Открыть файл с авторефератом
advertisement
На правах рукописи ЖЕЛЕЗНОВА Елена Валерьевна ЭПИЛЕПСИЯ С НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ И ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ У ЖЕНЩИН (КЛИНИКА, ТЕРАПИЯ) Специальность: 14.00.18 – Психиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2006 2 Работа выполнена в Федеральной Государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Директор – доктор медицинских наук, профессор В.Н.Краснов). Научный консультант: доктор медицинских наук В.В.Калинин Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор А.Г.Гофман Доктор медицинских наук, профессор Б.А.Казаковцев Доктор медицинских наук М.В.Усюкина Ведущая организация - Санкт-Петербургский научно- исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Защита состоится «31» мая 2006 г. в _____часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.044.01 при ФГУ «Московский научноисследовательский институт психиатрии Росздрава» (107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИП Росздрава». Автореферат разослан «____»____________2006 года. Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Т.В.Довженко 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Эпилепсия, являясь изначально неврологическим заболеванием, представляет собой, тем не менее, пример междисциплинарной проблемы. Так, следствием эпилептических приступов, которые рассматриваются как типично неврологические феномены, является большой спектр психических нарушений (аффективных, личностных, когнитивных, психотических) которые со временем приобретают порой большее значение для больных, чем первоначальные эпилептические приступы. Здесь же следует указать на значение стигматизации у больных эпилепсией, что является не столько следствием эпилепсии, как заболевания, сколько следствием восприятия больного эпилепсией в современном обществе. Все сказанное с наибольшей остротой проявляется при эпилепсии у женщин, биологическое предназначение которых связано с детородной функцией. Именно у женщин эпилепсия сопряжена с разнообразной эндокринно-гинекологической патологией (Herzog AG., 2000,2004) , которая, в свою очередь, также осложняет течение эпилепсии и затрудняет выполнение детородных функций (Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL, Vaitukaitis JL, Geschwind N., 1986; Bilo L, Meo R, Nappi C, et al. 1988; Isojarvi JIT, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KTS, Myllyla W., 1993), что не может не снижать качество жизни и, в целом, уровень социального функционирования у женщин с эпилепсией. В последние годы особый интерес исследователей вызывают вопросы, затрагивающие особенности течения эпилепсии у женщин в аспекте влияния 4 показателей болезни и антиэпилептической терапии на гормональный статус и репродуктивные функции, в целом. По данным Trimblе M. (2001), под влиянием эпилепсии и противосудорожной терапии, в ряде случаев, происходят различные нарушения эндокринных функций, и в частности, в виде изменения концентрации тиреоидных и половых гормонов. Отмечается, что эпилептические припадки во времени связаны с повышением секреции гипофизарных гормонов. Кроме того, установлено, что уровень пролактина в крови повышается после припадков. Это касается, в первую очередь, сложных парциальных и генерализованных припадков в рамках височной, но не лобной эпилепсии (Sperling M.R., Pritchard P.B., Engel J., 1986; Yerby M.S., van Belle G., Friel P.N. et al., 1987; Matthew E., Woods J.E. 1993). Наряду с этим указывается, что не только повторяющиеся приступы, но и, вероятно, субклинические эпилептические изменения, могут приводить к перманентным изменениям регуляции эндокринных функций и развитию эндокринных нарушений. Ряд авторов отмечает, что в связи с повторением приступов может повышаться и уровень гонадотропина (Trimble M, DanaHaeri J, Oxley J, Baylis P, 1984). Таким образом, образуется система “порочного круга”, когда приступы вызывают нарушения эндокринных функций, а последние, в свою очередь, повторение приступов. В этой связи важным является вопрос о первичности дебюта эпилепсии или эндокринной патологии, а также о факторах, предопределяющих течение и прогноз эпилепсии в зависимости от наличия сопутствующей нейроэндокринной патологии у женщин. Таким образом, нейроэндокринный аспект проблемы женской эпилепсии остается одним из центральных направлений в эпилептологии, который в последние годы оказался в центре внимания не только отдельных исследователей, но и целых научных коллективов (Herzog AG. 1986, 1991; Reddy DS, Rogawsky МА, 2001, Foldvary-Schaefer N, Falkone T., 2003). 5 Этот аспект исследований находит отражение и при создании новых поколений антиэпилептических препаратов (АЭП), эффективность которых оценивается не только по их влиянию на частоту и тяжесть припадков, но и по уровню безопасности, в том числе, с учетом возможных тератогенных влияний на организм беременной женщины, на плод и развитие ребенка, а также, соответственно, на эндокринную сферу (Hvas C, Henriksen T, Ostergaard J, Dam M, 2000; Yerby M., 2000; Holmes LB., 2002). Сказанному выше соответствует и содержание созданных в последние годы социальных программ, которые выполняются в крупных специализированных эпилептологических центрах (Morrell М, 1998; Jeavons P, 2002; Тran TA, Leppik I, Sathanandan ST, Remmel R 2002; Dolk H, McElhatton P. 2002; Crawford P, Hudson S, 2003). Большой разброс статистических данных по «катамениальной» эпилепсии, (от 9 до 78%) свидетельствует о стертости границ этой формы и несовершенстве диагностики. Между тем, согласно последним данным сравнительно контролируемых исследований, лишь 12% женщин страдает этой формой эпилепсии, а более 70% имеют различные проявления эндокринно-гормональной патологии, идентифицируемой как клинически, так и по гормональному статусу. Установлена высокая частота сопутствующих психических расстройств, преимущественно непсихотического уровня (около 75%) в клинике эпилепсии у женщин. Так, ряд исследователей, изучающих психопатологию при эпилепсии, отмечают, что женщины, особенно репродуктивного возраста страдают депрессией чаще, чем мужчины (Kessler R, McGonagle K, Swartz M. et al., 1993; Wolk S, Weissman M, 1995; Kustra R., Gibson P., Reed M., 2004), кроме того, у них отмечается большая выраженность депрессивной симптоматики, и, в целом, ниже уровень качества жизни. Большинство таких исследований, отличает, прежде всего, внимание к социальному аспекту заболевания. Указывается, что психический склад 6 женщин, как впервые заболевших, так и длительно страдающих эпилепсией, отличает высокая чувствительность к социальной дискриминации в связи с болезнью и связанными с ней ограничениями семейного, социального и профессионального статуса, а также формированием чувства определенной ущербности, развитием психогенных реакций, тревожных и депрессивных расстройств, что необходимо учитывать при разработке терапии и форм помощи таким больным. Однако до настоящего времени отсутствуют данные о взаимоотношении психических расстройств и нейроэндокринных нарушений при эпилепсии у женщин фертильного возраста, их взаимосвязи с собственно эпилептическими феноменами и уровнем гормонов. Иными словами, существующие в современной литературе данные изолированно рассматривают нейроэндокринный и психиатрический аспекты эпилепсии у женщин, при этом попытка интегрального подхода в плане объединения этих феноменов даже не предпринималась. Цель работы: Целью настоящего исследования является разработка системы мероприятий по диагностике вариантов течения, прогноза и принципов терапии эпилепсии у женщин с коморбидными психическими нарушениями. Задачи исследования: 1. Изучение клинико-феноменологической характеристики соматоневрологических и сопутствующих психических нарушений в клинике эпилепсии у женщин фертильного возраста. 2. Оценка эндокринного статуса больных эпилепсией женщин по данным клинических и параклинических исследований. 3. Оценка взаимоотношений между эндокринными, неврологическими и психопатологическими нарушениями при эпилепсии у женщин. 7 4. Изучение эффективности АЭП при приступах различной семиотики в зависимости от типа нейроэндокринной патологии и сопутствующих психических нарушений. 