Н Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция Г.Я. Шварц
advertisement
Р Е В М АТО Л О Г И Я Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция Профессор Институт прикладной фармакологии, Москва арушение образования гормонов и их дефицит являются важными причинами многих заболеваний человека. Дефицит одного из них – D–гормона (чаще обозначаемый, как дефицит витамина D), обладающего широким спектром биологических свойств и участвующего в регуляции многих важных физиологических функций, также имеет негативные последствия и лежит в основе ряда видов патологических состояний и заболеваний [1,3,4,6,8–14]. Ниже рассматриваются как характеристика витамина D, его дефицита, роль последнего в возникновении и развитии ряда распространенных заболеваний, так и современные возможности фармакологической коррекции D–дефицитных состояний. Н Характеристика витамина D, D–гормона и D–эндокринной системы Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (секостероиды) и существующих в природе нескольких форм витамина D: – Витамин D1 (так было названо открытое в 1913 г. E.V. McCollum в жире из печени трески вещество, представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1); – Витамин D2 – эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях; представляет собой наряду с витамином D3, одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D; – Витамин D3 – холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнеч- Г.Я. Шварц ного света из 7–дегидрохолестерина; именно его рассматривают, как «истинный» витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D; – Витамин D4 – дигидротахистерол или 22,23–дигидроэргокальциферол; – Витамин D5 – ситокальциферол (образуется из 7–дегидроситостерола). Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов. Однако в отличие от всех других витаминов витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, так как он: а) биологически не активен; б) за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную – гормональную форму и в) оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя, как истинный гормон, в связи с чем и получил название D–гормон. При этом, следуя исторической традиции, в научной литературе его называют витамином D. В организм человека витамин D2 поступает в относительно небольших количествах – не более 20–30% от потребности. Основными его поставщиками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток и др. (табл. 1). Витамин D2 метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием. Таблица 1. Содержание витамина D в некоторых пищевых продуктах Хлебопродукты и крупы Сыры и продукты, их содержащие Пудинги Яйца куриные Рыбий жир из печени трески Мясо Молоко Продукты Хлопья из отрубей Кукурузные хлопья Овсяные хлопья Рисовые хлопья Рис Сыр мягкий Сыр швейцарский Разные виды Свинина Говядина Молоко сухое обезжиренное Молоко обезжиренное Молоко цельное Салатные соусы (типа майонез) Маргарин Овощи Капуста брокколи, заморож. Зеленая фасоль, заморож. Горох – 1 унция* – 1 унция – 1 унция – 1 унция – 1/2 чашки – 1 унция – 1 унция – 1/2 чашки – 1 шт. – 1 ст. ложка – 100 г – 100 г – 8 унций – 1 унция – 8 унций – 1 ст. ложка – 1 ч. ложка – 1/2 чашки – 1/2 чашки – 1/2 чашки Содержание витамина D, МЕ 50 40 50 50 4 2 1 30–50** 25 34 20–35 7–20 100*** 25*** 100*** 3–5 21 2 2 1 Примечания. МЕ – международная единица активности витамина D. * 1 унция = 28,9 г; ** Приготовленные с использованием молока, обогащенного витамином D; *** Обогащенное витамином D ТОМ 17, № 7, 2009 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 477 Р Е В М АТО Л О Г И Я Гидроксилирование витамина D3 в печени не является объектом каких–либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25–гидроксилирования протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D. Частично транспортная форма 25(ОН)D поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Последующая реакция 1a–гидроксилирования 25(ОН)D протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1a–гидроксилазы (25–гидроксивитамин D–1–a–гидроксилаза, CYP27В1). В меньшем, чем в почках, объеме 1a–гидроксилирование осуществляется и клетками лимфогемопоэтической системы, в костной ткани и, как установлено в последнее время, клетками некоторых других тканей, содержащими как 25(ОН)D, так и 1a–гидроксилазу. Как 25–гидроксилаза (СYP27В1 и ее другие изоформы), так и 1a–гидроксилаза представляют собой классические митохондриальные и микросомальные оксидазы со смешанными функциями и участвуют в переносе электронов от НАДФ через флавопротеины и ферродоксин в цитохром Р450 [Gupta et al., 2004]. Образование в почках 1,25–дигидроксивитамина D3 строго регулируется рядом эндогенных и экзогенных факторов. В частности, регуляция синтеза 1a,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Кроме того, активирующее влияние на 1a–гидроксилазу и процесс 1a–гидроксилирования оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (через ИПФР–1) и др.; ингибиторами 1a–гидроксилазы являются 1a,25(ОН)2D3 и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и др. Фактор роста из фибробластов (FGF23), секретируемый в клетках кости, вызывает образование натрий–фосфат–котранспортера, который действует в клетках почек и тонкого кишечника, оказывает тормозящее влияние на синтез 1,25–дигидроксивитамина D3. На метабоРис. 