Нарушения системы свертывания при беременности

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ ВО ВРЕМЯ
БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕРОДОВОЙ ПЕРИОД
Нарушения системы гемостаза у беременных женщин можно разделить на две группы, которые во
многом отражают тяжесть проявляемых симптомов.
Во-первых, это патологические изменения (врожденные или приобретенные), которые возникли
до беременности, что осложняет нормальное протекание беременности, повышает угрозу потери
плода. Естественно, что при беременности проблемы, связанные с системой гемостаза,
усугубляются. Если нарушения были скрыты, находились в латентной фазе, то велика
вероятность, что в этот период они проявятся в виде серьезных симптомов.
Во-вторых, важно отметить, что состояние беременности – это серьезная нагрузка на организм
женщины. Практически все системы организма функционируют в особом режиме, при котором
происходит перестройка регуляции системы гемостаза. Несмотря на то, что такие изменения
являются нормой в период вынашивания ребенка, они могут угрожать здоровью будущей матери.
Наконец, сами роды серьезно влияют на функционирование системы свертывания.
В любом случае нарушения гемостаза отрицательно отражаются на здоровье женщины, как
правило, повышается риск тромботических осложнений, тромбоэмболии, тромбозов глубоких вен.
Реже, в ответ на родовые травмы и хирургические вмешательства, гиперактивируется система
фибринолиза, что приводит к повышенной кровоточивости и геморроидальным состояниям. Всё
это говорит о необходимости проведения мониторинга системы гемостаза в период планирования
ребенка, во время беременности и после родов.
СИНДРОМ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Синдрому привычного невынашивания беременности сопутствуют нарушения в плазменном и
тромбоцитарном звене гемостаза, включающие дефекты факторов ХIII и ХII,
дисфибриногенемию, антифосфолипидный синдром (антитела к кардиолипину (АКА) и
волчаночный антикоагулянт (ВА)), дефекты плазминогена, другие нарушения в системе
фибринолиза, такие как повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1)
или снижение уровня тканевого активатора плазминогена (t-PA), наследственный дефицит
протеина S; синдром липких тромбоцитов. Дефект любого белка свертывающей системы крови
или нарушения в тромбоцитарном звене, приводящие к гиперкоагуляции и тромбозу, могут
выступать в качестве причины тромбоза сосудов плаценты и привычного невынашивания
беременности. Для диагностики и прогнозирования (с целью предупреждения) синдрома
невынашивания беременности наиболее важны те же критерии, что обычно требуются для
мониторинга системы гемостаза и описаны ниже.
ТРОМБОФИЛИЯ У БЕРЕМЕННЫХ
У беременных происходит активация свертывающей системы, снижается фибринолитическая
активность крови. Все это вызывает характерное для беременности повышение свертываемости
крови, что увеличивает риск тромбозов вен. Изменения свертывающей системы, обусловленные
беременностью, включают повышение уровней фибриногена, протромбина, факторов VII, VIII, IX,
X и в меньшей степени — факторов XI и XIII. Концентрация фибриногена может достигать
4000 мг/л. После родов содержание факторов V, VII и X бывает даже более высоким, чем во время
беременности. Распространенность тромбозов и тромбоэмболий составляет 3–12 случаев на
1000 беременных (что примерно в 6 раз чаще, чем у небеременных). После родов
распространенность тромбозов и тромбоэмболий повышается до 30 на 1000 родильниц.
Усиление тромбообразования у беременных женщин является естественным
физиологическим процессом, который, однако, заключает в себе угрозу, как для плода, так и для
здоровья будущей матери. Во время беременности наблюдается увеличение концентрации белков
плазменного звена гемостаза. При этом система антикоагулянтов и система фибринолиза не всегда
адекватно реагируют на повышенную активацию факторов свертываемости. Поэтому в целях
ЗАО “БИОХИММАК”
119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им Ломоносова
тел. (095) 939-24-21, 939-2364, 932-9214, факс (095) 939-09-97
Информация на сайте: www.biochemmack.ru, E-mail: info@biochemmack.ru
1
сохранения здоровья женщины важно определить наиболее информативные параметры, связанные
с системой свертывания.
Во-первых, концентрация и активность белков антикоагуляционной системы
(антитромбины, протеины C и S), недостаток активности которой чаще всего и приводит к
тромбозам. Во-вторых, нарушение функционирования системы фибринолиза (плазмин,
активаторы плазмина, ингибиторы плазмина). В этом случае уровень и активность компонентов
плазминовой системы не являются однозначными критериями для оценки состояния женщины.
