На правах рукописи КУТУКОВА Светлана Игоревна

На правах рукописи
КУТУКОВА
Светлана Игоревна
ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ
ОПУХОЛЕЙ КОЖИ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ И ШЕИ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НИЗКОДОЗОВОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ
ЭСТРОГЕНАМИ
(Клинико-экспериментальное исследование)
14.00.21 – стоматология
14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2009
2
Работа выполнена на кафедре хирургической стоматологии и челюстнолицевой хирургии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный
Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова Министерства
здравоохранения и социального развития РФ».
Научные руководители:
доктор медицинских наук
Яременко Андрей Ильич
доктор медицинских наук
Манихас Георгий Моисеевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Гук Алексей Степанович
доктор медицинских наук, профессор
Берштейн Лев Михайлович
Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская Медицинская
академия последипломного образования Министерства здравоохранения и
социального развития РФ»
Защита состоится «26» ноября 2009 г. в
часов
на
заседании
Диссертационного Совета Д 208.090.04 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский
Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова
Министерства здравоохранения и социального развития РФ» по адресу: 197022,
Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8, зал заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского
Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова
Автореферат разослан «
Ученый секретарь
Диссертационного Совета,
доктор медицинских наук,
профессор
»
2009 г.
В.В. Дискаленко
3
Актуальность исследования
В последние десятилетия в мире наблюдается значительный рост
заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи и, как отмечают
многие авторы (Снарская Е.С. с соавт., 2003, Christenson L.J. et al., 2005,
Ohtsuka H., 2005), она приобретает эпидемический характер.
По Санкт-Петербургу к 2007 доля пациенток
с впервые
зарегистрированным злокачественным новообразованием кожи составила 836
случаев, что составило 7,9 % от всех новообразований и определило для данной
патологии 3-е место в структуре нозологий (Мерабишвили В.М., 2008).
Учитывая все возрастающие показатели заболеваемости злокачественным
новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи, повышение
обращаемости пациенток с данной патологией за стационарной помощью,
становится очевидным актуальность разработки путей оптимизации лечения
данной категории пациентов.
В настоящее время хирургический метод лечения злокачественных опухолей
кожи является одним из ведущих, особенно при наличии распространенной
опухоли или опухоли, имеющей метастазы в регионарные лимфатические узлы
(Громов Г.Б., 1999). При начальных стадиях развития опухолевого процесса,
хирургический метод лечения является одним из методов выбора,
позволяющий произвести радикальное излечение новообразования.
Микробная контаминация операционной раны является неизбежной, даже
при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции
в 80-90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой (Кузин М.И., 1990;
Culberstone W.R., et al., 1961; Hove C.W., et al., 1962). Таким образом,
микробный фактор играет важную роль в развитии послеоперационных
инфекционно-воспалительных осложнений у пациентов, получающих
хирургическое лечение по поводу злокачественных образований кожи лица и
шеи.
Кроме того, риск развития послеоперационных осложнений выше у больных
пожилого и старческого возраста, страдающих нарушением кровообращения,
что создает идеальные условия для перехода асептического воспаления в
септическое в зоне операции (Стручков Ю.В., Горбачева И.Н., 2007).
На современном этапе все профилактические мероприятия, направленные на
предупреждение послеоперационных инфекционных осложнений, можно
разделить на специфические и неспецифические (Кузин М.И.с с оавт., 1986;
Баев О.Р. с соавт., 1997).
К основным методам специфической профилактики инфекционновоспалительных осложнений хирургического лечения относится превентивное
назначение антибактериальных препаратов (Гертовой Б.Л. с соавт., 1996;
Mangioni С. et al., 1991; Sevin B.V. et al., 1991; Tanos V. et al., 1994; Hemsell D.L.
et al., 1995).
В качестве неспецифических методов борьбы с возникновением
инфекционно-воспалительных
осложнений
используют
щадящую
хирургическую технику, минимальную продолжительность и травматичность
оперативного вмешательства, применение оптимального шовного материала,
4
повышение защитных сил организма и другие (Баев О.Р. с соавт., 1997;
Pothinam S. et al., 1992; Hochuli E., 1993).
Анализ литературы позволяет предположить, что процессы, происходящие в
коже женщин пожилого и старческого возраста, развивающиеся на фоне
гипоэстрогенемии (Клибсон С.К., 2001; Грищенко О.В., Сторчак А.В., 2005;
Phillips TJ, Demircay Z, Sahu M., 2006), и как частный случай – процессы
заживления послеоперационных ран, возможно пытаться нормализовать или
корригировать с использованием заместительной гормонотерапии эстрогенами.
Однако на сегодняшний момент нет единых стандартов профилактических
мероприятий, как в клинике общей хирургии, так и в челюстно-лицевой
онкологической хирургии, что создает предпосылки для поиска новых
эффективных путей решения этой проблемы.
