Реципрокная транслокация

Министерство образования Республики Беларусь
Белорусский государственный педагогический университет имени
Максима Танка
Л.М. Кукушкина
Генетические и клинические особенности детей
с нарушениями психофизического развития
Учебное пособие
Минск 2001
2
Аннотация
К учебному пособию Л.М. Кукушкиной «Генетические и клинические
особенности детей с нарушениями психофизического развития»
В
доступной
форме
излагаются
необходимые
сведения
о
генетических причинах возникновения генных и хромосомных болезней.
Изложены клинические симптомы наследственных хромосомных и
генных болезней; типы наследования моногенных болезней.
Предлагаются практические задания для самостоятельной подготовки
студентов.
Адресуется студентам дефектологического факультета.
3
ВВЕДЕНИЕ
На дефектологическом факультете педагогического университета
читается курс «Основы генетики в дефектологии». Существенная роль
генетических факторов в происхождении психического недоразвития,
сенсорных нарушений, речевых расстройств и отклонений в
эмоционально-волевой сфере у детей в настоящее время достаточно
аргументирована. Специалисты–дефектологи должны строить свою
работу с такими детьми на основе причин, характера и структуры
дефекта. В связи с этим, целью курса «Основы генетики в
дефектологии» является формирование у студентов знаний о причинах и
механизмах формирования отклонений в развитии и разработка методов
коррекции с учетом прогноза наследственно обусловленных
заболеваний органов слуха, зрения, интеллекта.
В пособии рассматриваются наиболее важные вопросы, которые
являются необходимой предпосылкой квалифицированного и
эффективного педагогического воздействия на больного ребенка. В
содержании темы «Хромосомные болезни человека» рассматриваются
генетические особенности и фенотипические признаки синдромов,
обусловленных геномными и хромосомными мутациями. В содержании
темы «Наследственные генные болезни» раскрываются генетические
особенности и фенотипические признаки наследственных генных
болезней.
Для эффективной организации самостоятельной работы студентам
предлагаются вопросы и практические задания для самоконтроля и
самостоятельной
подготовки.
В
заданиях
предусмотрена
самостоятельная поисковая деятельность студентов в соответствии с
современными требованиями к уровню подготовки специалистов.
Выполнение таких заданий способствует более глубокому пониманию и
прочному усвоению важнейших основ теории.
Таким образом, пособие содержит материалы, которые помогут
студентам–дефектологам усвоить объем теоретических знаний,
необходимых для определения методов коррекционной работы на
основе понимания причин, характера и структуры дефекта.
Настоящее пособие составлено в соответствии с программой
данного курса на материале лекций, прочитанных автором в течение
ряда лет.
4
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА
В ядрах соматических клеток человека присутствует диплоидный
набор хромосом, содержащий 46 хромосом, т.е. 23 пары. Из них 22 пары
– аутосомы и одна пара половых хромосом (XX – у женщин и XY – у
мужчин). Совокупность хромосом клетки, характеризующаяся их
числом, размером и формой называется кариотипом. Хромосома – это
ДНК, связанная с белками гистонами. Благодаря спирализации ДНК и
упаковке белками длинная молекула ДНК на стадии метафазы митоза
максимально укорачивается. Митотическая хромосома состоит из двух
сестринских хроматид и центромеры. В зависимости от расположения
центромеры
хромосомы
морфологически
разделяют
на
метацентрические – центромера расположена посередине хромосомы,
субметацентрические – центромера больше смещена к одному из краев и
акроцентрические – центромера расположена в теломерном участке
хромосомы. В начале семидесятых годов был разработан метод
дифференциальной окраски хромосом. Схематическое изображение
дифференциальной G–окраски хромосом представлено на рис. 1.
Каждая хромосома человека содержит только ей свойственную
последовательность полос, что позволяет точно идентифицировать
каждую хромосому. Поперечная исчерченность хромосом есть результат
неравномерной конденсации гетеро (высокоспирализованная ДНК) и
эухроматина (релансированная ДНК) на протяжении всей длины
хромосомы. Хромосомы в метафазе максимально конденсированы.
Хромосомные
болезни
–
группа
патологических
состояний,
обусловленных изменениями в хромосомном наборе. По характеру
изменений в наборе хромосом выделяют геномные и хромосомные
мутации.
Г е н о м н ы е мутации связаны с нарушением числа хромосом в
кариотипе. Могут быть двух видов: полиплоидными и анеуплоидными.
5
Полиплоидия
–
изменение числа хромосом в кариотипе,
кратное гаплоидному набору (3n, 4n).
Рис. 1. Схематическое изображение дифференциальной G–окраски хромосом
6
А н е у п л о и д и я (гетероплоидия) – изменение числа хромосом в
кариотипе некратно гаплоидному набору. В результате гетероплоидии
возникают особи с аномальным числом хромосом: моносомики (2n-1),
полисомики, тетрасомики и т.д. Данные по частоте геномных мутаций у
человека приведены в таблице 1.
Таблица 1
Нарушения, связанные с различными типами
анеуплоидии у человека (по Айала, 1988)
Хромосомы
Синдромы
Частота среди
новорожденных
Аутосомы
Трисомия 21
Дауна
1/700
Трисомия 13
Патау
1/5 000
Трисомия 18
Эдвардса
1/10 000
Половые хромосомы (женские)
ХО, Моносомия
Тернера
1/500
ХХХ, Трисомия
ХХХ-синдром
1/700
Половые хромосомы (мужские)
ХХУ
ХХУУ
ХУУ
Клайнфельтера
Клайнфельтера
Дубль У
1/500
1/500
1/1 000
Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией
нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза-I и
анафаза-II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по
количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают
гетероплоидные зиготы (рис. 2).
Хромосомные мутации (хромосомные перестройки, хромосомные
аберрации) приводят к изменению числа, размеров и организации
хромосом.
Известны перестройки разных типов (рис. 3):
1. делеция –выпадение участка хромосомы;
7
2. дупликация – дважды или многократно повторяющийся набор генов,
локализованных в определенном участке хромосомы;
3. инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов;
4. транслокации – межхромосомные перестройки, при которых
участок хромосомы перемещается на другое место гомологичной или
негомологичной хромосомы.
Рис. 2. Схематическое изображение нерасхождения одной пары
хромосом в I мейотическом делении (Н.П. Бочков и др., 1984);
А – мейотическое деление I и II;
Б – зиготы: 1 – трисомия, 2 – моносомия
Выделяют несколько типов транслокаций:
 реципрокные
хромосом;
–
взаимный обмен участками негомологичных
8
 н е р е ц и п р о к н ы е (транспозиции) – участок хромосомы изменяет
свое положение или включается в другую хромосому без взаимного
обмена (рис. 4а,б);

ц е н тр и ч е с к и е (робертсоновские) – происходят при слиянии двух
центромер
негомологичных
акроцентрических
хромосом,
с
образованием одной мета- или субметацентрической хромосомы
(рис.4в,г).
Рис. 3. Схематическое изображение перестроек разного типа
А
Б
Транслокация 14/14
Транслокация 7/14
Г
9
B
Транслокация 14/21
Транслокация 21/22
Рис. 4. Типы транслокаций
Для обозначения хромосомных перестроек разработана специальная
номенклатура (табл. 2)
Таблица 2
Номенклатурные символы для обозначения хромосомных перестроек
Делеция
Дупликация
Инверсия
Все
del
dup
inv
символы
Транслокация
Реципрокная транслокация
Робертсоновская
транслокация
перестроек
помещают
перед
t
rep
rob
обозначением
измененных хромосом, а перестроенные хромосомы заключают в
скобки: 46XXdel(Xq) – женский кариотип с 46 хромосомами и делецией
длинного плеча Х-хромосомы.
АНОМАЛИИ В СИСТЕМЕ АУТОСОМ
В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии
по
аутосомам
заканчиваются
летально
еще
в
первые
дни
эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более
поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у
человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y.
Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения
в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются
трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром
10
«кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX,
XYY и моносомия XO.
БОЛЕЗНЬ ДАУНА
(трисомия 21; 47,XX(XY)+21)
Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает
затруднений (рис. 5). При болезни Дауна встречается от 9 до 29
соматических аномалий. Чаще при этом синдроме имеются:

Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным
лицом, эпикант;

Пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке);

Маленькие недоразвитые ушные раковины;

Увеличенный «складчатый» язык;

Широкие
кисти
с
короткими
пальцами
и
укороченными
искривленными пятыми пальцами (клинодактилия);

Поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья
складка»);

Расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.
11
Рис.5. Симптомы трисомии 21
Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом.
Известно, что примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные
формы глазной патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.
Большое
патогенеза
внимание
синдрома
в
последние
Дауна.
В
годы
настоящее
уделяется
время
изучению
предложена
объединенная генетическая гипотеза синдрома Дауна и болезни
Альцгеймера. В статусе таких больных выявляется преждевременное
старение,
преобладание
дегенеративных
сосудистых
нарушений,
сахарный диабет, катаракта, липофусциноз, амилоидоз, избирательное
повреждение
холинергических
нейронов
в
базальных
ганглиях,
склонность к злокачественным новообразованиям, специфические
нарушения слуха и другие признаки, а главное – характерные
нарушения интеллекта, напоминающие таковые при старческой болезни
Альцгеймера.
12
Использование цитогенетичеcких методов исследования показало,
что примерно 80% всех случаев простой трисомии 21 имеет материнское
происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всех
случаев «материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением
хромосом 21-ой пары во втором делении мейоза, а остальные –
ошибками первого деления мейоза.
БОЛЕЗНЬ ДАУНА ТРАНСЛОКАЦИОННОЙ ФОРМЫ
Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4%
случаев. Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46,
так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13,
14, 15 и 22 (рис.6)
Рис. 6. Транслокация 14/21.
При
транслокационном
фенотипически
здоровых
варианте
синдрома
родителей
может
Дауна
быть
один
из
носителем
сбалансированной транслокации. В кариотипе этих родителей имеется
по 45 хромосом. Одна хромосома состоит как бы из двух частей и
содержит генетический материал недостающей хромосомы (рис.8),
поэтому при общем числе хромосом, равном 45, нет утери генетического
материала, а перестройка сбалансирована. Примерно в 1/3 всех случаев
транслокационный вариант синдрома Дауна имеет наследственный
характер. Выявление у кого-либо из родителей сбалансированной
транслокации определяет необходимость пренатальной диагностики.
13
СИНДРОМ ЭДВАРДСА
(трисомия 18; 47, XX(XY)+18 )
При кариологичеком обследовании больных выявляется лишняя
хромосома из группы Е (хромосома 18), (рис. 7).
Рис. 7. Симптомы трисомии 18
Фенотипические
проявления
синдрома
Эдвардса
довольно
характерны:

Долихоцефальный череп, сдавленный с боков, с низким лбом и
широким выступающим затылком;

Глазные щели узкие; эпикант;

Нижняя челюсть маленькая, скошена назад (микроретрогнатия);

Рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой;

Шея короткая, с крыловидной складкой.
Аномалии опорно-двигательного аппарата:
14
 Кисти и пальцы короткие, пятые пальцы искривлены, пальцы
сжаты в кулак, второй и пятый пальцы расположены сверху и
прикрывают прижатые к ладони второй и четвертый пальцы;
 Первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия второго и
третьего пальцев;
 Форма стопы в виде «качалки».
Почти 95% больных имеют пороки сердца, крупных сосудов,
мочеполовой системы, аномалии органов пищеварения. Прогноз для
жизни неблагоприятный.
СИНДРОМ ПАТАУ
(трисомия 13; 47, XX(XY)+13 )
При кариологическом анализе соматических клеток больных
выявляется лишняя хромосома из группы D (хромосома 13) (рис. 8).
Клиническая картина типична:

Микроцефальный череп с низким скошенным лбом и вдавленными
височными областями;

Глазные щели узкие, расположены горизонтально, растояние между
ними уменьшено (гипотелоризм), почти всегда встречается глазная
патология;

Ушные раковины расположены низко, маленькие мочки прижаты к
голове, завитки неправильной формы;

Череп с углублениями в теменно-затылочной области, растояние
между теменными буграми увеличено;

Демонстративным признаком синдрома Патау являются «заячья
губа» и «волчья пасть». Расщелины могут быть как двусторонними,
так и односторонними. Почти всегда расщепление верхней губы
сопровождается расщелиной неба.
15
Рис. 8. Симптомы трисомии 13
Аномалии костно-мышечной системы:

Полидактилия на верхних и нижних конечностях;

Второй и четвертый пальцы согнуты, приведены к ладони и
перекрыты первым и пятым пальцами ;

Выявляются дефекты развития практически всех систем и органов;

Мозг часто не разделен на полушария, гипоплазия лобных долей,
мозжечка.
У 50% больных выявляются пороки развития мочевыводящих
путей: кистозная почка , гидронефроз, дисплазия почек, у 50% девочек
находят удвоение влагалища и двурогую матку с гипоплазией яичников.
Прогноз для жизни неблагоприятный.
СИНДРОМ «КОШАЧЬЕГО КРИКА»
(синдром 5р–)
Наиболее частый из всех синдромов делеции аутосом – синдром
делеции короткого плеча хромосомы 5. У больных при кариологическом
16
анализе обнаруживается укорочение короткого плеча одной из хромосом
группы В (рис.9)
Рис. 9. Симптомы делеции короткого плеча хромосомы 5
Фенотипичекими признаками синдрома являются:

Микроцефалия;

Круглое «лунообразное» лицо в первые годы жизни и узкое лицо в
более старшем возрасте;

Антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, катаракта,
очаги пигментации сетчатки, атрофия зрительных нервов;

Плоская спинка носа, высокое небо;

Ушные раковины деформированы;

Синдактилия пальцев ног, косолапость, мышечная гипотония;

Своеобразный симптом – плач при рождении, напоминающий крик
кошки. Он присутствует у детей первого года жизни. Обусловлен
нарушением
деятельности
центральной
нервной
системы
и
17
изменениями
гортани
(уменьшение
надгортанника,
сужение
гортани, отечность слизистой оболочки).
Прогноз для жизни зависит от выраженности симптомов. Многие
больные доживают до подросткового возраста. Умственная отсталость
всегда глубокая. Окончательный диагноз устанавливается в результате
исследования кариотипа.
АНОМАЛИИ В СИСТЕМЕ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА
(моносомия Х; 45, XО )
Для синдрома характерно отсутствие в кариотипе половой Ххромосомы (рис.10). Частота встречаемости 1:3000, среди девочек,
страдающих олигофренией – 1:1500. Частота синдрома возрастает среди
низкорослых женщин с недоразвитием вторичных половых признаков и
аменореей.
Большинство больных с синдромом Шерешевского–Тернера имеют
нормальный или близкий к норме интеллект, но умственная отсталость у
них встречается чаще, чем в общей популяции. Интеллектуальные
нарушения обычно сочетаются с недоразвитием эмоционально-волевой
сферы: больные повышенно внушаемы, несколько некритичны, упрямы,
часто эйфоричны.
Диагностика синдрома возможна уже в период новорожденности:

Девочки рождаются с низкой массой тела и небольшого роста;

Отмечается отечность кистей и стоп;

Низкий рост волос на шее, шея короткая с крыловидными
складками, идущими от сосцевидных отростков к плечам;

Характерна чрезмерная подвижность кожи на шее.
18
Рис. 10. Симптомы моносомии Х-хромосомы.
Отмечаются множественные аномалии развития:

Эпикант, антимонголоидный разрез глаз;

Низко расположенные ушные раковины;

Гипомимия («лицо сфинкса»);

Микроретрогнатия, высокое небо, аномалии зубов.