5. Изучение факторов, влияющих на длительность ремиссий при эпилепсии у женщин. Научная новизна исследования. Впервые на основе интегрального подхода изучено взаимодействие нейроэндокринных и психопатологических факторов у женщин с эпилепсией. Установлены патогенетические закономерности течения эпилепсии у женщин с учетом неврологических, эндокринных и психопатологических характеристик. Впервые исследована роль фактора «катамениальности- некатамениальности» и показано его значение в генезе припадков различной семиотики, а также установлено прогностическое значение этого фактора при эпилепсии у женщин. Установлены варианты наиболее эффективной терапии различными АЭП в отношении редукции приступов различной структуры и поддержание ремиссии при эпилепсии у женщин. Полученные в процессе выполнения диссертации научные результаты позволяют выделить в качестве самостоятельного направления в эпилептологии – эпилепсию у женщин, со специфическими клиническими и терапевтическими закономерностями, моделирующими разные варианты течения, прогноза, а также методики терапии и принципы профилактики. Практическая значимость исследования Полученные данные расширяют представление о патогенезе эпилепсии у женщин и позволяют взглянуть на указанную проблему, как на 8 мультидисциплинарную, возникшую на стыке неврологии, психиатрии, эндокринологии и гинекологии. Комплексное клинико-психопатологическое, эндокринологическое психологическое и электроэнцефалографическое исследование женщин с эпилепсией позволяет оценить влияние эпилепсии на состояние психических и эндокринных, в том числе репродуктивных, функций у женщин. В работе изучены особенности течения катамениальной формы эпилепсии, в сравнении с некатаменильной. Выявлены неблагоприятные в прогностическом отношении формы эндокринно-гинекологической патологии при эпилепсии у женщин. Показано значение латерализации фокуса эпилептической активности, с выявлением определенных взаимосвязей между полушариями мозга и вариантами нейроэндокринной патологии при разных формах эпилепсии, что предопределяет в свою очередь сроки развития указанных расстройств по отношению к эпилепсии и степень их тяжести. Выявлены преимущественные варианты психопатологических расстройств при разных формах эпилепсии, определяющих прогноз заболевания в целом. В работе на основе анализа вариантов терапии определены факторы, влияющие на длительность ремиссий у женщин с эпилепсией. Таким образом, полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной практике психиатрических, неврологических, эндокринологических, гинекологических учреждений, способствуя сокращению сроков лечения, оптимизации реабилитационных мероприятий и предупреждению формами декомпенсаций психических больных расстройств. эпилепсией Превентивные с различными мероприятия, направленные на раннее выявление нарушений репродуктивных функций у женщин с эпилепсией, будут способствовать своевременной их коррекции и минимизации риска развития нездорового потомства. 9 Положения, выносимые на защиту: 1. Эпилепсия у женщин, представляет собой самостоятельную проблему в нейропсихиатрии, со специфическими клиническими и терапевтическими закономерностями, определяющими различные варианты течения и прогноза сопутствующих заболевания, обусловленные в том числе, наличием нейроэндокринных расстройств, включая нарушения детородной функции. 2. Определенные различия катамениальной и некатамениальной форм эпилепсии у женщин подтвердили правомерность их разграничения на основе различий в структурно-функциональной организации нейроэндокринной системы. 3. Наличие нейробиологических и нейроэндокринных нарушений при эпилепсии у женщин психопатологических обуславливает расстройств, что определенные указывает на варианты взаимосвязь психической и нейроэндокринной систем. 4. Качество ремиссии при эпилепсии у женщин определяется взаимодействием фармакогенных и нефармакогенных факторов, среди которых большое значение имеют как конкретные антиэпилептические препараты, так и фактор катамениальности, характер нейроэндокринных и психических расстройств. Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в работу отделения экзогенноорганических расстройств и эпилепсии Московского НИИ психиатрии, ряда отделений Московской клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина. По материалам работы составлено 3 пособия для врачей, представленных в конце реферата в списке публикаций по результатам исследования. Основные положения диссертации используются в 10 преподавании ординаторам, аспирантам и слушателям курса ФУВ Российского Государственного медицинского университета. Апробация работы Основные положения диссертации отражены в докладах и обсуждены на Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (Москва, 1-3 октября 2003 г.)- Аффективные расстройства у больных эпилепсией подростково-юношеского возраста; на Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А.И.Белкина «Современные проблемы психиатрической эндокринологии» (Москва, 24-26 мая 2004 г.) – Эпилепсия у женщин (нейроэндокринный аспект); на Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты» (Москва, 5-7 октября 2004 г.) – Социальное функционирование женщин с эпилепсией; на симпозиуме «Современные аспекты диагностики и лечения эпилепсии. Ламиктал: поли- и монотерапия» в рамках Конгресса «Человек и лекарство» (18-22 апреля, 2005 г.) – Качество жизни и социальное функционирование женщин с эпилепсией; c постерными докладами -Тhe 26th International Epilepsy Congress Paris (28 Аugust-1 September 2005) – Comparison of catamenial and noncatamenial epilepsy in females, и Focus laterality and psychic phenomena in catamenial epilepsy; на XIV съезде психиатров России (Москва, 15-18 ноября 2005) - Психические расстройства у больных с катамениальной эпилепсией; на научно практической конференции неврологов «Пароксизмальные состояния в неврологии» (11-12 февраля 2006 г.) Терапия эпилепсии у женщин; в лекциях в ряде ПНД (1,4,11,12); получен в соавторстве патент на изобретение «Способ диагностики эпилепсии с полиморфными пароксизмами», заявка № 2004100091, приоритет от 06.01.2004 г. В ноябре 2005 года диссертация апробирована на Проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» Московского НИИ психиатрии. 11 Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 33 научные работы, в том числе пособия для врачей, утвержденные Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Список печатных работ приводится в конце автореферата. Объем и структура работы Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего публикации 30 отечественных и 287 иностранных авторов. Работа содержит 42 таблицы, 1 рисунок. Характеристика материала и методов исследования В соответствии с основными задачами исследования было изучено 250 больных эпилепсией женщин с коморбидными психическими расстройствами и сопутствующей нейроэндокринной патологией. 141 женщине проведено полное клинико-параклиническое обследование со статистической обработкой данных. В процессе исследования использовались следующие методы: соматоневрологический, эндокринологический, клинико-психопатологический, методики психологического клиникотестирования, с использованием для оценки степени выраженности депрессивных и тревожных расстройств шкалы Гамильтона (HDRS, HARS), шкала для оценки психического статуса (SCL-90). Параклинические методы включали: ЭЭГ - исследование в динамике, МРТ головного мозга, гормональное обследование, с определением уровня половых гормонов (лютеинизирующий, фолликулостимулирующий, пролактин, прогестерон, эстрадиол, тестостерон) в фиксированные дни менструального цикла (7 и 21) и гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4), 12 Всем больным проводилось ультразвуковое исследование щитовидной железы и органов малого таза. Все женщины были осмотрены гинекологом и эндокринологом. Полученные статистической результаты исследования обработки, с подвергались использованием методам многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA), критерия t Стъюдента, критерия χ2 (программа SPSS 11 версия). Психопатологическая квалификация психических нарушений в клинике эпилепсии у женщин проводилась согласно диагностическим критериям МКБ-10, на основании которой осуществлялся отбор больных в исследование в соответствии с разделом F.06 «Психические расстройства вследствие повреждения или дисфункции головного мозга». При определении формы болезни и структуры ведущего пароксизмального синдрома использовалась современная классификация эпилепсии (Нью-Дейли, 1989) и эпилептических приступов (Киото, Япония, 1981). В настоящем исследовании изучались два подтипа эпилепсии: катамениальная и некатамениальная, с оценкой особенностей их течения в зависимости от наличия сопутствующих психопатологических расстройств и эндокринно-гинекологических нарушений. Результаты исследования Установлено, что катамениальная эпилепсия во всей изученной выборке составила не более 19%, тогда как на долю некатамениальной, соответственно, приходится 81%, т.е. некатамениальная эпилепсия встречается в 4 раза чаще катамениальной. При этом среди больных с катамениальным паттерном преобладали женщины с перименструальным подтипом начала приступов (20 человек, 87%) над больными фолликулярным подтипом начала припадков. 