Таким образом, создание современных схем профилактики возникновения
инфекционно-воспалительных
осложнений
оперативного
лечения
злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и шеи у
женщин старших возрастных групп является чрезвычайно актуальной
проблемой в настоящее время
Цель исследования
Повысить эффективность профилактики инфекционно-воспалительных
осложнений хирургического лечения злокачественных опухолей кожи
челюстно-лицевой области и шеи у женщин пожилого и старческого возраста
путем введения в комплекс профилактических мероприятий метода локального
введения низкой дозы эстрогензаместительной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить в эксперименте роль эстрогенов в развитии инфекционновоспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых крыс.
2. Изучить в эксперименте возможность и эффективность применения
низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода профилактики и
лечения инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области
у белых крыс.
3. Разработать и внедрить в клиническую практику метод профилактики
инфекционно-воспалительных
осложнений
хирургического
лечения
злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи путем
включения в комплекс профилактических мероприятий низкодозовой
эстрогензаместительной терапии у женщин старших возрастных групп.
Практическая ценность исследования
На основании результатов проведенного клинико-экспериментального
исследования разработан и внедрен в клинику метод использования локальной
низкодозовой
эстрогензаместительной
терапии
эстрогенсодержащим
трансдермальным пластырем “КЛИМАРА®” (Schering, изготовлено 3М
Фарасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия) в качестве компонента
профилактических мероприятий для предотвращения возникновения
5
инфекционно-воспалительных
осложнений
хирургического
лечения
злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи.
Предлагаемый метод профилактики позволяет снизить частоту
возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического
лечения злокачественных новообразований кожи челюстно-лицевой области и
шеи у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы, сократить
продолжительность послеоперационного периода и время общего пребывания
пациенток данной категории на стационарном лечении.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Гипоэстрогенемия, возникающая у женщин старших возрастных
групп в период перименопаузы или после хирургической кастрации,
увеличивает частоту возникновения инфекционно-воспалительных осложнений
хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстнолицевой области и шеи.
2.
Введение
в
комплекс
профилактических
мероприятий
низкодозовой локальной эстрогензаместительной терапии позволяет
уменьшить частоту инфекционно-воспалительных осложнений и повысить
эффективность лечения.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор самостоятельно произвел аналитический обзор отечественной и
зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составил программу
исследования, разработал учетные формы, провел сбор и обработку данных
экспериментального и клинического исследования. Выполнение эксперимента
и лечение больных выполнено автором. Изучение морфологического материала
проводилось с личным участием автора. Промежуточные результаты
исследования периодически проверялись научными руководителями. Анализ,
интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и
практических рекомендаций выполнены автором. Доля участия автора в
планировании и проведении эксперимента – до 100%, в клинической части
исследования – до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных –
до 80%, в статистической обработке полученных результатов – до 100%, в
обобщении и анализе материала – 100%.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены на хирургической
секции
научного
Общества
стоматологов
Санкт-Петербурга;
на
Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и
студентов с международным участием «Санкт-Петербургские научные чтения –
2001», Санкт-Петербург, 30 – 31 января 2001 год; на 62-й научно-практической
конференции студентов и молодых ученых, Санкт-Петербург, 2001 год; на
студенческой научно-практической конференции СПбГМУ им. Акад. И.П.
Павлова, 05 апреля 2001 года; на Межрегиональной научно-практической
конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Санкт-
6
Петербургские научные чтения - 2002», 30 января 2002 года; на Всероссийской
научно-практической конференции «Геронтологические проблемы в
стоматологии»; 03 февраля 2006, Великий Новгород).
Внедрения
Метод
профилактики
инфекционно-воспалительных
осложнений
хирургического лечения злокачественных новообразований кожи челюстнолицевой области и шеи у пациенток, находящихся в состоянии
гипоэстрогенемии,
с
использованием
локальной
низкодозовой
эстрогензаместительной терапии эстрогенсодержащим трансдермальным
пластырем “КЛИМАРА®” (Schering, изготовлено 3М Фарасьютикалз, США
для Шеринг АО, Германия) внедрен в клинике челюстно-лицевой и
пластической хирургии Санкт-Петербургского Государственного медицинского
Университета им. акад. И.П. Павлова и 7 онкологическом (челюстно-лицевой и
пластической хирургии и стоматологии) отделении Санкт-Петербургского
Городского
Учреждения
Здравоохранения
«Городской
клинический
онкологический диспансер».
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 120-ти страницах машинописи и состоит из введения,
обзора литературы, двух глав, содержащих материалы и методы и результаты
собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций
и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных
авторов.
