СЫСОЕВОЙ НАДЕЖДОЙ НИКОЛАЕВНОЙ на тему

На правах рукописи
УДК 616.12-008.331.1-06:616.831-005.1:616.1-008
СЫСОЕВА НАДЕЖДА НИКОЛАЕВНА
КОРРЕКЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ БИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ
ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский
университет Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Муталова Эльвира Газизовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна
доктор медицинских наук, профессор Лоранская Ирина Дмитриевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская
академия Росздрава»
Защита диссертации состоится «____ » ___________2009 г. в _____час. на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу:
127473, Москва, ул. Делегатская 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу:
127206, Москва, ул. Вучетича, д.10 а.
Автореферат разослан «______»______________2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Ющук Е.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека. Его распространенность в популяции достигает 1 %. Из-за хронического течения и склонности к
неуклонному прогрессированию, ревматические болезни находятся на одном из
первых мест среди причин ухудшения качества жизни, а также временной и
стойкой нетрудоспособности жителей России.
В последние годы терапия РА становится более активной, даже агрессивной уже на ранних этапах болезни. Считается, что использование базисной терапии на ранних стадиях РА до развития деструктивных изменений может изменить течение заболевания и вызвать развитие длительной ремиссии или течение РА с контролируемой активностью. В настоящее время возрастает роль
комбинированной терапии в лечении РА. Однако как бы ни комбинировали лекарственные препараты, необходимость длительного их приема неизбежно приводит к формированию побочных реакций. Вот почему поиск препаратов, длительное применение которых не только не приводит к развитию нежелательных
проявлений, но и способствует уменьшению степени их проявления при использовании базисной терапии, является необходимым.
Известно, что основные противоревматические препараты
обладают ге-
патотоксическим действием, применяются длительными многократными курсами, что приводит к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств.
В связи с тем, что практически любая патология реализуется на клеточном
уровне, а универсальным для всех клеток является их мембранное построение,
то становится понятным, что нарушения в структуре цитоплазматических и
внутриклеточных биомембран являются общими патогенетическими элементами любого болезненного процесса. Указанное обстоятельство обусловливает
теоретическую универсальность и эффективность лекарственных препаратов,
3
направленных на репарацию поврежденных клеточных мембран. В этом смысле
на первый план можно поставить препараты, созданные на основе фосфолипидов - универсальных компонентов всех клеточных оболочек.
Одним из таких препаратов является фосфоглив (ФГ) - новое лекарственное
средство, которое содержит два активно действующих вещества: фосфатидилхолин (ФХ) и глицирризиновая кислота (ГЛК). Растительный ФХ приготовлен
из соевых бобов и отличается высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот - линолевой и линоленовой. Это делает его более жидким, чем
обычный мембранный ФХ, и позволяет выполнять роль «мембранного клея»,
способного репарировать дефекты поврежденных мембран. Такое удачное сочетание позволило ФГ хорошо зарекомендовать себя в качестве высокоэффективного гепатопротектора.
Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния печени и гепатопротективной и клинической эффективности препарата
Фосфоглив в комплексной терапии больных РА.
Задачи исследования:
1. Исследовать функциональное состояние печени у больных РА различной
степени тяжести на фоне базисной терапии.
2. Оценить влияние препарата Фосфоглива на функциональное состояние печени у больных РА при проведении базисной терапии.
3. Оценить клинико-функциональные показатели, отражающие течение ревматоидного артрита, при комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом.
4. Оценить влияние комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом на
показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом.
Научная новизна. Впервые оценено состояние билиарной системы у
больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии, получены
4
данные о нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита
или малосимптомного цитолитического синдрома. Впервые проведено целенаправленное изучение в параллельных группах эффективности и безопасности
применения Фосфоглива в качестве гепатопротектора у больных, получающих
противоревматическую терапию, получены данные о его влиянии на клиникофункциональные показатели, на маркеры воспаления и показатели гепатобилиарной системы у больных РА на фоне базисной терапии, Выявлено, что применение Фосфоглива в составе комплексной терапии имеет значительный клинико-иммунологический эффект у больных РА и хроническим токсическим гепатитом, развившемся в результате длительной терапии. Установлена безопасность и переносимость лечения липосомальными препаратами и предложена
методика лечения с помощью дополнения традиционной базисной терапии ревматоидного артрита препаратом Фосфоглив, содержащим фосфолипиды и глицирризиновую кислоту.