1. Образование витамина D, его метаболизм лизм витамина D оказывают и основные биологические эффекты влияние и некоторые лекарст- Вторая природная форма витамина D – витамин D3, или холекальциферол, является малозависящим от поступления извне ближайшим аналогом витамина D2. Холекальциферол образуется в организме позвоночных животных, в том числе амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, в связи с чем играет значительно большую роль в процессах жизнедеятельности человека, чем поступающий в небольших количествах с пищей витамин D2. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника – провитамина D3 (7–дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В (УФ–В/солнечного света, длина волны 290–315 нм) при температуре тела в результате фотохимической реакции раскрытия В кольца стероидного ядра и термоизомеризации, характерной для секостероидов. Витамин D (поступающий с пищей или образующийся в организме в процессе эндогенного синтеза) в результате двух последовательных реакций гидроксилирования биологически малоактивных прегормональных форм подвергается превращению в активные гормональные формы: наиболее важную, качественно и количественно значимую – 1a,25–дигидроксивитамин D3 (1a,25(ОН)2D3; называемый также D–гормоном, кальцитриолом) и минорную – 24,25(ОН)2D3 (рис. 1). Уровень образования D–гормона в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) и около 10% – внепеченочно при участии микросомального фермента 25–гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы – 25(ОН)D (кальцидол). 478 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 7, 2009 Р Е В М АТО Л О Г И Я венные средства (ЛС, например, противоэпилептические средства). 1 ,25–дигидроксивитамин D3 повышает экспрессию 25–гидроксивитамин D–24–гидроксилазы (24–ОНазы) – фермента, катализирующего его дальнейший метаболизм, что приводит к образованию водорастворимой биологически неактивной кальцитроевой кислоты, которая выделяется с желчью. Все перечисленные компоненты метаболизма витамина D, а также тканевые ядерные рецепторы к 1 ,25–дигидроксивитамин D3 (D–гормону), получившие название рецепторы к витамину D (РВD), объединяют в эндокринную систему витамина D, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях–мишенях за счет регуляции РВD’ми транскрипции генов (геномный механизм) и быстрых внегеномных реакций, осуществляемых при взаимодействии с РВD, локализованными на поверхности ряда клеток. За счет геномных и внегеномных механизмов D–эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций–фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня АД, роста волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие). При этом лишь сам D–гормон и гидроксилирующие ферменты являются активными компонентами D–эндокринной системы (табл. 2). Важнейшими реакциями, в которых 1 ,25(ОН)2D3 участвует как кальцемический гормон, являются абсорбция кальция в ЖКТ и его реабсорбция в почках. D–гормон усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике за счет взаимодействия со специфи- ческими РВD – представляющими собой Х–рецепторный комплекс ретиноевой кислоты (РВD–ХРК), ведущего к экспрессии в кишечном эпителии кальциевых каналов [1,6,8]. Эти временные (т.е. существующие непостоянно) потенциал–зависимые катионные каналы относятся к 6–му члену подсемейства V (TRPV6). В кишечных энтероцитах активация РВД сопровождается анаболическим эффектом – повышением синтеза кальбидина 9К – кальций–связывающего белка (СаСБ), который выходит в просвет кишечника, связывает Са2+ и транспортирует их через кишечную стенку в лимфатические сосуды и затем в сосудистую систему. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике. Взаимодействие между 1 ,25–дигидроксивитамином D3 и РВD повышает эффективность кишечной абсорбции Са2+ до 30–40%, т.е. в 2–4 раза, а фосфора – до 80%. Сходные механизмы действия D–гормона лежат в основе осуществляемой под его влиянием реабсорбции Са2+ в почках. В костях 1 ,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на кость–формирующих клетках – остеобластах (ОБ), вызывая повышение экспрессии ими лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL) [6,8]. Рецептор активатор ядерного фактора кВ (RANK), являющийся рецептором для RANKL, локализованным на преостеокластах (преОК), связывает RANKL, что вызывает быстрое созревание преОК и их превращение в зрелые ОК. В процессах костного ремоделирования зрелые ОК резорбируют кость, что сопровождается выделением кальция и фосфора из минерального компонента (гидроксиапатита) и обеспечивает поддержание уровня кальция и фосфора в крови. В свою очередь, адекватный уровень кальция (Са2+) и фосфора (в виде фосфата (НРО42–) необходим для нормальной минерализации скелета. Таблица 2. Биологическая активность витамина D, его производных и других компонентов D–эндокринной системы Компонент 7–дигидроксихолестерин витамин D 25–гидроксилаза (25–ОНаза, CYP27В1, 25–гидроксивитамин D–гидроксилаза) 25(ОН)Д (25–гидроксивитамин D) 1a–гидроксилаза (25–гидроксивитамин D–1–альфа–гидроксилаза, CYP27В1) Функция провитаминная форма «витамин» превращение витамина D в 25(ОН)Д в печени транспортная прегормональная форма «витамина» D превращение прегормональной формы 25(ОН)D в гормональную – 1a,25(ОН)2D3 Биологическая активность отсутствует отсутствует гидроксилирование витамина D отсутствует гидроксилирование 25(ОН)D 1a,25(ОН)2D3 (активный метаболит витамина D, кальцитриол, D–гормон) гормональная форма витамина D, кальцемический гормон с широким спектром плейотропных эффектов а) кальциемическое действие: транскрипция генов, активирование синтеза кальций–связывающих белков, осуществляющих повышение абсорбции Са2+ в ЖКТ, его реабсорбции в почках, торможение секреции ПТГ; б) иммуномодулирующее действие; в) стимуляция роста и дифференцировки клеток; г) торможение клеточной пролиферации. 