Диссертационная работа иллюстрирована 21 рисунком (включая 4 рисунка,
9 фотографий и 8 графиков) и 6 таблицами.
Работа выполнена
в Санкт-Петербургском
медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова.
Государственном
Содержание работы
Во введении обоснована актуальность проблемы, определены цель и
задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость
работы, представлены основные положения, выносимые на защиту.
В первой главе представлен обзор отечественных и зарубежных
исследований,
посвященных
заболеваемости
злокачественными
новообразованиями кожи челюстно-лицевой области и шеи у женщин старших
возрастных групп, тактике лечения злокачественных новообразований кожи,
анализу частоты возникновения и тяжести инфекционно-воспалительных
осложнений оперативного лечения данной патологии и основных путей их
профилактики. Особое снимание уделено безопасности и эффективности
применения эстрогензаместительной терапии у пациенток старших возрастных
7
групп со злокачественными новообразованиями кожи челюстно-лицевой
области и шеи.
Во второй главе представлено экспериментальное обоснование
применения низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода
профилактики возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний
челюстно-лицевой области. Для достижения поставленной цели была
разработана, проведена и проанализирована серия экспериментов.
Материалы и методы экспериментального исследования.
1) Экспериментальная модель гипоэстрогенемии.
Для создания модели гипоэстрогенемии половозрелым самкам белых крыс
линии Wistar было произведено оперативное вмешательство в объеме
двусторонней овариоэктомии по усовершенствованной нами методике из
операционного доступа по типу боковой левосторонней лапаротомии без
выведения кишечника, что позволило значительно уменьшить операционную
травму и снизить послеоперационную летальность.
После проведения тотальной (двусторонней) овариоэктомии выработка
основной порции половых гормонов прекращается, и к 60 суткам после
оперативного вмешательства можно уверенно говорить о наступлении стойкой
гипоэстрогенемии.
2)
Экспериментальная модель для определения роли гипоэстрогенемии
в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой
области у белых крыс.
Для определения роли гипоэстрогенемии в развитии инфекционновоспалительного процесса в челюстно-лицевой области был поставлен
следующий эксперимент: 150 половозрелых крыс-самок линии Wistar весом 250
грамм были разделены на 3 группы по 50 животных в каждой.
Всем животным первых 2-х групп произведена операция тотальной
овариоэктомии.
Животным 3 группы произведена операция боковой лапаротомии без
овариоэктомии.
На 91 сутки после оперативного вмешательства крысам всех 3-х групп был
произведен прокол ветви нижней челюсти справа и слева кожно-бельевым
зажимом с целью моделирования возникновения инфекционно-воспалительного
процесса в области прокола. Диаметр полученного отверстия составил 0,1 см.
При отсутствии профилактических и лечебных мероприятий, к 4-5 суткам
после прокола в околочелюстных мягких тканях развилось острое гнойное
воспаление в форме абсцессов в зоне прокола у животных, предварительно
подвергшихся хирургической кастрации.
3)
Экспериментальная модель применения низкодозовой локальной
эстрогензаместительной терапии как метода профилактики возникновения
инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области у белых
крыс.
Для исследования влияния заместительной гормонотерапии на течение
инфекционно-воспалительного процесса в костной ткани в области нижней
челюсти в качестве местного препарата был выбран эстрогенсодержащий
8
трансдермальный пластырь “КЛИМАРА®” (Schering, изготовлено 3М
Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия)
Суточная доза препарата для экспериментальных животных была
подобрана, исходя из массы тела, и составила 0,9 мкг для крыс.
Животные 1 и 3 групп в послеоперационном периоде (после проведения
тотальной овариоэктомии или боковой лапаротомии соответственно) никакой
терапии не получали.
Животные 2 группы, начиная с 61 суток после операции тотальной
овариоэктомии, получали терапию синтетически эстрогеном путем наклеивания
на кожу правой ушной раковины эстрогенсодержащего пластыря
“КЛИМАРА®” в виде прямоугольника со сторонами 0,45 и 0,5 см, площадью
0,225 кв. см, с поверхности которого высвобождается 0,9 мкг эстрадиола в
сутки.
Смену пластыря, при необходимости, производили 1 раз в 7 дней.
4)
Оценка результатов экспериментальной части работы.
На 105 сутки эксперимента все животные были выведены из опыта путем
оптимального и универсального метода эвтаназии животных – передозировки
наркоза (дозировка для наркоза Х 3), при соблюдении всех требований
гуманности, в соответствии с требованием Правил проведения работ с
использованием экспериментальных животных, утвержденных приказом
Министерства здравоохранения СССР № 755 от 12 августа 1977 г.
После выведения животных из эксперимента произведено препарирование
кости нижней челюсти, подготовка костных препаратов к исследованию
(вываривание, высушивание).
