mU/l - у 10% и не достигнуты нормального уровня ИФР-1; через 10 лет - у 30%, у 30% и – у 40 % больных соответственно.
 при медикаментозном лечении агонистами дофамина как в ближайшие,
так и в отдаленные сроки лечения не достигнуты целевые уровни ГР и
ИФР-1.
5. Установлено, что при акромегалии секреция гормона роста зависит от
пола, возраста, стадии болезни и отражает эффективность примененного лечения. При активной акромегалии уровень гормона роста выше у женщин, чем у
мужчин. Ранний возраст манифеста (до 35 лет) сопровождается агрессивным,
быстропрогрессирующим течением и недостаточно поддается медикаментозной
и лучевой терапии, что указывает на необходимость оперативного лечения на
ранних этапах диагностики.
6. Ключевым моментом прогрессирования болезни и его различных
осложнений является активность болезни, которая через 10 лет приводит к росту
эндокринных (100%), костно-суставно-нейромышечных (74%) и сердечнососудистых (72,2%) осложнений. Обнаружено, что развитие осложнений обуславливаются не только прямым эффектом гормона роста, но и давностью болезни, уровнем гиперсекреции гормона роста, возрастом и полом больных, а
также преморбидным фоном больного и примененным методом лечения.
7. Установлено, что дневной ритм секреции гормона роста наряду с его
уровнями на фоне орального теста толерантности к глюкозе, КТ\МРТ гипофиза
и определением ИФР-1 является эффективным способом диагностики и оценки
развития осложнений акромегалии. При этом значимым дополнительным критерием, отражающим эффективность хирургического и лучевого лечения может
служить определение уровня ИФРСБ-3, имеющего высокую позитивную корреляцию с гормоном роста (г=0,69 и г=0,63 соответственно).
Практические рекомендации.
1. В целях предупреждения отстроченной диагностики и осложненного
течения акромегалии необходимо повысить эффективность учета и диспансерного наблюдения за больными с соматотропными аденомами гипофиза как по г.
Ташкенту, так и в областях республики.
2. Для улучшения диагностики рекомендуются унифицированные этапы
диагностики и тактики ведения больных при подозрении на акромегалию согласно разработанному алгоритму диагностики.
3. При выборе способа лечения акромегалии необходимо учитывать размер и характер роста аденомы, состояние органа зрения, уровни ГР, возраст
16
больного, наличие сопутствующих соматических нарушений, развитие осложнений и желания больного.
4. На ранних стадиях болезни для уменьшения осложнений и улучшения
качества жизни больных рекомендуется хирургическое лечение. При высоком
дооперационном уровне ГР и при наличие противопоказаний к операции рекомендуется медикаментозная терапия антагонистами рецептора ГР и аналогами
соматостатина.
5. При диагностике и во время отслеживания состояния больного необходимо проводить регулярную оценку наличия факторов риска – проводить ЭКГ и
измерять кровяное давление, определять показатели углеводного обмена, а также оценивать остаточную функцию гипофиза и степень тяжести апноэ. В случаях несоответствия величин произвольно измеренных уровней ГР и ИПФР-1
необходимо проводить оральный тест толерантности к глюкозе.
6. Для повышения эффективности медикаментозного лечения, профилактики осложнения и улучшения долгосрочных жизненных прогнозов необходимо
широкое внедрение алгоритмов диагностики, лечения и наблюдения больных
акромегалией.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Туракулов Я.Х. Халимова З.Ю., Халикова А.А. Особенности развития
ранних и поздних осложнений акромегалии. // Вестник врача общей практики. –
Самарканд, 2001. –№2. –С.42–45.
2. Khalikova A.A., Khalimova Z.Y, Turakulov Y.Kh . Impaired carbohydrate metabolism in patients with acromegaly in the Republic of Uzbekistan // Hong Kong
Medical Journal. – Hong Kong, 2001. –Vol. 7. –№4. – P.51
3. Туракулов Я.Х., Халимова З.Ю., Халикова А.А. Зависимость развития
осложнений от давности заболевания и от примененных методов лечения при
акромегалии // Человек и лекарство. – Тезисы докладов VII Российского национального конгресса. – Москва, 2001. –C.467
4. Халимова З.Ю., Халикова А.А. Нейрорентгенологическая характеристика акромегалии // Актуальные проблемы современной эндокринологии.- Мат.VI
Всероссийского конгресса эндокринологов. – Санкт-Петербург, 2001. –С.211.