Опасен не только низкий уровень активности плазминовой системы, который может приводить к
тромбозам, но также гиперактивность плазминовой системы, которая может явиться причиной
геморрагического фибринолитического синдрома (повышенной кровоточивости). Кроме того,
вызывают тревогу резкие «подскоки» активности плазминовой системы, что создает угрозу
отрыва образовавшихся тромбов. Поэтому терапевтические меры против тромбообразования
направляются на активацию системы антикоагулянтов, но не затрагивают фибринолитическую
систему. В качестве критериев функционирования плазминовой системы выделим активность и
концентрации следующих белков: плазмина, активаторов плазмина (тканевой активатор
плазминогена,
урокиназный активатор плазминогена), ингибиторов плазмина (ингибитор
активации плазминогена первого типа (PAI-1), 2-антиплазмин). Информативным критерием
протекания фибринолиза является концентрация Д-димера, продукта фибринолитического
расщепления. А также ценными параметрами, позволяющими судить о функционировании
системы гемостаза в целом, остаются результаты коагулометрии (АЧТВ, ПВ, фибриноген-тест,
тромбин-тест, определение ВА - волчаночного антикоагулянта).
ВАЖНЕЙШИЕ КРИТЕРИИ МОНИТОРИНГА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
Антитромбин III, а также протеины C и S, синтезируемые в печени, — это физиологические
антикоагулянты. При дефиците одного или нескольких из них повышается риск рецидивирующих
тромбозов. К другим наследственным факторам, предрасполагающим к тромбозам, относятся
структурные аномалии фибриногена и плазминогена.
ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА C. Около 10% всех людей страдающих тромбозами имеют
заметно сниженный уровень протеина С. Синтез протеина C зависит от витамина K. В
присутствие своего кофактора, протеина S, активированный протеин C избирательно подавляет
активность факторов V и VIII. Врождённый дефицит протеина С обусловлен различными
генетическими дефектами. Принято делить эту генную аномалию на два типа. При первом типе
нарушен молекулярный синтез протеина С, вследствие чего снижается его функциональная
активность и концентрация, определяемая иммунологическими методами. При втором типе
синтезируется аномальная молекула протеина С, поэтому при таком варианте нарушения уровень
его антигена нормальный, а функциональная активность низкая. Следует отметить, что степень
тяжести клинических проявлений дефицита протеина С зависит, прежде всего, не от типа
дефицита протеина С, а от выраженности. При нормальном течении беременности содержание
протеина C остается неизменным, либо несколько повышается (в среднем на 35% исходного
уровня). У больных моложе 40 лет с тромбоэмболиями и у больных с рецидивирующими
тромбозами дефицит протеина C обнаруживается в 7-8% случаев. Больным с
дефицитом протеина C, перенесшим тромбоз любой локализации, показана пожизненная
антикоагулянтная терапия. Беременным назначают гепарин. В клинической картине протеина C
доминируют венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии, кожные некрозы,
злокачественная пурпура новорожденных. Кроме того, встречается невынашивание беременности
при этом типе тромбофилии.
ЗАО “БИОХИММАК”
119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им Ломоносова
тел. (095) 939-24-21, 939-2364, 932-9214, факс (095) 939-09-97
Информация на сайте: www.biochemmack.ru, E-mail: info@biochemmack.ru
2
ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ (ПЛАЗМИНОВАЯ) СИСТЕМА. Плазминовая система
включает три основных компонента: плазминоген, активаторы плазминогена и ингибиторы
активации плазминогена. Низкая активность фибринолитической системы обуславливает
троботические состояния, а гиперактивность – геморроидальные.
Плазмин – протеолитический фермент, образующийся при активации плазминогена.
Плазмин катализирует гидролитическое расщепление пептидов и сложных эфиров аргинина и
лизина. Биологическая роль плазмина – превращение фибрина в растворимые продукты, что
способствует рассасыванию тромба. При гидролизе фибрина образуются сложные фрагменты,
основными из которых являются Д-димеры.