25–гидроксивитамин D–24–гидроксилаза (CYP24), метаболизм 1a,25(ОН)2D3 гидроксилирование 1a,25(ОН)2D3 24R,25–(ОН)2D3 кальцитроевая кислота 480 предположительно, участие в росте хряща и заживлении микропереломов продукт разрушения 1a,25(ОН)2D3 ? отсутствует РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 7, 2009 Р Е В М АТО Л О Г И Я D–дефицит В физиологических условиях потребность в витамине D варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН)D, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день [8,11,12]. Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН)D, измеряемого в сыворотке крови, и отсутствует, дефицит витамина D (ДВD), по мнению большинства экспертов, имеет место тогда, когда 25(ОН)D ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмол/л). Уровень 25(ОН)D обратно пропорционален уровню ПТГ в пределах, когда уровень последнего (ПТГ) достигает интервала между 30 и 40 нг/мл (т.е. от 75 до 100 нмол/л), при указанных значениях которого концентрация ПТГ начинает снижаться (от максимальной). Более того, кишечный транспорт Са2+ повышался до 45–65% у женщин, когда уровень 25(ОН)D увеличивался в среднем от 20 до 32 нг/мл (от 50 до 80 нмол/л). На основании этих данных уровень 25(ОН)D от 21 до 29 нг/мл (т.е. 52 до 72 нмол/л) может рассматриваться, как индикатор относительной недостаточности витамина D, а уровень 30 нг/мл и выше – как достаточный (т.е. близкий к нормальному). Интоксикация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл (374 нмол/л). С использованием полученных в многочисленных исследованиях результатов определения 25(ОН)D и их экстраполяцией можно говорить о том, что согласно имеющимся рассчетам около 1 млрд. жителей Земли имеют ДВD или недостаточность витамина D, что отражает как демографические (постарение населения), так и экологические (изменения климата, снижение инсоляции) изменения, происходящие на планете в последние годы. По данным нескольких исследований, от 40 до 100% пожилых людей в США и Европе, живущих в обычных условиях (не в домах престарелых), имеют ДВD. Более 50% постменопаузальных женщин, принимающих препараты для лечения ОП, имеют субоптимальный (недостаточный) уровень 25(ОН)D, т.е. ниже 30 нг/мл (75 нмол/л). У значительного числа детей и молодых взрослых также имеется потенциальный риск ДВD. Например, 52% латиноамериканских и негритянских (афро–американских) подростков в проведенном в Бостоне (США) исследовании и 48% белых девочек младшего подросткового возраста в исследовании, проведенном в Майне (США), имели уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл. В других исследованиях, выполненных в конце зимы, 42% живущих на территории США негритянских девочек и женщин в возрасте от 15 до 49 лет имели уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл, а у 32% здоровых студентов и врачей в Бостонском госпитале был выявлен ДВD, несмотря на ежедневное потребление ими 1 стакана молока и препаратов мультивитаминов, а также включение в пищу лосося не менее 1 раза в неделю. ТОМ 17, № 7, 2009 В Европе, где очень редкие виды пищевых продуктов искусственно обогащаются витамином D, дети и взрослые подвержены особенно высокому риску ДВD. Люди, живущие в экваториальной области с высоким уровнем природной инсоляции, имеют близкий к нормальному уровень 25(ОН)D – выше 30 нг/мл. Однако в наиболее солнечных регионах Земли ДВD нередок из–за ношения полностью закрывающей тело одежды. В исследованиях, проведенных в Саудовской Аравии, ОАЭ, Австралии, Турции, Индии и Ливане от 30 до 50% детей и взрослых имеют уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл. В таблице 3 суммированы основные причины и последствия ДВD. Дефицит D–гормона (чаще представленный D–гиповитаминозом либо D–витаминной недостаточностью, т.к. в отличие от драматического снижения уровня эстрогенов в постменопаузе этим термином обозначают преимущественно снижение уровня образования в организме 25(ОН)D и 1a,25(ОН)2D3), а также нарушения его рецепции играют существенную роль в патогенезе не только заболеваний скелета (рахит, остеомаляция, остеопороз), но и значительного числа распространенных внескелетных заболеваний (сердечно–сосудистая патология, опухоли, аутоиммунные заболевания и др.). Различают два основных типа дефицита D–гормона [8,12], иногда называемого также «синдромом D–недостаточности». Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активный(е) метаболит(ы) [1a,25(ОН)2D3]. Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Подобная ситуация наблюдалась ранее, главным образом у детей, и являлась, по сути, синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином D его дефицит/недостаточность у детей наблюдается относительно редко. Однако из–за изменившейся во второй половине ХХ века демографической ситуации дефицит витамина D нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией (севернее или южнее 40° долготы в Северном и Южном полушариях соответственно), имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и с низкой физической активностью. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин D в коже. В связи с тем, что 25(ОН)D является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя <30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2D3. Именно такой уровень снижения 25(ОН)D в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 481 Р Е В М АТО Л О Г И Я Таблица 3. Причины и последствия дефицита витамина D (по M.Holick, 2007, с добавлениями) Причины Снижение синтеза витамина D в коже: – Использование солнцезащитных кремов, которые поглощают УФ спектра В излучение – Пигментация кожи – поглощение УФВ кожным пигментом меланином – Возраст – возрастное снижение содержания 7–дегидрохолестерина в дермальном слое кожи – Время года, географическая широта, время дня – число солнечных УФВ–фотонов, достигающих земной поверхности, зависит от высоты и угла Солнца в зените (при остром угле меньшее число фотонов достигает Земли) – Пациенты с участками пересаженной кожи после лечения ожогов – значительное снижение содержания 7–дегидрохолестерина в дермальном слое кожи Снижение биодоступности витамина D: – Мальабсорбция – снижение всасывания жира при муковисцидозе, целиакии, болезни Уиппла (редкое системное заболевание с проявлениями липодистрофии и преимущественным вовлечением тонкого кишечника), болезнь Крона, обходные операции на кишечнике, частичная резекция желудка, первичный билиарный цирроз печени, применение лекарственных препаратов, снижающих всасывание холестерина и др. – Ожирение – уменьшение содежания/депонирования витамина D в жировой ткани Повышение катаболизма витамина D: – Противосудорожные препараты (антиконвульсанты), глюкокортикостероидные препараты, средства для проведения высокоактивной антиретровирусной терапии у пациентов со СПИДом – могут связываться со стероидными или Х–ретиноидными рецепторами Грудное вскармливание: Последствия Снижение синтеза в коже витамина D на 92,5–99% (в зависимости от типа крема) Снижение синтеза в коже витамина D более, чем на 99% Снижение синтеза витамина D на 75% у людей в возрасте 70 лет У лиц, проживающих на территориях, расположенных севернее 35° северной широты (напр., страны Центральной и Северной Европы), образование витамина D в период с ноября по февраль резко снижается или полностью прекращается Снижение способности кожи к образованию витамина D Нарушение способности организма абсорбировать витамин D из пищевых продуктов Снижение доступности витамина D для дальнейшего метаболизма Активация ферментной метаболизации прегормональной (25–гидроксивитамина D) и гормональной (1a,25–дигидроксивитамина D ) форм витамина D до кальцитроевой кислоты Повышение риска развития у ребенка дефицита витамина D в отсутствие прикорма Снижение биосинтеза 25–гидроксивитамина D при заболеваниях печени: Вызывает малабсорбцию витамина D, однако образование – Слабое либо умеренное снижение функций печени 25–гидроксивитамина D возможно Ведет к невозможности достаточного образования – Дисфункция печени на 90 % и более 25–гидроксивитамина D Повышение выведения 25–гидроксивитамина D с мочой: – Нефротический синдром с уменьшением концентрации/утратой Существенное уменьшение уровня 25–гидроксивитамина D 25–гидроксивитамин D –связывающего белка в моче в моче Снижение биосинтеза 1a,25–дигидроксивитамина D при хронических заболеваниях почек: Вызывает снижение фракциональной экскреции фосфора 2– – Стадии 2 и 3 ХПН (скорость гломерулярной фильтрации (фосфата – РО4 ) и снижение уровня 1a,25–дигидрокси– от 31 до 89 мл/мин./1,73 кв.м витамина D в сыворотке крови – Гиперфосфатемия повышает продукцию фактора роста из фибробластов 23 (FGF–23), который снижает активность – 25–гидроксивитамин D–1a–гидроксилазы – Стадии ХПН 4 и 5 (скорость гломерулярной фильтрации Вызывает гиперкальциемию, вторичный гиперпаратиреоидизм от <30 мл/мин./1,73 кв.м и почечные заболевания костей – Неспособность к образованию достаточных количеств – 1a,25–дигидроксивитамина D Наследуемые заболевания – рахиты: – Псевдовитамин D–дефицитный рахит (витамин D–зависимый Вызывает снижение либо прекращение биосинтеза рахит I типа) – мутации гена почечной 25–гидроксивитамин 1a,25–дигидроксивитамина D в почках D–1a–гидроксилазы (CYP27B1) – Витамин D–резистентный рахит (витамин D–зависимый Вызывает частичную или полную резистентность (устойчивость) рахит 2 типа) – связаннный с мутацией гена рецептора к действию1a,25–дигидроксивитамина D, что сопровождается витамина D (РВD) повышением его уровня в крови – Витамин D–зависимый рахит 3 типа – сопровождающийся Предупреждение влияния 1a,25–дигидроксивитамина D на чрезмерным образованием белков, связывающих процесс транскрипции, резистентность клеток к его действию, гормонреагирующие элементы РВD повышением его уровня в сыворотке крови – Низкое содержание витамина D в грудном молоке 482 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 