Для исследования и оценки зоны деструкции костной ткани нижней
челюсти крыс в области прокола произведены следующие мероприятия:
1. фотографирование объекта цифровой фотокамерой “SONY MAVICA” с
разрешением 640 х 480 с расстояния 5 см,
2. фотометрия с использованием программы Adobe Fotoshop, версия 5,0, с
наложением масштабной сетки,
3. статистическое исследование полученных результатов с помощью
программного обеспечения “Primer of biostatistics” ver.4.
Результаты экспериментального исследования.
1) Динамическое наблюдение за животными с 1 по 90 сутки после
оперативного вмешательства.
Животные всех групп в раннем послеоперационном периоде (1-е – 5-е
сутки) проявляли минимальную двигательную активность, не играли друг с
другом, сидели нахохлившись, пищу принимали редко, неохотно, в небольших
объемах. На 6-е сутки после оперативного вмешательства все животные III
группы (лапаротомированный контроль) практически полностью восстановили
двигательную активность и аппетит. Двигательная активность и аппетит
животных первых 2-х групп была снижена.
Начиная с 61-х суток после операции (с момента начала проведения
заместительной гормонотерапии у животных II группы) двигательная
9
активность и аппетит у животных II группы стали повышаться. Животные
стали активно двигаться, играть друг с другом, активно принимать пищу.
К 90-м суткам после оперативного вмешательства двигательная активность
и аппетит у животных II группы восстановились практически полностью, и они
практически не отличались поведенчески от животных III группы.
Животные же I группы так и не восстановили двигательную активность и
аппетит: пассивно сидели в клетках, плохо и в малых объемах принимали пищу
и воду, шкурка животных потеряла естественный блеск.
2) Динамическое наблюдение за животными, начиная с 91 суток после
первого оперативного вмешательства – овариоэктомии и лапаротомии (с 1
суток после прокола ветви нижней челюсти).
У всех животных I группы на 4-е – 5-е сутки после прокола нижней
челюсти развилось острое гнойное воспаление околочелюстных мягких тканей
в форме абсцессов в зоне прокола. На 9-е – 10-е сутки после прокола у 47
животных произошло самопроизвольное дренирование очага гнойного
воспаления в околочелюстных мягких тканях путем свищеобразования с
гнойным отделяемым. У 3-х животных самопроизвольного дренирования очага
гнойного воспаления не произошло.
В то же время только у 3-х животных II группы и 2-х животных III группы
развилось острое воспаления околочелюстных мягких тканей в месте прокола.
На 4-е сутки после прокола ветви нижней челюсти у этих животных отек и
инфильтрация околочелюстных мягких тканей значительно уменьшилась. К 7м суткам после прокола нижней челюсти явления воспаления купировались и
внешних признаков заболевания не отмечалось.
3) Результаты оценки площади деструкции костной ткани нижней челюсти
белых крыс по данным фотометрии.
Анализируя данные, полученные путем фотометрической оценки площади
деструкции костной ткани нижней челюсти белых крыс всех 3-х исследуемых
групп, нами были получены следующие результаты (табл. 1):
Таблица 1
Площадь деструкции костной ткани нижней челюсти
Группа I
Группа II
Группа III
ОвариоэктомиТерапия препаратом Лапаротомированный
рованный котроль,
“Климара”,
контроль,
2
2
(мм )
(мм )
(мм2)
12,346 ± 0,118
1,03 ± 0,0262*
1,16 ± 0,0266*
* - р < 0,01
Площадь деструкции костной ткани нижней челюсти в области прокола
кожно-бельевым зажимом у крыс I группы (овариоэктомированный контроль)
максимальна и составляет 12,346 ± 0,118 мм2. Площадь деструкции костной
ткани нижней челюсти в области прокола у животных III группы
(лапаротомированный контроль) минимальна и составляет 1,16 ± 0,0266 мм 2.
Имеется статистически достоверная разница между площадью деструкции
костной ткани нижней челюсти у животных III и I групп. Площадь деструкции
10
костной ткани нижней челюсти в области прокола у крыс II группы,
получавших локальную эстрогензаместительную терапию препаратом
“КЛИМАРА®”, составила 1,03 ± 0,0262 мм2, что сопоставимо с площадью
деструкции костной ткани нижней челюсти у животных III группы:
статистически достоверной разницы между площадью деструкции у животных
II и III групп не выявлено.
В то же время, имеется статистически достоверная разница между
площадью деструкции костной ткани нижней челюсти у животных II и I групп.
Таким образом, проведенная серия экспериментов in vivo, убедительно
доказывает
эффективность
применения
низкодозовой
локальной
эстрогензаместительной терапии как метода профилактики развития острого
инфекционно-воспалительного процесса челюстно-лицевой области после
прокола нижней челюсти кожно-бельевым зажимом у белых крыс,
находящихся в состоянии гипоэстрогенемии.
