Совершенствование методов поддерживающей терапии при

Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении
цитостатического лечения
В.В.Птушкин
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Совершенствование химиотерапии идет по пути повышения эффективности и
снижения токсичности, т.е. повреждающего действия цитостатиков на нормальные ткани
и физиологические функции организма. Зачастую снижение токсичности играет
ключевую роль в улучшении качества жизни больных с опухолевыми заболеваниями.
Среди наиболее распространенных видов токсичности цитостатиков следует отметить
миелотоксичность, т.е. повреждающее действие на костный мозг, а также тошноту и
рвоту.
Нейтропения, тромбоцитопения и анемия
Повреждение костного мозга сопровождается снижением содержания числа лейкоцитов,
тромбоцитов и эритроцитов периферической крови, при этом наиболее опасным
проявлением миелодепрессии является нейтропения. Нейтрофилы представляют собой
основной компонент естественной защиты организма против бактериальных и других
патогенов, и снижение их содержания в крови резко повышает риск инфекции.
Клиническую проблему представляют также тромбоцитопения и анемизация.
Тромбоцитопения способна приводить к геморрагическим осложнениям, нередко
фатальным, особенно при наличии сопутствующей инфекции. Анемизация, роль которой
до последнего времени недооценивалась, способна в свою очередь не только значительно
снизить качество жизни больных, но и ухудшить результаты радиотерапии и
химиотерапии [1].
Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цитостатиков носила
симптоматический характер и включала в себя антибиотикотерапию возникших
инфекционных осложнений, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной
массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в
рекомбинантной форме гемоцитокинов – специфических стимуляторов определенных
ростков кроветворения, преодоление миелодепрессии приобрело более целенаправленный
характер. В настоящее время известно около 50 полипептидов, более или менее
специфическим образом влияющих на дифференцировку и пролиферацию клеток-
предшественников гемопоэза. Одним из первых гемоцитокинов, полученных
рекомбинантным методом, был гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Он способен стимулировать пролиферацию предшественников нейтрофилов,
ускоряя восстановление содержания этих клеток после химиотерапии. Кроме того, Г-КСФ
усиливает некоторые функции нейтрофилов, влияя на противоинфекционный ответ [2].
Все эти свойства позволили использовать Г-КСФ с целью предупреждения
инфекционных осложнений при высоком риске развития нейтропении после
химиотерапии. Многочисленные контролируемые исследования, в том числе
охватывающие наибольшее число пациентов (Американское и Европейское), проведенные
у больных мелкоклеточным раком легкого, показали достоверное (на 40%) уменьшение
числа инфекционных осложнений у пациентов, получавших Г-КСФ (филграстим), по
сравнению с контрольной группой [3, 4]. Необходимость в повторных госпитализациях и
потребность в антибиотикотерапии в группе филграстима также снизилась почти в 2 раза.
Результаты еще одного крупного многоцентрового контролируемого исследования
эффективности Г-КСФ (филграстим) после интенсивной химиотерапии у больных с
острыми нелимфобластными лейкозами были опубликованы в 1997 г. Исследование
показало снижение длительности нейтропении и госпитализации у больных в группе
филграстима в среднем на 5 дней. Кроме того, значимо уменьшилась продолжительность
антибиотикотерапии и доля больных, получавших системные противогибковые
препараты, что позволило снизить затраты на лечение во всех странах, в которых
проводилось исследование [5].
В то же время применение современных курсов химиотерапии достаточно редко
осложняется инфекцией. В большинстве случаев у больных с солидными
новообразованиями и злокачественными лимфомами, получающих стандартные курсы
цитостатиков, нейтропения развивается на относительно короткий период времени.
Стоимость рекомбинантных гемоцитокинов (в частности, Г-КСФ) достаточно высока.
