The Diagnosis of Cushing`s syndrome
advertisement
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ 3.0. ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА КУШИНГА Кого следует подвергать тестированию 3.1. До проведения биохимических анализов для исключения экзогенности происхождения ятрогенного синдрома Кушинга в связи с длительным воздействием на организм глюкокортикоидов, рекомендуется получить детальный лекарственный анамнез больного (1 │○○○○). 3.2. Тестированию на наличие синдрома Кушинга рекомендуется подвергать: Больных с необычными для их возраста признаками (например, остеопороз, гипертензия) (Таблица 1) (1 │○○○○). Больных с множеством прогрессирующих, специфических для синдрома Кушинга, признаков, в особенности лиц с высокой степенью подозрения на наличие заболевания (Таблица 1) (1 │○○○○). Детей со сниженными процентилями роста и повышенным весом (1 │○○○○). Больных с инциденталомой надпочечников вкупе с аденомой (1 │○○○○). 3.3. От широкого тестирования по поводу наличия синдрома Кушинга в других группах пациентов рекомендуется воздержаться (1 │○○○○). Первоначальное тестирование 3.4. В качестве первоначальных, а также в зависимости от их применимости в отношении данного больного рекомендуется проведение следующих тестов: (Рис.1) (1 │○○○○): 3.4.1. Измерение уровня свободного кортизола в моче (по меньшей мере, дважды) 3.4.2. Измерение полночного уровня кортизола в слюне (по меньшей мере, дважды) 3.4.3. Введение на ночь 1 мг дексаметазона 3.4.4. Более продолжительное введение низких доз дексаметазона (2 мг/день в течение 48 часов) 3.5. Рекомендуется воздерживаться от (1 │○○○○): Произвольного измерения сывороточных уровней кортизола или АКТГ в плазме Измерения уровней 17-кетостероидов Определения толерантности к инсулину Проведения теста с введением лоперамида Проведения тестов, направленных на определение причины синдрома Кушинга (например, визуализации гипофиза и надпочечников, введения 8 мг дексаметазона) 3.6. С целью подтверждения или исключения диагноза эндокринологу рекомендуется проводить последующую оценку состояния лиц с нормальными результатами тестирования, но с высокой вероятностью наличия заболевания при предварительном тестировании (то есть, больных с клиническими признаками, наводящими на мысль о синдроме Кушинга и инциденталоме надпочечников или подозрением на циклический гиперкортицизм) (1 │○○○). 3.7. Повторное тестирование при прогрессировании объективных или субъективных признаков заболевания у лиц с нормальными результатами тестов (то есть, с наименьшей вероятностью наличия синдрома Кушинга) предлагается проводить спустя 6 месяцев (2 │○○○○). 3.8. Для подтверждения или исключения диагноза эндокринологу рекомендуется проводить дальнейшую оценку состояния лиц с по меньшей мере, одним отклонением от нормы в результате теста (то есть, тех, у кого результаты тестирования могут быть ложно положительными или наводить на мысль о наличии синдрома Кушинга) (1 │○○○). Последующая оценка 3.9. Для последующей оценки в случае получения атипичных результатов первоначального тестирования рекомендуется провести другой рекомендуемый тест (Рис.1, (1 │○○○). 3.9.1. В специфических ситуациях в качестве дополнительного предлагается использовать комбинированный тест с введением дексаметазона и кортизол высвобождающего гормона или провести измерение полночного сывороточного уровня кортизола (Рис.1, (1 │○○○). 3.9.2. До получения дополнительных данных, подтверждающих возможность использования теста с введением десмопрессина, предлагается воздержаться от его использования, исключая научные исследования (2 │○○○). 3.9.3. Рекомендуется воздержаться от дальнейшего тестирования по поводу синдрома Кушинга лиц с одинаково отрицательными результатами в двух различных тестах (исключая лиц с подозрением на очень редкий случай циклического заболевания) (1 │○○○). 3.9.4. Рекомендуется провести тестирование для выявления причины синдрома Кушинга у больных с одинаково положительными результатами в двух различных тестах, при условии отсутствия подозрения о наличии гиперкортицизма, развившемся не в связи с синдромом Кушинга (Таблица 2) (1 │○○○). 3.10. Предлагается провести дальнейшую оценку и отслеживание состояния нескольких больных с одинаково отрицательными результатами теста с подозрением на наличие циклического заболевания, а также больных с противоречивыми результатами тестов, в особенности при высокой вероятности наличия синдрома Кушинга, обнаруженной в ходе предварительного тестирования (2│○○○). 1 4.0. ОСОБЫЕ ПОПУЛЯЦИИ/СООБРАЖЕНИЯ 4.1. Беременность. При первоначальном обследовании состояния беременной женщины рекомендуется измерять уровни свободного кортизола в моче и воздержаться от применения теста с введением дексаметазона (1 │○○○). 4.2. Эпилепсия. При тестировании больных, принимающих антиэпилептические препараты, которые, как известно, усиливают клиренс дексаметазона, рекомендуется воздержаться от введения дексаметазона, но измерять неподавленные уровни кортизола в крови, слюне или моче (1 │○○○). 4.3. Почечная недостаточность. При первоначальном тестировании по поводу синдрома Кушинга лиц с сильной почечной недостаточностью предлагается предпочтительнее применять введение 1 мг дексаметазона на ночь, чем измерение уровня свободного кортизола в моче (2 │○○○). 4.4. Циклический синдром Кушинга. Для тестирования лиц с подозрением на наличие циклического синдрома Кушинга предлагается измерять уровень свободного кортизола в моче или полночный уровень кортизола в слюне, но не применять введение дексаметазона (2 │○○○). 4.5. Инциденталома надпочечников. Для тестирования лиц с подозрением на наличие синдрома Кушинга лёгкой степени предлагается проводить тест с введением 1 мг дексаметазона на ночь или измерять полночный уровень кортизола, но не измерять уровень свободного кортизола в моче (2 │○○○). МЕТОДИКА РАЗРАБОТКИ РЕКОМЕНДАЦИЙ НА ОСНОВАНИИ ИМЕЮЩИХСЯ ДАННЫХ По мнению занимающегося разработкой рекомендаций Подкомитета Общества Эндокринологов выявление и диагностическое тестирование больных синдромом Кушинга представляет собой область, приоритетно требующую разработки практических рекомендаций. По этой причине Подкомитет назначил Рабочую Группу в составе 6 человек для разработки таких, основанных на имеющихся по этому вопросу данных, рекомендаций. В своей работе данная Рабочая Группа использовала подход международной группы по разработке и выполнению основанных на имеющихся по этому вопросу данных, рекомендаций под названием Группа Классификации, Анализа, Разработки и Оценки Рекомендаций (1). Для разработки данных рекомендаций Рабочая Группа пользовалась оптимальными из имеющихся на сегодняшний день по этому вопросу данными, выявляемыми членами группы, а также результатами системных анализов и мета-анализов в отношении надёжности рекомендуемого метода тестирования (2). Рабочая Группа также пользовалась соответствующим языком и графическими изображениями для выражения, как настоятельности рекомендации, так и уровня доказательности данных. Поэтому в тексте настоятельные рекомендации будут вводиться словами «рекомендуется» и цифрой 1, а менее настоятельные рекомендации словом «предлагается» и цифрой 2. Кружки с крестом внутри обозначают уровень доказательности имеющихся по этому вопросу данных. Так группа из четырёх кружков с перечёркнутым первым из них обозначает очень низкий уровень доказательности данных, группа из четырёх кружков с двумя первыми перечёркнутыми – низкий уровень доказательности данных, группа из тех же четырёх кружков, но с перечёркнутыми тремя первыми – средний уровень доказательности данных и группа перечёркнутых кружков – высокий уровень доказательности данных. Детальное описание такой классификации данных было опубликовано ранее (3). Рабочая Группа выражает уверенность, что в случае соблюдения приводимых настоятельных рекомендаций лечение больных будет скорее полезным, чем вредным. В связи с некой степенью неуверенности по поводу баланса между риском и пользой данные низкого и очень низкого уровня доказательности обычно связаны с менее настоятельными рекомендациями. Настоятельные же рекомендации, основанные на данных низкого уровня доказательности, обычно указывают на настроенность рекомендующего органа против альтернативного плана действий, но могут изменяться по мере поступления новых дополнительных данных. В случае с менее настоятельными рекомендациями для выработки лучшего плана действий особое внимание следует обратить на условия жизни, систему ценностей и предпочтения больного. Для каждой из рекомендаций в настоящем документе приведен уровень доказательности данных, а также ценность тестов, которую члены рабочей группы учитывали при разработке настоящих рекомендаций (в тех случаях, когда требовалось уточнение) и комментарии, в которых члены рабочей группы рассматривают техническую сторону вопроса, то есть, условия тестирования, дозы и способ мониторинга. Эти технические комментарии являются отражением оптимальных из имеющихся на сегодняшний день по этому вопросу данных в отношении типичного больного. Зачастую источником этих данных являются несистемные наблюдения членов рекомендующего органа, поэтому такие комментарии следует рассматривать в качестве предложений. 1.0. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА Синдром Кушинга включает большую группу объективных и субъективных признаков, отражающих результат длительного воздействия на ткани организма слишком высоких доз глюкокортикоидов (Таблица 1). Тогда как, так называемая, ятрогенная бывает наиболее частой причиной развития заболевания, поскольку отражает результат воздействия принимаемых больным прописанных врачом кортикостероидов, синдром Кушинга эндогенного происхождения общим заболеванием не является. Результаты демографических исследований в Европе показывают, что частота заболевания составляет 2-3 случая на 1 миллион жителей в год (4,5). Избыточное продуцирование кортизола, являющееся основной особенностью эндогенного синдрома 2 Кушинга, может быть следствием либо избыточной секреции АКТГ (опухолью гипофиза или иной эктопической опухолью), либо независимым гиперпродуцированием кортизола надпочечниками. Хотя синдром Кушинга в клинической стадии перепутать с другим заболеванием трудно, существует широкий спектр клинических симптомов, затрудняющих диагностику этого заболевания лёгкой степени. Лишь некоторые из особенностей синдрома Кушинга уникальны, но такие проявления, как наличие пурпурно красных атрофических полос кожи, гиперволемия, мышечная слабость, образование гематом без явного травмирования и остеопороз необъяснимой причины, имеют более специфический характер (6,7,8). Гораздо чаще у больных обнаруживается ряд особенностей, являющихся следствием избытка кортизола, но они также часто встречаются в общей популяции, как ожирение, депрессия, диабет, гипертензия или нарушения менструального цикла. В результате этого клинические особенности больных синдромом Кушинга и людей этим заболеванием не страдающих оказываются похожими (Таблица 1). Авторы документа призывают специалистов здравоохранения рассматривать возможность наличия у больного синдрома Кушинга как вторичной причины перечисленных особенностей, особенно в том, случае, когда присутствуют дополнительные признаки (см. раздел 3.1. Кого следует подвергать тестированию). Если возможность наличия у больного синдрома Кушинга не рассматривается, диагностика часто может быть слишком запоздалой. Таблица 1. Похожие с характерными для других заболеваний клинические особенности синдрома Кушинга а Субъективные признаки Состояния, вызывающие похожие признаки Наиболее специфические особенности синдрома Кушинга, большинство из которых не обладает высокой степенью чувствительности Подверженность к обра-зованию гематом Гиперволемия лица Проксимальная миопатия (или слабость проксимальных мышц) Наличие атрофических полос кожи (в особенности пурпурно красных и шириной > 1 см) У детей увеличение веса тела в сочетании со сниженной скоростью роста Характерные для популяции, наиболее общие и/или менее специфические особенности синдрома Кушинга Депрессия Наличие на тыльной стороне шеи Гипертензия б жировой подушки (или так называемого «бычьего горба») Утомляемость Полнота лица Случайно обнаруживаемая масса в надпочечниках Увеличение веса Ожирение Остеопороз позвоночникаб Боли в спине Полнота в надключичной области Синдром поликистоза яич-ничков Изменения в аппетите Утоньшение кожиб Диабет 2-го типа б Сниженная концентрация Периферические отёки Гипокалиемия внимания Сниженное либидо Акне Камни в почках Расстройства памяти Гирсутизм или женское облысение Наличие необычных инфекций (особенно кратко-срочные) Бессонница Плохое заживление кожных покровов Раздражительность Нарушения менструального цикла У детей замедленный рост У детей отклонения от нормы в маскулинизации половых органов У детей низкорослость У детей ложно преж-девременное или замедленное половое развитие а б Объективные признаки Особенности приведены в произвольном порядке Большая вероятность развития синдрома Кушинга при проявлении этих особенностей в молодом возрасте 3 Кроме того, гиперактивность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники может наблюдаться и в отсутствии истинного синдрома Кушинга, поэтому физиологические и патофизиологические причины гиперкортицизма также перекликаются (Таблица 2). Иными словами, с лёгкой формой гиперкортицизма могут быть связаны определённые психические отклонения (депрессия, чувство беспокойства, обсессивно-компульсивный синдром), плохо контролируемый сахарный диабет и алкоголизм, при этом на мысль о наличии синдрома Кушинга могут наводить результаты тестов, в том числе отклонения в подавляемости дексаметазоном и немного повышенная экскреция кортизола с мочой (9). Циркулирующие концентрации кортизола обычно бывают в норме (или слегка пониженными) при ожирении, но ожирение сильной степени может усиливать экскрецию кортизола с мочой. Считается, что при данных условиях с последующей активизацией всей оси гипоталамус - гипофиз - надпочечники (10) секрецию кортизол высвобождающего гормона стимулируют более высокие центры головного мозга. Действующее на секрецию кортизол высвобождающего гормона и гипофизарного АКТГ, ингибирование отрицательной обратной связи гипофизарного АКТГ частично сдерживает развитие гиперкортицизма. Поэтому экскреция свободного кортизола с мочой считается атипичной в том случае, если она более чем в 4 раза превышает норму. Таблица 2. Состояния, связанные с гиперкортицизмом в отсутствии синдрома Кушинга а Некоторые клинические особенности синдрома Кушинга можно перепутать с проявлениями Беременности Депрессии и других психических отклонений Алкогольной зависимости Резистентности к глюкокортикоидам Ожирения сильной степени Плохо контролируемого сахарного диабета Клинические особенности синдрома Кушинга нельзя перепутать с проявлениями Физического стресса (госпитализация, операция, боль) Недостаточности питания, анорексии Интенсивной физической нагрузки Аменореей гипоталамического происхождения Избытка кортизол связывающего глобулина (при повышенных уровнях кортизола в сыворотке, но не в моче) а При этих условиях синдром Кушинга маловероятен, но в редких случаях возможен. При высокой степени подозрения о возможности синдрома Кушинга больного следует подвергнуть тестированию, особенно это касается лиц с проявлениями первой группы 2.0. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ ПРИ СИНДРОМЕ КУШИНГА: ЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Для самых ранних из имеющихся данных о смертности при синдрома Кушинга характерно описание больных с сильным гиперкотицизмом, то есть, одного из пограничных клинических проявлений. В соответствии с этими данными медианная продолжительность жизни составляла 4,6 лет, в 1952 году 5-летнего рубежа достигало лишь 50% больных, при этом причинами смертности были такие сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и инсульт, или инфекционные (11,12). Однако при введении современных методах лечения стандартный коэффициент смертности после нормализации секреции кортизола был аналогичен тому, что наблюдался в одном из исследований популяции лиц такого же возраста с продолжительностью периода отслеживания от 1 года до 20 лет (13). Поскольку отклонения в маркерах риска развития сердечно-сосудистой недостаточности сохраняются в течение 5 лет после операции, для оценки динамики стандартного коэффициента смертности необходимы дальнейшие исследования (14). У больных со стойким умеренным гиперкортицизмом, несмотря на проведённое лечение, стандартный коэффициент смертности повышен в 3,85,0 раз по сравнению с общей популяцией (4,5). Эти данные согласуются с данными о повышенной заболеваемости и смертности среди больных с, вторичным к длительному приёму синтетически кортикостероидов, синдромом Кушинга ятрогенного происхождения (15). При успешном лечении гиперкортицизма возможна обратимость особенностей синдрома Кушинга, но нормализация может не наступить. Минеральная плотность кости и нарушения когнитивной функции улучшаются после успешного оперативного лечения синдрома Кушинга, но нормализуются не у всех больных (16,17). После операции улучшается также качество жизни таких больных, тем не менее, оставаясь в течение 15 лет ниже качества жизни лиц контрольной группы того же возраста и пола (18). К косвенным доказательствам необходимости лечения относится тот факт, что у больных со степенью гиперкортицизма от лёгкой до умеренной по сравнению с тяжело больными ниже риск инфекции (19). 4 Ограниченны и противоречивы данные о предпочтении операции консервативному лечению коморбидностей у больных с лёгкой степенью заболевания при наличии инциденталомы надпочечников (20,21,22,23). Хотя формально исследований с привлечением контрольной группы результатов лечения синдрома Кушинга у детей не проводилось, улучшение роста и конституции тела после лечения отмечались у больных, как с поражениями надпочечников, так и гипофиза (24,25). Разочаровывают результаты достижения окончательного роста больными с эндогенным синдромом Кушинга (26), но свежие данные показывают, что у большинства больных рост достигает значений прогнозируемого диапазона роста родителей (24). Результаты ясно показывают, что при лечении больных с синдромом Кушинга от умеренной до тяжёлой степени снижается заболеваемость и смертность. Поскольку синдром Кушинга имеет тенденцию к прогрессированию, а тяжёлый гиперкортицизм связан с худшим исходом, есть вероятность, что раннее распознавание и лечение заболевания в лёгкой стадии позволит снизить риск остаточной заболеваемости. Однако по этому вопросу данных пока нет. Рекомендации данного документа по поводу тестирования больных с синдромом Кушинга основаны на прямых имеющихся доказательствах результатов исследований, демонстрирующих значительное влияние лечения заболевания на заболеваемость и смертность у больных с этим диагностированным заболеванием (по оценке авторов документа это данные низкого и среднего уровня доказательности). В следующем разделе данного документа основное внимание будет сконцентрировано на косвенных доказательствах, используемых для настоящих рекомендаций. Источником данных по поводу вероятности развития синдрома Кушинга в определённых популяциях и точности, имеющихся в настоящее время в распоряжении специалистов, тестов, являются результаты проведённых в этой области исследований. В результате большинство рекомендаций основано на данных очень низкого и низкого уровня доказательности. Данные более высокого уровня доказательности для подтверждения необходимости тестирования должны основываться на результатах исследований, напрямую сравнивающих влияние различных стратегий тестирования на исходы заболевания. В настоящий момент данных такого уровня доказательности в этой области не существует. В центре данных рекомендаций стоят наиболее общие клинические сценарии с кратким описанием условий и ситуаций, которые осложняются чаще или реже, в зависимости от того, насколько это позволяют пространственные ограничения. 3.0. ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА КУШИНГА Кого следует подвергать тестированию 3.1. До проведения биохимических анализов для исключения экзогенности происхождения ятрогенного синдрома Кушинга в связи с длительным воздействием на организм глюкокортикоидов, рекомендуется получить детальный лекарственный анамнез больного (1 │○○○○). 3.2. Тестированию на наличие синдрома Кушинга рекомендуется подвергать: Больных с необычными для их возраста признаками (например, остеопороз, гипертензия) (Таблица 1) (1 │○○○○). Больных с множеством прогрессирующих, специфических для синдрома Кушинга, признаков, в особенности лиц с высокой степенью подозрения на наличие заболевания (Таблица 1) (1 │○○○○). Детей со сниженными процентилями роста и повышенным весом (1 │○○○○). Больных с инциденталомой надпочечников вкупе с аденомой (1 │○○○○). 