Важными
диагностическими
признаками
являются
также
врожденные пороки сердца, низкий рост (в 98% случаев), половой
инфантилизм с первичной аминореей, часты гипоплазия или
гипертрофия
ногтевых
пластинок,
гиперпигментация
Наблюдаются дефекты зрения (22%) и слуха (52%)
Характерны разнообразные скелетные нарушения

«Щитообразная» широкая грудная клетка;

Гипоплазия или сращение I и II шейных позвонков;

Широкие кисти с короткими IV и V пальцами;
кожи.
19

Деформация локтевых и коленных суставов;

Укороченные III и IV пальцы стоп, синдактилия.
Офтальмологическое обследование выявляет бледность сосков
зрительного нерва, микрофтальм, катаракту, сужение артерий глазного
дна. Дерматоглифическое исследование выявляет изменение кожных
узоров пальцев и ладоней.
Диагноз может быть установлен с помощью цитологического
метода исследования полового хроматина и кариологического анализа.
СИНДРОМ ТРИСОМИИ
(47, XXX )
Для синдрома характерно наличие в кариотипе дополнительных Ххромосом. Частота трисомии Х среди новорожденных девочек 1:800.
Частота возрастает среди пациенток психиатрических больниц. В
период новорожденности и детства редко можно выявить какие-либо
фенотипические особенности, имеющие диагностическое значение.
Основная психопатологическая особенность синдрома – проявление
эмоциональной незрелости и эмоционально-поведенческие нарушения с
невротическими и неврозоподобными расстройствами, иногда со
склонностью к аутоагрессии. В раннем возрасте характерно выраженное
отставание в развитии речи. У женщин с трисомией Х часто
наблюдается эндокринный дисбаланс, бесплодие, преждевременный
климакс. Могут наблюдаться более сложные полисомии Х: тетрасомия
(ХХХХ) и пентасомия (ХХХХХ). Считается, что степень психического
недоразвития коррелирует с числом дополнительных Х-хромосом. У
женщин с полисомией Х увеличена частота психических заболеваний
(шизофрения,
эпилепсия,
маниакально-депрессивный
психоз).
Окончательный диагноз устанавливается на основании цитологического
обследования щечного эпителия в результате обнаружения полового
хроматина в кариотипе.
20
СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА
(47, XXY )
Для
синдрома
характерно
наличие
в
кариотипе
мужчины
дополнительной половой Х-хромосомы. Частота синдрома составляет в
среднем 1 на 850 новорожденных мужского пола и 1–2.5% у больных
олигофренией
в
степени
дебильности.
Клинические
проявления
достаточно вариабельны. Обязательными диагностическими критериями
являются гипогенитализм и гипогонадизм. Характерными признаками
также являются:

Высокий рост, высокое стояние таза;

Евнухоидные пропорции, астеническое телосложение, узкие плечи,
удлиненные конечности.
Мышечная система развита слабо. Это особенно четко проявляется
в препубертантном и пубертантном возрасте. У взрослых нередко
встречаются склонность к ожирению по женскому типу, гинекомастия,
слабое подмышечное оволосение, оволосение на лобке по женскому
типу. Отмечают недоразвитие вторичных половых признаков с
гипоплазией яичек и часто полового члена. При гистологическом
исследовании яичек выявляют гиалиноз и фиброз семенных канальцев.
При исследовании спермы обнаруживаются олиго- или азооспермия, в
пунктате яичка – гиперплазия клеток Лейдига, гиалинизация семенных
канатиков,
кроме
того,
фолликулостимулирующего
Клайнфельтера
бесплодны.
характерен
гормона.
высокий
Мужчины
Частыми
уровень
с
синдромом
являются
различные
диспластические признаки:

Брахицефалия;

Низкий рост волос на затылке, уплощенный затылок;

Гипертелоризм;
21

Эпикант;

Деформация ушных раковин;

Выступающие надбровные дуги;

Аномалии зубов;