Практическая значимость.
Полученная в ходе выполнения работы ин-
формация об эффективности и безопасности применения липосомальных препаратов в комплексной терапии пациентов с ревматоидным артритом позволяет
расширить спектр лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время
для лечения этого заболевания за счет добавления Фосфоглива к курсу традиционной терапии. Внедрение в клиническую практику липосомальных препаратов позволит уменьшить дозы применяемых базисных за счет гепатопротекторного эффекта и более быстрого и эффективного подавления иммунного воспаления. Практическое использование предлагаемой методики будет способствовать оптимизации лечения ревматоидного артрита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы иммунного воспаления и уменьшить объем
симптоматической терапии. Положительное влияние препарата Фосфоглив на
динамику клинико-лабораторных показателей и параметры иммунной системы
у больных хроническим токсическим гепатитом дает основание рекомендовать
его применение в составе базисной терапии ревматоидного артрита.
5
Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично
проведено обследование всех больных. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методы обследования ревматологических больных, иммунологического обследования, статистические методы. Весь
материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно. Выводы и
практические рекомендации подготовлены лично автором.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных ревматоидным артритом при длительной базисной терапии развиваются нарушения в гепатобилиарной системе, что проявляется развитием токсического гепатита.
2. Развитие астено-вегетативного, холестатического, цитолитического синдромов зависят от многих факторов, из которых основными являются длительность заболевания, активность ревматического процесса, течение заболевания,
наличие факторов риска.
3. Применение препарата Фосфоглив не только устраняет нарушения гепатобилиарной системы, но и оказывает воздействие на клинико-инструментальные и
иммунологические параметры заболевания.
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО БГМУ Росздрава, практической работе МУ ГКБ № 13 г. Уфы.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней» (Челябинск, 2007), конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007» (Уфа, 2007), на научно-практической конференции «Практическое здравоохранение г. Уфы» (Уфа, 2007), республиканской
конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008» (Уфа, 2008), в материалах I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы
внутренних болезней» (Уфа, 2008). Результаты отражены в журнале для практикующих врачей «Врач скорой помощи» (Москва, 2009). Апробация диссерта6
ции состоялась на заседании кафедры терапии ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава»
(Москва, 9 февраля 2009 года).
Публикации. Основные положения диссертации представлены в 6 работах,
в том числе 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания
объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их
обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии,
состоящей из 396 источников (156 отечественных, 240 иностранных). Работа
иллюстрирована 18 таблицами, 24 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. В исследование было включено 126
стационарных пациентов с подтвержденным диагнозом РА в возрасте 20-65 лет.
Из них полностью выполнили протокол исследования 100 человек, 26 больных
выбыли из исследования. Мужчин было 29 человек (29%), женщин 71 человек
(71%). Средний возраст больных составил 44,7±9,7 года (20-65 лет). Группу
контроля составили здоровые люди, сопоставимые по полу и возрасту (n=35).
Исследование было проведено на базе гастроэнтерологического и ревматологического отделений ГКБ № 13 г. Уфы. Протокол исследования был одобрен Этическим Комитетом ГОУ ВПО «БГМУ РОСЗДРАВА» (протокол №48 от 23 апреля 2007 года).
Критерии включения: информированное согласие; установленный диагноз ревматоидного артрита в соответствии с критериями АРА (1987).
Критерии исключения: клинически значимые сопутствующие заболевания: инфекционные, аутоиммунные, инфаркт миокарда, НК IIБ – III стадии
(классификация Стражеско-Василенко), сахарный диабет декомпенсированный,
другие эндокринные заболевания, новообразования, гемоцитопении.