13 Сопоставление больных с катамениальным и некатамениальным началом припадков выявило некоторые различия, свидетельствующие о большей длительности эндокринной патологии в группе катамениальных больных. Наряду с этим отмечалась и тенденция к более раннему началу, как эпилепсии, так и эндокринной патологии по сравнению с больными с некатамениальной эпилепсией (см. таб.1). Таблица 1. Клинико-анамнестические возрастные характеристики больных с катамениальной и некатамениальной эпилепсией Возрастные клиникоанамнестические Характеристики Возраст Возраст начала эпилепсии Возраст начала эндокринной патологии Длительность эпилепсии Длительность эндокринной патологии Δ-заболеваний Катамениальная эпилепсия (n=27) Некатамениальная Различия эпилепсия (n=114) 26+-7,4 12,6+-4,9 25,4+-7,4 15,4+-7,7 н.з. н.з. 16,9+-4,1 19,4+-6,8 н.з. 13,5+-8,6 10,3+-8,0 н.з. 9,3+-7,0 5,8+-3,8 p=0,0013 4,3+-5,3 3,9+-7,8 н.з. Таблица 2. Соотношение менструальных дисфункций и патологии щитовидной железы ЭндокринноПатология гинекологическая щитовидной патология железы Менструальные дисфункции Нормальный менструальный цикл Всего Значимость 7 24 31 χ2=29,29 Отсутствие патологии щитовидной железы 83 Всего 90 27 51 110 φ = 0,45 141 p=0,000 14 Более того, оказалось, что патология щитовидной железы и нарушения менструальной функции в существенной мере исключают друг друга (χ2=29,29; p=0,0000). При этом во всей выборке больных одновременное наличие патологии щитовидной железы и менструальной дисфункции встречалось лишь у 5% больных. Напротив, сочетание патологии щитовидной железы и нормальной менструальной функции – у 17% женщин; тогда как нормальное состояние щитовидной железы и менструальной дисфункции – у 59%, а нормальное состояние щитовидной железы и нормальной менструальной функции – 19% женщин. Таким образом, патология эндокринной системы в изученном контингенте больных эпилепсией женщин преимущественно идет в одном направлении. При этом поражается преимущественно либо гипоталамогипофизарно-гонадная ось (59%), либо имеет место тиреоидная патология (17%). Примерно у пятой части женщин какой-либо нейроэндокринной патологии не отмечается. При сравнительном нейроэндокринных анализе нарушений и возрастных эпилепсии характеристик выявились некоторые зависимости (см. таб. 3). Таблица 3. Возрастные характеристики эпилепсии и эндокринной патологии в зависимости от характера коморбидного эндокринного расстройства Показатель Возраст больных Возраст начала эпилепсии Длительность эпилепсии Возраст начала эндокринной патологии Нарушения репродуктивной функции (n=73) 25+-0,93 14,7+-0,92 Нарушения щитовидной железы (n=26) 26+-1,5 15,2+-1,4 Значимость 10,7+-1,06 11,5+-1,5 н.з. 17,9+-0,77 22,1+-1,2 р=0,005 н.з. н.з. 15 Длительность эндокринной патологии Интервал между началом эпилепсии и эндокринной патологии 6,7+-0,61 4,9+-0,60 н.з. 3,2+-0,97 6,9+-1,20 р=0,04 Из таблицы следует, что вся группа репродуктивных нарушений при женской эпилепсии дебютирует раньше патологии щитовидной железы в среднем примерно на 4 года (р=0,005). Этому же соответствует и более короткий интервал между началом эпилепсии и появлением репродуктивных нарушений по сравнению с интервалом между началом эпилепсии и патологией щитовидной железы (р=0,04). Таким образом, можно считать, что группа репродуктивных нарушений при эпилепсии у женщин встречается в более ранние сроки, чем патология щитовидной железы. Вероятно, что разобщенность появления указанных расстройств во времени в значительной мере и предопределяет их взаимное исключение у большинства больных. Эпилепсия при этом вначале оказывает влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и лишь примерно спустя 4 года на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось. С учетом высокой частоты встречаемости менструальной дисфункции и патологии щитовидной железы при эпилепсии у женщин, представлялось целесообразным проанализировать возможные связи между этой патологией и фактором катамениальности/некатамениальности. Основные данные по этому разделу представлены в таблице 4. При анализе связи между патологией гинекологической сферы и щитовидной железы с показателями катамениальности и некатамениальности выявлены тенденции к связи между катамениальной эпилепсией с сопутствующей патологией в виде нарушения менструального цикла (р=0,056), тогда как у некатамениальной - с патологией щитовидной железы (р=0,076). 16 Таблица 4. Соотношение менструальной дисфункции и патологии щитовидной железы с фактором катамениальности у женщин с эпилепсией Патология Менструальные дисфункции Нормальная менструальная функция Всего Значимость Катамениальная эпилепсия 21 Тиреоидная патология Отсутствие тиреоидной патологии Всего Значимость 6 Некатамениальная эпилепсия 66 Всего 87 48 54 27 χ2=3,65 114 φ = 0,17 2 29 141 p=0,056 (н.з.) p=0,04, (Т.м.Ф). 31 25 85 110 27 χ2=3,15 114 φ = 0,17 141 p=0,076 (н.з.) p=0,03 (Т.м.Ф.) У больных с катамениальной эпилепсией менструальные дисфункции встречались чаще в 3 с лишним раза, чем нормальная менструальная функция. В то же время у больных с некатамениальной эпилепсией менструальные дисфункции встречались лишь в 1,3 раза чаще, чем нормальная менструальная функция. В случае наличия тиреоидной патологии отмечается тенденция к связи с некатамениальной эпилепсией, а при катамениальной эпилепсии указанная патология практически не встречалась. Исходя из этого, можно предположить, что катамениальная эпилепсия в большей степени связана с патологией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, а некатамениальная - с патологией гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси. Анализ концентраций различных гормонов в группе больных с катамениальной и некатамениальной эпилепсией не раскрыл статистически 17 значимых различий между ними за исключением концентрации пролактина, для которого различия были на грани статистически значимого уровня. При этом были установлены более высокие значения уровня пролактина именно в группе катамениальной эпилепсии по сравнению с некатамениальной эпилепсией (468,4+-89,4 против 288,3+-48,9; p=0,05). При оценке взаимосвязей факторов катамениальности, менструальной дисфункции, фокуса латерализации с типом приступов получены следующие результаты (см. таб. 5) Таблица 5. Взаимосвязь факторов катамениальности, менструальной дисфункции и фокуса латерализации и типа приступа (по данным многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA) Зависимая переменная (тип приступов) Простые парциальные Corrected Model P=0,556 η2=0,105 Intercept P=0,244 η2=0,016 P=0,705 η2=0,088 Вторич. генерализованные Абсансы Первич. генерализованные Миоклонии P=0,115 η2=0,174 P=0,319 η2=0,134 P=000 η2=0,568 P=0,093 η2=0,182 P=0,466 η2=0,006 P=0,000 η2=0,379 P=0,104 η2=0,032 P=0,466 η2=0,006 P=0,464 η2=0,006 P=0,000 η2=0,340 P=0,253 η2=0,016 P=0,742 η2=0,001 P=0,441 η2=0,007 P=0,454 η2=0,007 P=0,618 η2=0,003 P=0,000 η2=0,142 P=0,952 η2=0,000 P=0,068 η2=0,04 P=0,679 η2=0,009 P=0,602 η2=0,003 P=0,209 η2=0,037 P=0,472 η2=0,006 P=0,657 η2=0,010 P=0,469 η2=0,006 P=0,000 η2=0,407 P=0,000 η2=0,155 P=0,627 η2=0,011 P=0,699 η2=0,004 P=0,032 η2=0,079 P=0,657 η2=0,010 P=0,000 η2=0,373 P=0,590 η2=0,013 P=0,732 η2=0,007 P=0,803 η2=0,005 P=0,027 η2=0,083 P=0,660 η2=0,01 P=0,002 η2=0,136 P=0,193 η2==0,039 P=0,732 P=0,803 P=0,027 P=0,660 P=0,002 P=0,193 Катамениальность Менструальная дисфункция P=0,348 η2=0,011 P=0,786 η2=0,001 Латерализация фокуса P=0,626 η2=0,011 Катамениальность* Менструальная дисфункция Катамениальность* Латерализация фокуса Менструальная дисфункция* Латерализация фокуса Катамениаль- Сложные парциальные P=0,617 η2=0,003 P=0,000 η2=0,166 P=0,498 η2=0,017 P=0,915 η2=0,000 18 ность* Менструальная дисфункция* Латерализация Фокуса η2=0,007 η2=0,005 η2=0,010 η2=0,083 η2=0,039 η2=0,136 p - вероятность нулевой гипотезы η2 – эффект (влияние) изучаемых факторов на зависимые переменные Данные таблицы 5 свидетельствуют о наличии высоко значимого влияния факторов катамениальности, менструальной дисфункции, латерализации фокуса эпилептической активности на тип приступов. Так, выявлена связь первично генерализованных приступов со всеми исследуемыми факторами, как в отдельности, так и при их взаимодействии. При этом максимальное изолированное влияние оказывал фактор катамениальности (η2=0,701), а минимальное – фактор латерализации фокусов (η2=0,420). Это следует понимать так, что максимальная частота первично генерализованных приступов наблюдалась при катамениальном паттерне приступов у женщин с поликистозными яичниками и при билатеральных паттернах эпилептической активности. Следует подчеркнуть, что каждый из перечисленных факторов оказывал статистически значимое влияние на частоту первично генерализованных приступов, тогда как взаимодействие между фактором катамениальности и фактором латерализации фокуса (КАТ*ЛАТ) и между катамениальностью, менструальной дисфункцией и латерализацией фокуса (КАТ*МД*ЛАТ) наряду с влиянием на первично генерализованные приступы оказывало воздействие и на вторично генерализованные приступы. С другой стороны, у больных с унилатеральными фокусами (независимо от стороны и фактора катамениальности) отмечалась нормальная менструальная функция и минимальная частота первично генерализованных приступов. В этой связи, совершенно очевидно, что менструальная дисфункция обусловлена, в большей степени, влиянием билатеральной эпилептической активности, чем воздействием 19 унилатеральных фокусов, что и способствует, вероятно, установлению катамениального паттерна первично генерализованных приступов. В отношении вторично генерализованных приступов установлена зависимость их частоты от сочетания факторов катамениальности и правостороннего фокуса (КАТ* ПР.