Были проведены фармакоэкономические исследования, показавшие, что применение ГКСФ становится стоимостно эффективным в случае риска развития инфекции 40% и
выше. Эти данные легли в основу рекомендаций Американского общества клинических
онкологов (ASCO). В соответствии с этими рекомендациями первичная профилактика ГКСФ после химиотерапии целесообразна в случае риска развития нейтропенической
инфекции после курса химиотерапии 40% и выше. В то же время эти рекомендации
оставляют врачам право планово назначать Г-КСФ в специальных случаях. Речь идет в
первую очередь о пожилых пациентах. Известно, что даже курсы химиотерапии средней
интенсивности (СНОР, CAF) значительно чаще вызывают нейтропению и инфекцию у
больных старше 60 лет. При этом пожилые больные сохраняют столь же выраженный
ответ на экзогенный Г-КСФ, как и молодые пациенты [6]. В 4 рандомизированных
контролируемых клинических исследованиях риск инфекции у пожилых больных,
получавших химиотерапию типа СНОР, снижался на 50–75% при назначении Г-КСФ
(филграстим) [7]. Это тем более важно, что фатальная токсичность у пожилых больных,
как правило, связана с инфекцией и в 2/3 случаев развивается после первого курса
химиотерапии.
Все эти факты легли в основу рекомендаций Международного общества гериатрической
онкологии (SIOG) и Национальной раковой сети США (NCCN) в отношении
химиотерапии пожилых больных. В этих рекомендациях сказано, что больным старше 70
лет, получающим химиотерапевтические режимы средней интенсивности (СНОР, CAF,
FEC100, AC), следует назначать миелоцитокины (Г-КСФ или ГМ-КСФ) профилактически
в плановом порядке. В плановом порядке рекомендуются миелоцитокины и пациентам
старше 60 лет, получающим индукционную или консолидационную химиотерапию
острого нелимфобластного лейкоза.
Применение миелоцитокинов позволяет повысить интенсивность химиотерапии за счет
уменьшения нейтропении в ответ на большие дозы химиопрепаратов. Кроме того, более
быстрое восстановление нейтрофилов при использовании миелоцитокинов позволяет
сократить интервалы между курсами и таким образом провести интенсивное лечение
более безопасно. Результаты исследования Германской группы по изучению агрессивных
неходжкинских лимфом (DSHNHL) свидетельствуют о том, что интенсификация
стандартного режима CHOP с укорочением интервалов между курсами с 21 до 14 дней
благодаря добавлению Г-КСФ (филграстим) повышает эффективность лечения у пожилых
больных [8]. При этом частота полных ремиссий увеличилась с 63 до 77% (р=0,009), а 5летняя общая выживаемость с 50 до 64% (р=0,04) при медиане наблюдения 40 мес. В
аналогичном Британском многоцентровом контролируемом исследовании 403 пациентов
с мелкоклеточным раком легкого были рандомизированно разделены на 2 группы.
Пациенты первой группы (202) получали стандартную химиотерапию АСЕ каждые 3 нед,
а больные второй группы (201) получали аналогичный курс каждые 2 нед за счет приема
Г-КСФ (ленограстим). Интенсификация лечения привела к большему числу полных
ремиссий в группе получавших Г-КСФ (40 и 28%, р=0,02), а также значимому увеличению
общей выживаемости [9].
Помимо нейтропении и связанного с ней риска инфекции проведение химиотерапии
нередко осложняется кровотечениями вследствие тромбоцитопении. Геморрагические
осложнения, особенно при наличии сопутствующей инфекции, представляют большую
опасность. Попытки клинического применения различных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11,
ГМ-КСФ, ИЛ-3), а также их комбинаций для стимулирования мегакариоцитов и их
предшественников были мало успешными. Наряду с низкой эффективностью применение
некоторых цитокинов и их комбинаций осложнялось развитием выраженной токсичности
[10]. Часто имело место снижение артериального давления, признаки системной
воспалительной реакции. Открытие и получение в рекомбинантной форме тромбопоэтина
– фактора роста и развития мегакариоцитов (MGDF) – позволило значительно
продвинуться в терапии постхимиотерапевтической тромбоцитопении.
Первые контролируемые клинические исследования у больных с прогностически
неблагоприятными вариантами неходжкинских лимфом показали, что применение
тромбопоэтина после 3 курсов ифосфамида, карбоплатина и этопозида снижает
выраженность тромбоцитопении [11]. В другом контролируемом исследовании у больных,
получавших интенсивную химиотерапию карбоплатином и паклитакселом в связи с
распостраненным немелкоклеточным раком легкого, тромбопоэтин снизил потребность в
трансфузии тромбоконцентрата с 64 до 17% [12]. Следует отметить, что из 30 пациентов,
получавших тромбопоэтин, у 2 образовались нейтрализующие антитела к данному
цитокину [13].