В соответствии с протоколом, все включенные в исследование пациенты
случайным образом разделялись на 2 группы, сопоставимые по основным про7
гностическим признакам: основную (традиционная терапия + препарат Фосфоглив по 2 капс. Х 3 раза в день) – 48 человек и сравнения (традиционная терапия
– 52 пациента (рис.1).
РА
(n = 100)
Традиционная
Традиционная тера-
терапия (n = 52)
пия + Фосфоглив
(n = 48)
Рис. 1. Распределение больных в зависимости от метода лечения.
Диагноз РА установлен согласно критериям Американской
ревматологиче(n = 40)
ской ассоциации. Всем больным проводилось комплексное обследование,
включающее клиническое исследование крови, мочи, биохимических показателей.
Степень активности РА оценивали по рекомендации М.Г. Астапенко и
А.И. Нестерова (1975). Рентгенологическая стадия РА определялась по классификации Steinbroker путем стандартной рентгенографии кистей и дистальных
отделов стоп в прямой проекции. По показаниям проводилась рентгенография других
суставов.
С целью выявления висцеральных поражений всем больным проводились
рентгенография грудной клетки, ЭКГ, при необходимости ЭхоКГ, УЗИ внутренних органов, сцинтиграфия печени и селезенки.
Динамическое наблюдение за больными проводилось в течение года. Контрольные общеклинические, биохимические и иммунологические исследования
проводились через 1, 6 месяцев после начала терапии и в катамнезе 1 год. Использованные в работе методы представлены в таблице 1.
8
Статистическая обработка материалов проведена на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа. Результаты представлены в виде среднего значения (М), 95 %
доверительного интервала, ошибки средней (m). Статистическую значимость
различий числовых значений определяли с использованием парного и непарного критериев Стьюдента. Достоверность различий количественных данных
устанавливали путем проверки «нулевой» гипотезы с использованием критерия
Р.
Таблица 1. Методы исследования.
Клинические
Определение числа БС
Определение числа ВС
Уровень боли по
ВАШ
Общая оценка активности болезни
врачом (по ВАШ)
Продолжительность утренней
скованности
Определение
функционального
индекса Ли
Инструмен-
Лабора-
тальные
торные
Рентгенологическое исследование
кистей и стоп
в прямой проекции (подсчет числа
костных эрозий)
Обзорная
рентгенография грудной
клетки
Общий
анализ
крови
Общий
анализ
мочи
Иммунологические
Определение популяций и
субпопуляций Тлимфоцитов CD3+, CD4+,
CD8+, CD16+, CD95+ и
ИРИ (CD4+/ CD8+)
Определение содержания
IgА, IgМ , IgG
Биохимические ис- Определение ЦИК
следования крови
Определение фагоцитарной
активности нейтрофилов и
их адаптационных резервов
ЭКГ
Определение содержания
Ig M РФ
УЗИ внутренних органов
Определение содержания
АтФЛ
Сцинтиграфия
печени и селезенки
Определение содержания
антител, реагирующих с н-
Определение ин9
декса Ричи
ДНК
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты нашего исследования показали, что исходно у больных РА
преобладали следующие симптомы гепатотоксических реакций. В клинической
картине всех обследованных отмечались проявления астеновегетативного синдрома. Все больные предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную
утомляемость, снижение работоспособности. Проявлениями диспептического
синдрома были ощущение сухости и горечи во рту, отрыжка, снижение аппетита, метеоризм, нарушение стула.
50
основная группа
группа сравнения
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
тошнота рвота боли в животе кожный зуд желтуха гепатомегалия
Рис. 2. Частота клинических симптомов (%) гепатотоксических реакций у
больных РА.
Нарушение пигментообразующей функции печени проявлялось статистически достоверным повышением уровня общего, конъюгированного и неконъюгированного билирубина (р<0,05), повышением активности щелочной фосфатазы (338,7 ± 4,3 и 347,8 ± 4,6 МЕ, в норме 250,8 ± 5,6 МЕ).