Д-димер – диагностический маркер многих патологических состояний системы гемостаза,
сопровождаемых внутрисосудистым отложением фибрина: ДВС (диссеминированное
внутрисосудистое свертывание), тромбоза глубоких вен нижних конечностей, эмболии легочной
артерии, коронаротромбоза и пр. Одним из наиболее распространенных и опасных видов
патологии гемостаза является ДВС-синдром. К основным причинам развития ДВС в первую
очередь можно отнести сепсис, все виды шока, злокачественные новообразования, травмы,
хирургические вмешательства, акушерскую патологию. Большую клиническую значимость
уровень Д-димера имеет в акушерско-гинекологической практике. Начиная с ранних сроков
беременности, уровень Д-димера постепенно повышается. К концу срока беременности значения
его могут быть в 3-4 раза выше исходного уровня. Значительно более высокие показатели Ддимера отмечаются у женщин с осложненным течением беременности. Как показал ряд
исследований, определение Д-димера наряду с другими параметрами гемостаза такими, как (ПВ,
ТВ, АЧТВ, фибриноген) в ходе программы экстракорпорального оплодотворения и переноса
эмбрионов (ЭКО и ПЭ) может служить маркером эффективности цикла стимуляции (наступления
беременности). К настоящему времени накоплено значительное количество клинически данных,
свидетельствующих о большой важности уровня Д-димера как критерия диагностики и метода
адекватности терапии при невынашивании беременности. Установлено, что Д-димер может
служить маркером раннего метастазирования рака молочной железы, свидетельствующим о
лимфоваскулярной инвазии и опухолевом поражении регионарных лимфоузлов, что должно
учитываться при определении оптимального объема операции на молочной железе.
Активаторы плазминогена. К этой группе относятся фактор XIIа, тканевой
плазминогеновый активатор (t-PA), урокиназа. Тканевой активатор плазминогена образуется в
ткани предстательной железы, легких, матки, плаценты, печени, сосудистой стенки.
Вырабатывающийся в эндотелии t-PA, секретируется постоянно, но «выброс» его из
эндотелиоцитов может резко увеличиваться в определенных ситуациях (физическая нагрузка,
катехоламинемия, венозная окклюзия). Среди важных активаторов подобных t-PA можно
выделить урокиназу (u-PA), которая вырабатывается в почках и содержится как в крови, так и в
секреторных жидкостях. В эндотелии синтезируется белок с молекулярной массой 40000
(аннексин II), который, взаимодействуя с t-PA, увеличивает его способность активировать
плазминоген. Тканевой активатор плазминогена, связанный с аннексином-II, «защищен» от
действия его ингибитора PAI-1. Протеолитическая система «плазминоген- t-PA - PAI-1» имеет
значение не только для фибринолиза, но и вовлекается во многие другие физиологические и
патологические процессы: ангиогенез, овуляция, болезни соединительной ткани, сепсис,
опухолевый рост, тромболитические и геморрагические расстройства и т.д.
Ингибиторы фибринолиза. Помимо тканевого активатора плазминогена в эндотелии
образуются и секретируются ингибиторы PAI-1 и PAI-2. PAI-1 инактивирует действие
активаторов плазминогена (тканевого плазминогенового активатора (t-PA) и урокиназы (u-PA)).
Определение активности PAI-1 особенно важно для людей с внутривенными тромбами и
страдающих атеросклеротическими заболеваниями. Уровень PAI-1 повышается во
время беременности и быстро снижается после родов. Повышенный уровень ингибитора
активатора плазминогена отмечается при тромбозах, раке, болезнях печени, в послеоперационном
периоде, при инфаркте миокарда, при септическом шоке. Повышение уровня ингибитора
активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) характерно для синдрома привычного невынашивания
беременности. Существует связь между уровнем PAI-1 и такими атеросклеротическими
ЗАО “БИОХИММАК”
119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им Ломоносова
тел. (095) 939-24-21, 939-2364, 932-9214, факс (095) 939-09-97
Информация на сайте: www.biochemmack.ru, E-mail: info@biochemmack.ru
3
факторами риска как ожирение, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия. Другой не менее
важный ингибитор – 2-антиплазмин, синтезируется в печени и способен соединяться как с
плазмином, так и необратимо с фибрином. Связываясь с плазмином, находящимся в кровотоке,
2-антиплазмин способствует тому, что в физиологических условиях свободный плазмин
практически не встречается. Плазмин, связавшись с этим ингибитором, теряет способность
разрушать фибрин.