5. Халимова З.Ю., Халикова А.А. Применение лучевой терапии с аналогами соматостатина при акромегалии. // Медицинский журнал Узбекистана. –
Ташкент, 2002. –№1. –С.79–82.
6. Халикова А.А., Халимова З.Ю. Взаимосвязь развития осложнений акромегалии от активности процесса и примененных методов терапии. // Вестник
врача общей практики. –Самарканд, 2002. –№3. –С.86–89.
7. Khalikova A.A., Turakulov Y.Kh . Khalimova Z.Y. Interrelation of acromegaly
cardio-vascular complications anr the disease duration // 10 th Meeting of the European
Neuroendocrine Association. –Munich, 2002.–РА-3.
17
8. Туракулов Я.Х., Халимова З.Ю., Халикова А.А. Распространенность акромегалии по республике Узбекистан. // Проблемы биологии и медицины. –
Самарканд, 2003. –№2–1(30). –С.85–87.
9. Туракулов Я.Х., Халимова З.Ю., Халикова А.А. Распространенность акромегалии среди женщин по республике Узбекистан. // Проблемы биологии и
медицины. –Самарканд, 2004. –№2(34). –С.64–66.
10. Халимова З.Ю., Халикова А.А. Изменение уровней ИРФ-1 и ИРФСБ-3 у
больных акромегалией, получавших лучевую терапию // Актуальные проблемы
онкологии. Материалы 1 конгресса онкологов Республики. – Ташкент, 2005.–
С.452–453.
11. Туракулов Я.Х. Халимова З.Ю., Наримова Г.Д., Халикова А.А. Лактофлор
в лечении аденом гипофиза // Актуальные проблемы онкологии. Материалы 1
конгресса онкологов Республики. –Ташкент, 2005. –С.192–193.
12. Khalikova A.A., Khalimova Z.Y. Long-term outcomes of bromocriptine therapy in with acromegaly // 12th Meeting of the European Neuroendocrine Association.
– Athens,2006. – Р.61.
13. Khalikova A.A., Khalimova Z.Y. Acromegaly prevalence in the Republic of
Uzbekistan // 12th Meeting of the European Neuroendocrine Association.–Athens,
2006.– Р.116.
Соискатель _____________
18
РЕЗЮМЕ
диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Холиковой Адлии Омонуллаевны на тему: «Клинико-диагностическое изучение соматотропных
аденом гипофиза в условиях РУз» по специальности 14.00.03 –
Эндокринология
Ключевые слова: акромегалия, регистр, заболеваемость, смертность,
осложнения, диагностика, лечение, ИФР, ГР.
Объекты исследования: больные с СТГ секретирующими аденомами гипофиза
Цель работы: создание национального регистра больных акромегалией в
РУз, оценка существующих методов диагностики и лечения и совершенствование тактики их ведения и долговременного наблюдения больных.
Методы исследования: клинические, радиоиммунные (ГР, пролактина,
ТТГ, ЛГ, ФСГ; гормонов периферических желез - кортизола, эстрадиола, тестостерона; ИФР-1,ИФРСБ-3) биохимические (ОТТГ) офтальмологические(острота
и поля зрения), рентгенологические (краниография, КТ/МРТ гипоталамогипофизарной области), инструментальные (УЗИ яичников и матки).
Полученные результаты и их новизна: Впервые в республике создан регистр больных акромегалией, и на его основании установлена фактическая распространенность случаев акромегалии и смертности. Изучена эффективность
существующих методов диагностики и лечения. Определена сравнительная информативность, применяемых методов диагностики и совершенствованы диагностические критерии акромегалии. Приведена оценка эффективности различных методов терапии, применяемые в РУз с учетом международных критериев
ремиссии заболевания. Установлена диагностическая роль ИФР-1 и ИФРСБ-3 на
ранних этапах болезни.
Практическая значимость. На основании национального регистра во всех
эндокринных диспансерах республики создан мониторинг больных акромегалией с учетом их возраста, пола, факторов манифестации болезни и получаемой
терапии. Разработан поэтапный алгоритм диагностики акромегалии, позволяющий своевременному установлению диагноза врачам различного уровня здравоохранения. Проработаны рекомендации по наблюдению и лечению больных, а
также превентивные меры осложненного течения заболевания на основании
разработанных алгоритмов диагностики и лечения акромегалии. Рекомендовано
и внедрено определение ИФР-1 и ИФРСБ-3 для улучшения диагностики заболевания и дальнейшего наблюдения больных.