О выраженности цитолитического синдрома свидетельствовало повышение
активности аминотрансфераз: активность АЛТ составляла 163,2± 25,4 и 165,8
±23,4 ед/ л, активность АСТ 101,2± 18,7 и 99,6± 14,6 ед/л, ГГТП – (78,3 ± 0,5)
МЕ, (Р<0,05), в норме – (52,14 ± 4,8) МЕ. Отмечено статистически достоверное
10
повышение уровня триглицеридов, общего холестерина – (6,67 ± 0,33 и 6,53 ±
0,28 ммоль/л, р <0,05); холестерина липопротеидов низкой и очень низкой
плотности, в сочетании со снижением содержания холестерина липопротеидов
высокой плотности.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у всех больных было выявлено увеличение печени, повышение эхогенности ее структуры.
Чаще наблюдалось увеличение размеров печени по правой срединноключичной линии из-под края реберной дуги на 2-4 см.
На сцинтиграммах были выявлены изменения размеров и формы печени, а
также изменение характера накопления и распределения РФП в виде снижения
накопления его в печени и неравномерности распределения, причем степень
данных изменений зависела от выраженности патологического процесса в печени.
160,00
увеличение
размеров печени
120,00
наличие гепатита
80,00
увеличение
накопления РФП
40,00
0,00
РА
Рис. 3. Качественная оценка сцинтиграмм печени у больных с РА.
Проведенная оценка влияния на величину СЦП различных лабораторных и
клинических параметров показала наибольшую зависимость СЦП от уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ с достоверностью (р < 0,05). Холестатический синдром и в меньшей степени цитолитический прежде всего отражали
11
направленность и степень накопления РФП печенью по отношению к селезенке.
Гиперспленизм, уровень тромбоцитов и общий белок сыворотки крови находились в обратной зависимости от величины СЦП.
Критериями эффективности проводимого лечения рассматривались следующие показатели: выраженность основных клинических синдромов (астеновегетативного, болевого, диспепсического, желтушного); данные лабораторных
методов исследований (содержание билирубина, аминотрансфераз, щелочной
фосфатазы, показатели осадочных проб, коагулограмма, протеино- и липидограммы крови, уровень мочевины и креатинина); данные фиброгастродуоденоскопии (ФГДС), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости.
По результатам лечения больных с РА отмечена положительная динамика
клинической картины токсического поражения печени: исчезли или значительно уменьшились признаки астеновегетативного, цитолитического, холестатического синдромов, снизилась выраженность энцефалопатии. При назначении ФГ
были получены следующие результаты: улучшение самочувствия проявлялось
уже на второй неделе лечения снижением утомляемости, уменьшением или исчезновением желтухи и кожного зуда, уменьшением чувства тяжести в правом
подреберье, восстановлением сна, повышением аппетита, активизацией умственной и физической деятельности.
Боли в правом подреберье
140 %
Гепатомегалия
120
Диспепсия
100
Боли в правом подреберье
80
Гепатомегалия
60
Диспепсия
40
20
0
-20
исходно
через 3 мес лечения
-40
12
Рис. 4. Динамика клинических проявлений у пациентов через 12 недель терапии.
Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов, получавших Фосфоглив, на фоне лечения отмечается выраженное уменьшение проявлений цитолитического и холестатического синдромов по сравнению с группой сравнения, характеризовавшееся достоверным снижением уровней АлАТ, АсАТ, билирубина,
щелочной фосфатазы, ГГТП. В группе сравнения не выявлена положительная
динамика изучаемых показателей, отмеченные изменения статистически незначимы.
Активность цитолитических ферментов снизилась у больных обеих групп,
в основной у 93,4% больных (на 63,5% от исходного), а в группе сравнения
снижение активности отмечено только у 63,6% больных.