ЛАТ), а также от взаимодействия катамениальности, правостороннего фокуса и нормальной менструальной функции (КАТ*ПР.ЛАТ*Н.МЕН.). Напротив, вторично генерализованные приступы отсутствовали, или отмечались с минимальной частотой у больных с катамениальной эпилепсией при билатеральной эпилептической активности независимо от того, имелась ли нормальная менструальная функция или ее нарушения. Таким образом, как показывают результаты этого раздела работы, наибольшее значение в развитии менструальной дисфункции при катамениальном паттерне приступов имеет билатеральная эпилептическая активность. Это, в конечном счете, приводит к более частым первично генерализованным приступам, что позволяет расценить указанный вариант нейроэндокринного взаимодействия как особо неблагоприятный. С другой стороны, течение эпилепсии при нормальной менструальной функции у женщин с унилатеральной фокусной активностью, очевидно, следует р первично генерализованным приступам. В свою очередь, у больных с катамениальной эпилепсией при правосторонней фокусной активности и нормальной менструальной функции отмечалась высокая частота вторично генерализованных приступов, что также является неблагоприятным. Таким образом, установлено, что фактор катамениальности способствует как более частым первично генерализованным, так и более частым вторично генерализованным приступам, что в каждом случае имеет неблагоприятное значение. Вместе с тем, остается не ясным, имеются ли различия у больных с катамениальным и некатамениальным паттерном приступов во временных характеристиках начала эпилепсии и эндокринной патологии в зависимости 20 от латерализации фокуса патологической активности. Клинический опыт эпилептологии свидетельствует, что лево- и правосторонний фокусы отнюдь не равнозначны в плане прогноза течения эпилепсии и развития сопутствующих когнитивных расстройств. Основные результаты этого раздела исследования представлены в таблице 6. Таблица 6. Возрастные показатели эпилепсии и эндокринной патологии при катамениальной и некатамениальной эпилепсии и латерализация фокуса эпилептической активности КЭ, Левосторнний фокус Возраст начала 15+-1,25 эпилепсии Длительность 9,7+-2,3 эпилепсии Возраст начала 17,2+-1,43 эндокринной патологии Длительность 7,44+-1,53 эндокринной патологии Интервал 2,22+-1,3 между началом эпилепсии и эндокринной патологии Показатели КЭ, Правосторонний фокус 8,5+-2,75 p=0,029 21+-1,75 p=0,01 17,8+-3,85 н.з. НКЭ, Левосторонний фокус 13,5+- 1,56 11,9+-4,25 н.з. 6,2 +- 0,89 6,1 +- 0,64 н.з. 9,25+-3,3 p=0,032 6,2 +- 1,6 1,7+- 1,52 p=0,048 12,0+- 1,87 19,7+- 1,44 НКЭ, Правосторонний фокус 17,8 +- 1,36 p=0,044 9,7 +- 1,31 н.з. 19,5 +- 1,02 н.з. Как следует из таблицы 6, между катамениальной и некатамениальной эпилепсией существуют отличия в возрасте дебюта эпилепсии и величине интервала между началом эпилепсии и эндокринной патологии в зависимости от стороны фокуса. Для катамениальной эпилепсии в целом было характерным более раннее ее начало при правосторонних фокусах по сравнению с левосторонними (р=0,029), тогда как при некатамениальной эпилепсии, напротив, возраст начала эпилепсии при левосторонних фокусах был более ранним (р=0,044). Длительность катамениальной эпилепсии при 21 правосторонних фокусах, соответственно, была более продолжительной, чем при левосторонних фокусах (р=0,01). В то же время в группе некатамениальной эпилепсии статистически значимых различий по длительности эпилепсии в зависимости от стороны фокуса установлено не было (р=0,3). Интервал между началом эпилепсии и эндокринных расстройств при катамениальной эпилепсии был короче при левосторонних фокусах по сравнению с правосторонними фокусами, тогда как при некатамениальной эпилепсии, напротив, интервал был короче при правосторонних фокусах. Таким образом, при левосторонних фокусах у больных с катамениальной эпилепсией отмечалось появление сопутствующей эндокринно- гинекологической патологии в более ранние сроки, чем при правосторонних фокусах (2,22+-1,3 vs 9,25+- 3,3; p=0,032). Противоположные некатамениальной закономерности эпилепсии. Так, у больных установлены при эпилепсией женщин сопутствующая эндокринная патология появляется в более поздние сроки при левосторонних фокусах по сравнению с правосторонними фокусами (6,2+-1,6 vs 1,7 +- 1,52; p=0,048). Очевидно, что факт более раннего начала катамениальной эпилепсии у больных с правосторонними фокусами, несомненно, указывает на менее благоприятные случаи заболевания в связи с его более ранним началом именно при правосторонних фокусах. Напротив, при рассмотрении возраста дебюта некатамениальной эпилепсии более неблагоприятным будет левосторонний фокус. Однако если принять в расчет сроки появления сопутствующей эндокринной патологии, то критерии прогноза меняются противоположным образом. В этом случае менее благоприятным при катамениальной эпилепсии будет левосторонний фокус, поскольку появление эндокринных расстройств, при данной локализации, отмечается в более ранние сроки, чем при правостороннем фокусе. С другой стороны, при некатамениальной 22 эпилепсии менее благоприятным является правосторонний фокус, детерминирующий эндокринную патологию. В дальнейшем, при оценке частоты встречаемости нейроэндокринных расстройств в зависимости от фокуса латерализации, получены следующие результаты, представленные в таблице 7. Таблица 7. Соотношение эндокринно-гинекологической патологии с фокусом на ЭЭГ № Патология 1. 2 Поликистоз яичников Нарушения менструального цикла центрального генеза Итого 28 (37,8%) 3. Левый висок 12 (16,2%) 16 (21,6%) Правый висок 0 21 (28,4%) Билатеральный паттерн 6 (8,1%) 19 (25,7%) 21 (28,4%) 25 (33,8%) Из таблицы следует, что существует связь между стороной фокуса и типом гинекологической патологии. Так, поликистоз яичников встречался при левосторонних фокусах и билатеральных паттернах, и отсутствовал при правосторонних фокусах. С другой стороны, нарушения менструального цикла центрального генеза встречались в большей степени при правосторонних фокусах. Данные закономерности по зависимости типа эндокринно- гинекологической патологии от латерализации фокуса были подтверждены при статистическом анализе с помощью критерия сопряженности χ2. Принципиально, что попарное сопоставление типа патологии с левосторонним и правосторонним фокусами раскрыло статистически значимые связи между левым фокусом и поликистозом яичников, а также между правым фокусом и нарушениями менструального цикла центрального генеза (χ2= 9,71 ; p= 0,0018). Таким образом, полученные результаты совпадают с данными других авторов (Herzog AG, 1993). Сопоставление билатеральных паттернов с левосторонним фокусом не смогло выявить статистически значимой зависимости характера патологии от фокусов(χ2=1,34 ; р=0,2475, н.з.) Вместе с тем, статистически значимые 23 связи по зависимости типа патологии выявлялись при сопоставлении правосторонних фокусов с билатеральными паттернами (χ2=3,87; p= 0,049). При этом установлено, что при билатеральных эпилептических разрядах преобладал поликистоз яичников. Иными словами, возникала зависимость, подобная связи при левосторонних фокусах, что, по-видимому, объясняется наибольшей активностью левосторонних фокусов. Кроме того, установлена неравнозначная роль левосторонних и правосторонних фокусов в плане развития специфической эндокринногинекологической патологии при эпилепсии у женщин. При этом существование левосторонних фокусов, равно как и билатеральных, является прогностически неблагоприятным, поскольку именно в этих случаях развивается поликистоз яичников. Полученные данные свидетельствуют также о неблагоприятном прогностическом значении левостороннего фокуса эпилептической активности при катамениальной эпилепсии в отношении более раннего дебюта сопутствующей эндокринной патологии. При некатамениальной эпилепсии, наоборот, более неблагоприятным в отношении раннего дебюта нейроэндокринных расстройств является правосторонний фокус эпилептической активности, что отличает данную группу от больных с катамениальной эпилепсией. Следует также подчеркнуть, что существуют и определенные различия в клинической картине, когда у женщин с некатамениальной эпилепсией преобладала патология щитовидной железы, менструальные дисфункции проявлялись не поликистозом яичников, а нарушением менструального цикла центрального генеза. Полученные данные свидетельствуют, вероятно, о существовании определенных взаимосвязей между полушариями мозга и вариантами нейроэндокринной патологии при разных формах эпилепсии, предопределяя тем самым и сроки развития эндокринных расстройств по отношению к дебюту эпилепсии, и степень их тяжести. 