ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Биолого-почвенный факультет
Рассмотрено и рекомендовано
на заседании кафедры биохимии
и микробиологии РГУ
Протокол № _________
«_____» _____________200 г.
Зав. кафедрой ______________________
УТВЕРЖДАЮ
Декан факультета
(Зам. Декана по учебной работе)
_______________________________
_______________________________
«_____» _____________________200 г.
Учебная дисциплина курса
«Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций»
для студентов магистерской формы обучения
«Основы фундаментальной биомедицины»
вузовского компонента цикла ОПД
по направлению 020201 БИОЛОГИЯ
Составитель: д.б.н., проф. Бондаренко Т.И.
Ростов-на-Дону
2007
3
1. ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ
Цель и задачи спецкурса «Биохимия внутри- и межклеточных
коммуникаций».
1.1. Цель спецкурса – изучить современные представления об основах
регуляции обмена веществ в живых организмах, возникновении и эволюции
гормональной регуляции.
1.2. Задачи спецкурса – изучить структуру, биосинтез гормонов,
первичную рецепцию гормонов, механизм их действия, познакомиться с
этиологией и патогенезом некоторых эндокринных расстройств.
1.3. Место курса в профессиональной подготовке выпускника
Указанный
спецкурс
высококвалифицированных
является
важным
специалистов
в
этапом
области
в
подготовке
фундаментальной
биомедицины.
1.4. Требования к уровню освоения содержания курса
Спецкурс
«Биохимия
внутри-
и
межклеточных
коммуникаций»
занимает определенное место в структурно-логической системе обучения
магистров, специализирующихся в области фундаментальной биомедицины.
Изучение материала спецкурса основано на знаниях, полученных в курсе
органической химии, физической и коллоидной химии, биохимии, физиологии
человека и животных, гистологии, эмбриологии, спецкурсах: биохимия
аминокислот и пептидов, ферментология, биохимия мембран, молекулярная
биология и др.
4
2. Распределение часов курса по темам и видам работ
№
Наименование тем
и разделов
Всего часов
Аудиторные занятия
(трудоемкость)
(час) в т.ч.
п/п
Самостоятельная работа
Лекции Семинарские
занятия
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Биохимия
внутрии
межклеточных
коммуникаций
Химическая
классификация гормонов.
Клеточные
механизмы
действия гормонов
Гормоны гипофиза
Гормоны
гипоталамуса.
Роль гормонов гипофиза и
гипоталамуса
в
нейроэндокринной
регуляции обмена веществ
Нарушение
функции
гипоталамо-гипофизарной
системы
Эндокринная
функция
поджелудочной железы.
Сахарный диабет
Эндокринная
функция
щитовидной
железы.
Болезни
щитовидной
железы
Гормоны надпочечников.
Болезни надпочечников
Регуляция
репродуктивной функции
организма.
Болезни
половой системы
Гормональный контроль
гомеостаза
кальция.
Нарушения
обмена
кальция
Простагландины,
тромбоксаны,
лейкотриены
Роль
ЦНС
в
нейроэндокринной
регуляции обмена веществ
Итого:
6
2
2
2
18
4
6
8
18
12
4
4
6
4
8
4
6
2
2
2
17
4
5
8
11
2
4
5
18
4
6
8
12
4
4
4
6
2
2
2
6
2
2
2
6
2
2
2
136
36
45
55
5
Форма
текущего
и промежуточного
контроля:
семинарские занятия, устные и письменные рефераты, тестовые задания.
Форма итогового контроля: экзамен.
3. Содержание спецкурса «Биохимия внутри- и межклеточных
коммуникаций»
Биохимия внутриклеточной коммуникации. Понятие о гомеостазе.
Роль мембран в поддержании нормального состава среды. Регуляция
метаболизма. Способы регуляции активности ферментов. Регуляция количества
фермента путем регуляции скорости его синтеза и распада. Индукция
ферментов. Репрессия и депрессия ферментов. Превращение проферментов в
активные ферменты. Регуляция
Аллостерическая
регуляция.
каталитической активности
Аллостерические
центры
у
ферментов.