Таблица 2. Активность цитолитических ферментов у наблюдаемых
больных
Показатели
цитолиза
АЛТ, Ме/мл
АСТ, Ме/мл
Коэффициент
де Ритиса
(АСТ/АЛТ)
Группы
больных
Уровень
Уровень
цитолиза до цитолиза
начала те- через 3 мес
рапии
лечения
Уровень нормы,
Ме/мл
Основная
165,8 ±23,4
74,5 ±12,8* Мужчины – до 40,
сравнения
163,2± 25,4
154,2± 21,8
Женщины – до 34
Основная
99,6± 14,6
45,8± 6,3*
Мужчины – до 38,
сравнения
101,2± 18,7
89,4 ±13,7
Женщины – до 34
Основная
0,93± 0,3
1,36± 0,4
1,3
сравнения
0,89± 0,2
0,93± 0,2
*-различия в группах достоверны (р<0,01)
Динамика индивидульных изменений цитолиза, более выражена у больных
основной группы, получавших Фосфоглив. Коэффициент де Ритиса увеличился
в обеих группах, но в основной группе он возрос в 5 раз больше и достиг нор13
мальных значений, что говорит о восстановлении сбалансированности в активности печеночных маркеров цитолиза.
Таблица 3. Индивидуальная динамика сдвигов активности ферментов цитолиза
Показатели цитолиза
Основная группа
Группа сравнения
АЛТ, Ме/л
-92,2
-43,4*
АСТ, Ме/л
-52,3
-37,4
+0,38
-0,07
Коэффициент де Ритиса
(АСТ/АЛТ)
* - различия в группах достоверны (р<0,05)
Таблица 4. Динамика основных биохимических показателей в зависимости
от терапии до и после лечения
Группа
Базисная терапия
Фосфоглив +Базисная терапия
До
После
До
После
лечения
лечения
лечения
лечения
40,1±3,4
38,1±0,7
41,47 ±2,4
26,3±0,6*
Конъюгированный
(мкмоль/л)
10,5 ± 0,5
10,06 ± 0,5
12,5 ± 0,5
8,07 ± 0,5*
неконъюгированный
(мкмоль/л)
35,2 ± 0,5
33,36 ± 0,5
34,1 ± 0,5
21,39 ± 0,2*
ГГТП (усл.ед)
263,7±22,3
193,3±13,3
251,7±22,2
166,36±18,3*
Щелочная
фосфатаза (ед.)
435,8±18,1
430,63±21,
2
425,8±18,4
321,84±24,1
Билирубин
(мкмоль/л)
* - различие достоверно по сравнению с аналогичными показателями до лечения
Снижение и нормализация показателей, ассоциированных с внутриклеточным холестазом, наиболее демонстративны в отношении активности щелочной
14
фосфатазы, которая достигала нормальных величин уже на 3 неделе лечения, а в
группе сравнения не изменялась.
На фоне лечения ФГ отмечено снижение уровня общего холестерина,
устранение дислипидемии.
Таблица 5. Динамика концентрации липидов крови
Показатели
До лечения
После лечения
Разница,
%
Р
ОХС
6,53 ± 0,28
5,41 ± 0,27
-17,2
>0,5
ТГ
1,49 ± 0,24
1,38 ± 0,15
-6,7
>0,5
ХС ЛПВП
1,39 ± 0,08
1,45 ± 0,23
+4,3
>0,5
ХС ЛПНП
4,52 ± 0,35
3,62 ± 0,21
-19,9
>0,5
ОХС/ХС ЛПВП
4,7
3,7
ХС ЛПНП/ХСЛПВП
3,2
2,5
%100
1 группа
2 группа
80
60
40
20
0
1 месяц
3 месяц
6 месяц
сроки лечения
Рис. 5. Нормализация размеров печени у больных РА в зависимости от сроков лечения.
15
Ликвидация УЗИ-изменений зафиксирована у 2/3 больных, получавших
ФГ, уже на 4–5 неделях лечения, что было связано с улучшением морфологических структур патологически измененного органа. Таким образом, анализ полученных данных позволяет нам заключить, что применение ФГ у пациентов с
РА, получающих базисную терапию, позволяет:
– значительно уменьшить количество и выраженность гепатотоксичных реакций;
– избежать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, что
сокращает сроки лечения и предотвращает развитие осложнений;
– сохранить в схеме лечения эффективные препараты, добиться лучших результатов терапии.