7, 2009 Р Е В М АТО Л О Г И Я Таблица 3. (продолжение) Причины – Аутосомно–доминантный гипофосфатемический рахит – мутации гена, кодирующего образование фактора роста из фибробластов–23 (FGF–23), предупреждающего или снижающего его разрушение – Гипофосфатемический рахит, связанный с Х–хромосомой – мутации гена PHEX, ведущие к повышению уровней FGF–23 и других фосфатонинов Последствия Развитие фосфатурии, снижение абсорбции фосфора в кишечнике, гипофосфатемии, снижение активности почечного фермента 25–гидроксивитамин D–1a–гидроксилазы, что ведет к снижению уровня 1a,25–дигидроксивитамина D до нижней границы нормы либо ниже нее в сыворотке крови Развитие фосфатурии, гипофосфатемии, снижение активности почечного фермента 25–гидроксивитамин D–1a–гидроксилазы, что ведет к снижению уровня 1a,25–дигидроксивитамина D до нижней границы нормы либо ниже нее в сыворотке крови Приобретенные заболевания: – Вызываемая опухолями остеомаляция – секреция опухолями FGF–23 и других фосфатонинов – Первичный гиперпаратиреоидизм – повышение образования ПТГ, вызывающего увеличение метаболизма 25–гидроксивитамина D в 1a,25–дигидроксивитамин D – Грануломатозные заболевания, саркоидоз, туберкулез и др., включая некоторые лимфомы – в макрофагах происходит активное превращение 25–гидроксивитамина D в 1a,25–дигидроксивитамин D – Гипертиреоидизм – усиление метаболизации 25–гидроксивитамина D Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2D3, неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмол/л). Наряду с приведенными выше данными, в последние годы появились и более четкие количественные критерии D–дефицита. Согласно авторам гиповитаминоз D определяется при уровне 25(ОН)D в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), D–витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а D–дефицит – при <25 нмол/л (10 нг/мл). Последствием этого типа дефицита витамина D являются снижение абсорбции и уровня Са2+, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. Дефицит 25(ОН)D рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от времени года, т.е. от уровня солнечной инсоляции/количества солнечных дней (УФ), что необходимо принимать во внимание при проведении соответствующих исследований и анализе полученных данных. Дефицит 25(ОН)D выявлен также и при синдроме мальабсорбции, болезни Крона, состояниях после субтотальной гастрэктомии или при обходных операциях на кишечнике, недостаточной секреции панкреатического сока, циррозе печени, врожденной атрезии желчного протока, длительном применении противосудорожных (антиэпилептических) ЛС, нефрозах. Другой тип дефицита витамина D не всегда определяется снижением продукции D–гормона в почках (при этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке ТОМ 17, № 7, 2009 Развитие фосфатурии, гипофосфатемии, снижение активности почечного фермента 25–гидроксивитамин D–1a–гидроксилазы, что ведет к снижению уровня 1a,25–дигидроксивитамина D до нижней границы нормы либо ниже нее в сыворотке крови Снижение уровня 25–гидроксивитамина D и повышение уровня 1a,25–дигидроксивитамина D до верхней границы нормы либо выше нее в сыворотке крови Снижение уровня 25–гидроксивитамина D и повышение уровня 1a,25–дигидроксивитамина D в сыворотке крови Снижение уровня 25–гидроксивитамина D в сыворотке крови крови), но характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста. Тем не менее снижение уровня 1a,25(ОН)2D3 в плазме крови при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами. Снижение почечной продукции 1a,25(ОН)2D3 нередко наблюдается при ОП, заболеваниях почек (ХПН и др.), у лиц пожилого возраста (>65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ–дефицитном и ПТГ–резистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием применения препаратов ГКС и др. Развитие резистентности к 1a,25(ОН)2D3 обусловлено, как полагают, снижением числа РВD в тканях–мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах. Оба варианта дефицита витамина D являются существенными звеньями патогенеза ОП, падений и переломов. Проведенные в последние годы масштабные исследования позволили выявить статистически значимую корреляцию между ДВD и распространенностью ряда заболеваний. При этом важная информация, в частности, была получена при исследовании связей между ДВD и сердечно–сосудистыми и онкологическими заболеваниями. Два проспективных когортных исследования включали 613 мужчин из Health Professionals Follow–Up Study и 1198 женщин из Nurses Health Study с измеренным уровнем 25(ОН)D и последующим наблюдением в течение от 4 до 8 лет. Кроме того, 2 проспективных когортных исследования включали 38 338 мужчин и 77 531 женщину с предсказанным уровнем 25(ОН)D в течение периода от 16 до 18 лет. Во время 4 лет последующего наблюдения мультивариантный относительный риск случаев артериальной гипертензии среди мужчин, у которых измеряемый уровень 25(ОН)D составлял <15 нг/мл (т.