регуляторных
ферментов. Регуляция по принципу обратной связи. Ковалентная модификация
ферментов. Участки фосфорилирования.
Механизмы межклеточной коммуникации. Нервная и эндокринная
система. Тканевое происхождение и локализация эндокринных желез.
Биосинтез и превращение гормонов. Концепция железы-мишени. Рецепторы
гормонов. Структура рецепторов. Химическая природа гормонов. Гормоны в
крови: транспортные белки, время полужизни, метаболизм.
Возникновение
и
эволюция
гормональной
регуляции.
Развитие
нейроэндокринной системы в онтогенезе.
Интегративные функции гормонов. Дифференцировка, размножение,
рост и развитие. Адаптация, старение.
Химическая классификация гормонов. Амины, йодтиронины, пептиды,
белки, гликопротеины, стероиды.
Методы
определения
Радиолигандные методы.
гормонов.
Биохимические
методы.
6
Клеточные
механизмы действия
гормонов.
Стероидные
гормоны. Проникновение стероидов в клетку. Рецепторы и их активация.
Связывание гормон-рецепторного комплекса с хроматиновыми акцепторами.
Избирательная инициация транскрипции. Транспорт мРНК и тРНК в
цитоплазму, трансляция специфического для данной клетки набора белков.
Посттрансляционные модификации белков.
Внутриклеточные системы, участвующие в механизмах действия
белков
-
пептидных
гормонов:
цАМФ,
кальций
и
метаболиты
фосфатидилинозитола. Открытие цАМФ. Некоторые биологические эффекты
цАМФ. Молекулярные компоненты системы регуляции с участием цАМФ.
Взаимодействие гормона с рецептором. Активация аденилатциклазы. G-белки.
цАМФ-зависимые протеинкиназы. Фосфодиэстераза.
Мембранные фосфолипиды и передача сигнала. G-белок, фосфолипаза
С, фосфатидилинозитол, диацилглицерол, инозитолтрифосфат.
Рецепторные киназы.
Паракринный медиатор – окись азота (NO), биосинтез, механизм
действия.
Внутриклеточня медиаторная функция кальция. Кальмодулин.
Гипоталамус.
Тиролиберин,
пролактолиберин,
Гормоны
гипоталамуса
гонадолиберин,
меланолиберин.
–
либерины
и
статины.
кортиколиберин,
соматолиберин,
Соматостатин,
пролактостатин,
меланостатин. Их структура, источники образования, биологическая роль.
Гормоны
гипофиза.
Аденогипофиз.
Клеточное
происхождение
гормонов гипофиза. Химическая классификация гипофизарных гормонов. 1.
Семейство кортикотропина – меланоцитстимулирующий гормон (МСГ),
меланотропин; адренокортикотропный гормон (АКТГ), адренокортикотропин;
β-липотропный гормон (β-ЛПГ), липотропин. 2. Соматомаммотропины –
пролактин или пролактостимулирующий гормон (ПСГ), соматотропный гормон
(гормон роста). 3. Гликопротеины – фолликулостимулирующий гормон (ФСГ),
фоллитропин; лютеинизирующий гормон (ЛГ), люлитропин; тиреоидный
7
гормон
роль.
(ТТГ),
тиреотропин.
Проопиомеланокортин
Их строение,
(ПОМК).
биосинтез,
биологическая
Посттрансляционный
процессинг
ПОМК. АКТГ, МСГ, β-ЛПГ и их фрагменты. Трансформация гормонов.
Эндогенные пептиды-анальгетики (ЭПА). Эндорфины и энкефалины. Общие
пути синтеза олигопептидов-анальгетиков и стимуляторов запоминания.
Пептиды-стимуляторы памяти и обучаемости. Спектр фармакологической
активности опиодных пептидов: анальгетическое действие, влияние на
поведение, шок, стресс, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую
систему, терморегуляцию. Влияние ЭПА на эндокринную систему. Применение
ЭПА в клинике.
Нейрогипофиз. Химическое строение гормонов задней доли гипофиза –
окситоцина и вазопрессина, их клеточные механизмы действия. Лизилвазопрессин – пептид памяти и обучения.