24 Таким образом, установленные связи между нейроэндокринными и базисными характеристиками эпилепсии (тип припадков) у женщин, позволяют предположить, что и характер психической патологии у них в определенной мере зависит от указанных параметров. В этой связи была проанализирована частота встречаемости отдельных психопатологических категорий, диагностируемых по МКБ-10 как Органическое аффективное расстройство (F 06.3), Органическое тревожное расстройство (F 06.4), Легкое когнитивное расстройство (F 06.7) и Органическое расстройство личности (F 07.0), в зависимости от фактора катамениальности. При этом оказалось, что больные с катамениальной эпилепсией отличались от больных с некатамениальной формой лишь по частоте одной диагностической категории – органическое расстройство личности (F 07.0). Так, при катамениальной эпилепсии указанная патология встречалась значимо чаще, чем при некатамениальной эпилепсии (38,27 % против 19,27 %; p=0,0185). Органическое расстройство личности представляет собой наиболее тяжелый вариант психической патологии из всех четырех изучаемых психиатрических категорий и характеризуется выраженными изменениями личности с отчетливым мнестико-интеллектуальным снижением, нарушением поведения, эмоциональной лабильностью, со склонностью к реакциям раздражения и дисфориям. Очевидно, что сам по себе диагноз катамениальной эпилепсии сопряжен с развитием органического изменения личности, что имеет неблагоприятное прогностическое значение. Вместе с тем, не ясно, при какой именно форме криптогенной или (идиопатической парциальной генерализованной, симптоматической) парциальной у больных с катамениальным паттерном приступов чаще возникают изменения личности. В связи с этим на следующем этапе были сопоставлены больные с разными формами в группе катамениальной и некатамениальной эпилепсии. При этом оказалось, что между группами существует статистически 25 значимое различие (p=0,0493) лишь для идиопатической генерализованной формы. В отличие от некатамениальной эпилепсии, при катаменальном паттерне припадков органическое расстройство личности с мнестикоинтеллектуальным снижением встречается чаще исключительно при идиопатической генерализованной эпилепсии (30% против 8%). Иными словами, идиопатическая генерализованная эпилепсия при катамениальном паттерне приступов коррелирует чаще с более глубокими изменениями личности, чем при некатамениальном паттерне припадков. Таким образом, снова была установлена неблагоприятная роль фактора катамениальности в плане необратимых изменений личности. Следует подчеркнуть, что полученные результаты нисколько не противоречат общепринятой точке зрения о неблагоприятном значении височной эпилепсии, тем более что статистически значимых различий по частоте встречаемости между катамениальной и некатамениальной группами у больных с криптогенной парциальной (височной) эпилепсией установлено не было. Более того, частота органических изменений личности при височной эпилепсии при некатамениальном паттерне приступов составляла 20%, а при идиопатической эпилепсии – 8%, тогда как встречаемость подобных изменений личности при катамениальном паттерне приступов, соответственно составила 28% и 30%. Здесь обращает на себя внимание не то, что при идиопатических генерализованных формах чаще встречаются изменения личности, чем при парциальной височной эпилепсии, а то, что у больных с катамениальной формой при идиопатической генерализованной эпилепсии прогноз существенно ухудшается. В этом смысле идиопатические формы с катамениальностью по характеру изменений личности приближаются к криптогенным парциальным, в частности, к височной эпилепсии. Другой подход в настоящей работе состоял в изучении взаимодействия между независимыми фиксированными факторами. Так, оценивались взаимоотношения между вариантами психопатологической симптоматики с 26 частотой припадков различной семиотики, с учетом фактора, катамениальности, репродуктивной дисфункции, состояния щитовидной железы и латерализации фокуса эпилептической активности. Существенно, что взаимодействия между фактором катамениальности, вариантами гинекологической патологии и психопатологических расстройств, в плане их влияния на припадки различного типа, выявлено не было. В то же время было установлено, что частота простых и сложных парциальных приступов различается у больных в зависимости от сопутствующей патологии щитовидной железы и варианта психического расстройства. Так, максимальная частота простых парциальных приступов наблюдалась у больных с узловым зобом и легкими когнитивными расстройствами, тогда как наибольшая частота СПП отмечалась у больных с диффузным зобом и органическими изменениями личности с мнестикоинтеллектуальным снижением. Принципиально, что фактор катамениальности значимого влияния на частоту припадков при этом не оказывал, хотя наибольшая частота простых парциальных и сложных парциальных приступов наблюдалась у больных с некатамениальным паттерном приступов. Полученные закономерности свидетельствуют о том, что высокая частота простых парциальных приступов в сочетании с узловым зобом предопределяет развитие легкого когнитивного снижения, тогда как высокая частота сложных парциальных приступов в сочетании с диффузным зобом приводят к более тяжелым изменениям – органическому расстройству личности с мнестико-интеллектуальным дефектом. Хорошо известно, что простые парциальные приступы представляют более легкий тип приступов, чем сложные парциальные приступы. В этой связи вполне понятно, что простые парциальные приступы приводят к более легкому когнитивному снижению, чем сложные парциальные приступы, 27 которые ведут к развитию более тяжелых и необратимых личностных изменений. Возможно, что здесь может иметь значение и тот факт, что максимальная частота сложных парциальных приступов была связана не только с вариантами патологии щитовидной железы и психическим расстройством, но и левосторонними фокусами эпилептической активности. Во всяком случае, литературные данные говорят о том, что при височной эпилепсии с левосторонними фокусами наблюдаются более выраженные нарушения вербальной памяти и интеллекта, чем при правосторонних фокусах (Moore P., Baker G. 1996; Giovagnoli A., Avanzini G. 1999). Следующий этап анализа включал оценку взаимосвязи репродуктивной функции, патологии щитовидной железы и психопатологических нарушений. Так, максимальная частота простых парциальных приступов имела место у больных при сочетании поликистоза яичников, узлового зоба и легких когнитивных нарушений. Ранее отмечалось, что подобное сочетание гинекологической (поликистоз) и тиреоидной (узловой зоб) патологии представляет большую редкость и не превышает 5%. Тем не менее, наличие подобного сочетания с простыми парциальными приступами не приводило к развитию тяжелых мнестико-интеллектуальных расстройств. С другой стороны, сочетание гинекологической (нарушений менструального цикла центрального генеза) и тиреоидной (диффузный зоб) патологии было связано с высокой частотой СПП и наличием органического расстройства личности с выраженным мнестико-интеллектуальным дефектом. Таким образом, установлено, что простые парциальные приступы являясь более легким клиническим вариантом приступов, коррелируют с легкими когнитивными расстройствами, а сложные парциальные приступы, являясь более тяжелыми - с органическим расстройством личности с мнестико-интеллектуальным дефектом. 28 Иная система отношений наблюдалась между вариантами эндокринной патологии, первично генерализованными судорожными приступами, абсансами и органическим аффективным расстройством. Здесь следует подчеркнуть, что органическое аффективное расстройство коррелировало у больных с высокой генерализованными частотой как судорожными абсансов, приступами, так т.