3.3. От широкого тестирования по поводу наличия синдрома Кушинга в других группах пациентов рекомендуется воздержаться (1 │○○○○). 3.1. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ Наличие признаков синдрома Кушинга может быть результатом экзогенного приёма глюкокортикоидов. Степень тяжести кушингоидных особенностей зависит от активности принимаемого лекарственного вещества, его дозы, способа и продолжительности приёма и от того, продлевает ли период его полураспада приём сопутствующих препаратов (27). До проведения какого бы то ни было биохимического анализа в распоряжении специалиста должен быть детальный лекарственный анамнез с указанием времени приёма препаратов, то есть, текущего или недавнего, и способа приёма, то есть, пер орально, ректально, вдыханием, местно или посредством инъекции (28). В частности можно недооценить роль глюкокортикоидных компонентов кремов для кожи, особенно отбеливающих, траволечения, приёма тонизирующих средств или инъекций в суставы или нервы. Мегестрол ацетат (медроксипрогестерона ацетат) представляет собой синтетическую производную прогестерона, которая обладает глюкокортикоидной активностью и в больших дозах способна вызвать развитие синдрома Кушинга (29). Рекомендации авторов данного документа основаны на данных высокого уровня доказательности, поскольку они основаны на общем наблюдении, что альтернативное тестирование для диагностики синдрома Кушинга при отсутствии исключения экзогенного приёма глюкокортикоидов связано с очень высоким риском развития нежелательных эффектов (к этому числу также относится тестирование без необходимости и связанные с этим последствия) при отсутствии ожидаемой пользы. 3.2. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ Наличие синдрома Кушинга наиболее вероятно при наличии большого количества объективных и субъективных признаков этого заболевания, в особенности признаков, имеющих высокий коэффициент специфичности (например, миопатия, гиперволемия, красные атрофические полосы кожи, подверженность к 5 образованию гематом и утоньшение кожи у молодых людей (6,8). Однако существует широкий спектр клинических проявлений при гиперкортицизме любой степени тяжести. Поскольку синдром Кушинга – это состояние, имеющее тенденцию к прогрессированию, вероятность его существования повышается с накапливанием новых признаков. Лучше оценить динамику изменений в облике пациента врачу могут помочь его старые фотографии. У детей достаточно высокой является чувствительность сочетания таких показателей как сниженный линейный рост при повышении веса тела. Хотя вероятность синдрома Кушинга в больших группах детей не оценивалась, имеющиеся клинические данные позволяют предположить высокую специфичность этих клинических проявлений для установления диагноза (30). Поэтому страдающих ожирением детей без задержки их линейного роста подвергать тестированию не стоит. Клиницисты часто оценивают наличие избытка кортизола у больных со случайно обнаруженным узелком в надпочечниках. У таких больных обычно не наблюдается других явных клинических признаков синдрома Кушинга, но у большого процента (до 10%) таких больных результаты биохимических анализов показывают наличие гиперкортицизма. Авторы Bulow и др. (31) отмечали 2%-ную распространённость синдрома Кушинга, авторы Libe и др.(32) 18%-ную, а Terzolo и др. 5-20%-ный диапазон распространённости в зависимости от систематической ошибки оценки обращаемости, обусловленной субъективным фактором, а также в зависимости от применяемых диагностических тестов и критериев. 3.3. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ Результаты проведения тестирования по поводу синдрома Кушинга в определённых популяциях высокого риска по сравнению с общей популяцией показывают неожиданно высокую частоту нераспознанности синдрома Кушинга. Хотя по вопросу распространённости синдрома у лиц с заболеваниями в данной популяции данные ограничены, необходимость проведения диагностических тестов в отношении этого заболевания следует рассмотреть. В ходе одного из исследований с участием больных сахарным диабетом у 2-3,3% лиц с плохо контролируемым заболеванием подтверждение наличия синдрома Кушинга или гиперкортицизма лёгкой степени было получено хирургическим путём. У большинства из этих больных были односторонние аденомы надпочечников (33). По данным одного их последних исследований у одного из 99 больных с вновь выявленным сахарным диабетом наличие синдрома Кушинга подтверждено в ходе операции (34). В группе из 86 больных с ожирением, обратившихся в эндокринную клинику по поводу сахарного диабета, гипертензии и/или синдрома поликистоза яичников частота синдрома Кушинга составляла 5,8% (35). Исследования со скринингом больных по поводу гипертензии показывают частоту синдрома Кушинга в этой популяции, составляющую 0,5-1% (36,37). Синдром Кушинга неожиданно обнаруживался у 10,8% пожилых больных с остеопорозом и переломом позвонков, которые подвергались тестированию для выявления вторичных причин их заболеваний (38). К сожалению, в материалах всех этих исследований мало информации о сопутствующих заболеваниях и факторах риска. Небольшое количество данных об исходах после вызванной хирургическим путём ремиссии гиперкортицизма у больных с неожиданным синдромом Кушинга носит противоречивый характер, притом, что не у всех больных наблюдалось улучшение таких состояний, как гипертензия и диабет (20,21,22,23). Оценкой состояния больных с семейными заболеваниями, повышающими риск развития у них синдрома Кушинга (например, у больных с комплексом Карни, множественной эндокринной неоплазией-1) как частью программы скрининга должен заниматься эндокринолог. 3.2. ЦЕННОСТЬ ТЕСТОВ В связи с редкостью синдрома Кушинга, но высокой распространённостью таких состояний, как сахарный диабет, ожирение и депрессия, а также в связи с ограничениями тестов процедуры скрининга высок риск ложно положительных результатов этих тестов. Количество ложно положительных результатов, равно как и стоимость анализов, можно уменьшить в том случае, если ограничить выбор больными, у которых повышенная вероятность наличия заболевания обнаруживалась на стадии предварительного тестирования. Последующее тестирование, отнесение больного к определённой категории после такого тестирования и лечение могут травмировать психику лиц, у которых в результате тестирования были получены ложно положительные результаты, и отвлечь внимание от лечения тех состояний, наличие которых навело на мысль о тестировании этих людей. В предлагаемой стратегии тестирования большое внимание оказывается снижению числа ложно положительных результатов тестирования, в частности у больных с очень лёгкой степенью заболевания с недоказанной необходимостью проведения в его отношении каких-либо мер. И наоборот, как только клиническая картина позволяет судить о высокой, обнаруженной в ходе предварительного тестирования, вероятности заболевания, чувствительность тестов должна быть достаточно высокой, чтобы не пропустить такие случаи. При этом подходе предлагаются более удобные для проведения и менее дорогостоящие тесты. Первоначальное тестирование 3.4. В качестве первоначальных, а также в зависимости от их применимости в отношении данного больного рекомендуется проведение следующих тестов: (Рис.1) (1 │○○○○): 3.4.1. Измерение уровня свободного кортизола в моче (по меньшей мере, дважды) 3.4.2. Измерение полночного уровня кортизола в слюне (по меньшей мере, дважды) 3.4.3. Введение на ночь 1 мг дексаметазона 3.4.4. Более продолжительное введение низких доз дексаметазона (2 мг/день в течение 48 часов) 6 3.5. Рекомендуется воздерживаться от (1 │○○○○): Произвольного измерения сывороточных уровней кортизола или АКТГ в плазме Измерения уровней 17-кетостероидов Определения толерантности к инсулину Проведения теста с введением лоперамида Проведения тестов, направленных на определение причины синдрома Кушинга (например, визуализации гипофиза и надпочечников, введения 8 мг дексаметазона) 3.6. С целью подтверждения или исключения диагноза эндокринологу рекомендуется проводить последующую оценку состояния лиц с нормальными результатами тестирования, но с высокой вероятностью наличия заболевания при предварительном тестировании (то есть, больных с клиническими признаками, наводящими на мысль о синдроме Кушинга и инциденталоме надпочечников или подозрением на циклический гиперкортицизм) (1 │○○○). 3.7. Повторное тестирование при прогрессировании объективных или субъективных признаков заболевания у лиц с нормальными результатами тестов (то есть, с наименьшей вероятностью наличия синдрома Кушинга) предлагается проводить спустя 6 месяцев (2 │○○○○). 3.8. Для подтверждения или исключения диагноза эндокринологу рекомендуется проводить дальнейшую оценку состояния лиц с, по меньшей мере, одним отклонением от нормы в результате теста (то есть, тех, у кого результаты тестирования могут быть ложно положительными или наводить на мысль о наличии синдрома Кушинга) (1 │○○○). 3.3. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ В этом разделе будут обсуждены стратегии тестирования, приведён уровень доказательности данных и комментарии по поводу каждого из рекомендуемых тестов, которые можно применять для выявления больных синдромом Кушинга. Не имеющие эндокринологической специализации, клиницисты могут провести первоначальное тестирование наличия у больного синдрома Кушинга (или послать его на консультацию к эндокринологу). В этой ситуации целью является выбор теста с достаточно высокой в отношении этого заболевания чувствительностью. К сожалению, ни один из имеющихся на сегодняшний день тестов оптимально высокой специфичностью не обладает, поэтому не исключено получение ложно положительных результатов. У четырёх, рекомендованных к применению тестов, при использовании предлагаемых пороговых значений достаточно высокая диагностическая надёжность (2,30). Если результаты первоначального тестирования нормальны, при условии, что отсутствуют причины не доверять этим результатам (см. комментарии ниже), то у обследуемого больного наличие синдрома Кушинга маловероятно. Поэтому такого больного можно успокоить, заверив в отсутствии необходимости проводить дальнейшее тестирование, рекомендовав провести повторное тестирование через 6 месяцев в том случае, если прогрессирование симптомов наводит на мысль, что вновь появляющиеся особенности игнорировать нельзя. Для ускорения установления диагноза у больных с выявленной в ходе предварительного тестирования высокой вероятностью наличия синдрома Кушинга можно проводить два из рекомендуемых тестов одновременно. 