Окситоцин. Физиологические функции окситоцина – отделение молока,
сокращение матки. Клеточный механизм действия. Клиническое применение.
Регуляция
функции
гипофиза
по
механизму
обратной
связи.
Импульсный (эпизодический), суточный и циклический ритмы секреции
гормонов гипофиза.
Организация и нервные связи гипоталамо-гипофизарной системы.
Современные представления о роли гипоталамо-гипофизарной системы
в нейроэндокринной регуляции обмена веществ.
Болезни аденогипофиза.
Гипопитуитаризм. Этиология, патогенез и клиническая картина.
Принципы лабораторной диагностики. Лечение - заместительная терапия
гормонами желез мишеней. Опухоли аденогипофиза: аденомы, пролактиномы и
др. Клиническая картина. Диагностика, лечение.
Акромегалия.
Диагностика, лечение.
Этиология
и
патогенез.
Клиническая
картина.
8
Нарушение
секреции
и действия
антидиуретического
гормона. Несахарный диабет. Этиология и классификация, патогенез,
клиническая картина, лабораторная диагностика, лечение.
Эндокринная функция поджелудочной железы.
Инсулин, химическая структура, биосинтез. Секреция инсулина.
Механизм
действия
инсулина.
Рецепторы
инсулина,
их
структура,
дефосфорилирование. Биологические эффекты инсулина.
Глюкагон. Химическая структура. Биосинтез и секреция, метаболизм,
биологическое действие.
Соматостатин. Химическая структура, биологическое действие.
Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД): этиология, патогенез и
принципы терапии. Генетическая предрасположенность к ИЗСД. Разрушение βклеток – главное звено патогенеза ИСЗД. Роль вирусных инфекций и
токсических веществ, избирательно поражающих β-клетки, в этиологии ИЗСД.
Диабетогенные факторы внешней среды. Современные принципы диагностики
и лечения ИЗСД. Гипергликемия – главный биохимический признак ИЗСД.
Глюгозурия, кетонурия, С-пептид. Аутоантитела к антигенам β-клеток. Диета.
Физические
нагрузки.
Интенсивная
инсулинотерапия.
Трансплантация
поджелудочной железы. Профилактика хронических осложнений ИЗСД –
ретинопатии, нефропатии и нейропатии. ИЗСД и болезни щитовидной железы.
Инсулинозависимый сахарный диабет типа II. Генетика ИНСД. Негенетические
факторы
риска
малоподвижный
развития,
ИНСД:
образ
голодание,
Клиническая
картина.
Диетотерапия.
пожилой
жизни,
стресс,
возраст,
беременность,
смена
образа
Лабораторная
Физические
ожирение,
внутриутробная
жизни.
диагностика.
нагрузки.
переедание,
задержка
Патогенез
Принципы
Медикаментозная
ИНСД.
лечения.
терапия.
Инсулинотерапия.
Перспективы
диагностики
и
лечения
сахарного
диабета.
Иммунологические маркеры доклинического периода ИЗСД. Гормональнометаболические
маркеры
дисфункции
β-клеток.
Способы
первичной
9
профилактики ИЗСД. Перспективные методы
лечения
ИЗСД.
Трансплантация островков поджелудочной железы или изолированных βклеток. Генетическая и клеточная инженерия.
Щитовидная железа. Пищевая потребность в йоде. Цикл йода в
щитовидной железе. Механизм концентрирования йода и «органификация»
йода, секреция тиреоидных гормонов. Биологические действие тиреоидных
гормонов: на поведение, сердечно-сосудистую систему, ЖКТ, липиды,
органеллы в условиях гипо- и гипертиреоза. Клеточные механизмы действия
тиреоидных гормонов: действие на плазматическую мембрану, митохондрии,
ядро. Тиреоидные гормоны и катехоламины. Регуляция секреции тиреоидных
гормонов.
Тиреотропный гормон гипофиза. Гипоталамо-гипофизарная регуляция
секреции тиреотропного гормона
Болезни щитовидной железы. Методы оценки функции щитовидной
железы. Принципы диагностики дисфункции щитовидной железы. Гипотиреоз.