В третьей главе представлены результаты проведенного клинического
исследования.
Материалы и методы клинического исследования.
В данное клиническое исследование было включено 200 пациенток
среднего, пожилого и старческого возраста, поступивших в 7 онкологическое
(челюстно-лицевой и пластической хирургии и стоматологии) отделение СПб
ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» в период с 2005 по
2007 год.
Критерии включения пациенток в исследование:
1.
Пациентки должны дать добровольное информированное согласие в
письменной форме на свое участие в данном клиническом исследовании.
2.
Возраст
пациенток
должен
соответствовал
следующим
рекомендациям ВОЗ (Доклад Научной группы ВОЗ по эпидемиологии
старения, Женева, 1986): 60-74 года - пожилой возраст, 75-89 - старческий и 90
и старше - долгожители.
3.
Пациентки средней возрастной группы (45 – 59 лет, согласно
рекомендациям ВОЗ, 1986) включались в исследовании при условии наличия у
них менопаузы в течение не менее 2-х лет или состояния после хирургической
кастрации (операции тотальной гистерэктомии в анамнезе).
4.
Пациентки поступали в клинику в плановом порядке с диагнозом:
злокачественное новообразование кожи челюстно-лицевой области и шеи
(базальноклеточный рак, метатипический рак кожи, плоскоклеточный рак
кожи).
5.
Пациентки имели только локальное поражение на коже челюстнолицевой области или шеи (по системе TNM: индекс Т (tumor) может быть
любым – 1, 2, 3 или 4, индексы N (nodulus) и M (metastasis) должны быть равны
0)
6.
Всем
пациенткам
планировалось
хирургическое
лечение
злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области и шеи с
закрытием дефекта местными тканями или свободным кожным
трансплантатом.
11
7.
Все пациентки были гинекологически здоровы – пациентки должны
быть осмотрены гинекологом не позднее, чем за 1 год до включения в
исследование.
8.
У пациенток не должно быть в анамнезе других злокачественных
новообразований (особое внимание акцентировалось на отсутствии
злокачественных новообразований яичников, маточных труб или матки, а
также отсутствии злокачественных новообразований молочных желез).
9.
Пациентки должны находиться в стойкой менопаузе или в
состоянии после хирургической кастрации.
Все пациентки (n = 200) были разделены на 2 группы по 100 человек в
каждой,
путем
фиксированного
простого
метода
рандомизации,
осуществлявшегося открытым способом.
I группа - Пациенткам первой (I) группы планировалось применение
локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода
профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического
лечения злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области
или шеи.
II группа (контрольная) – Пациенткам второй (II) группы проведение
профилактических мероприятий с использованием локальной низкодозовой
эстрогензаместительной терапии не планировалось.
Все пациентки имели уровень эстрадиола крови (Е2) ниже 73 пмоль\л и
находились в стойкой менопаузе.
I группа - Пациенткам первой (I) группы планировалось применение
локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии как метода
профилактики инфекционно-воспалительных осложнений хирургического
лечения злокачественного новообразования кожи челюстно-лицевой области
или шеи.
II группа (контрольная) – Пациенткам второй (II) группы проведение
профилактических мероприятий с использованием локальной низкодозовой
эстрогензаместительной терапии не планировалось.
Всем пациенткам, рандомизированным в I группу, с целью профилактики
возникновения инфекционно-воспалительных осложнений хирургического
лечения злокачественных новообразований челюстно-лицевой области и шеи
после обследования и определения тактики лечебных мероприятий, за 1 сутки
до предполагаемого оперативного вмешательства, на кожу челюстно-лицевой
области или шеи в непосредственной близости от планируемой операционной
раны наклеивали 1\10 часть трансдермальной эстрогенсодержащей системы
“КЛИМАРА®” (Schering, изготовлено 3М Фармасьютикалз, США для Шеринг
АО, Германия). Наклеивание пластыря осуществлялось после определения
схемы планируемого оперативного вмешательства и выбора метода закрытия
дефекта, образующегося после иссечения образования.
Для наклеивания мы брали 1\10 часть официнальной трансдермальной
эстрогенсодержащей системы “КЛИМАРА®”: образец представлял из себя
прямоугольник со сторонами 1,0 см и 1,25 см, площадь наклеиваемого образца
12
составляла 1,25 см2, доза высвобождаемого эстрадиола составляла 0,39 мг в
неделю.