Патогенез анемии при опухолевых заболеваниях многообразен. В большей степени
анемизация характерна для пациентов с гематологическими новообразованиями и с
такими солидными опухолями, как рак простаты, яичников и легких [14]. Химиотерапия,
особенно с включением препаратов платины, значительно увеличивает число больных с
анемией [15]. Даже умеренная, анемия значительно ухудшает качество жизни пациентов,
а также переносимость инфекций и других осложнений. Гемотрансфузии, обычно
применяемые для коррекции анемии, несут серьезную опасность риска передачи вирусов
гепатита и иммунодефицита человека. Кроме того, множественные гемотрансфузии
вызывают развитие гемосидероза внутренних органов и оказывают иммунодепрессивное
воздействие [16].
Интенсивное исследование эффективности эритропоэтина у онкологических больных,
применявшегося с целью уменьшить потребность в гемотрансфузиях, началось в конце
1980-х годов после внедрения в клинику рекомбинантного препарата. Первые
исследования оказались успешными. В одном из таких плацебо-контролируемых
рандомизированных исследований было выявлено снижение потребности в
гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями с 45,5 до 27,8% и 10%
соответственно через 3 и 6 мес применения эритропоэтина [17]. Обзор клинических
результатов применения эритропоэтина у больных множественной миеломой (207
пациентов) и неходжкинскими лимфомами (364 пациента) показал возможность
нормализации гематокрита при применении данного цитокина у 65% больных миеломой и
55% пациентов с лимфомами [18].
Недавно были опубликованы результаты крупного плацебо-контролируемого
иследования – влияние эритропоэтина на клинические показатели у 375 больных с
анемией, получавших химиотерапию по поводу различных новообразований [19]. У
пациентов, получавших эритропоэтин, потребность в заместительных гемотрансфузиях
была значительно снижена в сравнении с теми больными, которые получали плацебо,
кроме того, у них повышалось содержание гемоглобина крови и улучшались показатели
качества жизни. Медиана продолжительности жизни составила 17 мес для больных,
получавших эритропоэтин альфа, в сравнении с 11 мес в группе плацебо (р=0,13).
Выводом исследователей было то, что эритропоэтин оказал положительное влияние на
общую выживаемость. В настоящее время проводится специальное исследования влияния
эритропоэтина на показатели выживаемости, чтобы подтвердить результаты этой
работы.
Тошнота и рвота
Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цитостатиков, наиболее тягостно
переносимых больными. Известно, что некоторые пациенты предпочитали отказаться от
потенциально излечивающего лечения из-за вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.
Тревожны также и объективные медицинские последствия рвоты. Дегидратация,
анорексия, электролитные нарушения и надрывы слизистой желудка (синдром Мэллори–
Вейсса) нередко встречаются после высоко эметогенной терапии. Ранние попытки
купировать это осложнение цитостатиков назначением галоперидола, аминазина,
метоклопрамида были, как правило, эффективны. Принципиальным продвижением в
лечении тошноты и рвоты стало открытие в 1991 г. антагонистов 5-НТ3-рецепторов
серотонина – группы эффективных и хорошо переносимых препаратов.
Одним из главных механизмов реализации рвотного действия большинства
цитостатиков является стимуляция рецепторной триггерной зоны, расположенной в area
postrema на дне 4-го желудочка головного мозга. На эту область могут оказывать
воздействие как сами цитостатики, проникая в кровь или спиномозговую жидкость, так и
периферические нервные импульсы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Последний
механизм представляется весьма важным, так как блокада блуждающего нерва сама по
себе способна полностью предотвратить рвоту, вызываемую цитостатиками [20]. При
этом основным событием является воздействие цитостатиков на энтерохромаффинные
клетки ЖКТ, высвобождающие серотонин. Последний является принципиальным
нейротрансмиттером, ответственным за возникновение острой тошноты и рвоты. 5-НТ3рецепторы к серотонину расположены как в области рецепторной триггерной зоны, так и
на афферентных нейронах блуждающего нерва и на самих энтрохромаффинных клетках
ЖКТ.