Этиология и классификация форм гипотиреоза. Клиническая картина,
диагностика, лечение. Тиреотоксикоз. Этиология. Диффузный токсический зоб
– самая частая причина тиреотоксикоза. Клиническая картина и патогенез.
Диагностика тиреотоксикоза. Лечение.
Гормоны надпочечников. Гормона мозгового вещества надпочечников
– катехоламины (КА). Биосинтез КА и его регуляция. Хранение и
высвобождение адреналина (А) и норадреналина (НА). Метаболизм и
инактивация КА. Адренергичесике рецепторы и клеточный механизм действия
КА. Физиологические и метаболические эффекты КА.
Глюко-
и
минералокортикоиды
надпочечников.
Предшественник
стероидных гормонов – холестерин. Биосинтез о обмен холестерина. Роль
холестерина
в
стероидогенезе.
Биосинтез
кортикостероидов.
Регуляция
секреции кортикостероидов. Кортикотропин (АКТГ), его структура. Биосинтез,
клеточный механизм действия. Регуляция секреции АКТГ. Кортиколиберин.
Регуляция секреции серотонином, ацетилхолином, норадреналином и ГАМК.
10
Метаболизм
механизм
действия
Избирательная
и
экскреция глюкокортикоидов.
глюкокортикоидов.
активация
генов
Рецепторы
Клеточный
глюкокортикоидов.
глюкокортикоидами.
Синтетические
глюкокортикоиды. Антивоспалительные эффекты глюкокортикоидов.
Альдостерон.
Механизм
действия
альдостерона.
Рецепторы
альдостерона. Физиологический контроль секреции альдостерона. Регуляция
секреции альдостерона при недостаточности натрия. Роль АКТГ. Роль системы
ренин-ангиотензин в регуляции секреции альдостерона. Кора надпочечников и
понятие о стрессе Г. Селье. Три этапа стресс-реакции. Участие гипофиза и
гипоталамуса в развитии стресса.
Болезни надпочечников. Феохромоцитома. Патогенез. Клиническая
картина. Лабораторная диагностика. Лечение.
Болезни коры надпочечников. Синдром Кушинга. Этиология и
классификация. Клиническая картина. Диагностика. Лечение.
Надпочечниковая
недостаточность.
Этиология
и
классификация.
Первичная надпочечниковая недостаточность – болезнь Аддисона. Вторичная
надпочечниковая недостаточность. Лабораторная диагностика. Лечение.
Первичный гиперальдостеронизм. Этиология. Клиническая картина.
Диагностика. Лечение.
Вторичный гиперальдостеронизм. Этиология и патогенез. Клиническая
картина. Лечение.
Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Этиология и
патогенез. Принципы диагностики. Лечение. Пренатальная диагностика и
пренатальное лечение ВГКН.
Половые гормоны. Химия и биосинтез андрогенов, его регуляция.
Метаболизм андрогенов. Клеточный механизм действия андрогенов.
Химия и биосинтез и метаболизм эстрогенов и прогестинов. Клеточные
механизмы действия гормонов репродуктивной системы. Гонадотропные
гормоны. Гонадолиберины. Их роль в регуляции секреции половых гормонов.
11
Нарушение
половой дифференцировки.
Этапы
и
механизмы половой дифференцировки. Дифференциальный диагноз. Лечение.
Нарушение
полового
развития.
Заболевания,
сопровождающиеся
преждевременным половым развитием. Лечение. Задержки полового развития.
Нарушение
половой
функции.
Яичниковая
недостаточность.
Гиперфункция яичников.
Болезни половой системы. Гипогонадизм. Клиническая картина.
Принципы обследования. Лечение. Мужское бесплодие.
Гормональный контроль гомеостаза кальция. Обмен кальция.
Гормональная регуляция гомеостаза кальция. Парагормон, его синтез и
секреция. Регуляция синтеза и распада. Механизм действия парагормона.
Действие парагормона на почки, костную ткань.
Кальцитонин. Химическая структура, синтез и секреция. Биологические
действие гормона. Клеточный механизм действия кальцитонина.