Степень внедрения и экономическая эффективность: Результаты исследования внедрены в условиях клиники и консультативной поликлиники НИИ
Эндокринологии, в областных эндокринологических диспансерах и г. Ташкента.
Область применения: Практическое здравоохранение: эндокринология,
терапия, онкология, гинекология, урология, офтальмология, первичное звено.
19
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Холиқова Адлия
Омонуллаевнанинг 14.00.03. – “Эндокринология” ихтисослиги бўйича “ЎзР
шароитида гипофиз соматотроп аденомаларининг клиник-диагностик ўрганилиши” мавзуидаги диссертацияси
РЕЗЮМЕСИ
Таянч сўзлар: акромегалия, регистр, касаллик, касалланиш, ўлим, асоратлари,
ташхис, даволаш, ЎГ, ИЎО-1, ОББИЎО-3.
Тадқиқот объектлари: гипофиз соматотроп аденомаси билан касалланган
беморлар.
Ишнинг мақсади. ЎзРда акромегалия билан касалланган беморларнинг миллий
регистрини яратиш, мавжуд ташхис қўйиш ва даволаш усулларига баҳо бериш ва
уларнинг даволаш йўллари ҳамда мунтазам кузатуви жараёнини такомиллаштириш.
Тадқиқот усули: клиник, радиоиммун (ЎГ, пролактина, ТТГ, ЛГ, ФСГ,
периферик безлар гормонлари – кортизол, эстрадол, тестостерон; ИЎО-1, ОББИЎО3) биохимик (ГТТ), офтальмологик, рентгенологик (краниография, гипоталамогипофизар соҳасининг КТ/МРТси), инструментал (тухумдонлар ва бачадон
ультратовуш текшируви).
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги. Республикада илк бор акромегалия билан касалланган беморлар регистри яратилди ва унинг асосида акромегалиянинг тарқалганлиги ва ундан содир бўлган ўлим ҳолларига тўлиқ баҳо берилди,
мавжуд ташхис ва даволаш усулларининг самарадорлиги ўрганилди. Қўлланилаётган ташхис усулларининг қиёсий маълумлик даражаси аниқланди ва акромегалия
ташхис мезонлари такомиллаштирилди. ЎзРда қўлланувчи турли даволаш усулларининг самарадорлигига касаллик ремиссиясининг халқаро мезонларини ҳисобга
олган ҳолда баҳо берилди. Нофаол акромегалияда ОББИЎО-3нинг ташхис аҳамияти
аниқланди.
Амалий натижалар. Миллий регистр асосида Республиканинг барча эндокринологик диспансерларида акромегалия билан касалланган беморлар учун, уларнинг
ёши, жинси, касаллик қўзғовчи белгилари ва даво усулларини ҳисобга олган ҳолда
мониторинг яратилди. Акромегалия касаллигини ташхис қилишнинг босқичмабосқич алгоритми ишлаб чиқилди ва бу соғлиқни сақлаш тизимининг турли даражадаги шифокорларига ўз вақтида ташхис қўйиш имконини беради. Акромегалия
касаллигини ташхис қилиш ва даволашнинг алгоритмларини ишлаб чиқиш асосида
акромегалия билан касалланган беморларни кузатиш ва даволаш, шунингдек, оғир
кечишининг олдини олиш чоралари бўйича таклифлар ишлаб чиқилди. Акромегалия ташхиси ва беморларни кейинчалик кузатиш ишлари учун ИЎО-1 ва ОББИЎО–
3 ларни аниқлаш тавсия этилди ва тадбиқ қилинди.
Татбиқ этилиши ва иқтисодий самарадорлиги. Тадқиқот натижалари Эндокринология ИТИ шифохонаси ва маслаҳат поликлиникасида, Тошкент шаҳри ва вилоятлар эндокринологик диспансерларида татбиқ этилди.
Қўлланиш соҳаси: амалий соғлиқни сақлаш тизими: эндокринология, терапия,
гинекология, онкология, урология, бирламчи бўғин.