Выбор дозы основывался на аналогии с действием эстриол-содержащего
препарата «Овестин®» (Schering-Plough, USA, Organon, Нидерланды) для
системного и местного использования в гинекологии и урологии, в частности,
для пред- и послеоперационной терапии женщин в постменопаузальный период
при проведении оперативного вмешательства с использованием влагалищного
доступа, при лечении ряда воспалительных заболеваний урогенитального
тракта. Препарат в данной дозировке не вызывает пролиферации эндометрия и
не требует дополнительной прогестагенной терапии (следовательно не
возникают кровотечения отмены), не вызывает достоверного повышения
уровня эстриола в сыворотке крови. Кроме того, при использовании данного
препарата не оказывается значительного влияния на минеральный и белковый
обмен, уровень глюкозы в крови, картину периферической крови, содержание
фосфора в плазме крови. Эффективная доза в креме и суппозитории составляет
1/10 от терапевтической системной дозы.
Удаление пластыря производили на 7-е сутки после оперативного
вмешательства.
Всем пациенткам, рандомизированным во II (контрольную) группу,
никаких профилактических мероприятий не проводилось.
С целью оценки и доказательства безопасности применения локальной
низкодозовой эстрогензаместительной терапии у всех пациенток на 7-е сутки
после проведенного оперативного вмешательства производился забор крови
для исследования сыворотки крови на эстрадиол (Е2); все пациентки после
завершения стационарного этапа лечения злокачественного новообразования
кожи челюстно-лицевой области или шеи все пациентки обеих исследуемых
групп были переведены в фазу динамического наблюдения в амбулаторном
режиме.
Для
оценки
эффективности
локальной
низкодозовой
эстрогензаместительной
терапии
произведен
анализ
состояния
послеоперационной раны путем определения следующих показателей.
1. Для оценки местного раневого процесса:
1) срок наступления 2-й фазы раневого процесса (фазы регенерации);
2) количественная оценка микробной обсемененности послеоперационной
раны;
3) динамика микробной обсемененности послеоперационной раны.
Для количественной оценки и оценки динамики микробной обсемененности
послеоперационной раны применили усовершенствованную методику, суть
которой заключалась в определении количества микробных тел на поверхности
мазка-отпечатка стандартных размеров в первые, третьи, пятые, седьмые и
десятые (только для пациенток II группы) сутки после проведенного
оперативного вмешательства.
2. Для оценки общих реакций организма:
1) количество лейкоцитов периферической крови;
2) количество лимфоцитов периферической крови;
13
3) лейкоцитарный индекс интоксикации как показатель уровня эндогенной
интоксикации организма (Оболенский С.В., Малахова М.Я., 1993;
Орехова Л.Ю., 1999).
4. Длительность послеоперационного периода.
Результаты клинического исследования.
При количественной оценки микробной обсемененности послеоперационной
раны у 67% пациенток I группы и у 49% пациенток II группы были обнаружены
Staphylococcus spp. У 30% пациенток I группы и у 26% пациенток II группы
анализ мазков-отпечатков показал наличие на поверхности послеоперационной
раны Грамм-(-)-палочек. Представители группы Streptococcuss spp обнаружены
у 2% пациентиок I группы и у 11% пациенток II группы. Лишь у 1% пациенток
I группы и у 14% пациенток II группы обнаружена микробная ассоциация,
состоящая из Staphylococcus spp. и Streptococcuss spp., что можно
рассматривать как патогенное сочетание микроорганизмов.
При оценке динамики микробной обсемененности раневой поверхности уже
к 3-м суткам послеоперационного периода зарегистрировано статистически
достоверное увеличение количества микробных тел на поверхности
послеоперационной раны у пациенток II группы (9,8+0,6), не получавших в
плане профилактических мероприятий низкодозовую эстрогензаместительную
терапию, в отличие от аналогичного показателя в I группе (3,4+0,5), где не
наблюдалось
статистически
достоверного
нарастания
микробной
обсемененности по сравнению с 1-ми послеоперационными сутками. К 5-м
суткам количество микробных тел на поверхности раны у пациенток II группы
снизилось до 7,4+0,8, однако сохранилась статистически достоверная разница
соответствующим показателем в I группе (3,2+0,6). На 7-е сутки
послеоперационного периода у пациенток II группы сохраняется тенденция к
снижению обсемененности раневой поверхности, а к 10-м суткам уже
статистически достоверно не отличалась от данного показателя в 1-е сутки
послеоперационного периода у пациенток обеих групп.
При анализе сроков наступления 2-й фазы раневого процесса у пациенток I
группы наступление 2-й фазы раневого процесса зарегистрировано на 2-е – 3-и
сутки после оперативного вмешательства, что достоверно раньше, чем
наступление фазы регенерации у пациенток II группы (в среднем к 4-м – 5-м
суткам).
При анализе общих реакций организма выявлены следующие
закономерности.