Нарушения плазминовой системы. Под влиянием различных патологических процессов
изменяются состояние плазминовой системы и продукция отдельных ее компонентов. В
результате активации плазминовой системы нарушается гемостаз и довольно часто развивается
геморрагический фибринолитический синдром. Клинически он протекает остро, проявляясь
тяжелыми кровотечениями вследствие множественных дефектов в системе гемостаза. Этот
синдром может протекать латентно: кровоточивость отмечается у больных в послеоперационном и
послеродовом периодах при повреждении тканей. В большинстве случаев встречается вторичный
фибринолиз вследствие активации плазминовой системы на образование фибрина в организме.
При вторичном фибринолизе плазминовая активность вначале повышается, а затем постепенно
снижается и, наконец, полностью исчезает из-за исчерпания плазминогена. Нередко падает и
уровень активаторов плазминогена на фоне сниженного или повышенного количества
антиплазминов. Следует иметь в виду, что плазминоген, так же как и все другие белки острой
фазы, повышается при инфекциях, травмах, опухолях и в последние месяцы беременности.
ДИАГНОСТИКА АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА (АФС)
АФС сопровождается различными осложнениями (артериальные тромбозы, многочисленные
формы акушерской патологии, тромбоцитопения, а также другие неврологические, кожные,
сердечно-сосудистые, гематологические нарушения). У одних больных АФС проявляется
преимущественно венозными тромбозами, у других - инсультом, у третьих - акушерской
патологией или тромбоцитопенией. Диагностика АФС остается очень сложной. Для точной
диагностики АФС требуется как минимум два типа анализа (ИФА и ряд клоттинг-тестов).
ИФА ДИАГНОСТИКА. ИФА диагностика АФС основывается на определении
концентрации антифосфолипидных антител (АФЛ) и «кофакторных» антител. Как правило, во
фракции АФЛ антител преобладают антитела к кардиолипину (фосфолипиду), эти антитела
обозначают как антикардиолипиновые (АКА). Существует распространенное мнение, что понятие
АКА тождественно АФЛ, но это не совсем верно. В действительности АФЛ – это семейство АТ,
которые распознают антигенные детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов и
комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Среди наиболее характерных для АФС антител отметим антитела к
следующим фосфолипидам: кардиолипин, фосфатидил-серин, фосфатидил-инозитол, фосфатидилхолин, фосфатидиловая кислота. Тяжесть симптомов, проявляемых при АФС, связана не только с
уровнем антифосфолипидных антител, но также с наличием аутоиммунных антител против
некоторых белков, такие антитела называют кофакторами АФС. Наиболее важными из
кофакторов АФС являются антитела к β2-гликопротеину I (β2-ГП I), аннексину V, протромбину.
Для определения АФЛ и кофакторных антител «БиоХимМак» предлагает наборы немецкой
компании «Orgentec». Эта компания многие годы занимается разработкой ИФА тест-систем для
диагностики аутоиммунных заболеваний, в том числе антифосфолипидного синдрома.
ДИАГНОСТИКА АФС КОАГУЛЯЦИОННЫМИ МЕТОДАМИ. Другой метод
диагностики АФС – последовательная постановка «клоттинг-тестов». Этот метод применяется для
определения АФС намного раньше, чем ИФА, но по сей день не утрачивает значения. В начале 50х годов было обнаружено, что в плазмах больных СКВ увеличено время свертывания. Увеличение
времени тромбообразования было приписано ингибитору свертывания крови, который был назван
волчаночным антикоагулянтом (ВА). У пациентов с наличием ВА намного чаще встречались
тромботические осложнения по сравнению с негативными по ВА пациентами. Сегодня термин
«волчаночный антикоагулянт» обозначает различные АТ, которые, связываясь in vitro с
фосфолипидами, удлиняют фосфолипид-зависимые тесты коагуляции (каолиновое время свертывания, АЧТВ, тест свертывания крови с разведением яда гадюки Рассела). Согласно
ЗАО “БИОХИММАК”
119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им Ломоносова
тел. (095) 939-24-21, 939-2364, 932-9214, факс (095) 939-09-97
Информация на сайте: www.biochemmack.ru, E-mail: info@biochemmack.ru
4
рекомендациям Международного общества по тромбозу и гемостазу диагностика ВА
складывается из трех этапов:
- I этап включает скрининговые исследования, основанные на удлинении фосфолипидзависимых коагуляционных тестов
- II этап - коррекционная проба, подразумевает уточнение генеза удлинения скрининг-тестов
- III этап - подтверждающая проба, целью которой является выяснение природы ингибитора
(специфический или неспецифический).