е. и не первично зависело от конкретного типа припадков. Поскольку наибольшая частота и абсансов, и первично генерализованных исследовании судорожных определялась наличием приступов в настоящем билатеральных паттернов эпилептической активности, можно считать, что именно двусторонние разряды являются необходимым условием для возникновения припадков этой семиотики. Вместе с тем, в этой системе отношений абсансы с максимальной частотой встречались при гинекологической патологии в виде нарушений менструального цикла центрального генеза, а первично генерализованные судорожные – при поликистозе яичников. Первично генерализованные приступы являются более тяжелыми вариантами приступов, чем абсансы, а поликистоз яичников – более тяжелой эндокринно-гинекологической патологией. Видно, что здесь прослеживается параллелизм между гинекологической патологией с одной стороны, и тяжестью припадков, с другой стороны. Говоря о влиянии ряда факторов на психопатологическую симптоматику при эпилепсии у женщин, нельзя не затронуть вопрос о том, какая именно психопатологическая симптоматика в наибольшей мере подвержена влиянию представлялось тех или целесообразным иных факторов. изучить Исходя влияние из этого, факторов катамениальности, репродуктивной дисфункции, патологии щитовидной железы и латерализации фокусов патологической активности на различные проявления психических расстройств у женщин с эпилепсией. 29 Для этого сами больные заполняли шкалу SCL-90, которая позволяет оценить выраженность 90 признаков, охватывающих широкую гамму психопатологической симптоматики. Результаты этого этапа исследования показали, что имеется взаимодействие между фактором латерализации фокуса патологической активности и катамениальностью в плане влияния на отдельные показатели SCL-90. Так, при правосторонних фокусах патологической активности у больных эпилепсией преобладали агрессивность, параноидные переживания и психотицизм по шкале SCL-90. Изолированный фактор катамениальности не оказывал влияния ни на один психопатологический синдром, но его воздействие отмечалось при участии фактора латерализации фокуса. При этом количество признаков, подверженных влиянию со стороны этих двух факторов, возрастало. Анализ средних значений психопатологических признаков показал, что максимальная выраженность симптоматики параноидного и психотического характера, а также агрессивности наблюдается при наличии правосторонних фокусов и катамениальной эпилепсии. С другой стороны, максимальная выраженность депрессии и обсессивной симптоматики отмечалась при некатамениальной эпилепсии и билатеральном эпилептическом паттерне. Таким образом, можно считать, что из всех изученных факторов лишь факторы катамениальности и латерализации фокусов имеют значение для прогноза характера психической патологии у женщин с эпилепсией. При этом можно выделить два основных психопатологических синдрома: депрессивно-обсессивный и параноидно-психотический. Первый обусловлен билатеральной эпилептической активностью и некатамениальным паттерном приступов, тогда как второй – напротив, возникает при правополушарной фокусной активности в височной доле и катамениальном паттерне приступов. Здесь следует подчеркнуть, что выраженность переживаний параноидного и психотического плана у изученного контингента больных не 30 достигала большой глубины. Поэтому о параноидном или психотическом состоянии в этих случаях можно было говорить весьма условно. Тем не менее, у больных присутствовали легкие идеи отношения, сглаза, порчи, что принято относить к категории дологического (магического) мышления, согласно терминологии Леви-Брюля. Литературные данные свидетельствуют о том, что больные с височной эпилепсией с правополушарными фокусами отличаются стремлением отполировать свой образ, представить себя в более выигрышном свете, тогда как при левосторонних фокусах, наоборот, преобладает тенденция к обезличиванию своего образа (Bear D., Fedio P. 1977). В этой связи нельзя исключить того, что более выраженная названная симптоматика при правополушарных фокусах свидетельствует о демонстративном, истерическом компоненте переживаний у больных с правополушарными фокусами. Принципиально, что характер эндокринной патологии, независимо от того, идет ли речь о гинекологических нарушениях или патологии щитовидной железы, значимого влияния на показатели SCL-90 не оказывал. Наконец, необходимо указать и на значение изученных факторов для терапии припадков различного типа и для поддержания ремиссии у женщин с эпилепсией. Установлено, что изолированный фактор терапии действительно оказывал влияние на редукцию частоты простых парциальных, первично и вторично генерализованных приступов, абсансов и миоклоний и не оказывал влияния на снижение частоты сложных парциальных приступов. Максимальная редукция простых парциальных приступов наблюдалась как при монотерапии карбамазепином, так и при его комбинации с вальпроатами (см. табл. 8). 31 Таблица 8. Значимые различия между отдельными видами терапии в отношении влияния на редукцию различных припадков и длительность ремиссии, полученные в результате трехфакторного дисперсионного анализа Показатели, факторов СПП, терапия ВГП, терапия влияние Варианты терапии ПГП, терапия Ремиссия, терапия* катамениальность Значимость различий ВЛП >ЛМТ КБЗ > ЛМТ ТПМ+КБЗ > ВЛП ТПМ+КБЗ > ЛМТ КБЗ > ЛМТ ТПМ+КБЗ >ВЛП КБЗ+ВЛП >ТПМ КБЗ+ВЛП > КБЗ КБЗ+ВЛП > ВЛП КБЗ+ВЛП > ЛМТ КБЗ+ВЛП > КБЗ+ТПМ P=0,026 P=0,016 P=0,034 P=0,004 P=0,016 P=0,034 P=0,000 P=0,001 P= 0,000 P= 0,002 P= 0,001 ВЛП –вальпроат, КБЗ- катбамазенин, ТПМ-топирамат, ЛМТ-ламотриджин Указанное сочетание, а также комбинация карбамазепина с топираматом были наиболее эффективными в плане устранения первично генерализованных и вторично генерализованных приступов. Максимальная редукция абсансов и миоклоний отмечалась при монотерапии вальпроатами. Все эти закономерности соответствуют известным литературным данным, что не требует их дальнейшего обсуждения. Вместе с тем, принципиальной представляется оценка влияния терапии на длительность ремиссии, под которой понимали полное отсутствие приступов. Здесь наибольшая продолжительность ремиссии наблюдалась на комбинированной терапии КБЗ+ВЛП. Гораздо более интересным является анализ влияния нефармакогенных факторов на редукцию отдельных припадков и поддержание ремиссии у женщин с эпилепсией, тем более что такой ракурс проблемы в литературе не получил пока достаточного отражения. Для этого вначале также использовался однофакторный дисперсионный анализ, где в качестве изолированных факторов служили показатели катамениальности, 32 репродуктивной дисфункции, состояния щитовидной железы и латерализации фокусов эпилептической активности. При этом установлено, что фактор катамениальности имеет значение для прогноза степени редукции простых парциальных приступов, с большей их рефрактерностью Иными словами, у больных с катамениальной формой эпилепсии. снова подтверждается неблагоприятное значение катамениальности безотносительно характера терапии. Кроме того, установлено, что степень редукции припадков не зависела от характера репродуктивной дисфункции. С другой стороны, выявлена взаимосвязь вариантов тиреоидной патологии со степенью редукции простых парциальных приступов. Так, максимальное снижение частоты простых парциальных приступов имело место у больных с узловым зобом, что значимо превышало степень редукции указанного варианта приступов при отсутствии патологии щитовидной железы. В то же время у больных с узловым зобом редукция простых парциальных приступов практически не наблюдалась. Отсюда следует, что наличие узлового зоба у женщин с эпилепсией имеет неблагоприятное прогностическое значение для редукции простых парциальных приступов, поскольку, как подчеркивалось выше, именно у больных эпилепсией с узловым зобом наблюдается изначально высокая частота простых парциальных приступов. Очевидно, что именно за счет этого редукции указанного типа припадков при узловом зобе и не происходило. Здесь же отметим, что у больных с диффузным зобом, как указывалось выше, при сочетании с нарушением менструального цикла изначально отмечалась высокая частота абсансов и сложно парциальных приступов. Интересно, что именно при этой сочетанной эндокринной патологии наблюдалась наиболее выраженная редукция абсансов и миоклоний, но не сложных парциальных приступов. Очевидно, что подобная эндокринная патология является не только коррелятом изначально высокой частоты абсансов, но и предиктором их выраженной редукции в процессе терапии. 