Искривление и укорочение V пальцев.
Болезнь часто сопровождается задержкой психического развития.
Диагноз может быть установлен на основании кариологического
анализа, обнаружения полового хроматина в щечном эпителии.
СИНДРОМ ДУБЛЬ Y
(47, XYY )
Синдром характеризуется наличием в кариотипе дополнительной Yхромосомы. Наблюдается у мальчиков и мужчин высокого роста.
Частота
среди
новорожденных
мальчиков
1:840.
Выраженных
нарушений фенотипа может не наблюдаться. Примерно у 80% лиц с
данным синдромом наблюдаются признаки психического недоразвития
в сочетании с нарушениями эмоционально-волевой сферы и поведения.
Больные испытывают трудности в социальной адаптации. Многим
характерны замедленность и ригидность мышления, речи и моторики,
часто снижена способность к самокритике. Наблюдается сочетание
умственной
отсталости
агрессивностью,
с
психопатоподобным
расторможеностью
и
поведением,
извращением
влечения.
Отмечаются самоуверенность, импульсивность, гиперсексуальность.
Окончательный
диагноз
устанавливается
при
цитологическом
обследовании.
Высказывается предположение, что психопатоподобные формы
поведения при наличии несбалансированного кариотипа по половым
хромосомам связаны с вторичными изменениями в деятельности
нервной системы как следствие нарушений гормональной сферы.
22
Признанными причинами хромосомных нарушений считаются
ионизирующая
радиация,
тяжелые
инфекции
и
интоксикации,
эндокринные нарушения, воздействие химических веществ и общее
загрязнение окружающей среды. Большая роль в профилактике
хромосомных
синдромов
принадлежит
медико-генетическому
консультированию. Окончательный диагноз хромосомного заболевания
ставится на основании цитогенетических исследований кариотипа.
Ориентировочный диагноз может быть поставлен с помощью экспрессметода (определение полового хроматина в эпителии слизистой
оболочки щеки). Среди диагностических тестов антропометрических
методов значительное место занимает дерматоглифика (от греч. derma –
кожа glipho – гравирую). Кожные узоры на пальцах и ладонях
закладываются с третьего месяца внутриутробной жизни. К концу
четвертого месяца их формирование завершается полностью, и в
течение всей дальнейшей жизни узоры остаются постоянными.
Определение некоторых синдромов с помощью метода дерматоглифики
имеет высокую степень достоверности.
1. Трисомия-13 (синдром Патау) – при анализе ладонных узоров
наблюдаются дистальные осевые трирадиусы (угол – atd=180’),
радиальные петли на четвертом и пятом пальцах рук, увеличение
удельного веса дуг в узорах пальцев рук и ног, окончание
главной линии А у радиального края ладони, наличие
дополнительных узоров на гипотенаре, дуговые или Т-образные
узоры на поле большого пальца.
2. Трисомия-18 (синдром Эдвардса) – дуги не менее чем на шести
пальцах, а в 80% случаев – на всех пальцах рук и ног. На пятом
пальце, а иногда и на всех пальцах отсутствует дистальная
сгибательная складка, на поле большого пальца стопы – дуговой
узор.
23
3. Трисомия-21 (синдром Дауна) – дистальное смещение осевого
трирадиуса (L atd=81’), ульнарная петля на втором пальце и
радиальная на четвертом и пятом пальцах, увеличение удельного
веса ульнарных петель на пальцах, отсутствие дистальной
сгибательной
гипотенаре,
складки
снижение
на
мизинце,
общего
учащение
гребневого
узоров
счета
на
TRC,
непрерывность папиллярных линий.
4. Синдром «кошачьего крика» (46.5р–) – увеличение удельного
веса завитков и дуг, уменьшение радиальных петель, наличие
промежуточного
осевого
трирадиуса,
горизонтальное
направление папиллярных линий, уменьшение общего числа
гребневого счета TRC.
5. Синдром
Клайнфельтера
–
наиболее
часты
увеличения
удельного веса дуг, снижение гребневого счета, проксимальное
смещение осевого трирадиуса, повышение частоты узора на
гипотенаре.
6. Синдром Шерешевского-Тернера – отмечается увеличение
удельного веса завитков и уменьшение удельного веса дуг,
учащение узора на гипотенаре, вертикальная направленность
линий ладоней, снижение частоты узоров на тенаре.
24
ВОПРОСЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ
1. Какие гаметы могут образовываться у человека, если патология
нерасхождения по 21 хромосоме наблюдалась: (1) в анафазе I, (2) в
анафазе II мейоза?
2. Какое число хромосом будет в гаметах человека, если нерасхождение
по двум негомологичным хромосомам произошло: (1) в анафазе I, (2) в
анафазе II мейоза?
3. В потомстве каких организмов следует ожидать большего
генетического разнообразия: размножающихся вегетативным или
половым путем? Почему?
4. Нормальное число хромосом в клетках человека равно 46. Сколько
хромосом содержат сперматозоиды, яйцеклетки, полярные тельца?
5. Составить схему гаметогенеза у мужской особи, гомозиготной по
гену А (или а), начиная со стадии сперматогонии, имеющего одну пару
хромосом.
6. Составить схему гаметогенеза у гетерозиготной мужской особи Ав,
начиная со стадии сперматогонии, имеющего одну пару хромосом.
7. Составить схему гаметогенеза у мужской особи, гомозиготной по
двум парам генов А (или а) и В (или в), начиная со стадии
сперматогонии, имеющего две пары хромосом. Негомологичные
хромосомы изобразить различными по форме и величине.
8. Составить схему гаметогенеза мужской дигетерозиготной особи
АаВв, начиная со стадии сперматогонии, имеющего две пары хромосом.
Негомологичные хромосомы изобразить различными по форме и
величине.
9. Сколько аллелей одного гена может содержаться в зрелой половой
клетке?
10. Определить количество полового хроматина в соматических клетках
женщины, содержащей три половые хромосомы – ХХХ.
11. Определить количество полового хроматина в соматических клетках
мужчины, содержащих три половые хромосомы – ХХY.
25
12. Ребенок с синдромом Дауна имеет 46 хромосом вместо 47, обычно
обнаруживаемых при этом заболевании. Исследование его кариотипа
показало, что одна из его хромосом (№ 15) длиннее обычной. У матери
больного, а также у бабушки по материнской линии (с нормальной
конституцией) обнаружены 45 хромосом с удлиненной хромосомой №
15. Чем можно объяснить наблюдаемое в этой семье явление?
13. Мать имеет 45 хромосом, так как одна из 21 пары хромосом
транслоцирована на 15 ( т.е. 15/21), отец имеет нормальный кариотип.
Какие по генотипу могут образоваться зиготы у этих родителей и какова
их дальнейшая судьба?
14. Определить название мутаций в приведенных кариотипах, указать, в
каких хромосомах они произошли:
a) 46, XX, 1 pter 22;
b) 46, XY, X q28;
c) 46, XY, t (13; 21);
d) 46, XY, 8 qinv 12/22.
15. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением
мейотического нерасхождения хромосом:
 Синдром Тернера;
 Синдром Дауна;
 Синдром «кошачьего крика»;
 Синдром Патау.
26
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями,
изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации
возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена
изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена
пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК
заменяются
другими;
мутация
со
сдвигом
рамки
считывания,
обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких
нуклеотидов.
Замены
пар
оснований
в
нуклеотидной
последовательности структурного гена часто приводят к замене одной
аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном.
Мутации
со
сдвигом
рамки
считывания
сильно
изменяют
последовательность аминокислот в транслируемом белке.
Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена
приводит к количественному или качественному изменению белка в
организме. Генные мутации у человека являются причинами многих
форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент,
выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь
превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая
реакция → признак.
В биологической литературе такого рода изменения принято
называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их
называют
наследственными
дефектами
обмена
веществ
или
наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность
ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного
биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический
блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое
образуется на стадии, предшествующей этому блоку (схема 1).
27
Выпадение одного единственного метаболического звена приводит
к
серьезным
вторичным
расстройствам
обмена
веществ
и
к
множественным патологическим изменениям в организме.
избыток
недостаток
В
Б
A
недостаток
Г
избыток
Схема 1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде
превращения одного вещества (Б) в другое (В)
Степень снижения активности фермента может быть разной как при
различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение
активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено
разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.
Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с
мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы.
Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть
вызваны
аллельными
мутациями
или
мутациями
в
нескольких
неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может
иметь несколько генетических форм. Это явление получило название
генетической гетерогенности.
Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной
мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако
только
особенностями
мутационного
гена
нельзя
объяснить
неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной
степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне
зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или
затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен
28
наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на
проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться
дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.
Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как
многоступенчатый
процесс,
первой
ступенью
которого
является
первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс
других ферментных систем и развитие сложных метаболических
расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.
Следует, однако, помнить, что проявление действия гена в
целостном организме в определенной степени зависит также от
индивидуального состояния ряда функциональных систем и факторов
внешней среды, которые могут применять проявление отдельных
симптомов болезни. Особенно опасно, если такие факторы оказывают
свое действие в самом раннем возрасте, когда мозг ребенка особенно
чувствителен к различным биохимическим нарушениям. По количеству
затронутых мутацией генов выделяют моногенные и полигенные
болезни. Моногенные болезни обусловлены мутацией в одном гене.
Полигенные болезни обусловлены сложным взаимодействием многих
генов с факторами среды.
Для наследственных моногенных болезней характерны три типа
наследования: аутосомно–рецессивный, аутосомно–доминантный и Х–
сцеплен-ный.
Моногенные болезни, наследуемые
по аутосомно–рецессивному типу
Для аутосомно–рецессивного типа наследования характерно:

Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному
гену.

Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного
ребенка составляет 25%.
29

При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом
поколении.

Вероятность
проявления
мутантного
гена
возрастает
в
родственных браках.

Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского
пола одинакова.
Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание обмена,
характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в
первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители
больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного
гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1: 10 000
новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1: 50.
ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц: чем тяжелее
в социальном плане контингент обследуемых, тем чаще выявляют
заболевание.
Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего синтез
фермента
фенилаланингидроксилазы,
который
обеспечивает
превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в
тирозин (схема 2).
Нарушение последнего процесса приводит к резкому повышению
содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой
жидкости, при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет
недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и
меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая
пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен
триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на
нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован
на хромосоме 12q22.
30
Дети с ФКУ рождаются с полноценным головным мозгом, так как
биохимические процессы плода осуществляются за счет процессов в
организме матери. Возникающие после рождения биохимические
нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в
результате чего нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост
мозга.
Нарастание интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в
физическом развитии, часто с признаками умеренной микроцефалии.
Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и
голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое
небо, эпикант, деформация ушных раковин).
При этом отмечают следующие неврологические нарушения:
мышечную
гипертонию,
повышение
сухожильных
рефлексов,
гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксию, нарушения черепно–
мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная
гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных.
31
ФЕНИЛАЛАНИН
Фенилпировиноградная кислота
Фенилаланингидроксилаза
Фенилмолочная
кислота
Фенилуксусная
кислота
Меланин
ТИРОЗИН
3,4-диоксифенилаланин
норадреналин
адреналин
р–гидроксифенил
пировиноградная кислота
р–гидроксифенил
молочная кислота
2,5–гидроксифенил
пировиноградная кислота
гомогентизиновая
кислота
фумаровые и малеиновые
кислоты
Схема 2. Схема обмена фенилаланина и тирозина при фенилкетонурии
Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до
глубокой идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее
выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью,
недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями
32
внимания,
памяти,
недоразвитием
гностических
функций
и
пространственных представлений.
Отмечается также выраженное недоразвитие речи и нарушения
звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной
интеллектуального дефекта.
Гомоцистинурия
обусловлена
отсутствием
или
снижением
активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза
цистатионина из гомоцистеина и серина. Этот метаболический блок
представлен на схеме 3. Ген локализован на хромосоме 21q22.
Метионин
S–аденозилметионин
+ АТФ
аденозин
S–аденозилгомоцистеин
серин
гомоцистеин
цистатионинсинтетаза
цистатионин
цистеин
Схема 3. Обмен метионина при гомоцистинурии
Дефект
генетически
гетерогенен.
Существуют
две
формы,
различающиеся по отношению к витамину В6: пиридоксинзависимая и
пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные
дефицитом
других
ферментов.
Частота
заболевания
среди
новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-
33
отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%. В контингенте
умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.
Клиническая картина полиморфна, но вместе с тем наиболее
типичным
симптомокомплексом
считается
сочетание
умственной
отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия)
и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном
туловище,
деформация
суставов,
вальгусная
деформация
стоп,
крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками
являются
мягкие
светлые
волосы,
голубые
радужки,
диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и
удлинением
конечностей
в
сочетании
со
многими
стигмами
дизэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и
др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен,
определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует
предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии
дефицита меди.
Нервно–психические нарушения при этом заболевании отмечаются
в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы
умственной
отсталости
с
инертностью
нервных
процессов,
недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев
отмечены двигательные нарушения в виде параличей и парезов.
Нарушения
речи
включают
общее
недоразвитие,
косноязычие,
дизартрию.
Биохимическая
диагностика
направлена
на
качественное
определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное
определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном
анализаторе.
С
целью
ПД
определяется
активность
цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение
заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой
форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В6.
34
Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Этот
метаболический путь представлен на схеме 4. Ген, контролирующий
синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на
хромосоме 9р13. Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента
и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический
катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо–1–
фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является
нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге.
лактоза пищевая
галактитол
галактоза
галактокиназа
галактозо-1-фосфат
галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза
гексозо-1-фосфатуридилтрансфераза
уридин-дифосфогалактоза
уридин-дифосфоглюкоза
глюкозо-1-фосфат
Схема 4. Генетические дефекты ферментов, катализирующих
превращение галактозы в глюкозу
35
В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с
первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и
признаков
интоксикации
(гипотрофия,
рвота,
понос,
отказ
от
кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней
врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже –
на 4–7-й неделе жизни.
При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены
нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в
сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях
наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с
нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети
могут развиваться нормально.
Диагностируют
галактоземию
с
использованием
комплекса
диагностических средств (в настоящее время создана система ее раннего
выявления).
Для
предупреждения
тяжелых
нервно–психических
отклонений разработана безлактозная диета.
Синдром Ушера. Распространенность синдрома Ушера среди детей
с глубокой глухотой составляет от 3 до 10%.
По данным европейского семинара по синдрому Ушера (1997 г.)
люди с этим заболевание составляют до 6% всех глухих с рождения и до
50% всех слепоглухих взрослых.
Потеря зрения выявляется обычно в возрасте около 10 лет.
Нарушение зрения медленно прогрессирует. Полная слепота может
наступить в 50–60 лет. Офтальмологическое обследование обнаруживает
типичный
медленно
прогрессирующий
пигментный
ретинит.
Пигментный ретинит начинается скоплением гранул пигмента на
глазном дне, распространяющихся по направлению к периферии. Поля
зрения медленно сужаются и параллельно снижается острота зрения. К
другим глазным симптомам относятся катаракта, глаукома.
36
Выявляется врожденная нейросенсорная потеря слуха от умеренной
до резко выраженной степени. У больных отмечается атрофия кортиева
органа и эпителия внутреннего и наружного желобка в нижней части
базального завитка улитки. Дегенеративные изменения в верхнем
завитке.
Имеется резкая атрофия спирального узла, его периферических и
центральных волокон.
Обнаруживаются
выражаются
в
дефекты
нарушении
вестибулярной
равновесия
при
системы,
ходьбе.
которые
Нарушение
равновесия возможно обусловлено нарушениями лабиринта, а не
мозжечковой патологией.
У больных, кроме основных симптомов, выявляются также
психозы, агрессивность, периодические депрессии, у 25% - умственная
отсталость.
Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген
локализован на хромосоме 14q.
Сочетание глухоты с пигментным ретинитом впервые было описано
А. Графе в 1858 г., а генетическую природу этого синдрома установил С.
Ушер в 1914 г. Выявлено, что один из 100 человек является носителем
гена синдрома Ушера. У гетерозигот могут быть выявлены отсутствие
реакции на вращение, повышение порога темновой адаптации или
незначительное снижение зрения.
Своевременное выявление у больных пигментого ретинита и
создание
адекватных
педагогических
условий
предотвращают
стрессовые состояния, связанные у глухого человека с потерей зрения.
Методы лечения отсутствуют.
Моногенные болезни, наследуемые
по аутосомно–доминантному типу
Для аутосомно–доминантного типа наследования характерно:

Проявление признака у гетерозиготных носителей гена.
37

При
анализе
родословной
признак
выявляется
в
каждом
поколении.

Пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже
100%.

Различная выраженность клинических проявлений не только
между разными семьями, но и внутри каждой семьи.

Клинические признаки могут появиться не сразу после рождения,
а спустя много лет.