Кроме гепатопротективного действия выявлено влияние ФГ на клинические проявления заболевания.
РФ+
РФЧерез 6 месяцев
Через 3 месяца
Через 1 месяц
До лечения
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
Рис. 6. Динамика DAS4 у серопозитиных и серонегативных больных РА на
фоне традиционной базисной терапии.
При анализе показателей состояния иммунной системы в группе больных,
получавших комбинированную терапию с ФГ, отмечено статистически достоверное
снижение
количества
лимфоцитов,
обладающих
хелперно-
индукторными свойствами, повышение содержания CD8+лимфоцитов. Соответственно выявленному перераспределению иммунорегуляторных субпопуля16
ций как у серопозитивных, так и у серонегативных пациентов этой группы, статистически достоверно изменился ИРИ.
17
Таблица 6. Клинические показатели у больных РА на фоне традиционной терапии в зависимости от сроков лечения
Показатели
Исходные
1 мес от
начала лечения
3 мес от
начала терапии
6 мес от
начала терапии
Число болезненных суставов
24,8 ±5,02
21,4± 4,5
11,9± 3,7*
12,2 ±2,3*
Число припухших суставов
13,8± 4,5
11,4 ±3,6
7,1 ±3,8*
7,3 ±4,1*
Уровень боли (по ВАШ)
6,2 ±0,9
5,6± 0,6
2,7± 0,2*
2,8± 0, *1
Общая оценка активности болезни врачом (по ВАШ)
5,9± 0,9
5,4± 0,7
2,8± 0,6*
2,7± 0,9*
Общая оценка активности болезни пациентом (по ВАШ)
6,1± 0,9
5,6± 0,4
2,7± 0,2*
2,7± 0,9*
Продолжительность утренней скованности, мин
150± 15,7
120,5± 10,3
55,3± 4,9*
42,5 ±6, *4
Функциональный индекс Ли, баллы
12,9± 2,3
12,3 ±2,8
6,3± 3,1*
6,2± 2,5*
Индекс Ричи, баллы
16,5± 3,8
13,6±4,1
9,2 ±2,6*
8,9 ±3,3*
СОЭ, мм/ч
31,8± 6,8
27,8± 3,6
21,3± 3,4*
17,1± 4,7*
DAS3
4,4± 1,3
4,2± 0,6
3,2 ±0,8
3,1 ±0,2
DAS4
4, ±2 0,7
4,0± 0,5
3,0± 1,2
2,9± 0,6
DAS28
5,7± 1,4
5,4± 1,1
3,6± 0,8
3,4± 0,5
* - различие показателей по сравнению с исходными статистически достоверно (р<0,05)
Таблица 7. Клинические показатели у серопозитивных и серонегативных больных РА на фоне традиционной терапии в зависимости от сроков лечения
18
Показатели
Число болезненных суставов
Число припухших суставов
Уровень боли (по ВАШ)
Общая оценка активности болезни врачом
(по ВАШ)
Общая оценка активности болезни пациентом (по ВАШ)
Продолжительность утренней скованности, мин
Функциональный индекс Ли, баллы
Индекс Ричи, баллы
РФ
Исходные
1 мес от
начала лечения
3 мес от
начала терапии
6 мес от
начала терапии
+
26,2 ±3,9
24,4± 4,9
14,6± 3,7*
13,9 ±2,3*
-
22,5± 4,7
19,5 ±3,3
10,2 ±3,9*
10,2 ±3,5*
+
15,4± 3,7
13,4 ±3,4
9,2 ±3,6*
10,2 ±2,5*
-
12,6 ±4,8