е. состояние D–дефицита), в РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 483 Р Е В М АТО Л О Г И Я сравнении с теми, у кого этот уровень составлял 30 нг/мл был определен в 6,13 (!) (95% ДИ 1,00 до 37,8). Среди женщин такое же сравнение выявило показатель относительного риска, равный 2,67 (95% ДИ от 1,05 до 6,79). Группировка данных, касающихся общего относительного риска у мужчин и у женщин, у которых был измерен уровень 25(ОН)D, проведенная с использованием модели дисперсии случайных процессов, позволила получить значение этого риска, близкое к 3,18 (95% ДИ от 1,39 до 7,29). Используя данные об уровне 25(ОН)D в больших когортах, многовариантный и относительные риски сравнивали по наиболее низким и наиболее высоким децилям среди мужчин, где он составил 2,31 (95% ДИ от 2,03 до 2,63) и среди женщин – 1,57 (95% ДИ 1,44 до 1,72). Таким ообразом, уровень 25(ОН)D в плазме крови обратно пропорционален риску развития артериальной гипертензии. Описано 16 различных видов злокачественных опухолей, развитие которых коррелирует с низкой инсоляцией/УФ–облучением, а их распространенность повышается при D–дефиците/недостаточности [11]. Среди них: рак молочной железы, толстой и прямой кишки, матки, пищевода, яичников, ходжкинская и неходжкинская лимфома, рак мочевого пузыря, желчного пузыря, желудка, поджелудочной и предстательной желез, почек, яичек и влагалища. Данные, касающиеся связи между D–дефицитом/недостаточностью и отдельными видами онкологической патологии, получены в ряде когортных исследований или с использованием методологии случай–контроль. Эти исследования подтвердили наличие корреляции между распространенностью и смертностью от злокачественных опухолей молочной железы, толстой кишки, яичников и предстательной железы и интенсивностью солнечной радиации в месте постоянного проживания пациентов, продолжительностью их пребывания на солнце и уровнем витамина D в сыворотке крови [11]. В проведенном в США исследовании определяли уровень 25(ОН)D в плазме у 1095 мужчин в рамках участия в «Health Professionals Follow–Up Study» и использовали модель линейной регрессии для оценки 6 индивидуальных характеристик (поступление витамина D с пищей и содержащими его добавками, раса, индекс массы тела, место географического проживания, физическая активность) в качестве предикторов уровня 25(ОН)D в плазме крови. При анализе результатов использовали компьютерную статистическую модель, с расчетом уровня 25(ОН)D у 47 800 мужчин в когорте и его связь с риском рака любой локализации. Согласно полученным данным повышение или увеличение на 25 нмол/л (10 нг/мл) в рассчитанном уровне 25(ОН)D связано с 17% снижением общего числа случаев рака (ОР=0,83, 95% ДИ =0,73 до 0,94) и на 29% снижением общей смертности, обусловленной злокачественными опухолями (ОР=0,71, 95%ДИ 0,60 до 0,83) с преобладающим влиянием на случаи рака органов ЖКТ. Сходные данные были получены и в ряде других исследований, установивших наличие корреляции между ДВD и риском развития сахарного диабета I типа, другими аутоиммунными заболеваниями (рассеянный склероз, 484 ревматоидный артрит), смертностью при ХПН и др., болезнями ЦНС (эпилепсия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.), туберкулезе. Все эти данные как специалисты, так и органы здравоохранения США и стран Западной Европы рассматривают, как «эпидемию ДВD», имеющую серьезные медицинские и медико–социальные последствия. Фармакологическая коррекция D–дефицита Как показано выше, ДВD является одним из существенных факторов риска ряда хронических заболеваний человека. Восполнение этого дефицита за счет адекватного пребывания на солнце либо при искусственном УФ–облучении является важным элементом профилактики этих заболеваний. Использование препаратов витамина D, особенно его активных метаболитов – перспективное направление в лечении распространенных видов патологии: наряду с традиционными методами терапии они открывают новые возможности для практической медицины [6,8,12]. По фармакологической активности препараты витамина D разделяют на две группы. В первую из них объединены обладающие умеренной активностью нативные витамины D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол), а также структурный аналог витамина D3 – дигидротахистерол. Витамин D2 наиболее часто используется в составе поливитаминных препаратов для детей и взрослых. По активности 1 мг витамина D2 эквивалентен 40 000 МЕ витамина D. Обычно витамин D2 выпускают в капсулах или таблетках по 50 000 МЕ (1,25 мг) или в масляном растворе для инъекций по 500 000 МЕ/мл (12,5 мг) в ампулах. Безрецептурные препараты для приема внутрь (растворы) содержат 8000 МЕ/мл (0,2 мг) витамина D2. В соответствии с содержанием действующих веществ препараты этой группы относят к микронутриентам (пищевым добавкам). Во вторую группу входят активный метаболит витамина D3 и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и др. [1,2,6–8]. Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина D и заключается в связывании с РВD в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов D2 и D3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного ОП, у пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других ЛС, усиливающих метаболизм 25(ОН)D до неактивных про- РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 7, 2009 Р Е В М АТО Л О Г И Я изводных. Кроме того, дозы витаминов D2 и D3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине D – 200–800 МЕ/сут.) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах ОП, вызывающих подавление секреции ПТГ, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань [1,2,4,6,8]. Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина D3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1a,25(ОН)2D3 (МНН – кальцитриол; химически идентичен собственно D–гормону) и его синтетическое 1a–производное – 1a(ОН)D3 (МНН – альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам [1–3,6,8]. В фармакокинетике препаратов на основе нативных форм витамина D, их активных метаболитов и производных имеются существенные различия, во многом определяющие их практическое использование. Нативные витамины D2 и D3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфатическую систему, печень и далее в кровеносное русло. Их максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращается к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного применения этих препаратов (особенно в больших дозах) их выведение из циркуляции значительно замедляется и может достигать месяцев, что связывают с возможностью депонирования витаминов D2 и D3 в жировой и мышечной тканях [8]. Витамин D экскретируется с желчью в виде более полярных метаболитов. Подробно изучена фармакокинетика активного метаболита витамина D – кальцитриола [1a,25(ОН)2D3]. После приема внутрь он быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина D3, кальцитриол, не требующий дальнейшей метаболизации для превращения в активную форму, после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг благодаря взаимодействию с внеядерными рецепторами энтероцитов слизистой оболочки кишечника вызывает уже через 2–6 ч повышение кишечной абсорбции кальция. Предполагают, что экзогенный кальцитриол проникает из крови матери в кровоток плода, выделяется с грудным молоком. Выводится с желчью и подвергается энтерогепатической циркуляции. Идентифицировано несколько метаболитов кальцитриола, которые обладают в разной степени выраженными свойствами витамина D; к их числу относятся 1a,25–дигидрокси–24–ок со холе кальци фе рол, 1a,23,25–тригидрокси–24–оксо хо ле кальциферол и др. ТОМ 17, № 7, 2009 При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина D существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола как пролекарства является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2D3, и в отличие от препаратов нативного витамина D не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией. Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола (наиболее широко применяемым в России препаратом альфакальцидола является «Альфа Д3–Тева»), тогда как последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, то для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз в сутки. Действие альфакальцидола развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза в сутки [1,2,8]. Препараты нативных витаминов D2 и D3, а также их активных метаболитов относятся к числу наиболее хорошо переносимых и безопасных ЛС, применяемых для профилактики и лечения ОП. Данное положение имеет большое практическое значение в связи с тем, что их применение обычно достаточно продолжительно (в течение многих месяцев и даже лет). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что при индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален [1–6,8]. Связано это с присущей этим препаратам большой широтой терапевтического действия. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 2–4% пациентов возможно развитие ряда побочных эффектов, наиболее частыми из которых являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. Оба эти эффекта могут проявляться недомоганием, слабостью, сонливостью, головными болями, тошнотой, сухостью во рту, запором или поносом, дискомфортом в эпигастральной области, болями в мышцах и суставах, кожным зудом, сердцебиениями. При индивидуально подобранной дозе указанные побочные эффекты наблюдаются достаточно редко. Международный и отечественный опыт применения препаратов активного метаболита витамина D – кальцитриола и альфакальцидола для профилактики и лечения разных типов и форм ОП, а также профилактики падений и переломов суммирован в Клинических рекомендациях «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» 2008 г., подготовленных Российской ассоциацией по остеопорозу [5]. Заключение и рекомендации, РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 485 Р Е В М АТО Л О Г И Я касающиеся использования лекарственных препаратов на основе активных метаболитов витамина D при лечении остеопороза, содержащиеся в указанном документе, представлены в таблицах 4 и 5. Таким образом, препараты витамина D представляют собой группу эффективных и безопасных ЛС, применяемых главным образом при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играет D–дефицит/недостаточность и связанные с ним нарушения минерального обмена. Препараты нативного витамина D, особенно в физиологических дозах, за счет коррекции эндогенного D–дефицита/недостаточности оказывают про- Таблица 4. Характеристика эффектов активных метаболитов витамина D при профилактике и лечении остеопороза (Заключение по разделу из клинических рекомендаций «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» 2008 г., с. 201) [5] Активные метаболиты витамина D способны замедлять скорость костных потерь при первичном остеопорозе (А)* Активные метаболиты витамина D уменьшают