Здоровые члены семьи не могут иметь больных детей.
Синдром Ваарденбурга имеет следующие клинические признаки:
телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия
радужки, седая прядь надо лбом и врожденная глухота.
Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и
сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных –
«греческий профиль» (рис 11). Очень характерны сросшиеся брови.
Радужки либо различно окрашены (один глаз голубой, другой – карий),
либо имеется сектор иного цвета в одной из радужек. У больных очень
редко можно выявить весь набор типичных признаков: каждый симптом
имеет свою степень экспрессивности. С наибольшим постоянством
проявляется телекант – у 99% носителей гена, широкая спинка носа –
75%, сросшиеся брови – у 45%, гетерохромия радужки – у 25%, седая
прядь или ранняя седина – у 17% наблюдавшихся носителей гена.
38
Рис. 11 Синдром Ваарденбурга
Кроме указанных признаков, у больных иногда есть участки гипер–
и депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. Седая
прядь бывает уже у новорожденного, но затем эти депигментированные
волоски часто исчезают. Нос часто имеет не только приподнятую
спинку, но и гипоплазию крыльев.
Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия
кистей и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и
межфаланговых суставов, слияние отдельных костей запястья и плюсны.
Снижение
слуха
при
этом
заболевании
врожденное,
воспринимающего типа, связанное с атрофией преддверно–улиткового
органа (кортиев орган). Глухота вызвана нарушениями спирального
(кортиева) органа с атрофическими изменениями в спинальном узле и
слуховом нерве.
Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:4000. Среди детей
с
врожденной
глухотой
аутосомно-доминантным
составляет
геном
с
3%.
Синдром
неполной
определяется
пенетрантностью
и
варьирующейся экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 2q37.
При лечении в некоторых случаях показана косметическая хирургия
телеканта. Лечение глухоты неэффективно.
39
Синдром Марфана обусловлен пороком развития соединительной
ткани и характеризуется поражением:
а) опорно–двигательного аппарата: высокий рост, диспропорция в
росте туловища и конечностей, кисти и стопы длинные с тонкими
«паукообразными
пальцами»,
грудная
клетка
килевидной
или
воронкообразной формы, кифоз, сколиоз, широкие межреберные
промежутки, тонкие и длинные ребра, которые имеют отвесное
направление; «птичье» выражение лица (узкий череп, подбородок срезан
или выступает, близко посаженные глаза, ушные раковины тонкие и
малоэластичные); перерастяженность сухожилий и суставов, слабость
связок, мышечная гипотония, недоразвитие подкожной клетчатки;
б) глаз: миопия, голубые склеры, частичный или полный подвывих
хрусталика, колобома радужной оболочки;
в) внутренних органов: сердечно–сосудистая система (пороки
сердца, крупных сосудов, расслаивающаяся аневризма аорты, аномалия
расположения сосудов), уменьшение числа долей легких.
Умственное развитие при этом заболевании обычно не страдает.
Синдром Марфана встречается в общей популяции с частотой 1:
10000. Синдром определяется доминантным геном с различной
экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 15q21. Нормальные
рецессивный
аллель
этого
гена
кодирует
белок
фибриллин,
участвующий в формировании волокон коллагена из проколлагена.
Мутации
гена
приводят
к
недоразвитию
(или
к
разрушению)
значительной части волокон коллагена, являющегося важнейшим
компонентом соединительной ткани.
Рентгенологически
определяются
остеопороз
метафизарных
отделов костной ткани, истончение кортикального слоя, шпорообразные
пяточные кости. В сыворотке крови повышен уровень кислых
мукосахаридов, снижено содержание серомукоида. В моче повышено
40
содержание мукополисахаридов (хондроитинсульфат, кератосульфат),
гидроксипропилина.
Дифференциальный диагноз с синдромом Стиклера, гигантизмом,
акромегалией. Лечение симптоматическое.
Синдром Реклингхаузена (нейрофиброматоз Реклингхаузена)
одно из самых частых моногенных наследственных заболеваний: его
популяционная
частота
составляет
1:3000
новорожденных.
В
контингенте умственно отсталых детей нейрофиброматоз встречается на
порядок чаще; среди учащихся вспомогательных школ–интернатов с
частотой 1:260.
В
зависимости
от
распространенности
и
локализации
новообразований заболевание подразделяется на периферическую и
центральную форму – соответственно, нейрофиброматоз-1 (NF1)
нейрофиброматоз-2 (NF2).
Ген NF1 локализован на хромосоме 17q11 и состоит из 60 экзонов.
Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором
опухолевого роста.
У больных нейрофиброматозом-1 в гене NF1 выявлено свыше 200
мутаций.
Основным клиническим признаком заболевания в детском возрасте
являются множественные «кофейные» пятна на коже (рис 12); иногда
они имеются уже при рождении, но чаще появляются несколько
позднее, как правило в первом десятилетии жизни. Они постепенно
увеличиваются в числе и размерах. Обычно их форма овальная, они
расположены на различных частях тела, но чаще на груди, спине,
животе. Размеры пятен различны – от точечных до нескольких
сантиметров в диаметре. Патогномоничны для заболевания высыпания
мелких кофейных пятен, похожих на веснушки, в подмышечной ямке.
41
Рис.12. Нейрофиброматоз Реклингхаузена.
Типичные овальные пятна. Ребенок 8 лет
На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна,
участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос. С
возрастом на коже у больных появляются весьма характерные мягкие на
ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские.
Эти высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу –
симптом «кнопки звонка». Их число сильно варьирует – от единичных
до нескольких сотен.
Данный признак отмечается обычно только у
подростков и взрослых, реже у детей старшего возраста, у маленьких
детей – не обнаружен.
Помимо кожных высыпаний, встречаются подкожные опухоли, так
называемые
плексиформные
невромы.
Они
обычно
округлые
(«бусинки»), диаметром 1–2 см, редко крупнее, подвижные, не
прикреплены к коже, лежат по ходу нервных стволов. Иногда
подкожных опухолей много, в других случаях удается обнаружить не
более 1–2 узелков. Скорость роста опухолей очень различна. Обычно
они не изменяются несколько лет, а потом вдруг могут начать быстро
расти. Как правило, опухоли не нарушают функции периферических
нервов, но при сильном сдавлении нервного ствола могут вызвать боль,
парезы и параличи.
42
Расположенные по ходу черепных нервов невромы могут нарушать
их функцию, что нередко сопровождается снижением слуха или зрения
и другими симптомами – нейрофиброматоз-2 (NF2).
Ген NF2 локализован на хромосоме 22q12. Продукт гена состоит из
587 аминокислот - белок (мерлин). Является ингибитором опухолевого
роста.
Можно отметить некоторое сходство облика детей, страдающих
нейрофиброматозом: голова, как правило, крупная, черты лица
грубоватые, несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие,
широкие, шея короткая. Очень часто грудная клетка деформирована –
куриная грудь, вдавленная грудина. В более старшем возрасте у
мальчиков отмечается некоторая евнухоидность: высокий таз, длинные
ноги, задержка появления вторичных половых признаков. Нередко у
детей имеются и врожденные пороки развития: вывих тазобедренного
сустава, пороки сердца.
При опухолях в полости черепа развивается самая различная
симптоматика в зависимости от их локализации и темпов роста:
деменция, эпилепсия, афазия и т.п.
Специфического лечения нет. В ряде случаев опухоли удаляют
хирургическим путем. Патогенез заболевания связан с опухолевыми
разрастаниями, поэтому стимулирующие препараты детям назначать не
рекомендуется. Проводится лечение гидроцефалии.
Моногенные болезни, имеющие
сцепленный с полом рецессивный тип наследования
Для
наследственных
признаков,
сцепленных
с половой
Х-
хромосомой характерно:

Мутантный ген (рецессивный) проявляется преимущественно
у лиц мужского пола.
43

Если отец болен, мать здорова (фенотип, генотип), то все
дочери будут гетерозиготными носительницами. Половая Х–
хромосома от отца передается только дочерям.

Если отец здоров, мать фенотипически здорова (т.е. она
носительница мутантного гена), то вероятность рождения больных
сыновей составит 50%.