10,7 ±3,9
6,2 ±2,9*
5,7 ±2,6*
+
6,4 ±0,9
5,6± 0,6
3,4± 0,12*
3,7±0,1*
-
5,4 ±0,9
4,9 ±0,5
2,2 ±0,4*
2,3 ±0,3*
+
6,5± 0,7
5,1± 0,7
3,8±0,6*
3,7±0,9*
-
5,6 ±1,2
4,9 ±0,3
2,2 ±0,4*
2,1 ±0,4*
+
6,5± 0,5
5,1± 0,4
3,7± 0,2*
3,7± 0,6*
-
5,6 ±0,9
5,1 ±1,3
2,2 ±0,2*
2,2 ±0,5*
+
156,5± 5,7
132,1± 8,3
55,3± 4,3*
49,5 ±3,4*
-
106,2 ±7,9
86,7 ±7,9
46,2 ±6,9*
28,2 ±4,9*
+
14,8± 2,3
12,3 ±2,6
6,3± 3,1*
6,7± 2,5*
-
10,2 ±3,1
8,2 ±3,1
4,6 ±3,7*
4,6 ±2,9*
+
18,5± 2,8
16,6±4,2
10,8 ±2,5*
11,2 ±3,2*
-
16,1 ±3,9
12,6 ±3,2
8,5 ±2,9*
7,8 ±3,2*
19
СОЭ, мм/ч
DAS3
DAS4
DAS28
+
36,1± 4,8
27,6± 1,6
21,2± 2,4*
22,1± 1,7*
-
32,4 ±3,6
25,2 ±3,9
22,2 ±3,4*
17,9 ±2,9*
+
4,6± 0,6
4,3± 0,5
3,5 ±0,6
3,6 ±0,9
-
4,1 ±0,4
3,7 ±0,6
3,2 ±0,5
3,1 ±0,5
+
4,3 ± 0,7
4,2± 0,5
3,5± 1,1
3,4± 0,8
-
3,8 ±0,9
3,5 ±3,9
3,1 ±0,6
2,7 ±0,9
+
5,9± 0,6
5,5± 0,8
3,9± 0,5
3,8± 0,6
-
5,2 ±0,9
5,0 ±0,6
3,5 ±0,9
3,5 ±0,7
* - различие показателей по сравнению с исходными статистически достоверно (р<0,05)
20
ТТ(РФ+)
ТТ+ФГ (РФ+)
ТТ (РФ-)
ТТ+ФГ (РФ-)
5
4,5
4
3,5
3
DAS4
2,5
2
1,5
1
0,5
0
до лечения
через 1 месяц
через 6
месяцев
через 12
месяцев
Рис. 7. Динамика DAS у серопозитивных и серонегативных больных РА на
фоне традиционной и комбинированной терапии.
ТТ до лечения
ТТ через месяц
ТТ+ФГ до лечения
ТТ+ФГ через месяц
50
45
40
35
30
DAS4
25
20
15
10
5
0
CD4+
CD8+
CD16+
ИРИ
Рис.8. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у серопозитивных больных РА на фоне традиционной терапии и ФГ через месяц лечения.
Статистически значимое изменение содержания зрелых Т-лимфоцитов,
экспрессирующих на поверхности CD3+, выявлено при серопозитивном РА у
21
больных, получавших комбинированную терапию, при серонегативном варианте изменение данного показателя было недостоверным. Процентное и абсолютное содержание клеток, имеющих CD+16-фенотип, через месяц лечения существенных изменений не претерпело ни в одной группе больных.
При анализе показателей гуморального звена отмечена аналогичная закономерность в сроках возникновения позитивных сдвигов. Месячный курс лечения ТТ не оказал существенного влияния на антителогенез Ig A, Ig М и Ig G,
при комбинированной терапии оба варианта РА сопровождались снижением
концентрации Ig М и Ig G на фоне увеличения содержания ЦИК.
ТТ до лечения
ТТ через месяц
ТТ+ФГ до лечения
ТТ+ФГ через месяц
50
45
40
35
30
DAS4
25
20
15
10
5
0
CD4+
CD8+
CD16+
ИРИ
Рис. 9. Динамика показателей клеточного звена иммунитета у серонегативных больных РА на фоне терапии через месяц лечения.