3.4. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ ВСЕХ ВИДОВ ТЕСТОВ Измерение уровней кортизола (в моче, сыворотке или слюне) является основной целью каждого из рекомендуемых тестов. Как в случае со всеми измерениями уровней гормонов специалист должен знать, что для измерения уровней кортизола существует несколько методов отбора образцов и анализа и что при тестировании одного и того же образца различными методами результаты могут быть разными (39). Имеющиеся в распоряжении специалиста, методы анализа широко отличаются по степени надёжности, при этом около пороговые значения, полученные при однократном измерении, часто могут объясняться вариабельностью анализа. В частности, ожидаемые концентрации кортизола в слюне и сыворотке бывают близки к функциональному пределу обнаружения применяемых методов анализа. Поскольку на этих уровнях точность измерений начинает ухудшаться, выбор методов анализа должен основываться на качестве их выполнения в этом низком диапазоне. Поскольку в зависимости от используемого метода анализа диапазоны нормы бывают достаточно вариабельны, важно интерпретировать результаты теста в контексте соответствующего данному методу диапазону нормы. На результаты таких иммуноанализов, как РИА без экстрагирования и иммуносорбентный анализ с ферментной меткой, может оказывать влияние перекрёстная реактивность с метаболитами кортизола и синтетическими глюкокортикоидами. В противоположность им эта проблема не возникает при проведении таких структурных анализов, как жидкостная хроматография высокого разрешения и тандемная масс спектрометрия, которые в настоящее время используются всё чаще. Однако на результаты этих двух методов хроматографии могут оказывать влияние некоторые лекарственные средства, например, карбамазепин и фенофибрат (Таблица 3), при этом возможны ложно завышенные значения (40,41). Верхние пределы нормы для этих двух анализов намного ниже, чем для анализов по определению антител. Например, значения уровней свободного кортизола, полученные методом жидкостной хроматографии высокого разрешения, могут быть на 40% ниже значений, полученных посредством РИА (42,43). 7 Эстрогены повышают концентрации циркулирующего кортизол-связывающего глобулина (КСГ). Поскольку методы анализа уровней веществ в сыворотке предназначены для измерения общего кортизола, у 50% женщин, принимающих пер оральные контрацептивы, наблюдаются ложно положительные результаты теста с введением дексаметазона на ночь (44). При любой возможности приём эстроген-содержащих препаратов следует прекратить за 6 недель до тестирования или предварительного тестирования (45). И наоборот, снижение сывороточных уровней кортизола у серьёзно больного человека или человека с заболеваниями почек, связано со снижением уровней кортизол-связывающего глобулина или альбумина (39,46). Поскольку степень гиперкортицизма при синдроме Кушинга может быть различной, уровни кортизола в моче или слюне рекомендуется измерять, по меньшей мере, дважды. Такая стратегия повышает степень достоверности результатов теста в том случае, если эти результаты без сомнения нормальны или атипичны. 3.4. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ ТЕСТОВ С ВВЕДЕНИЕМ ДЕКСАМЕТАЗОНА На результаты обоих тестов с введением дексаметазона: 1 мг на ночь и 2 мг/день в течение 48 часов могут оказывать влияние разная степень всасывания и метаболизма дексаметазона. Такие лекарственные средства, как фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин, рифампицин, а также приём спиртных напитков, индуцируют ферментный клиренс дексаметазона печенью, опосредованный цитохромом Р450 3А4, снижая, таким образом, концентрации дексаметазона в плазме (Таблица 3) (47). Клиренс дексаметазона может быть сниженным у больных с печёночной и/или почечной недостаточностью. Однако для уровней дексаметазона характерна вариабельность даже у здорового, не принимающего никаких лекарственных средств, человека. Для того чтобы определить, являются ли полученные результаты теста ложно положительными или ложно отрицательными, некоторые эксперты советуют одновременно измерять уровень кортизола и проводить тест с введением дексаметазона, чтобы получить адекватные концентрации дексаметазона в плазме крови [>5,6 нмоль/литр (0,22 мкг/дл)] (48). Однако в виду ограниченной доступности и высокой стоимости теста с введением дексаметазона за пределами США такой подход к решению проблемы может быть нецелесообразным. Как отмечалось выше, ложно положительные результаты теста с введением дексаметазона на ночь наблюдаются у 50% женщин, принимающих пер оральные контрацептивы, в связи с повышением уровней кортизол-связывающего глобулина (44). Таблица 4. Лекарственные средства, способные повлиять на результаты тестов при диагностике синдрома Кушинга а Препараты, ускоряющие метаболизм дексаметазона посредством индуцирования цитохрома Р450 3А4 Фенобарбитал Фенитоин Карбамазепин Примидон Рифампин Рифапентин Этосуксимид Пиоглитазон Препараты, нарушающие метаболизм дексаметазона посредством ингибирования цитохрома Р450 3А4 Апрепитант/фосапрепитант Илтраконазол Ритонавир Флюоксетин Дилиазем Циметидин Препараты, способствующие повышению уровней КСГ и получению ложно-положительных результатов Эстрогены Митотан Препараты, способствующие завышению результатов измерения концентрации свободного кортизола в моче Карбамазепин (повышает) Фенофибрат (повышает при использовании ЖХВР) Некоторые синтетические глюкокортикоиды (при использовании иммуноанализов) Препараты, ингибирующие 11β- гидроксистероид дегидрогеназу 2-го типа (лакрица, карбеноксолон) ___________________________________________________________________ а Данный список потенциальных взаимодействий лекарственных препаратов не является полным. Данные о цитохроме Р450 3А4 получены по ссылке http://medicine.iupui/edu/flockhart/table.htm 3.4.1. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ В ПОЛЬЗУ ИЗМЕРЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ СВОБОДНОГО КОРТИЗОЛА В МОЧЕ 8 Введение в практику метода измерения концентрация свободного кортизола в моче стал шагом вперёд по отношению к методу измерения уровней 17-гидроксикортикостероидов, поскольку даёт картину, как метаболитов мочи, так и кортизола. Поскольку у метода измерения уровней 17-гидроксикортикостероидов высокий процент ложно положительных и ложно отрицательных результатов, в настоящее время он применяется редко. Эксперты рекомендуют применять метод измерения концентрации свободного кортизола в моче для диагностики синдрома Кушинга с 70-ых годов прошлого века (49,50). Посредством этого метода, позволяющего оценить секрецию кортизола в течение 24 часов, определяется кортизол, не связанный кортизол-связывающим глобулином (КСГ) и отфильтровывающийся почками в неизменённом виде. Поэтому в отличие от сывороточного кортизола, при измерении которого определяются как КСГ фракция, так и фракция свободного гормона, на измерение концентрации свободного кортизола в моче не оказывают влияния те условия и препараты, которые влияют на КСГ. Например, у здоровых, принимающих эстроген пер орально, женщин могут быть повышены уровни КСГ, а в связи с этим и концентрации кортизола в сыворотке, но уровни свободного кортизола в моче у них остаются в норме. Поскольку при синдроме Кушинга продуцирование кортизола усиливается, повышается количество несвязанного гормона, а вследствие этого повышенными оказываются концентрации свободного кортизола в моче. Как и в случае с любым другим тестом, степень чувствительности и специфичности метода измерений концентрации свободного кортизола в моче зависит от выбранных пороговых значений. Если в качестве критерия используется верхний предел диапазона нормы, все имеющиеся данные говорят о высокой диагностической надёжности метода измерения концентрации свободного кортизола у взрослых с подозрением о наличии синдрома Кущинга (2,51). Высокой также является степень чувствительности этого метода в отношении синдрома Кушинга у детей (~89%) (30). Таким образом, для достижения высокой степени чувствительности рекомендуется использовать в качестве критерия положительной реакции именно этого теста верхний предел диапазона нормы, при условии, что уровень креатинина подскажет, достаточно ли количества образца и нет ли лишнего объёма. В связи с тем, что вес многих детей составляет > 45 кг, для их тестирования можно использовать диапазоны нормы взрослых. При рекомендуемых пороговых значениях ложно положительное завышение концентраций свободного кортизола в моче можно наблюдать в некоторых условиях. Значительным образом концентрации свободного кортизола в моче повышает высокое потребление жидкости (≥ 5 литров/день) (52). При любом физиологическом или патологическом состояние, при котором повышается продуцирование кортизола, повышаются концентрации свободного кортизола в моче (Таблица 2). Поэтому при этих условиях нормальный результат является более надёжным, чем атипичный. При рекомендуемых пороговых значениях могут получаться и ложно отрицательные результаты анализа образца мочи на содержание свободного кортизола. Поскольку концентрация свободного кортизола в моче отражает степень фильтрации почек, у больных с умеренной и сильной почечной недостаточностью полученные результаты могут быть значительно ниже. Ложно низкие концентрации свободного кортизола могут наблюдаться в том случае, когда клиренс креатинина падает ниже 60 мл/мин, а уровни свободного кортизола в моче снижаются линейно в зависимости от тяжести почечной недостаточности (53). Концентрации свободного кортизола в моче могут быть нормальными в том случае, если больной страдает циклическим заболеванием, а отбор образцов мочи проводится в его неактивной стадии. И, наконец, результаты теста могут быть нормальными у некоторых больных с лёгкой формой синдрома Кушинга и тогда более полезным может оказаться измерение уровней кортизола в слюне (54). 3.4.1. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ ИЗМЕРЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ СВОБОДНОГО КОРТИЗОЛА В МОЧЕ Отбор образцов и инструктаж больного Важным требованием проведения теста является полнота отбора суточной мочи при её достаточном объёме и соответствующих уровнях креатинина мочи. Для выполнения этого условия может потребоваться как устный, так и письменный инструктаж больного. Содержимое первого утреннего опорожнения мочевого пузыря в образец входить не должно, чтобы отбор мочи начинался при пустом мочевом пузыре. Образец, в который входит содержимое всех последующих дневных и ночных опорожнений мочевого пузыря, должен храниться в охлаждённом, но не замороженном виде, до момента первого утреннего опорожнения мочевого пузыря на второй день. Образец считается отобранным после первого утреннего опорожнения мочевого пузыря на второй день. Следует проинструктировать больных, что во время отбора образца им не следует пить слишком много жидкости и избегать приёма любых глюкокортикодов, а также пользоваться стероид-содержащими кремами для кожи и анти-геморроидными препаратами. В связи с вариабельностью у больного синдромом Кушинга уровней свободного кортизола в моче следует провести, по меньшей мере, два отбора образца, в особенности у детей, поскольку воспроизводимость результатов анализа мочи у них может быть низкой. 3.4.2. УРОВНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ В ОТОШНИИ ИЗМЕРЕНИЯ ПОЛНОЧНОГО УРОВНЯ КОРТИЗОЛА В СЛЮНЕ У здоровых людей со стабильно традиционными циклами сна и бодрствования уровни сывороточного кортизола начинает повышаться в 03.00-04.00 часа, достигая максимума в 07.00-09.00 часов, а затем снижается 9 в течение всего дня до очень низких уровней при отсутствии стрессов и нормальном сне в полночь (55). Значительным биохимическим отклонением у больных синдромом Кушинга является потеря циркадного ритма секреции кортизола при отсутствии достижения самой низкого уровня ночью (56,57). Именно эта физиологическая особенность и может служить основой для измерения уровня кортизола в слюне в полночь или поздно ночью. Биологически активный свободный кортизол в циркулирующей крови находится в равновесии с кортизолом слюны, а на концентрацию кортизола в слюне не оказывает влияние интенсивность её продуцирования. Повышение уровня кортизола в крови отражается изменением концентрации кортизола в слюне в пределах нескольких минут (58). Для измерения уровня кортизола в слюне используются различные методы, что является причиной существования различных эталонных диапазонов и различий в степени чувствительности и специфичности (59,60,61,62,63,64,65,66,67). Наиболее верифицированными методами анализа уровня кортизола в слюне в США является иммуносорбентый анализ с ферментной меткой и тандемная масс спектрометрия (28). У здоровых людей при измерении посредством этих двух методов уровни кортизола в слюне поздно ночью или между 23.00 и 24.00 часами составляют менее 145 нг/дл (4 нмоль/л). Применяя различные методы анализа и критерии диагностики исследователи в разных странах отмечали 92-100%-ную степень их чувствительности и 93-100%-ную степень их специфичности в отношении синдрома Кушинга. В общем, имеющиеся в отношении взрослых больных, данные позволяют предположить, что степень надёжности этого теста аналогична степени надёжности метода измерения свободного кортизола в моче (2). Этот простой в исполнении и неинвазивный метод измерения уровня кортизола в слюне используется для дифференциации больных синдрома Кушинга детей и детей с обычным ожирением. В этом случае исследователи отмечают высокую степень его чувствительности (100%) и специфичности (92,2%) в отношении синдрома Кушинга (68). Влияние пола, возраста и сопутствующих заболеваний на концентрации кортизола в слюне поздно ночью до сих пор полностью не изучено. Важно отметить, что циркадный ритм сглажен у многих больных с депрессивными явлениями и лиц, работающих на сменной работе (69,70), и может отсутствовать у серьёзно больных людей (71). В других популяциях возможен высокий процент ложно положительных результатов. Например, в ходе одного из исследований с участием мужчин в возрасте 60 лет и старше авторы Liu и др. (72) отмечали у 20% всех участников и 40% больных диабетом с гипертензией, по меньшей мере, в одном из измерений повышенный ночной уровень кортизола в слюне. Используя верхний предел эталонного диапазона каждого из применяемых анализов в качестве порогового значения, авторы Baid и др. (28) измеряли ночные уровни кортизола в слюне у большого числа тучных людей и обнаружили лишь 85%-ную специфичность, применяя РИА, и 92%-ную, применяя тандемную масс спектрометрию. 3.4.2. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ НОЧНОГО ИЗМЕРЕНИЯ КОРТИЗОЛА В СЛЮНЕ Обращаясь к больному с просьбой предоставить образец слюны для анализа, большинство клиницистов просят собрать слюну в течение двух вечеров между 23.00 и 24.00 часами. Слюна собирается либо при пассивном слюноотделении в пластиковую пробирку, либо при помощи ватного тампончика, который помещается в полость рта для жевания в течение 1-2- минут. Образец слюны сохраняет стабильность при комнатной температуре или при хранении в холодильнике в течение нескольких недель, поэтому может отсылаться в лабораторию по почте. Имеющиеся данные демонстрируют хорошую корреляцию между уровнями кортизола в слюне и одновременно с этим измеренными уровнями кортизола в сыворотке крови здоровых добровольцев (73,74). При сравнении образцов слюны, полученных в одних и тех условиях у образцов, отобранных с помощью ватного тампона концентрации кортизола ниже, чем у образцов слюны, отобранных посредством пассивного слюноотделения, однако у них лучше корреляция с уровнями общего и свободного кортизола в сыворотке (74). При оценке результатов измерения уровня кортизола в слюне следует принимать во внимание несколько факторов, оказывающих на этот метод влияние. Слюнные железы экспрессируют 11β- гидроксистероид дегидрогеназу 2-го типа (11β-ГСД2), которая превращает биологически активный кортизол в неактивный кортизон (75). Теоретически возможно, что у лиц, принимающих лакрицу или жующих табак (то есть, вещества, содержащие ингибитор 11β-ГСД2, глицирризиновую кислоту) могут быть ложно повышенные уровни кортизола в ночной слюне. У курильщиков также обнаружены более высокие уровни кортизола в ночной слюне, чем у некурящих людей (76). Хотя неизвестной остаётся продолжительность этого эффекта, лучше рекомендовать больному воздержаться от курения в день отбора образца слюны для анализа. Ложно положительные результаты также могут быть следствием попадания на ватный тампон для вызывания слюноотделения стероид-содержащего лосьона или гелей для полостей рта. Поскольку данный тест предполагает измерение самого низкого уровня кортизола поздно вечером могут возникнуть затруднения с его проведением у лиц, работающих посменно или людей, засыпающих в разное время. Поэтому для, засыпающих далеко заполночь, лиц время отбора образца слюны для анализа должно соответствующим образом корректироваться. Аналогично этому отклонения в уровнях кортизола в ночной слюне могут временно наблюдаться у лиц, часто пересекающих временные пояса. И, наконец, уровни кортизола в слюне может повышать пережитый перед отбором образца стресс. По этой причине образцы слюны должны собираться в спокойной обстановке вечером дома (64). Теоретически уровни кортизола в слюне могут повышаться при попадании в ней крови. Хотя авторы Kivlighan и др. (77) отмечали, что небольшое кровотечение в результате слишком энергичной чистки зубов на 10 уровни кортизола в слюне повлиять не могут, остаётся неизвестным эффект гингивита, а также травмирования ротовой полости. 3.4.3. УРОВНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ В ОТНОШЕНИИ ТЕСТА С ВВЕДЕНИЕМ 1 МГ ДЕКСАМЕТАЗОНА У здоровых людей введением супрафизиологической дозы глюкокортикоида достигается подавление секреции АКТГ и кортизола. При эндогенном синдроме Кушинга любой этиологии такое подавление при введении низких доз такого синтетического глюкокортикоида, как дексаметазон, отсутствует (78). Введение дексаметазона на ночь представляет собой простой тест, который можно проводить амбулаторно. Применяются различные дозы дексаметазона, но обычно это 1 мг препарата, который вводится между 23.00 и 24.00 часами, а уровень кортизола измеряется между 08.00 и 09.00 часами на следующее утро. Более высокие дозы (от 1,5 до 2 мг) на степень надёжности теста не влияют (49). Используя диапазон пороговых значений для подавления сывороточного кортизола от 3,6 до 7,2 мкг/дл (100-200 нмоль/л), исследователи измеряют его посредством РИА (79). В этом случае нормальным считается уровень сывороточного кортизола, составляющий менее 5 мкг/дл (< 140 нмоль/л) (7,80). Поскольку у некоторых больных синдромом Кушинга подавляемость дексаметазоном сохраняется, использование именно такого диагностического критерия позволяет неверно классифицировать до 15% таких больных, как имеющих отрицательную реакцию на тестирование (81,82). Поэтому для повышения степени чувствительности до более 95% эксперты рекомендуют использовать более низкое пороговое значение подавления уровня сывороточного кортизола после введения дексаметазона, то есть, менее 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) (83). При пороговом значении, составляющем 1,8 мкг/дл, повышается чувствительность, а специфичность составляет 80%, при повышении диагностического порога до 5 мкг/дл (140 нмоль/л) до более чем 95% возрастает специфичность теста (7). Поскольку целью данного теста является достижение более высокой степени чувствительности, рекомендуется применять 1,8 мкг/дл в качестве порогового. В общем, имеющиеся в отношении взрослых, данные показывают, что в исследованиях с низкой распространённостью синдрома Кушинга эффективность этого теста сравнима с эффективностью других тестов, применяемых для первоначального тестирования (2). Хотя тест с введением 1 мг дексаметазона на ночь в отношении детей используется в качестве метода скрининга, данных об интерпретации его результатов в этой популяции нет. 3.4.3. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ ТЕСТА С ВВЕДЕНИЕМ 1 МГ ДЕКСАМЕТАЗОНА См. раздел 3.4. Комментарии по поводу тестов с введением дексаметазона 3.4.4. УРОВНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ТЕСТА С ВВЕДЕНИЕМ В ТЕЧЕНИЕ 48 ЧАСОВ 2 МГ/ДЕНЬ ДЕКСАМЕТАЗОНА Некоторые эндокринологи предпочитают применять для первоначального тестирования введение в течение 48 часов 2 мг/день дексаметазона или другими словами введение низких доз дексаметазона в связи с более высокой степенью специфичности этого теста по сравнению с тестом, предусматривающим введение 1 мг дексаметазона. При адекватном письменном инструктаже больного этот тест может легко проводиться в амбулаторных условиях. Как уже отмечалось выше (Раздел 1.0), при наличии определённых психических отклонений (депрессия, беспокойство, обсессивно-компульсивный синдром), а также ожирения сильной степени, алкогольной зависимости и сахарного диабета может наблюдаться гиперактивизация оси гипоталамус-гипофизнадпочечники при отсутствии истинного синдрома Кушинга, то есть, так называемый, не автономный гиперкортицизм. При этих условиях измерение уровней свободного кортизола в моче как первоначальный тест бывает менее полезным. В данном случае оптимальным является тест с введением низких доз дексаметазона. Результаты ранее проведённых исследований с применением различных доз дексаметазона и также различных критериев подавляемости позволяют предположить, что для снижения вероятности получения ложно положительного результата теста его проведению должно предшествовать, по меньшей мере, двухнедельное воздержание от приёма спиртного (84). Впервые описанный автором Liddle (85) в 1960 году, тест с введением низких доз дексаметазона первоначально использовался для определения уровня 17- гидроксикортикостероидов как индикатора подавления кортизола. Однако чувствительность и специфичность тестов при измерении уровней 17гидроксикортикостероидов или свободного кортизола в моче составляют менее 70-80%. Проще измерять уровень сывороточного кортизола, что, к тому же, имеет более высокую степень диагностической надёжности (78). Первоначально при пограничном значении подавления кортизола, составляющем 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл), чувствительность теста у взрослых больных была выше 95% (86). Степень чувствительности в отношении синдрома Кушинга в группе из 36 детей составляла 94% (87). В другом исследовании (9) при небольшой коррекции протокола исследования и с более низким критерием [38 нмоль/л (1,4 мкг/дл)] чувствительность теста составляла 90%. В отчётах о других исследованиях приводится более низкая степень диагностической надёжности теста с введением низких доз дексаметазона (7,88,89,90). В общей сложности у 92 больных при отсутствии синдрома Кушинга степень специфичности этого теста составляла 70% (95%-ный интервал достоверности, 69-87%). В 11 исследовании с участием 59 больных синдромом Кушинга чувствительность этого теста составляла 96% (91). Причина такого явного снижения степени специфичности остаётся пока неясной. Сывороточные уровни дексаметазона не измерялись, а у здоровых добровольцев уровни дексаметазона 2 часа после введения последней дозы составляли 13,0 ± 6,1 мкмоль/л (469,5 ± 220,4 мкг/дл). Имеющиеся в отношении взрослых людей данные о применении теста с введением низких доз дексаметазона, показывают, что этот тест обладает одинаковой или несколько меньшей диагностической надёжностью по сравнению с другими тестами, рекомендованными для первоначального тестирования (2). 3.4.4. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ ТЕСТА С ВВЕДЕНИЕМ В ТЕЧЕНИЕ 48 ЧАСОВ 2 МГ/ДЕНЬ ДЕКСАМЕТАЗОНА К общим комментариям по поводу тестов с введением дексаметазона, представленным в разделе Первоначальное тестирование по поводу теста с введением низких доз дексаметазона можно добавить следующее. Дексаметазон вводится в дозах по 0,5 мг в течение 48 часов, начиная с 09.00 утра в первый день, с 6-ти часовыми интервалами, то есть, в 09.00, 15.00, 21.00 и 03.00. Уровни сывороточного кортизола измеряются в 09.00 часов утра второго дня, то есть, через 6 часов после введения последней из доз. Авторы Yanovski и др. (9) предложили несколько иной протокол, а именно, вводить дексаметазон с 6-ти часовыми интервалами в течение 48 часов, но начиная с 12.00, а уровень сывороточного кортизола измерять в 08.00, то есть, через 2 часа после введения последней дозы, а не через 6 часов, как при традиционном протоколе. Для тестирования детей, имеющих вес более 40 кг, применяется протокол, используемый при тестировании взрослых, и, используемое в этом случае, пороговое значение для нормального подавления кортизола [< 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл)]. Для тестирования больных, имеющих вес менее 40 кг, доза должна корректироваться до 30 мкг/кг · день (и делиться на части) (8). 3.5. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ Степень диагностической надёжности других различных тестов, ранее применяемых при диагностике синдрома Кушинга (измерение уровней 17-кетостероидов, измерение уровней кортизола через 16 часов или произвольное измерение уровней кортизола, а также определение толерантности к инсулину), слишком низка, чтобы эти тесты можно было рекомендовать для применения (49). Недостаточно данных для оценки степени диагностической надёжности других тестов, например, теста с введением лоперамида. Реакция на проведение данных тестов, целью которых является установление причины синдрома Кушинга, (например, визуализация областей гипофиза, надпочечников или грудной клетки, измерение концентрации АКТГ, тест на стимуляцию секреции кортизол-высвобождающего гормона, тест на подавление кортизола при введении 8 мг дексаметазона) может быть нормальной у больных синдромом Кушинга и с отклонениями от нормы у здоровых людей. По этой причине для диагностики они не подходят (78). 3.6. – 3.8. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ Основу рекомендаций повторного тестирования больных с первоначально нормальными результатами теста, демонстрирующими прогрессирование объективных и субъективных признаков синдрома Кушинга составляют результаты наблюдений членов рекомендующего органа и связаны с тем фактом, что вероятность обнаружения наличия синдрома Кушинга при повторном тестировании может быть выше и что гиперкортицизм может развиваться параллельно при прогрессировании этого клинического синдрома, повышая степень правдоподобия того, что результаты повторного теста будут положительными. Аналогично этому рекомендации повторного тестирования больных с подозрением на наличие циклического синдрома Кушинга основаны на том факте, что у таких больных результаты теста могут быть нормальными при бессимптомном течении заболевания (93). Проведение тестирования и интерпретация результатов теста на наличие синдрома Кушинга требуют высокой квалификации специалиста (как в клиническом, так и лабораторном смысле), причём после этого может потребоваться либо комплексное тестирование для выявления причины и определения вида хирургического вмешательства, либо убедительное заверение больного, что у него не выявлено синдрома Кушинга. В связи результаты наблюдений членов рекомендующего органа показывают, что обращение в эндокринологические центры, оказывающие консультации по поводу синдрома Кушинга и заинтересованные в выявлении, страдающих им, лиц с атипичными результатами первоначального тестирования, вероятно, связано с улучшением исходов случаев заболевания. В основе рекомендаций по дополнительному тестированию больных с неодинаковыми результатами тестов лежит осведомлённость о том, что такие неодинаковые результаты могут наблюдаться у некоторых больных синдромом Кушинга, в особенности у лиц с лёгкой степенью заболевания или циклическим её типом. Также у некоторых людей при отсутствии синдрома Кушинга результаты могут быть минимально атипичными, но неодинаковыми. Провести различие между этими группами больных сложно, при этом на сегодняшний день не существует ни одной верной стратегии диагностики. Правильность результатов тестов должна оцениваться в свете имеющихся для каждого отдельного случая предостережений, а также для каждого вида теста и анализа. Например, можно не принять атипичный результат измерения уровня свободного кортизола в моче в том случае, если объём образца и уровень креатинина наводят на мысль об избыточности материала для анализа. Необходимо рассмотреть возможность интерференции основных лежащих в основе гиперкортицизма заболеваний, (Таблица 2), а тестирование повторить после лечения или ремиссии. Полезным для выявления прогрессирования клинических и биохимических особенностей заболевания может оказаться отсрочка в 12 дополнительном тестировании. Больного следует заверить, что при гиперкортицизме лёгкой степени такая задержка чревата минимальным риском. Последующая оценка 3.8. Для последующей оценки в случае получения атипичных результатов первоначального тестирования посредством одного из высоко чувствительных тестов рекомендуется провести другой рекомендуемый тест (Рис.1, (1 │○○○). 3.8.1. В специфических ситуациях в качестве дополнительного предлагается использовать комбинированный тест с введением дексаметазона и кортизол высвобождающего гормона или провести измерение полночного сывороточного уровня кортизола (Рис.1, (1 │○○○). 3.8.2. До получения дополнительных данных, подтверждающих возможность использования теста с введением дезмопрессина, предлагается воздержаться от его использования, исключая научные исследования (2 │○○○). 3.8.3. Рекомендуется воздержаться от дальнейшего тестирования по поводу синдрома Кушинга лиц с одинаково отрицательными результатами в двух различных тестах (исключая лиц с подозрением на очень редкий случай циклического заболевания) (1 │○○○). 3.8.4. Рекомендуется провести тестирование для выявления причины синдрома Кушинга у больных с одинаково положительными результатами в двух различных тестах, при условии отсутствия подозрения о наличии гиперкортицизма, развившемся не в связи с синдромом Кушинга (Таблица 2) (1 │○○○). 3.8.5. Предлагается провести дальнейшую оценку и отслеживание состояния нескольких больных с одинаково отрицательными результатами теста с подозрением на наличие циклического заболевания, а также больных с противоречивыми результатами тестов, в особенности при высокой вероятности наличия синдрома Кушинга, обнаруженной в ходе предварительного тестирования (2│○○○). 3.8. КОММЕНТАРИИ Если результаты первоначального тестирования атипичны, подтвердить или опровергнуть наличия заболевания, а также возможности их ложно-положительного характера поможет консультация эндокринолога. В тех случаях, когда вероятность наличия синдрома Кушинга при предварительном тестировании высока, но нормальна при первоначальном, выявлению больных с лёгкой степенью заболевания поможет дополнительное тестирование альтернативное . 3.8.1. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ТЕСТА С ВВЕДЕНИЕМ В ТЕЧЕНИЕ 48 ЧАСОВ 2 МГ/Д ДЕКСАМЕТАЗОНА И КОРТИЗОЛ ВЫСВОБОЖДАЮЩЕГО ГОРМОНА Разработка комбинированного теста со стимуляцией кортизол высвобождающим гормоном стала следствием попыток улучшить степень чувствительности теста с введением в течение 48 часов 2 мг/д дексаметазона. Теоретически дексаметазон подавляет сывороточные уровни кортизола у лиц с отсутствием синдрома Кушинга, а также у небольшого числа людей с синдромом Кушинга, но при определённом уровне кортизол высвобождающего гормона у больных синдромом Кушинга должно наблюдаться повышение уровней АКТГ и кортизола. Тест заключается во введении в течение 48 часов 2 мг/д дексаметазона, за последней дозой которого следует внутривенное введение 1 мкг/кг кортизол высвобождающего гормона. Уровень кортизола измеряется через 15 минут после этого. Данные одних из первых отчётов о проведении такого комбинированного теста демонстрировали высокую степень диагностической надёжности (92,94). После введения кортизол высвобождающего гормона ожидаемая реакция наблюдалась у всех 8 человек из 59 больных с подтверждённым наличием синдрома Кушинга, у кого уровень подавляемого кортизола до введения кортизол высвобождающего гормона составлял менее 1,4 мкг/дл (< 38 нмоль/л, чувствительность 86%). У данных последующих отчётов была более низкая степень диагностической надёжности как у теста с введением дексаметазона, так и у комбинированного теста (7,88,89,90). Всего у 92 лиц с отсутствием синдрома Кушинга степень специфичности теста с введением низких доз дексаметазона составляла 70% (95%-ный интервал достоверности, 69-87%), что сравнимо с 60%-ной степенью специфичности комбинированного теста (95%-ный интервал достоверности, 59-79%). У 59 больных синдромом Кушинга степень чувствительности для теста с введением низких доз дексаметазона составляла 96%, а для комбинированного теста с введением дексаметазона и кортизол высвобождающего гормона 98%. Причины различия в реакциях на оба теста пока остаются неясными. Как уже отмечалось, любой тест с введением дексаметазона может давать как ложно положительные, так и ложно отрицательные результаты в условиях, в которых изменяется метаболический клиренс вещества, Кроме того, определённое влияние на результаты анализов кортизола может оказывать методика их проведения. 3.8.1. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ КОМБИНИРОВАННОГО ТЕСТА Проведение комбинированного теста с введением дексаметазона и кортизол высвобождающего гормона может оказаться полезным при обследовании больных с противоречивыми результатами измерения уровней свободного кортизола в моче. Для исключения возможности получения ложно положительного результата уровень дексаметазона должен измеряться во время введения кортизол высвобождающего гормона, а анализ уровня сывороточного кортизола должен быть достаточно точным при таких низких уровнях обнаружения. 13 Кроме того, возможно, что особую роль играет 2-ух часовой интервал между введением дексаметазона и кортизол высвобождающего гормона, поэтому необходимо соблюсти все правила проведения теста и анализа. В США используется, одобренный для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга Управлением по Контролю Качества Пищевых Продуктов, Лекарственных Препаратов и Косметических Средств США коммерческий кортизол высвобождающий гормон с пептидной последовательностью овцы (под названием ACTREL, шведской фирмы Ferring Corp.). В Европе широкое распространение получил гормон с пептидной последовательностью человека (фирма Ferring), но у него более низкий, чем у гормона с пептидной последовательностью овцы, стимулирующий эффект (95). 3.8.1. УРОВНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ИЗМЕРЕНИЯ ПОЛНОЧНОГО УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО КОРТИЗОЛА Как уже отмечалось, основу этого теста составляет та особенность, что у больных синдромом Кушинга самый низкий уровень сывороточного кортизола ночью не достигается. В связи со сложностью его проведения этот тест не рекомендуется использовать для первоначального тестирования по поводу синдрома Кушинга. Однако этот тест может быть полезен в некоторых специфических ситуациях, описанных ниже. При различных диагностических критериях полночный уровень сывороточного кортизола может измеряться в состоянии сна или бодрствования. Как и в случае со всеми другими тестами, применение более высоких диагностических критериев связано со снижением степени чувствительности, но повышением степени специфичности теста. Измерение полночного уровня сывороточного кортизола в состоянии сна Высокую степень чувствительности (100%) в отношении синдрома Кушинга продемонстрировали результаты одного из исследований с единичным измерением уровня сывороточного кортизола в состоянии сна выше 1,8 мкг/дл (> 50 нмоль/л) (96). Результаты же более недавних исследований подтверждают низкую специфичность этого критерия (20,2%), при этом более высокая специфичность (87%) получается при использовании порогового значения уровня, составляющего 7,5 мкг/дл (7). У 105 детей с синдромом Кушинга специфичность измерения полночного уровня сывороточного кортизола в состоянии сна оказалась выше, чем при измерении уровня свободного кортизола в моче (99 против 88%) (30). При использовании данного теста в отношении лиц с высокой клинической степенью подозрения о наличии синдрома Кушинга с нормальными результатами измерения уровня свободного кортизола в моче и полным подавлением кортизола при введении дексаметазона пороговое значение полночного уровня сывороточного кортизола выше 1,8 мкг/дл в состоянии сна или выше 7,5 мкг/дл в состоянии бодрствования повышает вероятность наличия синдрома Кушинга (96). И, наоборот, при низкой степени подозрения о наличии синдрома Кушинга, то есть, при простом ожирении, но отсутствии подавления дексаметазоном и немного повышенными уровнями свободного кортизола в моче, уровень полночного кортизола в состоянии сна ниже 1,8 мкг/дл является эффективным показателем отсутствия синдрома Кушинга на момент обследования больного (7). Измерение полночного уровня сывороточного кортизола с целью исключения наличия синдрома Кушинга при пороговом значении ниже 1,8 мкг/дл может также использоваться в контексте отсутствия подавления дексаметазоном в связи с приёмом противосудорожных препаратов (97). Вполне вероятно, что настолько же эффективными могут быть результаты измерения уровня полночного сывороточного уровня кортизола в состоянии бодрствования, но напрямую таких исследований пока не проводилось. Подытоживая, можно сказать, что данные различных исследований о степени диагностической надёжности полночного уровня сывороточного кортизола у взрослых больных и несогласованны, при этом, по меньшей мере, результаты одного из таких исследований показывают, что этот тест повышает диагностическую надёжность измерения уровней свободного кортизола в моче и теста с введением 1 мг дексаметазона (2). Измерение полночного уровня сывороточного кортизола в состоянии бодрствования Намного проще производится отбор образцов для измерения полночного сывороточного уровня кортизола в состоянии бодрствования больного. Результаты первых исследований позволяли предположить, что уровни полночного сывороточного кортизола выше 7,5 мкг/дл (> 207 нмоль/л) обладают степенью чувствительности и специфичности выше 96% (98,99). Однако при использовании этого порогового значения для исследования в когорте лиц, страдающих ожирением, специфичность составляла лишь 83% (100). Повышение степени специфичности, когда используются более высокие пороговые значения, неизбежно происходит за счёт степени чувствительности, при этом полночные уровни сывороточного кортизола выше 8,3-12 мкг/дл обладают 90-92%ной чувствительностью при 96%-ной специфичности (63,101). 3.8.1. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ ИЗМЕРЕНИЯ ПОЛНОЧНОГО УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО КОРТИЗОЛА Во избежание получения ложно положительных результатов теста из-за стресса в связи с госпитализацией измерение полночного уровня сывороточного кортизола в состоянии сна требует присутствия больного в стационаре в течение 48 часов и более, потому данный тест в некоторых учреждениях медицинской практики не применяется. Во избежание получения ложно положительных результатов при измерении уровня кортизола в состоянии сна образцы крови можно отбирать, либо разбудив больного на 5-10 минут, либо посредством постоянного катетера (96). У маленьких детей самый низкий уровень кортизола может наблюдаться раньше полуночи. При отборе образца крови для анализа сывороточного кортизола в состоянии сна у детей следует провести предварительную катетеризацию. 14 3.8.2. КОММЕНТАРИИ ПО ПОВОДУ СТИМУЛИРУЮЩЕГО ТЕСТА ДЕЗМОПРЕССИНОМ Процедура стимулирующего теста дезмопрессином включает измерение уровня АКТГ в плазме крови до и через 10,20 и 30 минут после внутривенного введения 10 мкг 1-дезамино-8-д-аргинин вазопрессина. В общем, у больных синдромом Кушинга наблюдается повышение уровня АКТГ, но у некоторых из них с иной причиной заболевания, а также у лиц, не страдающих синдромом Кушинга, реакция на этот тест отсутствует (7,22,102). Степень чувствительности теста у больных с болезнью Кушинга составляла 82-87%, когда добавлялись данные больных синдромом Кушинга степень чувствительности была в диапазоне от 63 до 75%. Диапазон специфичности составлял от 85 до 91%. До получения дополнительных данных о возможности применения этого теста для обследования более крупной популяции больных синдромом Кушинга, вызванного любыми причинами, представляется целесообразным ограничить применение этого теста рамками исследовательских работ. 4.0. ОСОБЫЕ ПОПУЛЯЦИИ/СООБРАЖЕНИЯ 4.1. Беременность. При первоначальном обследовании состояния беременной женщины рекомендуется измерять уровни свободного кортизола в моче и воздержаться от применения теста с введением дексаметазона (1 │○○○). 4.2. Эпилепсия. При тестировании больных, принимающих антиэпилептические препараты, которые, как известно, усиливают клиренс дексаметазона, рекомендуется воздержаться от введения дексаметазона, но измерять неподавленные уровни кортизола в крови, слюне или моче (1 │○○○). 4.3. Почечная недостаточность. При первоначальном тестировании по поводу синдрома Кушинга лиц с сильной почечной недостаточностью предлагается лучше применять введение 1 мг дексаметазона на ночь, чем измерение уровня свободного кортизола в моче (2 │○○○). 