Если мутантный ген, локализованный в Х–хромосоме,
является доминантным, то он проявляется и у мужчин, и у женщин.
Частота заболевания женщин в популяции в 2 раза больше.
Синдром Мартина – Белла (синдром ломкой Х–хромосомы).
Интенсивные исследования, предпринятые во многих странах, показали
высокую частоту этого заболевания. По данным зарубежных авторов,
его частота среди умственно отсталых мальчиков составляет 1.9–5.9%.
Среди
мальчиков
с
выраженной
умственной
отсталостью
этот
показатель достигает 6–8%. По данным М.Г. Блюминой, удельный вес
этой формы олигофрении среди умственно отсталых мальчиков еще
выше – 8–10%.
Интеллектуальный дефект выявляется не только у лиц мужского
пола, но и у 1/3 гетерозиготных носительниц женщин. Гетерозиготность
по ломкой Х–хромосоме может является причиной относительно
легкого интеллектуального недоразвития у 7% умственно отсталых
девочек. Ген локализован на хромосоме Хq27.
Масса и длина тела при рождении у пораженных мальчиков обычно
нормальные или превышают норму, окружность головы несколько
увеличена. Для внешнего вида мальчиков характерно удлиненное лицо,
большие оттопыренные уши, высокий лоб, гипоплазия средней части
лица и гиперплазия нижней челюсти. Отмечается повышенная частота
подслизистых расщелин неба или язычка. Кисти несколько увеличены в
размерах, повышены подвижность суставов и растяжимость кожи.
44
Системные изменения, затрагивающие связочный аппарат, хрящ, кожу,
костную
систему,
дают
основание
предполагать
вовлечение
в
патологический процесс соединительной ткани.
К неврологической симптоматике относится нерезко выраженная
мышечная гипотония, легкое нарушение координации движений,
равномерное оживление сухожильных рефлексов и экстрапирамидные
паракинезы в виде стереотипных гримас, атетоидных движений,
нахмуривания
бровей,
эпилептические
зажмуривания
припадки,
у
всех
глаз.
больных
Могут
отмечаться
наблюдается
явная
недостаточность тонкой моторики.
Среди нарушений поведения многие авторы отмечают синдром
двигательной расторможенности, нерезко выраженную аффективную
возбудимость, робость, характерные и для других групп умственно
отсталых детей.
К наиболее специфичным симптомам при синдроме ломкой Х–
хромосомы относятся нарушения речи. Практически у всех больных
отмечается
несколько
ускоренный
темп
речи,
персеверации,
характеризующиеся повторением целых фраз или их обрывков,
нарушения артикуляции в форме оппозиционных замен и пропусков
звуков, запинки, заикание, повышение тембра голоса. проблему также
составляет подыскивание нужных слов. У мужчин с синдромом ломкой
Х–хромосомы во время разговора может проявляться нервозная
манерность в форме закатывания глаз, избегания глазного контакта,
поворотов головы и шеи.
45
ВОПРОСЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ
16.
Как изменится структура белка, если из кодирующего его участка
ДНК – ААТАЦАТТТАААГТЦ удалить 5-й и 13-й слева
нуклеотиды?
17.
Какие изменения произойдут в строении белка, если в
кодирующем его участке ДНК – ТААЦАААГААЦАААА между 10м и 11-м нуклеотидами включить цитозин?
18.
Четвертый полипептид в нормальном гемоглобине человека
состоит из 146 аминокислот. Первые семь аминокислот: валин –
гистидин – лейцин – треонин – пролин – глутаминовая кислоты –
глутаминовая кислота. У больного серповидно-клеточной анемией
состав аминокислот четвертого полипептида гемоглобина
следующий: валин – гистидин – лейцин – треонин – проли – валин –
глутаминовая кислота. Определить изменения после мутации,
произошедшие в ДНК, кодирующей четвертый полипептид
гемоглобина.
19.
Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей
составляет 25%. Определить тип наследования заболевания.
20.
Фенилкетонурия
наследуется
как
аутосомно-рецессивный
признак. Какими могут быть дети в семье, где родители
гетерозиготны по этому признаку?
21.
Галактоземия наследуется как аутосомно-рецессивный признак.
Успехи современной медицины позволяют предупредить развитие
болезни и избежать тяжелых последствий нарушения обмена.
Какова вероятность рождения больных детей в семье, где один из
супругов гомозиготен по гену галактоземии, и развитие болезни у
него предотвращено диетой, в второй – гетерозиготен по
галактоземии?
22.
Детская форма вмавротической семейной идиотии (Тэй-Сакса)
наследуется как аутосомный рецессивный признак и заканчивается
обычно смертельным исходом к 4-5 годам. Первый ребенок в семье
умер от этого заболевания. Определить вероятность рождения
второго ребенка с этим заболеванием.
23.
Фруктозурия имеет две формы. Одна протекает без клинически
выраженных симптомов, вторая ведет к торможению физического и
умственного развития. Обе наследуются как рецессивные,
несцепленные между собой признаки. Один из супругов имеет
46
повышенное содержание фруктозы в моче, следовательно,
гомозиготен по фруктозурии, не проявляющейся клинически, но
гетерозиготен по второй форме заболевания. Второй супруг прошел
курс лечения по второй форме фруктозурии, го гетерозиготен по
бессимптомной ее форме. Какова вероятность рождения в этой
семье детей, страдающих клинически выраженной формой
фруктозурии?
24.
У человека псевдогипертрофическая миопатия типа Дюшенна
приводит больных к смерти в возрасте 10–20 лет и наследуется по
рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу наследования.
Болезнь зарегистрирована только у мальчиков. Чем это
объясняется? Почему больные умирают, не оставив потомства, а
болезнь не исчезает из популяции?
25.
Родители фенотипически здоровы, а сын болен миопатией типа
Дюшенна. Определить генотипы родителей.
47
СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ
А
Аберрация хромосомная – перестройка структуры хромосомы,
связанная с любой формой изменения.
Акроцентрическая хромосома – хромосома, у которой центромера
находится вблизи одного из концов, при этом одно плечо хромосомы
длинное, другое – короткое.
Альбинизм – депигментация кожи, волос, глаз. Отсутствие окраски
характерно для всех расовых групп и не меняется с возрастом.
Аллели – одно из возможных состояний гена, каждое из которых
характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов.
Аллели множественные – серия различных аллелей одного гена,
возникших мутационным путем и отличающихся друг от друга по
своему проявлению, но принадлежащих одному и тому же локусу.
Аминокислота – мономер белков.
Анеуплоидия
–
явление,
при
котором
клетки
имеют
несбалансированный набор хромосом.
Арахнодактилия – необычно длинные и тонкие пальцы.
Аутосомы – все хромосомы, кроме половых, в соматических
клетках каждая аутосома представлена дважды.
Б
Брахидактилия– укорочение фаланг пальцев (короткопалость).
Тип наследования – аутосомно–доминантный.
Брахицефалия – увеличение поперечного размера головы при
относительном уменьшении продольного размера
Г
Галактоземия – нарушение обмена галактозы, обусловленное
генетическим дефектом. Тип наследования – аутосомно–рецессивный.
Гамета – половая клетка, содержащая гаплоидный набор хромосом.
48
Гаплоидный набор хромосом (н) – такой набор хромосом, в
котором каждая хромосома уникальна, т.е. представлена один раз.
Ген – участок ДНК, кодирующий синтез одной из видов РНК. В его
состав входят участки: промотор, палиндром, смысловая часть,
состоящая из экзонов и интронов, а также участок терминации.
Геном – совокупность генов в гаплоидной клетке.
Генотип – совокупность ядерных генов организма.
Гетерозигота – особь, содержащая доминантный и рецессивный
аллели в соответствующих локусах гомологичных хромосом.
Гетерохроматин – генетически неактивные участки хромосомы,
постоянно находящиеся в конденсированном состоянии.
Гистон – основной белок, образующий с ДНК комплекс в
хромосоме.
Гомозигота – особь, несущая одинаковые аллели в дпанных
локусах гомологичных хромосом.
Д