Количество лейкоцитов периферической крови до начала лечения у
пациенток обеих групп достоверно не отличалось, было в пределах
клинической нормы (5,34+0,99 х 109\л и 5,88+0,39 х 109\л). К 3-м суткам
послеоперационного периода отмечается статистически достоверное
возрастание количества лейкоцитов периферической крови пациенток II
группы до 8,78+0,39 х 109\л. К 7-м суткам послеоперационного периода
показатели лейкоцитов периферической крови у пациенток обеих групп
сравнялись и статистически не отличались друг от друга. Показатели
количества лейкоцитов до начала лечения, к 3-м и 7-м суткам у пациенток I
14
группы статистически не различалось. Таким образом, анализ показателей
лейкоцитов периферической крови показал отсутствие повышения количества
лейкоцитов в группе пациенток, получавших профилактически низкодозовую
эстрогензаместительную терапию.
Относительное число лимфоцитов периферической крови до начала лечения
у пациенток обеих групп также достоверно не отличалось, и было в пределах
клинической нормы и составляло 38,06 + 5,19 и 39,47+ 3,37% соответственно. К
3-м суткам послеоперационного периода зарегистрировано статистически
достоверное снижение относительного числа лимфоцитов у пациенток II
группы до 21,12+0,89 % по сравнению с аналогичным показателем у пациенток
I группы. В целом, анализ показателей относительного числа лимфоцитов
периферической крови показал отсутствие снижения относительного числа
лимфоцитов в группе пациенток, получавших профилактически низкодозовую
эстрогензаместительную терапию.
Лейкоцитарный индекс интоксикации до начала лечения у пациенток обеих
групп достоверно не отличался и был в пределах нормы (0,67+0,1 усл ед и
0,63+0,1 усл. ед.). К 3-м суткам послеоперационного периода лейкоцитарный
индекс интоксикации у пациенток II группы возрос до 1,93+0,1 усл. ед. и
статистически достоверно отличается от величины лейкоцитарного индекса
интоксикации у пациенток I группы. К 7-м суткам послеоперационного периода
лейкоцитарный индекс интоксикации у пациенток II группы снизил свое
значение до уровня, достоверно не отличавшегося от величины лейкоцитарного
индекса интоксикации у пациенток I группы. Анализ значений лейкоцитарного
индекса интоксикации в обеих группах пациенток подтвердил отсутствие
нарастания данного показателя в группе
пациенток, получавших
профилактически низкодозовую эстрогензаместительную терапию.
При анализе средней продолжительности послеоперационного периода,
выявлено, что пациентки II группы пребывали на стационарном лечении после
проведенного оперативного вмешательства достоверно дольше(в среднем 10-11
суток), чем пациентки I группы (в среднем 5-7 суток). Таким образом,
проведение профилактических мероприятий с использованием низкодозовой
эстрогензаместительной терапии уменьшает длительность послеоперационного
периода и время нахождения больной на больничной койке, что в свою очередь
повышает оборот коечного фонда.
Выводы
1.
В эксперименте in vivo на белых крысах разработана модель
гипоэстрогенемии и произведена модификация стандартной операции
двусторонней овариоэктомии, при которой снижается риск развития
осложнений в послеоперационном периоде и сокращается послеоперационная
летальность животных.
2.
В эксперименте in vivo на белых крысах выявлено благоприятное
влияние профилактических мероприятий возникновения инфекционновоспалительных заболеваний челюстно-лицевой области путем применения
локальной низкодозовой эстрогензаместительной терапии препаратом
15
“КЛИМАРА®” (Schering, изготовлено 3М Фармасьютикалз, США для Шеринг
АО, Германия). В меньшей степени были выражены местные проявления
инфекционно-воспалительного процесса, деструкция костной ткани нижней
челюсти возникала реже, а средний показатель площади деструкции был
достоверно ниже.
3.
Дефицит эстрогенов приводит к повышению риска развития
инфекционно-воспалительных
осложнений
оперативного
лечения
злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи у пациенток,
находящихся в состоянии менопаузы.
4.
Применение низкодозовой локальной эстрогензаместительной
терапии
трансдермальной эстрогенсодержащей системой “КЛИМАРА®”
(Schering, изготовлено 3М Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия)
как метода профилактики возникновения инфекционно-воспалительных
осложнений оперативного лечения злокачественных новообразований кожи
челюстно-лицевой области и шеи является высокоэффективным методом
профилактики и приводит к достоверному снижению частоты возникновения
данных осложнений.
Практические рекомендации
При планировании комплексного лечения пациенток старших возрастных
групп, имеющих злокачественные новообразования кожи челюстно-лицевой
области и шеи, в качестве эффективного метода профилактики возникновения
инфекционно-воспалительных
осложнений
хирургического
лечения
целесообразно использование низкодозовой эстрогензаместительной терапии
трансдермальной эстрогенсодержащей системой “КЛИМАРА®” (Schering,
изготовлено 3М Фармасьютикалз, США для Шеринг АО, Германия), так как
использование данного метода профилактики приводит к достоверному
снижению частоты возникновения данных осложнений.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Яременко
А.И., Кутукова
С.И.