Витамин D и его производные. Химическая структура и метаболизм.\
Клеточные эффекты и механизм действия метаболитов витамина
D3
Резистентность к витамину D.
Влияние других гормонов на
костную ткань и гомеостаз кальция.
Простагландины, глюкокортикоиды, эстрогены и андрогены, тиреоидные
гормоны, инсулин, глюкагон, гормон роста.
Нарушения обмена кальция и фосфора. Гиперкальциемия. Причины.
Клинические проявления. Лабораторная диагностика. Лечение.
Гипокальциемия. Клиническая картина. Этиология. Медикаментозное
лечение гипокальциемии.
Простагландины,
структура,
биосинтез
тромбоксаны
и
простагландинов.
лейкотриены.
Биологическое
Химическая
действие
простагландинов. Действие на сердечно-сосудистую систему и почки,
репродуктивную систему, тромбоциты и свертывание крови, пищеварительную
систему, центральную и периферическую нервную систему, кожу. Клиническое
применение.
12
Лейкотриены.
Биосинтез
и номенклатура.
Биологические
эффекты.
Роль ЦНС в нейроэндокринной регуляции обмена веществ.
Нейромедиаторы, нейромодуляторы, их биологическая роль. Пептидэргическая
регуляция гомеостаза.
4. Методические рекомендации для самостоятельной работы
магистров
4.1. План семинарских занятий
1.
Механизмы регуляции в живых системах
2.
Клеточные механизмы действия гормонов белково-пептидной природы и
стероидных гормонов
3.
Гормоны аденогипофиза и нейрогипофиза, их строение, биосинтез,
регуляция секреции, механизмы действия
4.
Гормоны гипоталамуса. Современные представления о роли гипоталамо-
гипофизарной системы в нейроэндокринной регуляции обмена веществ
5.
Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы
6.
Гормоны поджелудочной железы. Сахарный диабет
7.
Гормоны щитовидной железы. Болезни щитовидной железы
8.
Гормоны мозгового вещества надпочечников
9.
Гормоны коры надпочечников. Болезни надпочечников
10. Регуляция репродуктивной функции организма. Андрогены и эстрогены
11. Болезни половой системы
12. Гормональный контроль гомеостаза кальция. Нарушения обмена кальция и
фосфора
13. Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены
14. Нейроэндокринная регуляция обмена веществ
13
4.2. Перечень контрольных вопросов
для
самостоятельной
работы при подготовке к семинарским занятиям
1.
Химическая классификация гормонов.
2.
Клеточные механизмы действия гормонов стероидной природы
3.
Рецепторы стероидных гормонов
4.
Механизмы действия стероидных гормонов
5.
Рецепторы гормонов белковой и пептидной природы
6.
Внутриклеточные системы, участвующие в механизмах их действия
7.
Реализация механизмов действия гормонов белково-пептидной природы
8.
Гормоны
аденогипофиза,
структура,
биосинтез,
молекулярные
и
физиологические эффекты. Трансформация гормонов гипофиза.
9.
Гормоны
нейрогипофиза,
структура,
биосинтез,
молекулярные
и
физиологические эффекты.
10. Гормоны гипоталамуса – рилизинг-факторы. Либерины и статины.
Структура, биосинтез, биологическая роль.
11. Современные представления о роли гипоталамо-гипофизарной системы в
нейроэндокринной регуляции обмена веществ.
12. Нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы.
13. Эндокринная функция поджелудочной железы. Сахарный диабет.
14. Эндокринная функция щитовидной железы. Болезни щитовидной железы.
15. Гормоны мозгового вещества надпочечников, биосинтез, регуляция
секреции, физиологические и метаболические эффекты.
16. Глюко- и минералокартикоиды надпочечников. Биосинтез, регуляция
секреции, молекулярные механизмы действия. Болезни надпочечников.
17. Химия и биосинтез андрогенов. Их метаболизм, клеточные механизмы
действия.
18. Химия, биосинтез и метаболизм эстрогенов, клеточные механизмы
действия. Болезни половой системы.