Дактилоскопия – изучение кожного рисунка пальцев.
Делеция – потеря хромосомой участка ДНК.
Деменция – дословно «прекращение разума», одна из форм
приобретенного слабоумия. Стойкое, малообратимое снижение уровня
интеллекта.
Дерматоглифика – раздел морфологии, изучающий папиллярные
линии и узоры. На основе отпечатков узоров ладоней, пальцев и стоп
позволяет диагностировать некоторые наследственные заболевания с
целью решения вопросов о критериях аномалий.
ДНК
–
дезоксирибонуклеиновая
кислота
–
биологическая
макромолекула, носитель генетической информации.
Доминирование – один из аллелей, принадлежащих одному
локусу, отчетливо подавляет проявление другого, рецессивного аллеля.
49
З
Зигота – диплоидная клетка, образующаяся в результате слияния
яйцеклетки и сперматозоида.
И
Инверсия
–
мутация,
последовательность
генов
при
на
которой
меняется
каком-либо
участке
на
180О
хромосом
(хромосомная), или последовательность нуклеотидов внутри гена
(генная).
К
Кариотип – совокупность хромосом организма (диплоидный
набор), определяемая величиной, формой и числом хромосом.
Клинодактилия – латеральное или медиальное искривление
пальца.
М
Макроцефалия – чрезмерно большая голова.
Мейоз – процесс деления клетки, приводящий к уменьшению числа
хромосом в дочерних клетках вдвое (n).
Метафаза – стадия митоза и мейоза, при которой хромосомы
выстраиваются на экваторе веретена, образуя метафазную пластинку.
Микроцефалия – уменьшенные размеры черепа.
Митоз – тип деления клетки, при котором дочерние ядра несут
такое же число хромосом, что и родительская клетка.
Мозаицизм
–
явление,
связанное
с
присутствием
у
многоклеточного организма клеток, имеющих разный генотип.
Мозаик – организм, образованный из единичной оплодотворенной
яйцеклетки,
у
которой
при
дальнейшем
развитии
наблюдается
мозаицизм.
Монголоидный разрез глаз – опущение внутренних углов глазных
щелей.
50
Моносомик – клетка, ткань или организм, в хромосомном наборе
которого отсутствует одна из хромосом.
Мутаген – фактор, вызывающий мутацию.
Мутация – наследуемое изменение в структуре генетического
материала данного организма.
Н
Негомологичные хромосомы – хромосомы, содержащие исходные
гены (разные группы сцепления) и не конъюгирующие при мейозе.
Нонсенс–мутация – изменение в ДНК, приводящее к замене
смыслового
кодона
(соответствующего
синтезу
какой-либо
аминокислоты) на бессмысленный (терминирующий)
Нерасхождение хромосом – явление, наблюдаемое при мейозе. В
результате нерасхождения хромосом обе гомологичные хромосомы или
сестринские хроматиды перемещаются к одному из полюсов деления,
образуя анеуплоидные клетки.
Нуллисомик – анеуплоид, в кариотипе которого отсутствует пара
гомологичных хромосом.
О
Оогенез – процесс дифференцировки клеток, приводящий к
образованию женских гамет (яйцеклеток).
Оогоний – примордиальная зародышевая клетка, дающая при
митозе начало ооцитам.
Ооцит – диплоидная клетка, из которой в результате мейоза
формируются яйцеклетка (n) и полярные тельца (n).
Оплодотворение – слияние гамет (яйцеклетки и сперматозоида) с
образованием зиготы (2n) из которой развивается многоклеточный
организм.
П
Пальмоскопия – изучение особенностей узоров ладоней.
51
Плантоскопия – изучение особенностей узоров на стопах ног.
Полиплоидия – явление, приводящее к изменению числа хромосом
в клетках организма, кратное гаплоидному.
Половая хромосома – хромосома, различающаяся у двух полов,
обычно обозначаются как X и Y.
Половой хроматин – окрашивающееся тельце (инактивированная
Х-хромосома) в клеточном ядре, число которых всегда на единицу
меньше, чем число Х-хромосом.
Пробанд – лицо, по отношению к которому строится родословная.
Р
Рамка считывания – один из трех возможных способов
считывания
нуклеотидной
последовательность
в
виде
последовательного ряда триплетов.
Рецессивный ген – ген, проявление которого подавляется другими
аллелями данного гена.
С
Синдром генетический – генетически контролируемый комплекс
многих, совместно возникающих признаков. Часто связввают с
плейотрипным проявлением одного гена.
Соматотип – тип телосложения человека.
Т
Трисомик – организм, клетки или ткани которого содержат
лишнюю хромосому.
Ф
Фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина в организме,
обусловленное генетическим дефектом. Обнаруживается в первые
месяцы после рождения; больные наиболее часто достигают уровня
имбецильности и идиотии. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
52
Фенокопии – ненаследственное изменение фенотипа, сходное с
проявлением определенных мутаций.
Фенотип – совокупность внешних признаков организма на данном
этапе
онтогенеза,
формирующихся
в
результате
взаимодействия
генотипа и внешней среды.
Х
Хроматин – комплекс молекулы ДНК с белками–гистонами. В
результате конденсации размеры ДНК уменьшаются, что приводит к
образованию хромосом.
Хроматида
–
субъединица
редуплицированной
хромосомы,
будущаяхромосома.
Хромосома – суборганоид ядра, видимый в период деления клетки;
имеет определенную форму и структуру, содержит большое число
генов, способна к самовоспроизведению.
Ц
Центромера – область хромосомы, к которой крепятся нити
веретена деления.
Цистинурия – выделение большого количества цистина.
Э
Эукариота – организм, клетки которого имеют ядро, окруженное
мембраной.
Эухроматин
–
участок
хромосомы,
подвергающийся
декомпактизации в интерфазном ядре; состоит из функционально–
активного генетического материала.
Эпикант – вертикальная кожная складка у внутреннего угла
глазной щели.
53
Я
Ядро – жизненно важный органоид эукариотических клеток,
особенностью которого являектся наличие генетического материала
(ДНК).
Яйцеклетка – половая клетка, образующаяся в гаметогенезе у
женщин.
54
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика: в 3-х томах, М.,
1987.
Алиханян С.И., Акифьев А.П., Чернин Л.С. Общая генетика. М.,
1985.
Асанов А.Ю., Демикова Н.С., Морозов С.А. Основы генетики и
наследственные нарушения развития у детей. М., 2003.
Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., 2002.
Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика.
М., 1984.
Генетика и наследственность: Сб. статей: Г. 34: Пер. с фр., М.,
1987.
Гершензон С.М. Основы современной генетики. Киев, 1983.
Дубинин Н.П. Новое в современной генетике. М., 1986.
Каминская Э.А. Общая генетика. Мн., 1992.
Картель Н.А., Макеева Е.Н., Мезенко А.М. Генетика.
Энциклопедический словарь. Мн., «Тэхналогія», 1999.
Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е.
Наследственные синдромы множественных врожденных пороков
развития. М., 1983.
Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику. М.,
«Наука», 2000.
Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы
множественных врожденных пороков развития. М., 1983.
Ленц В. Медицинская генетика. М., 1984.
Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман–Кадошников П.Б. Генетика
для врачей. М., 1987.
Мак–Кьюсик М. Генетика человека. М., 1967.
Маринчева Г.С., Гаврилов В.И. Умственная отсталость при
наследственных болезнях. М., 1989.
Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики. Клиникогенетические основы коррекционной педагогики и социальной
психологии. М., 2001.
Наследственные синдромы множественных врожденных пороков
развития / С.И. Козлова, Е. Семанова, Н.С. Демикова,
О.Е. Блинникова. М., 1983.
Приходченко Н.Н., Шкурат Т.П. Основы генетики человека.
Ростов на Дону, 1997.
55
21.
22.
23.
24.
25.
Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.М.
Психогенетика. М., 2001.
Современные подходы к болезни Дауна / Под ред. Дэвида Лейна и
Бриайна Стрэтфорда / МС., 1991.
Тератология человека. Руководство / Под ред. Г.И. Лазюка. М.,
1991.
Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х томах. М., 1990.
Шевченко В.А., Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика
человека. М., 2004.