частоту переломов позвонков и перферических переломов (А) По влиянию активных метаболитов витамина D на снижение риска переломов проксимального отдела бедра данные противоречивы (В) Активные метаболиты витамина D более эффективны, чем нативный витамин D, по уменьшению потерь МПК* и снижению риска позвоночных и внепозвоночных переломов при первичном остеопорозе (А) Кальцитриол может использоваться для профилактики потерь МПК* у пациентов после трансплантации органов (А) Активные метаболиты витамина D более эффективны, чем нативный витамин D, для снижения риска падений (А) Снижение риска падений при применении активных метаболитов витамина D больше у лиц с низким клиренсом креатинина (менее 60 мл/мин.) (В) Использование комбинации активных метаболитов с бисфосфонатами (алендронат, этиндронат) приводит к увеличению МПК* позвоночника и шейки бедра, снижению риска переломов позвонков и периферических переломов и снижению риска падений (С) Примечание: А, В, С, D – уровни клинической доказательности. МПК – минеральная плотность кости Таблица 5. Рекомендации по применению препаратов активных метаболитов витамина D для профилактики и лечения остеопороза (из клинических рекомендаций «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» 2008 г., с. 201) [5] Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) могут применяться при лечении первичного остеопороза, в том числе в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами (А)* Длительное использование активных метаболитов витамина D требует контроля кальция крови (D) Активные метаболиты эффективны для снижения риска падений, особенно у лиц с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин. (А) При назначении активных метаболитов необходимо обеспечить поступление кальция (в организм пациента, прим. авт.) не менее 500 мг/сут. (D) Примечания: те же, что в таблице 4 486 филактическое действие при рахите, а также в отношении остеопоретического процесса, могут снижать его интенсивность и предупреждать развитие переломов. Применение препаратов нативного витамина D целесообразно главным образом при 1–м типе D–дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина D с пищей. Препараты активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при 1–м, так и 2–м типе D–дефицита. За счет значительно более высокой, чем у препаратов нативного витамина D, фармакологической активности, они способны преодолевать резистентность тканевых РВD к агонисту, не нуждаются для превращения в активную форму в метаболизации в почках. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают профилактический и лечебный эффекты при разных типах и формах ОП, снижают риск падений; они могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоретическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами ЗГТ) и солями кальция. Индивидуальный подбор дозировок кальцитриола и альфакальцидола позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и улучшением двигательной активности способствует повышению качества жизни пациентов, прежде всего пожилого и старческого возраста. Высокий уровень D–дефицита в популяции и установление его ассоциации с рядом распространенных внескелетных заболеваний (сердечно–сосудистых, онкологических, неврологических и др.) обусловливает целесообразность дальнейших исследований по установлению возможностей их лечения с помощью лекарственных средств из группы активного метаболита витамина D. Литература 1. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: мысли, которые приходят в голову. Eular Publishers, Basel, 1996 – 139 p. 2. Марова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол (Альфа–Д3) в профилактике и лечении остеопороза. Метод. рекомендации. М., 1998. – 35 с. 3. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство. 2–е изд. М.: Издатель Мокеев, 2000, –196 с. 4. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии, М.: Стин, 1997. – 429 с. 5. Остеопороз. /Под ред. О.М.Лесняк, Л.И.Беневоленской – 2–е изд., перераб. и доп. – М.:ГЭОТАР–Медиа, 2009. – 272 с. (Серия «Клинические рекомендации»). 6. Шварц Г.Я. Витамин Д, Д–гормон и альфакальцидол:молекулярно–биологические и фармакологические аспекты.//Остеопороз и остеопатии, 1998, – №3, – С.2–7. 7. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. – 368 с. 8. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д–гормон. М.:Анахарсис, 2005. – 152 с. 9. Шварц Г.Я. Остеопороз, падения и переломы в пожилом возрасте: роль Д–эндокринной системы. //РМЖ, 2008 – т.17, №10. – С. 660–669. 10. Autier P., Gaudini S. Vitamin D supplementation and total mortality. //Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737. 11. Holik M.F. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. //Am J Clin Nutr., 2004; 79 (3): 362–371. 12. Holik M.F. Vitamin D deficiency. // New Engl J Med., 2007; 357: 266–281. 13. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Plasma 25–hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension. //Hypertension, 2007; 49:1063–1069. 14. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end–stage renal disease: a commentary on the robustness of current data. //Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706. РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 17, № 7, 2009