19. Гормональный контроль гомеостаза кальция. Нарушения обмена кальция и
фосфора.
14
20. Простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, химическая структура,
биосинтез, биологические эффекты.
21. Роль ЦНС в нейроэндокринной регуляции обмена веществ.
4.3. Перечень заданий для самостоятельной работы по подготовке
рефератов
1.
Реферат
на
тему:
«Посттранскрипционные
эффекты
тиреоидных
гормонов»
2.
Реферат на тему: «Характеристика семейства стероидных гормонов»
5. Перечень вопросов при подготовке к экзамену по специальному курсу
1.
Клеточные механизмы действия стероидных гормонов
2.
Клеточные механизмы действия гормонов белково-пептидной природы.
Вторичные посредники
3.
Биосинтез, секреция и клеточные механизмы действия тиреоидных
гормонов
4.
Болезни щитовидной железы
5.
Биосинтез, секреция и физиологические и клеточные эффекты гормонов
мозгового вещества надпочечников
6.
Биосинтез, секреция и клеточные эффекты гормонов коры надпочечников
7.
Болезни надпочечников
8.
Участие гормонов в репродуктивной функции мужского и женского
организмов
9.
Болезни половой системы
10. Нейрогуморальная регуляция обмена веществ
11. Либерины и статины гипоталамуса. Структура, источники образования,
физиологические эффекты
12. Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы
15
13. Нейрогормоны
гипофиза. Структура, источники образования,
физиологические эффекты
14. Как осуществляется гормональная регуляция углеводного обмена?
15. Как осуществляется участие гипофиза и гипоталамуса в гормональной
регуляции?
16. Какова биологическая роль вторичных посредников в механизме действия
гормонов?
17. Каковы клеточные и физиологические эффекты катехоламинов?
18. Какова биологическая роль гормонов поджелудочной железы?
19. Структура,
биосинтез,
метаболизм инсулина и
его
молекулярные
механизмы действия
20. Химическая природа глюкагона, его участие в регуляции углеводного
обмена
21. Болезни поджелудочной железы
22. Гормоны
гипофиза
семейства
АКТГ,
их
строение,
биосинтез,
трансформация, биологическая роль
23. Биологическая роль гормонов надпочечников
24. Как осуществляется регуляция водно-солевого обмена у млекопитающих?
25. Биологическая роль гормонов белково-пептидной природы
26. Биологическая роль стероидных гормонов
27. Сравните клеточные механизмы действия гормонов белково-пептидной
природы и стероидных гормонов
6. Учебно-методическое обеспечение спецкурса
Основная литература
1. Теппермен Д., Теппермен К. Физиология обмена веществ и эндокринной
системы. М.: Мир, 1989. – 653 с.
2. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Медицина, 1989. – 416 с.
16
3. Мари Р., Греннер Д., Мейс П., Додуэл В. Биохимия человека. М.:
Мир, 1993. – Т. 2. – гл. 42 – гл. 52. – с. 127 – 273.
4. Эндокринология. Под ред. Н. Ларина. М.: Практика, 1999. – 1128 с.
5. Лейкон Дж.Д., Вайс П.Г. Основы эндокринологии. М.: Медицина, 2000. –
632 с.
6. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их
отражение в клинике. Под ред. Брюса Д. Вайнтрауба. М.: Медицина, 2004. –
608 с.
7. Фундаментальная и клиническая физиология. Под. Ред. А. Камкина, А.
Каменского. М.: Академия, 2004. – 1072 с.
Дополнительная литература
1. Эверли Дж.С., Розенфельд Р. Стресс. Природа и лечение. М.: Медицина,
1985. – 223 с.
2. Кривцов А.В., Меньшиков М.Ю., Ткачук В.А. Участие тирозиновых
протеиназ, протеинфосфатаз и докинг-белков в проведении сигнала от
рецептора инсулина // Проблемы эндокринологии. – 2001. – Т. 47, № 2. – с. 32 –
39.
3. Алитов А.С. Инсулинсекреция и инсулинорезистентность: две стороны
медали // Проблемы эндокринологии. – 2003. – Т. 48, № 3. – с. 31 – 37.