20
REZUME
Thesis of Khalikova Adliya Omonullayevna for getting the scientific degree of the
candidate of medical sciences, specialty 14.00.03 – Endocrinology. Subject: “Clinical and diagnostic study of somatotroph pituitary adenomas in the Republic of
Uzbekistan”
Key words: acromegaly, register, morbidity, mortality, complications, diagnosis,
therapy, GF, IGF-1, IGFBP-3.
Objects of research: patients with somatotroph pituitary adenomas
Aim of the study: to create the national register for the patients with acromegaly
in the Republic of Uzbekistan, to estimate current methods of diagnosis and therapy
and to improve the tactics of their follo-up and long term observation.
Methods of research: clinical, radioimmune (GF, prolactine, TSH, LH, FSH; peripheral hormones – cortisole, estradiole, testosterone; IGF-I, IGFBP-III), biochemical
(OGTT), ophthalmologic, rentgenologic (craniography, CT/MRI of hypothalamus and
pituitary region), US of ovaries and uterus.
The results and their novelty: there is register for the patients with acromegaly
created in the Republic and according to this the prevalence and mortality rates of acromegaly are established. The current methods of diagnosis and therapy efficasy are
estimated. Comparative informative points of used methods for diagnosis are defined
and diagnostic criteria for acromegaly are improved. Efficacy for different therapy
methods was estimated in the Republic of Uzbekistan according to international criteria for disease remission. There diagnostic importance of IGF-I and IGFBP-III is defined on the early stages of the condition.
Practical value: According to the National Register in all endocrine dispensaries
there monitoring for all patients with acromegaly is organized according with age, sex,
disease manifestation factors and therapy. A staged algorithm for acromegaly diagnosis was worked out which allows health professional to diagnose a condition in its early stages. Recommendations for management and therapy were applied as well as preventive measures for complicated disease according to the diagnosis and therapy algorithm for acromegaly. It was recommended and implemented to measure IGF-I and
IGFBP-III levels in order to increase the diagnosis and therapy of the disease.
Introduction in practice and economical efficacy: Study results were implemented into the practice of the clinic and policlinic of the Institute of Endocrinology,
regional dispensaries.
Fields of application: Health care: endocrinology, therapy, oncology, gynecology, urology, ophthalmology, primary section.
21
Приложение 1
Дневной ритм секреции ГР у больных с активной и неактивной стадией
акромегалии
Группы
Стадии заболевания
Пол
Жен,
Неактивная
n=2
Медикаментозная
Жен,
терапия (n=20 )
n=15
Активная
Муж,
n=3
Муж,
n=5
Активная
Жен,
n=5
Лучевая терапия
Р между акт. луч. и
мед. (жен.)
(n=20)
Жен,
Неактивная
n=10
Р между акт. и неакт
луч. (жен.)
Р между акт.мед. и неакт. луч. (жен)
Муж
n=1
Оперированные
Неактивная
(n=18)
Жен
n=17
Р между акт.мед. и неакт. опер. (жен)
Муж, n=8
Группа контроля
Жен n=7
9.00
Уровень ГР mU/l
12.00
15.00
18.00
4,6±0,8
4,3±0,2
4,4±0,15
3,3±0,25
79,9±17
77,1±15,2
***
79,9±15
***
91,3±19,2
***
49,7±9
75,7±18,8 92,3±21,7 63,3±10,7
17,6±4,9
**
26,9±6,8
**
13,8±3,1
**
37,3±6,1
**
16,2±3,9 16,6±3,3
**
**
38,4±11,1 34,2±10,4
**
**
0,01
0,05
0,05
0,01
4,4±2 *
4,1±1,4 *
3,9±1,3 *
3,2±1,3 *
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,001
0,36
0,2
0,3
0,34
2,2±2*
2,9±1,8**
3,1±0,8**
2,6±1,5*
0,001
0,001
0,001
0,001
3,47±0,29 2,69±0,19 2,40±0,37 3,24±0,54
3,49±0,46 2,69±0,25 2,43±0,48 3,20±0,37
Примечание: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 – статистическая значимость по отношению к
контролю.
Приложение 2
Уровень ГР в ходе ОТТГ у вновь выявленных больных (20 больных)
Уровень ГР mU/l
Пол
Натощак
Через 60 мин
Через 90 мин Через 120 мин
Муж (n=7)
49,06±27,43
27,09±5,98
23,37±5,74
26,94±6,66
***
Жен(актив.)n=11
112,7±22,89
***
125,55±20,38
***
119,82±22,35
***
106,45±22,43
***
Р (муж и жен)
0,05
0,001
0,001
0,001
Жен(неактив.)