Разработка селективных антагонистов 5-НТ3-рецепторов позволила значительно
улучшить контроль острой тошноты и рвоты, в том числе после высокоэметогенных
химиотерапевтических режимов. В настоящее время в клинической практике широко
используются три препарата этой группы: гранисетрон (китрил), ондасетрон (зофран,
латран) и доласетрон (навобан). Большое количество рандомизированных
контролируемых исследований показали, что все эти препараты высоко эффективны в
купировании тошноты и рвоты и в большинстве случаев хорошо переносятся. Некоторые
различия между селективными антагонистами 5-НТ3-рецепторов касаются в основном их
фармакокинетических параметров, что рождает некоторые противоречия с точки зрения
рекомендованных дозировок. Все эти препараты имеют высокое сродство к 5-НТ3рецепторам афферентных нейронов, превышающее серотонин в 600 раз (гранисетрон), в
400 раз (трописетрон) и в 184 раза (ондасетрон) [21]. Несколько иная ситуация в
отношении 5-НТ3-рецепторов энтерохромаффинных клеток. Если гранисетрон и
трописетрон блокируют эти рецепторы в низких концентрациях, то ондасетрон подобным
действием практически не обладает [22]. Это достаточно важно, так как 5-НТ3-рецепторы
энтерохромаффинных клеток осуществляют дополнительный выброс серотонина в ответ
на его низкие концентрации. Таким образом, клетки сами себя стимулируют, что может
значительно увеличить конечный выброс серотонина.
Сравнительные клинические исследования в большинстве случаев не выявляют
преимущества какого-либо из 3 широко применяемых препаратов. В то же время в
некоторых исследованиях гранисетрон оказывался эффективным у половины больных, не
ответивших на ондасетрон после первого курса высокоэметогенной терапии [23].
Помимо антагонистов 5-НТ3-рецепторов в последние годы в качестве противорвотных
средств широко применяются кортикостероиды. Наиболее изученным препаратом этого
ряда является дексаметазон. В целом ряде исследований добавление дексаметазона к
гранисетрону, трописетрону и ондасетрону увеличивало полный контроль тошноты и
рвоты при высокоэметогенных курсах химиотерапии на 25–30% [24].
Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только
значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и
безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями.
Литература
1. Hockel M. et al. Cancer Res 1996; 56: 4509–15.
2. McColl M. et al. J Exp Med 1992; 176: 593–8.
3. Crowford J. et al. New Engl J Med 1991; 325: 164–9.
4. Trillet-Lenoir V. et al. Eur J Cancer 1993; 29F: 319–22.
5. Heil J. et al. Blood 1997; 90: 4710–8.
6. Chalta N. et al. J Am Geriat Soc 1994; 32: 124–6.
7. Zinzani PL. et al. Blood 1999; 94: 33–8.
8. Pfreundschuh M. et al. Proc ASH 2001; 3027 (abstr).
9. Tatcher N. J Clin Oncol 2000; 18: 395–404.
10. Isaacs C. et al. J Clin Oncol 1997; 15: 3368–77.
11. Fanucchi M. et al. N Engl J Med 1997; 336: 404–9.
12. Vadhan-Raj. Seminars in Hemat 1998; 35: 261–8.
13. Yang C. et al. Proc ASH 1999; 3014 (abstr).
14. Skillings JR. et al. Amer J Oncol 1993; 16: 22–7.
15. Canneta R. et al. Cancer Treat Rev 1985; 12 (SA): 125.
16. Brunson ME. et al. Transfusion 1990; 30: 651–6.
17. Abels RI. et al. Acta haematol 1992; 87 (S1): 4–8.
18. Osterborg A. International Workshop on Multiple Myeloma, 5th, 1995.
19. Littlewood TJ. Sem Oncol 28 (Suppl. 8): 49–53.
20. Adrews PLR. et al. Cam J Physiol Pharmacol 1990; 68: 325–45.
21. Nelson DR. et al. Biochem Pharmacol 1989; 34: 1693–5.
22. Gebauer A. et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1993; 347: 137–40.
23. de Wit R. et al. Proc ASCO 2001; abstr 1597.
24. Roila F. et al. Proc ASCO 1995; abstr 523.