33 Однако, комбинация других факторов (катамениальность, тип психического расстройства и состояние щитовидной железы) оказывала значимое влияние именно на редукцию сложно парциальных приступов безотносительно типа используемого АЭП. Немаловажно, что каждый из названных факторов оказывал изолированное влияние на данный тип приступов, хотя имело значение и взаимодействие между фактором катамениальности и состоянием щитовидной железы, а также между характером психической и тиреоидной патологии. При этом максимальная редукция сложно парциальных приступов имела место у женщин с некатамениальным паттерном припадков, при коморбидном диагнозе органического аффективного расстройства и узловом зобе щитовидной железы. При другом варианте комбинаций нефармакогенных факторов, оказывающих влияние на редукцию сложно парциальных приступов, имели значение, как характер психопатологического расстройства, так и вариант нейроэндокринных нарушений, включая гинекологическую и тиреоидную патологию. Установлено, что существуют статистически значимые связи между вариантами психического расстройства и репродуктивной дисфункцией, а также патологией щитовидной железы. Перечисленные факторы оказывали влияние не только на редукцию сложно парциальных приступов, но и на снижение частоты первично и вторично генерализованных приступов, абсансов и миоклоний, хотя тропизм названных факторов к перечисленным припадкам был неравнозначным. Так, у больных с органическим тревожным расстройством отмечалось наибольшее снижение частоты сложно парциальных, вторично и первично генерализованных приступов. Кроме того, установлено, что от характера репродуктивной дисфункции зависела степень редукции сложно парциальных приступов, абсансов и миоклоний, тогда от характера патологии щитовидной железы - только редукция абсансов и миоклоний. Максимальное снижение сложных парциальных приступов наблюдалось у 34 больных при поликистозе яичников, а максимальное снижение абсансов и миоклоний – при нарушениях менструального цикла центрального генеза. В то же время, если принимать во внимание состояние щитовидной железы, то максимальное снижение сложно парциальных приступов наблюдалось при узловом зобе. В свою очередь, взаимосвязь между вариантами психической патологии и репродуктивными расстройствами, а также между вариантами психической и тиреоидной патологией оказывала влияние на снижение частоты исключительно сложно парциальных приступов. В то же время взаимосвязь репродуктивных расстройств и патологии щитовидной железы оказывала влияние на редукцию сложно парциальных приступов, абсансов и миоклоний. Из сказанного следует, что в развитии органического тревожного расстройства при эпилепсии у женщин определенная роль принадлежит, не только собственно эпилепсии, но и сопутствующей эндокринной патологии в виде поликистоза яичников и узлового зоба. Совершенно очевидно, что при наличии в клинической картине эпилепсии у женщин выраженной тревожной симптоматики клиницисту необходимо уточнить наличие сопутствующей эндокринной патологии. Как следует из изложенного материала, катамениальность представляет собой важнейшую характеристику эпилепсии у женщин, имеющую многочисленные связи с показателями состояния эндокринной системы у женщин, состоянием интеллектуально-мнестической сферы, характером припадков и выраженностью редукции приступов различной семиотики. В целом, оценивая значение феномена катамениальности, следует подчеркнуть ее неблагоприятное значение, обусловленное более ранним началом эпилепсии, нарастанием личностных изменений при одновременном развитии мнестико-интеллектуального дефекта, более высоким уровнем пролактина и слабой приступов. редукцией простых и сложных парциальных 35 С другой стороны, нельзя не отметить того факта, что катамениальность, наряду с комбинацией карбамазепина и вальпроата, предопределяла наибольшую длительность ремиссии женской эпилепсии. Все это лишний раз подчеркивает сложность проблемы эпилепсии у женщин и заставляет продолжить ее изучение в будущем. ВЫВОДЫ 1. Выявленные особенности структуры и динамики течения эпилепсии у женщин со специфическим паттерном нейроэндокринных, клиникопсихопатологических, нейродинамических и клинико-терапевтических проявлений находятся в тесной зависимости катамениальности/некатамениальности, указанному фактору что от фактора позволяет отвести важную роль в формировании структуры и тенденций динамики женской эпилепсии у лиц фертильного возраста. 2. Катамениальная эпилепсия помимо временной связи припадков с менструальным циклом, в отличие характеризуется большей частотой от некатамениальной, первично генерализованных приступов, тенденцией к более раннему началу приступов и дебюту сопутствующих эндокринно-гинекологических расстройств, а также большей длительностью эндокринной гинекологической патологии и более высоким уровнем пролактина. 3. Фактор катамениальности оказывает влияние на развитие сопутствующей эндокринно-гинекологической патологии. Имеется отчетливая тенденция к преобладанию нарушений репродуктивной функции при катамениальном паттерне приступов и преобладанию 36 патологии щитовидной железы при некатамениальном паттерне припадков. 4. Сторона фокуса при парциальной височной эпилепсии коррелирует как с возрастом начала эпилептических приступов, так и с интервалом времени между дебютом припадков и эндокринной патологии. 4.1.Катамениальная эпилепсия с правосторонними фокусами характеризуется более ранним началом (в среднем в 8,5+-5,5 лет), чем катамениальная эпилепсия с левосторонними фокусами (в среднем 15+-3,7 лет). При катамениальной эпилепсии с левосторонними фокусами эндокринная патология развивается в более сжатые сроки, т.е. протекает более прогредиентно, чем катамениальная эпилепсия с правосторонними фокусами (в среднем через 2,2+-3,9 против 9,3+-6,6 лет). 4.2. Для некатамениальной эпилепсии характерны противоположные закономерности: более ранний возраст начала эпилепсии при левополушарных фокусах, чем при правополушарных (13,5+-8,8 против 17,8+-7,9 лет) и развитие эндокринной патологии в более сжатые сроки при правополушарных фокусах по сравнению с левополушарными фокусами (через 1,7+-8,8 против 6,2+-8,8 лет). 5. Сторона фокуса при парциальной височной эпилепсии коррелирует с характером эндокринно-гинекологических нарушений. При левостороннем фокусе формируется преимущественно поликистоз яичников, тогда как при правостороннем фокусе – нарушения менструальной функции центрального генеза. 5.1 При сочетании катамениальной эпилепсии с поликистозом яичников и билатеральными эпилептическими паттернами отмечается высокая частота первично генерализованных приступов. Для катамениальной 37 эпилепсии с правополушарной фокусной активностью характерна высокая частота вторично генерализованных приступов. 5.2 Для некатамениальной эпилепсии с поликистозом яичников и узловым зобом щитовидной железы характерна высокая частота простых парциальных приступов. При сочетании нарушений менструального цикла, диффузного зоба и билатерального паттерна эпилептической активности отмечается высокая частота абсансов. 6. Для идиопатических первично генерализованных форм эпилепсии в сочетании с преобладание катамениальном паттерном приступов характерно органического расстройства личности с выраженным интеллектуально-мнестическим снижением, что указывает на неблагоприятное прогностическое значение фактора катамениальности при идиопатических формах эпилепсии. 7. Между клиническими вариантами приступов при идиопатических формах эпилепсии, их частотой и характером эндокринно- гинекологической патологии существует взаимосвязь. При высокой частоте абсансов преобладают нарушения менструального цикла центрального генеза, при высокой частоте первично генерализованных судорожных приступов - поликистоз яичников. Наличие у больных с абсансами и первично генерализованными судорожными приступами органического аффективного расстройства указывает на то, что дебют аффективной патологии не зависит от частоты генерализованных припадков определенной семиотики, а определяется билатеральным эпилептическим паттерном. 8. Между характером эндокринной патологии, частотой парциальных припадков и степенью когнитивных нарушений, имеется определенная взаимосвязь. Сочетание поликистоза яичников и узлового зоба 38 щитовидной железы отмечается у больных при более высокой частоте простых парциальных приступов и легких когнитивных нарушениях. Для сочетания нарушений менструального цикла центрального генеза и диффузного зоба щитовидной железы характерна высокая частота сложных парциальных приступов и наличие органического изменения личности с мнестико-интеллектуальным снижением. 9. Фактор катамениальности и латерализации фокуса эпилептической активности оказывает влияние на психопатологическую симптоматику (по данным шкалы SCL-90). При катамениальной эпилепсии и правостороннем фокусе патологической активности наблюдается большая выраженность агрессивности, параноидных переживаний, психотицизма. При некатамениальной эпилепсии с билатеральными эпилептическими паттернами возникает развернутая депрессивная и обсессивная симптоматика. При этом установлено, что эндокринная патология значимого влияния на образование определенной психопатологической симптоматики не оказывает. 10. Терапия антиэпилептическими препаратами приводит к снижению частоты простых парциальных, первично генерализованных, вторично генерализованных приступов, абсансов и миоклоний и оказывает меньшее влияния на снижение частоты сложных парциальных приступов. Максимальная редукция простых парциальных приступов наблюдается при монотерапии карбамазепинами и при их комбинации с вальпроатами. Сочетание карбамазепина с топираматом наиболее эффективно для купирования первично и вторично генерализованных приступов. Наибольшая редукция абсансов и миоклоний наступает при монотерапии вальпроатами. 