(n=2)
5,7±1,5
3,0±1,6
2,9±1,1
2,8±2,5
Контроль
муж(n=8)
3,40±0,60
1,19±0,11
1,31±0,22
1,13±0,30
Контроль
жен.(n=7)
5,28±1,09
1,89±0,15
1,28±0,16
1,23±0,17
Примечание: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 – статистическая значимость по отношению к
контролю.
Приложение 3
Оценка эндокринного статуса у оперированных больных в ближайшие
и отдаленные сроки после операции
Эндокринный
статус
муж
жен
муж
ПРЛ, pg/ml
жен
муж
ФСГ, mM/L
жен
муж
ЛГ, mM/L
жен
ТТГ, mM/L
кортизол, нмоль/л
Среднесут,
ГР mU/l
В момент первого
осмотра
1 подгр.
2подгр.
n=10
n=10
Через пять лет
1 подгр. n=10
2 подгр.=10
-
0,30
-
1,1
8,84±1,41
-
2,63±1,05
4,70
2,18±0,21*
-
2,23±0,09
4,4
8,62±3,07
-
5,88±1,17
4,60
8,32±1,09
-
4,38±0,44
3,8
14,04±4,22
-
8,58±1,93
3,40
16,08±1,70
-
11,2±1,2
4,2
6,82±1,92
5,53±1,66
2,94±0,48
462,4±27,85
9,78±1,77
10,20±1,26
1,90±0,23***
0,04±0,01***
533,98±127,46*** 510,02±109,96***
Осложнения (%)
ССС
Респираторные
КСНМ
Новообр.
Эндокринные
40
20
40
20
-
20
-
-
40
40
30
20
-
20
-
20
80
80
60
80
Примечание: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 – статистическая значимость по отношению к
контролю.
Приложение 4
Развитие осложнений акромегалии и оценка эндокринного статуса
больных в ближайшие и отдаленные сроки после лучевой терапии
Эндокринный статус
Средне-сут.ГР, муж
mU/l
жен
муж
ПРЛ, pg/ml
жен
муж
ФСГ, mM/L
жен
муж
ЛГ, mM/L
жен
ТТГ, mM/L
кортизол, нмоль/л
В момент первого осмотра
Через пять лет
1 подгр. n=10 2подгр. n=10 1 подгр. n=10 2 подгр.=10
20,33±2,63
4,05±1,55
6,50±1,20
4,20±1,80
27,44±5,65
4,33±1,04
8,50±1,20**
3,20±0,53**
7,83±0,29
8,55±0,25
9,20±1,88
8,7±0,5
14,66±3,70
12,4±1,65
17,09±1,86
15,5±2,64
0,63±0,22
0,5±0,3
0,37±0,13
0,8±0,1
6,34±1,27
8,81±1,23
5,49±0,68
7,1±1,18
0,83±0,24
0,55±0,05
0,90±0,10
0,4±0,1
3,36±0,95
5,93±1,22
2,89±0,22
4,9±0,52
0,67±0,24
0,31±0,11
0,4±0,04
0,10±0,01
498,20±41,35
517,3±36,11
442,0±55,44
412,0±40,96
40
50
Осложнения ( %)
ССС
Респираторные
КСНМ
Новообр.
Эндокринные
30
60
10
20
-
10
70
50
60
40
10
30
10
30
100
100
100
100
Примечание: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 – статистическая значимость по отношению к
группе в момент первого осмотра
Приложение 5
Развитие осложнений акромегалии и оценка эндокринного статуса
больных в ближайшие и отдаленные сроки медикаментозной терапии
Эндокринный
статус
Среднесут.,
ГРmU/l
ПРЛ, pg/ml
ФСГ, mM/L
ЛГ, mM/L
муж
жен
муж
жен
муж
жен
муж
жен
ТТГ, mM/L
Кортизол, нмоль.л
В момент первого осмотра
Через пять лет
1 подгр. n=10 2подгр. n=10 1 подгр. n=10 2 подгр.=10
-
70,30±10,75
-
55,40±0,15 **
40,16±6
9,75±1,81
11,85±0,33
6,12±0,81
0,85±0,18
123,17±25,83
7,77±0,58
14,29±1,71
2,27±0,24
9,93±,80
0,87±0,04
7,47±1,12
0,64±0,14
28,30±4,42*
11,30±0,91
4,50±0,60***
5,39±0,67
1,10±0,21
86,20± 12,60**
8,83±2,27
17,49±2,54
1,10±0,15**
5,69±1,04**
1,17±0,19
5,49±1,04
1,20±0,23
534,64±55,24
602,90±65,58
438,00±71,89
614,99±71,51
90
20
90
30
100
100
40
90
40
100
Осложнения (%)
ССС
Респираторные
КСНМ
Новообразов.