Влияние экспериментальной
гипоэстрогенэмии на развитие остеопении нижней челюсти // Остеопороз и
остеопатия - № 3; 2000 - стр.39-40.
2.
Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние заместительной гормонотерапии
препаратом «Климара®» и растительного препарата красного клевера на
спонтанную остеопению нижней челюсти у овариэктомированных морских
свинок в эксперименте // Парадонтология № 4(22) – 2001 - стр. 43-45.
3.
Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние эстрогенов на развитие
остеопении нижней челюсти у морских свинок в эксперименте // Тезисы 6-ой
международной конференцияи челюстно-лицевых хирургов и стоматологов Санкт-Петербург 3 мая-2 июня 2001 - стр. 142.
4.
Рыбаков М.Г., Яременко А.И., Кутукова С.И., Ботина А.В.
Экспериментальное обоснование применения эстрогенов в хирургической
стоматологии // Тезисы 7-ой международной конференцияи челюстно-лицевых
хирургов и стоматологов - Санкт-Петербург, 28-30 мая 2002. - стр. 174.
16
5.
Яременко А.И., Кутукова С.И. Экспериментальное обоснование
применения заместительной гормонотерапии синтетическими и растительными
стероидами в клинике челюстно-лицевой хирургии // Межрегиональная научнопрактическая конференция молодых ученых и студентов с международным
участием “Санкт-Петербургские научные чтения – 2002”: сборник тезисов,
докладов. – СПб: Человек, 2002. – с. 97 – 98.
6.
Яременко А.И., Кутукова С.И. Применение эстрогенов в комплексном
лечении воспалительных заболеваний слюнных желез // Сборник научных
трудов конференции, посвященной 75-летию со дня основания кафедры
челюстно-лицевой хирургии и стоматологии «Актуальные вопросы челюстнолицевой хирургии и стоматологии» - Санкт-Петербург, изд-во СПбГУ 2004. с.196-197.
7.
Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние заместительной гормонотерапии
прапаратом «климара» и растительного препарата красного клевера на
спонтанную остеопению нижней челюсти у овариэктомированных морских
свинок в эксперименте // Материалы Всероссийской научно-практической
конференции «Геронтологичские проблемы в стоматологии» - Великий
Новгород 2006. - с. 91-92.
8.
Рыбакова М.Г., Яременко А.И., Кутукова С.И., Ботина А.В.
Экспериментальное обоснование применения эстрогенов в хирургической
стоматологии // «Ученые записки» №3, 2005 - стр . 90-93.
9.
Яременко А.И., Кутукова С.И. Профилактика инфекционновоспалительных осложнений после операций по поводу удаления
злокачественных новообразований челюстно-лицевой области и шеи // Тезисы
XII международной конференции челюстно-лицевых хирургов и стоматологов Санкт-Петербург 22-24 мая 2007 г. - стр.242-243.
10. Yaremenko A.I., Kutukova S.I. Experimental substatitation of
hormonereplacing estrogen’s therapy for treatment and prophylaxix maxillo-facial
region’s inflammatory deseases // Journal of cranio-maxillofacial surgery - Vol. 34
Seppl., September 2006 – р. 170-171.
11. Яременко А.И., Кутукова С.И. Влияние заместительной гормонотерапии
препаратом «Климара®» и растительного препарата красного клевера на
спонтанную остеопению нижней челюсти у овариэктомированных морских
свинок в эксперименте // «Фундаментальные исследования» - №9, 2006 - с.6263.
12. Яременко А.И., Кутукова С.И. Экспериментальное обоснование
применения заместительной гормонотерапии эстрогенами при лечении и
профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой
области // «Стоматология» - том 86, № 6, 2007 - с. 13 – 17.
13. Манихас Г.М., Яременко А.И., Кутукова С.И. Профилактика
инфекционно-воспалительных
осложнений
оперативного
лечения
злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с
использованием низкодозовой гормонотерапии эстронами // Материалы
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием
17
«Совершенствование онкологической помощи в современных условиях»,
Барнаул, 24-25 июня 2008, - с. 51 - 52.
14. Манихас Г.М., Яременко А.И., Кутукова С.И. Профилактика
инфекционно-воспалительных
осложнений
оперативного
лечения
злокачественных опухолей кожи челюстно-лицевой области и шеи с
использованием низкодозовой гормонотерапии эстронами // Материалы
Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли кожи и мягких
тканей», Санкт-Петербург, 2009, с. 80 – 83.