Таким образом, как традиционная, так и комбинированная терапия с ФГ
сопровождались явными позитивными изменениями параметров иммунного
статуса, свидетельствующими об ослаблении активности аутоиммунной агрессии: достоверное увеличение уровня CD8+-лимфоцитов, уменьшение содержания CD4+-лимфоцитов и CD16+-лимфоцитов, нормализация ИРИ, достоверное
уменьшение содержания Ig М, Ig G и ЦИК. Достижение более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания на фоне комбинированной терапии с ФГ способствовало уменьшению дозы или отмене НПВП, что существенно снижало риск побочных явлений.
22
ВЫВОДЫ
1.
У больных РА при проведении базисной терапии выявляются симптомы
гепатотоксических реакций, проявляющиеся развитием астеновегетативного, диспептического, цитолитического и холестатического синдромов, выраженность которых зависела от длительности заболевания, активности
воспалительного процесса в суставах.
2.
Включение гепатопротектора Фосфоглив в комплексе с базисной терапией
РА через 12 недель лечения позволяет уменьшить выраженность гепатотоксичных реакций, избегать ситуаций, требующих временного прекращения терапии, сохранить в схеме лечения эффективные препараты.
3.
Фосфоглив
оказывает
положительное
влияние
на
клинико-
функциональные показатели ревматоидного артрита в виде снижения активности заболевания по показателю DAS28 на 2,7 баллов, более выраженного уменьшения времени утренней скованности, числа болезненных и
воспаленных суставов.
4.
Комбинированная терапия с ФГ сопровождается позитивными изменениями параметров иммунного статуса, свидетельствующими об ослаблении
активности аутоиммунной агрессии, достижением более быстрой клинико-иммунологической ремиссии заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью своевременной диагностики и профилактики токсических поражений печени у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии необходимо проводить обследование состояния печени.
2. Для снижения гепатотоксичности базисной терапии ревматоидного артрита
необходимо применять гепатопротектор Фосфоглив в дозе по 2 капс 3 раза в
день не менее 12 недель.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Поражение желудочно-кишечного тракта и печени при проведении противовоспалительной терапии у больных с ревматоидным артритом / Нигматулли23
на А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева Н.Н., Сыртланова Э.Р., Еникеева Г.Р., Камалтдинова Г.Я.// Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней». - Челябинск, 2007.
- С. 92-94.
2. Гастропатии и поражение печени у больных ревматоидным артритом при
проведении противовоспалительной терапии / Нигматуллина А.Э., Муталова
Э.Г., Сысоева Н.Н.. Сыртланова Э.Р., Еникеева Г.Р., Фаттахова Р.Ш., Тимохина Е.М., Камалтдинова Г.Я., Асадуллина Г.В.// «Практическое здравоохранение г. Уфы».- Уфа, 2007. - С. 158-160.
3. Поражение билиарной системы при проведении комплексной противовоспалительной терапии ревматологических заболеваний/ Нигматуллина А.Э.,
Муталова Э.Г., Сысоева Н.Н., Тимохина Е.М., Камалтдинова Г.Я., Рустямова
З.Я. // Сборник научных трудов конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007». - Уфа, 2007. - С. 132-134.
4. Поражение желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы у
больных ревматоидным артритом / Нигматуллина А.Э., Муталова Э.Г., Сысоева Н.Н., Камалтдинова Г.Я., Бадыкова Г.Р.// Материалы Республиканской
конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008».- Уфа, 2008. С.128-130.
5. Состояние гепатобилиарной системы при комбинированной терапии ревматоидного артрита и возможности медикаментозной коррекции/ Сысоева Н.Н.,
Муталова Э.Г., Нигматуллина А.Э., Сыртланова Э.Р., Камалтдинова Г.Я.//
Материалы I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней». - Уфа, 2008. - С. 164-166.
6. Применение фосфолипидного гепатопротекторного препарата фосфоглив у
больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии/ Муталова Э.Г., Сысоева Н.Н., Нигматуллина А.Э.// Врач скорой помощи. - 2009.№.2 - С.30-33.
24