Эндокринные
80
20
70
30
100
80
40
90
40
100
Примечание: *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 – статистическая значимость по отношению к
контролю
В 1 группе мужчин не было, а во второй были только трое, поэтому уровни ГР, ПРЛ, ФСГ
и ЛГ мы сравнивали только среди женщин.
высокий
ОГТГ
положителен
суточный
ритм СТГ
нарушен
повышен
ИФР-1
III этап. Нейроэндокринный центр
норма
Определение базального уровня ГР
нет изменений
АКРОМЕГАЛИЯ
аденома
КТ/МРТ черепа
Поиск эктопического очага
нет изменений
Исключить хронические заболевания
почек, заболевания сердца, плохое
питание или голодание, гипотиреоз
КТ/МРТ грудной и брюшной полости
II этап. Эндокринологические диспансеры
Увеличение размеров турецкого седла, его
двухконтурность, остеопороз спинки и
стенки, признаки ВЧГ и др.
Боковая краниография
I этап. Врачи первичного звена здравоохранения
Наличие в анамнезе способствующих факторов: ЧМТ, нейровирусные инфекции, психотравмы и стрессы, осложненное
течение беременности или родов, генетическая предрасположенность к онкозаболеваниям в семье.
Наличие клинических жалоб на одновременное поражение ряда органов и систем: огрубение черт лица; изменение
внешности; отечность лица, рук и ног; головные боли; подъем АД, плохо поддающийся традиционной терапии; боли в
области сердца, одышку; нарушения менструации; снижение либидо, потенции; нарушения трофики кожи, ногтей, волос;
сухость во рту, жажду, частое мочеиспускание; снижение остроты зрения на 1 глаз или сужение боковых полей зрения.
Алгоритм ранней диагностики акромегалии
Приложение 6
Наблюдение ч/з
3 мес, 6 мес, 1 год
Повышен
Повышен
ОТТГ ГР>2 mU/l
ГР>5 mU/l
МТ
реоперация
возраст > 60лет
состояние органа зрения
норма
рецидив
ЛТ
операция
микроаденома
ЛТ
Норма
ИФРСБ-3
Норма
ИФР-1
МТ
Наблюдение ч/з
3 мес, 6 мес, 1 год
Повышен
Повышен
ОТТГ ГР>2 mU/l
неактивная стадия
ОТТГ ГР<2 mU/l
неблагоприятная гистология
отказ
инвазивный рост
размер и характер роста АГ
компрессия хиазмы
активная стадия
ЛТ – Лучевая терапия
АГ – Аденома гипофиза
ГР – Гормон роста
Оценка критериев ремиссии:
При оперативном лечении: через 1 месяц (МРТ, ИФРСБ-3), 3 мес. (ГР, ИФР-1), 6
мес.(КТ/МРТ, ГР, ИФР-1), 12 мес. (КТ/МРТ, ГР,ИФР-1, ИФРСБ-3) – ежегодно в течение 3 лет.
При лучевой терапии: через 3-6 месяцев (ГР, ИФР-1, ИФРСБ-3), через 1 год (ГР, ИФР-1,
ИФРСБ-3, КТ/МРТ) – ежегодно в течение 10 лет и более.
При специфической медикаментозной терапии (аналогами соматостатина) через 1-2, 6 месяца
(ГР, ИФР-1), 1 раз в год (ГР, ИФР-1, КТ/МРТ)
Норма
ИФРСБ-3
Норма
ИФР-1
ОТТГ ГР<2 mU/l
ГР<5 mU/l
ч/з 6 мес
операция
возраст < 60лет
АКРОМЕГАЛИЯ
Алгоритм лечения и наблюдения больных с акромегалией
Приложение 7