4.4. Циклический синдром Кушинга. Для тестирования лиц с подозрением на наличие циклического синдрома Кушинга предлагается измерять уровень свободного кортизола в моче или полночный уровень кортизола в слюне, но не применять введение дексаметазона (2 │○○○). 4.5. Инциденталома надпочечников. Для тестирования лиц с подозрением на наличие синдрома Кушинга лёгкой степени предлагается проводить тест с введением 1 мг дексаметазона на ночь или измерять полночный уровень кортизола, но не измерять уровень свободного кортизола в моче (2 │○○○). 4.1. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ВЫБОРА МЕТОДОВ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН Затруднён скрининг в отношении гиперкортицизма беременных женщин, в особенности во втором и третьем триместрах. Экскреция свободного кортизола с мочой в первом триместре бывает в норме, однако она повышается почти в три раза к концу срока беременности и получаемые величины очень похожи на те, что наблюдаются у женщин с синдромом Кушинга (103). Таким образом, в качестве подтверждения наличия синдрома Кушинга у беременной женщины могут служить уровни свободного кортизола в моче во втором или третьем триместре, в 3 раза превышающие верхний предел нормы. Циркадные вариации уровня сывороточного кортизола при нормальной беременности сохраняются, хотя величины самого низкого полночного уровня кортизола бывают выше. В то время как циркадная вариация является характерной особенностью синдрома Кушинга, пороговые диагностические значения вечернего уровня кортизола в сыворотке крови или слюне беременных женщин неизвестны (103,104). Более того, подавление кортизола сыворотки и мочи дексаметазоном при беременности сглаживается (105). В этой связи тест с введением дексаметазоном имеет повышенный потенциал получения ложно положительных результатов при беременности. 4.2. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ВЫБОРА МЕТОДОВ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ БОЛЬНЫХ, ПРИНИМАЮЩИХ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Как отмечалось выше (см. раздел 3.4. Комментарии по поводу тестов с введением дексаметазона), обычно принимаемые противосудорожные препараты, к числу которых относятся фенитоин, фенобарбитон и карбамазепан, индуцируют, опосредованный цитохромом Р450 3А4, ферментный клиренс дексаметазона печенью и могут стать причиной ложно положительных результатов теста с введением дексаметазона. Однако нет данных о продолжительности периода необходимого для возвращения метаболизма дексаметазона в норму после отмены таких препаратов, кроме того, в клинических условиях смена препаратов может быть невозможна. В этой ситуации правильным может быть переключение на приём препаратов, индуцирующих неферментный клиренс, но для исключения синдрома Кушинга у таких больных лучше провести другой тест, например, измерить полночный уровень кортизола в слюне или сыворотке (97). 4.3. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ВЫБОРА МЕТОДОВ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Как отмечалось выше (см. раздел 3.4.1), уровень экскреции свободного кортизола с мочой снижается при клиренсе креатинина 60 мл/мин, и бывает достаточно низким при клиренсе ниже 20 мл/мин (53). Хотя циркадный ритм секреции кортизола наблюдался в ходе одного из исследований, нет данных о концентрации полночного кортизола ни в сыворотке, ни в моче в этой популяции (106). Однако известно, что уровни свободного кортизола в сыворотке крови, измеренные в течение 24 часов, оказываются повышенными (106). В результате нормальный (низкий) полночный уровень кортизола, вероятно, является основанием для исключения наличия синдрома Кушинга, но диагностический порог для кортизола как сыворотки, так и слюны остаётся пока неизвестным. Есть данные, как о нормальном, так и атипичном поглощении и метаболизме 1 мг 15 дексаметазона, а также реакции кортизола (107,108,109). Нормальной реакция на введение 3 и 8 мг дексаметазона была у некоторых, но не у всех больных (106, 108). В отсутствие дополнительных данных, нормальная реакция на введение 1 мг дексаметазона, вероятно, может служить основанием для исключения наличия синдрома Кушинга, но атипичная реакция диагностической не является. 4.4. УРОВЕНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ВЫБОРА МЕТОДОВ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ЦИКЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ КУШИНГА Эпизодическая избыточная секреция кортизола, происходящая в соответствии с циклической моделью с максимумами, промежуток между которыми составляет от нескольких дней до нескольких месяцев, представляет собой редкое явление (93). Поскольку результаты тестов с введением дексаметазона могут быть нормальными у больных с цикличностью заболевания в связи с гиперкортицизмом проведение этих тестов в отношении больных с подозрением о циклическом синдроме не рекомендуется. Вместо них лучше цикличность может быть продемонстрирована при измерении уровней свободного кортизола в моче или в слюне. Рекомендуется отслеживать состояние больных с высокой степенью подозрения о наличии циклического заболевания, но с нормальными результатами первоначального тестирования, и проводить повторное тестирование, по возможности совпадающее по времени с проявлением клинических симптомов заболевания. 4.5. УРОВНЬ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ ДАННЫХ ПО ПОВОДУ ВЫБОРА МЕТОДОВ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ИНЦИДЕНТАЛОМОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ В этой популяции для выявления лиц с синдромом Кушинга измерение уровня свободного кортизола в моче обладает меньшей по сравнению с введением 1 мг дексаметазона или измерением полночного уровня кортизола специфичностью (20,21,22,23). Согласия по поводу оптимального алгоритма или диагностического критерия для теста с введением 1 мг дексаметазона пока не достигнуто. Подтверждением диагноза синдрома Кушинга у больных с инциденталомой надпочечников может служить концентрация подавляемого АКТГ или дегидроэпиандростерон сульфата (20,21,22,23). В этой специфической популяции измерение уровней АКТГ или дегидроэпиандростерон сульфата не является частью процедуры первоначального тестирования больного с клиническими признаками синдрома Кушинга, но может указывать на наличие скрытой гиперфункции надпочечников. 16 Рисунок 1. Алгоритм для тестирования больных с подозрением о наличии синдрома Кушинга. Все формулировки являются рекомендациями, исключая те, в которых есть слово «предлагается». Диагностическим критерием, наводящим на мысль о наличии синдрома Кушинга, является уровень свободного кортизола в моче выше нормального диапазона для выбранного типа анализа, уровень сывороточного кортизола выше 1,8 мкг/дл (50 нмоль/л) после введения 1 мг дексаметазона и уровень полночного уровня сывороточного кортизола в слюне выше 145 нг/дл (4 нмоль/л). 5. ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Те данные, на основании которых были разработаны данные рекомендации, имеют низкий или очень низкий уровень доказательности в связи с ограниченностью информации о связи между применяемыми диагностическими стратегиями и исходами заболевания, поэтому основная работа сводилась к разработке, верификации и подтверждению ценности диагностических тестов. Это может объясняться редкостью заболевания и разнообразием диагностических тестов. Кроме того, опубликованные данные, которые зачастую поступают от крупных специализированных центров, могут иметь обусловленную субъективными факторами, 17 систематическую ошибку оценки более сложных диагностических случаев, более высокой вероятности в предварительном тестировании и более тяжёлой степени заболевания. Такая ошибка оценки может стать вызвать избыточно оптимистический взгляд на процедуру диагностического тестирования, в особенности, в сравнении с ожидаемой эффективностью этих процедур в невыбранных популяциях в обычной клинической практике. Все эти вопросы говорят о необходимости дальнейшего исследования и улучшения методов исследования для определения, будет ли такое тестирования способствовать улучшению исходов заболевания. Значительным образом лечение больных гиперкортицимом может быть улучшено, если исследование проводить в нижеследующих областях: 1. Объединение информации.. Получение обязательства от эндокринологов, поддержанных национальными и международными обществами эндокринологов и финансирующими организациями, создать базы данных о больных, протестированных по поводу синдрома Кушинга, предусматривающие последующее объединение информации о диагностических тестах. Посредством такой объединённой информации будет возможно определить специфические объективные и субъективные признаки и получить сведения о наиболее надёжных стратегиях тестирования. 2. Стандартизация анализов. Качество диагностики синдрома Кушинга в значительной степени зависит от качества и выполнения анализов (РИА, иммуносорбентный анализ с ферментный меткой или тандемная масс спектрометрия) для определения значений уровней кортизола, будь то, уровни кортизола в сыворотке, слюне или моче. Клиницистам необходима большая уверенность в целесообразности (или нецелесообразности) проводимого для них анализа и осведомленность о вариабельности полученных результатов по отношению к опубликованным пороговым значениям. В качестве арбитров в особо трудных случаях могут выступать национальные лаборатории, поэтому особую важность приобретает получение разрешения на это органов здравоохранения/страховых компаний. 3. Повышение оптимальности данных о клинических исходах и целенаправленные клинические исследования. Первоначальное тестирование по поводу гиперкортицизма может быть необходимым по той причине, что его результаты окажут благоприятный эффект на столь важные для больных исходы их заболевания. Существует насущная потребность в исследовании исходов излечения больных синдромом Кушинга в современной медицинской практике. В частности данные о необходимости лечения лёгкой формы заболевания или, так называемого, субклинического синдрома Кушинга, в особенности у больных с инциденталомами надпочечников. Для информирования клиницистов и больных об оптимальности лечения заболевания необходимо проведение хорошо организованных рандомизированных клинических исследований высокого уровня качества, сравнивающих различные стратегии диагностики и лечения. 18