39 10.1 Комбинация карбамазепина и вальпроатов при лечении больных катамениальной эпилепсией обеспечивает максимальную длительность ремиссии припадков, что подтверждает ее наибольшую эффективность. 11. Нефармакогенные факторы (катамениальный паттерн приступов, тип эндокринной патологии и др.) также имеют значение для купирования припадков различной семиотики, в том числе и сложных парциальных, как наиболее резистентных. Эпилепсия, протекающая с катамениальным паттерном приступов, отличается слабой редукций простых и сложных парциальных приступов, т.е. является прогностически неблагоприятной. 11.1 Не наблюдается взаимосвязи между вариантами репродуктивной дисфункции и степенью редукции приступов, тогда как существует зависимость редукции простых парциальных приступов от варианта тиреоидной патологии. Максимальное снижение припадков этого типа наблюдается при диффузном зобе, меньшая редукция простых парциальных приступов отмечается при нормальном ее состоянии; при узловом зобе щитовидной железы отсутствует динамика припадков. 11.2 При сочетании некатамениального паттерна приступов, узлового зоба щитовидной железы и органического аффективного расстройства отмечается выраженная редукция сложно парциальных приступов вне зависимости от вида антиэпилептического препарата. При наличии органического тревожного расстройства отмечается снижение частоты сложно парциальных, вторично и первично генерализованных приступов; состояние репродуктивной функции определяет редукцию сложно парциальных приступов, абсансов и миоклоний; состояние щитовидной железы - только редукцию абсансов и миоклоний. 40 Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Максутова Э.Л., Рогачева Т.А., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Поддерживающая фармакотерапия в амбулаторной практике и задачи улучшения качества жизни больных эпилепсией. //Журн. социальная и клиническая психиатрия. – 1998. - С. 82-85. 2. Максутова Э.Л., Соколова Л.В., Железнова Е.В. Ламиктал в лечении фармакорезистентной эпилепсии у больных с психическими нарушениями. //Тр. V Российского национального конгресса “Человек и лекарство”, Москва. - 1998, - С. 79. 3. Jeleznova E., Maxutova E., Rogacheva T., Sokolova L., Tokareva N. Estimation of Normothymic Action of AEDs in Epilepsy Treatment. // Аbstracts from the of 3 European Congress of Epileptology, Warsaw, Poland, May 24-28, 1998. - Р.528 4. Maxutova E., Jeleznova E., Sokolova L. Clinical variants of obsessivecompulsive disorders of organic genesis. //Аbstracts from the 9th Congress of the Association of European Psychiatrists, Copengagen, September 1998. - Р.237 5. Соколова Л.В., Железнова Е.В., Земляная А.А., Полянский Д.А. Оценка эффективности фармакорезистентной ламиктала эпилепсией. у //Материалы больных XIII с Съезда психиатров России, Москва, 10-13 октября, 2000. – С.193. 6. Максутова Э.Л., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Структура психозов больных с современными формами органических повреждений мозга. //Материалы XIII Съезда психиатров России, Москва, 10-13 октября, 2000. – С. 58. 7. Maxutova A., Jeleznova E. Correlation of the anticonvulsant using in Psychiatric clinic of the Epileptology Center. //European Pshychiatry.2000 – v.15. - Suppl 2. – Р. 431 41 8. Максутова Э.Л., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Опыт применения конвулекса у больных эпилепсией с аффективными нарушениями и без них. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2002.- т. 102.- № 9.- С. 50-51. 9. Максутова Э.Л., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Ламиктал в лечении эпилепсии у женщин. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2003.- т.103.- №2.- С.28-33. 10.Максутова Э.Л., Железнова Е.В. Непсихотические психические расстройства при эпилепсии. //Русский медицинский журнал.- 2003.т.9.- №25. С. 1207-1209. 11.Максутова Э.Л., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Современная стратегия и тактика терапии больных эпилепсией подросткового и юношеского возраста с коморбидными психическими нарушениями. //Русский медицинский журнал. - 2003. - т.11.- №10. С. 611-614. 12.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. Оптимизация терапии больных эпилепсией с помощью препарата “Тегретол-СR”. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2002.- №6. – C. 232-234. 13.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В. и др. Применение топамакса при лечении резистентной парциальной эпилепсии. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2003.- т.103.- №9. – С. 48 –53. 14. Железнова Е.В., Земляная А.А. Аффективные расстройства у больных эпилепсией Российской подростково-юношеского конференции возраста. «Аффективные и //Материалы шизоаффективные расстройства» (Москва, 1-3 октября 2003 г.) - С.189. 15. Железнова Е.В., Соколова Л.В. Паксил в лечении больных эпилепсией с тревожно-депрессивными расстройствами. //Материалы Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (Москва, 1-3 октября 2003 г.).- С.159. 42 16. Калинин В.В. Железнова Е.В., Соколова Л.В. и соавт. Монотерапия парциальных форм эпилепсии топамаксом. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2004.- т.104.- №7. - С.35-38. 17. Железнова Е.В., Калинин В.В. Эпилепсия у женщин (нейроэндокринный аспект). //Тр. Всероссийской научно-практической конференции памяти проф. Белкина А.И. (Москва, 24-26 мая 2004 г.) – С.45. 18. Железнова Е.В., Соколова Л.В., Земляная А.А. О взаимосвязи эпилепсии и репродуктивной дисфункции у женщин. //Современные проблемы психиатрической эндокринологии. М., 2004. – С.196. 19. Железнова Е.В., Соколова Л.В., Земляная А.А., Назметдинова Д.М., Барашкова Т.А. Социальное функционирование у женщин с эпилепсией. //Материалы Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты», М., 5-7 октября 2004 г. - С. 192. 20. Соколова Л.В., Железнова Е.В., Земляная А.А. Психические расстройства у лиц подросткового возраста с признаками резидуальноорганической недостаточности ЦНС. //Материалы Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты», М., 5-7 октября 2004 г. – С. 283. 21. Земляная А.А., Железнова Е.В., Соколова Л.В., Барашкова Т.А. Социальные аспекты психических расстройств у больных эпилепсией юношеского возраста. //Материалы Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты», М., 5-7 октября 2004 г. - С. 193. 22.Пономарева Н.А., Калинин В.В., Железнова Е.В. и др. Формы стационарной помощи эпилептологического на отделения. модели специализированного //Материалы Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической 43 помощи: клинические и социальные аспекты», М., 5-7 октября 2004 г.С. 201. 23.Калинин В.В., Железнова Е.В., Рогачева Т.А., Соколова Л.В., Полянский Д.А., Земляная А.А.. Назметдинова Д.М. Применение препарата МагнеВ6 для терапии тревожно-депрессивных состояний у больных эпилепсией. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – т.104.- №8.- С.51-55. 24.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В., Полянский Д.А., Рогачева Т.А., Назметдинова Д.М., Басамыгин А.В. Применение противоэпилептических препаратов нового поколения в психоневрологической практике. //Пособие для врачей, Москва, 2005, 19 С. 25.Калинин В.В., Железнова Е.В., Соколова Л.В., Полянский Д.А., Рогачева Т.А., Назметдинова Д.М., Басамыгин А.В. Психические расстройства при эпилепсии. //Пособие для врачей, Москва, 2005, 27 С. 26.Калинин В.В., Железнова Е.В. «Эпилепсия с психическими расстройствами непсихотического уровня (вопросы диагностики и лечения). //Учебно-методическое пособие, Москва, Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации, 2005, 24 с. 27.Железнова Е.В. Нейроэндокринный аспект эпилепсии у женщин в работах последних двух десятилетий. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005.- т.105.- №2.- С.59-64. 28.Мельникова Т.С, Железнова Е.В. Патент на изобретение «Способ диагностики эпилепсии с полиморфными пароксизмами» (№2254052 от 20.06.2005). 29.Kalinin V.V., Zheleznova E.V. Focus Laterality and Psychic phenomena in Catamenial Epylepsy. //Epilepsia, abstracts from the 26th International Epilepsy Congress Paris, 28 Аugust-1 September 2005. – Р. 308. 44 30.Zheleznova E.V., Kalinin V.V. “Comparison of Catamenial and Noncatamenial Epilepsy in Females. //Epilepsia, abstracts from the 26th International Epilepsy Congress Paris, 28 August-1 September 2005.- Р.308. 31.Железнова Е.В. Психические расстройства у больных катамениальной эпилепсией. //Материалы XIV съезда психиатров России, 15-18 ноября 2005. – С.243. 32.Kalinin V.V., Zheleznova E.V. Interface between endocrinology and psychiatry in women with epilepsy: Analysis of relationship with comorbid pathology. //Epilepsy &Behavior. - 2006.- v.8. – P. 192-200. 33. Железнова Е.В., Калинин В.В. К вопросу о катамениальной эпилепсии. //Журн. социальная и клиническая психиатрия. – 2006. - № 1.- т.16. - С. 27-31.