Определение ВА имеет большое значение в акушерской практике. Полагают, что выявление
ВА в крови является качественным проявлением действия определенных уровней АФЛ на систему
гемостаза. Важно учитывать, что при диагностике АФС методы ИФА и «клоттинг-тест»
дополняют друг друга. Коагуляционный метод выявляет функциональные нарушения в системе
свертывания, а метод ИФА позволяет установить причину этих нарушений (например, антитела к
определенному фосфолипиду или белку).
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ЗАКАЗА
Каталожный
номер
1005931
1054880
5003009
5035050
5035060
5100005
5138005
5344515
5343005
1003762
1004948
1002448
5010004
5011050
5020040
5021055
5343010
5159008
5114008
5134004
5144015
5154002
5164003
5174004
5184004
5194008
КомпанияНаименование
производитель
Коагулометры и оборудование для коагулометров
Тромботрек Solo, включая: кюветы 1000 шт., мет. шарики 500
шт., диспенсер для шариков, адаптер.
Тромботрек 2 Select, включая: кюветы в штативах 14х8 (112
Axis-Shield
тестов), мет. шарики (112шт.), емкости для реагентов, 20 мм (25
шт), пылезащитное покрытие, диспенсер для шариков, адаптер.
Клоттинг-тесты
Набор для определения протромбинового времени
Technoclone
«Technoplastin HIS» (12x2 мл)
Наборы для определения АЧТВ («APTTC» (5x2мл) и «Dapttin
Technoclone
TC» (5x2мл))
Technoclone
Набор «Тромбиновый реагент» (6x6 мл) ~180 тестов
Technoclone
Набор «Фибриногеновый реагент» 45 тестов
Technoclone
Набор для определения «APC Resistance» 40 тестов
Набор для определения волчаночного антикоагулянта
Technoclone
(6 тестов)
Axis-Shield
Тромботест, 12х2,2мл
Axis-Shield
Кефотест, 10х5мл
Axis-Shield
Никопластин, 12х2мл
Контрольные и калибровочные образцы и фактор-дефицитные плазмы
Technoclone
Калибровочные образцы "Ak-Calibrant" (4x1 мл)
Axis-Shield
Technoclone
Контрольные образцы N, A и AK (5x1мл)
Technoclone
Technoclone
Плазма, содержащая волчаночный антикоагулянт 2x1 мл
Плазма, содержащая F VIII ингибитор (5x1 мл)
Technoclone
F II, F V, F VII, F VIII, F IX, F X, F XI, F XII дефицитные
плазмы (5x1 мл)
ЗАО “БИОХИММАК”
119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им Ломоносова
тел. (095) 939-24-21, 939-2364, 932-9214, факс (095) 939-09-97
Информация на сайте: www.biochemmack.ru, E-mail: info@biochemmack.ru
5
ИФА тест-системы и экспресс-метод для оценки концентрации Д-димера
Каталожный
номер
259-9006
545-0201
545-0301
545-0401
TC12005
TC12010
DUP00
TC12021
TC12030
TC12040
TC12060
TC12075
TC12080
TC12120
TC16000
TC16010
TC16075
TC16100
422-1680
DE1600
UFC3LGC00
416-5210
416-521ОА
416-52105
416-6430
416-54105
416-5410
416-541ОА
416-5290
416-5550
416-51505
416-5150
416-5150А
416-5350
416-5360
416-5370
1047778
1048850
1048849
Производитель
Наименование, количество/упаковка
Technoclone
D-димер, 96
Technoclone
Антиген фактора Виллебранда, 96
Technoclone
Коллаген-связывающая активность фактора Виллебранда, 96
Technoclone
Ингибитор ADAMTS-13 (vWF-протеазы), 96
Technoclone
Тканевой активатор плазминогена (t-PA), 96
Technoclone
Урокиназный активатор плазминогена (u-PA), 96
R&D
Рецептор урокиназного активатора плазминогена (uPAR), 96
Technoclone
Протеин С, 96
Technoclone
Фибронектин, 96
Technoclone
Glu-плазминоген, 96
Technoclone
Комплекс плазмин-α2-антиплазмин (PAP), 96
Technoclone
Ингибитор активации плазминогена 1 типа (PAI-1), 96
Technoclone
Комплекс t-PA - PAI-1, 96
Technoclone
Антиген витронектина, 96
Technoclone
t-PA Actibind (определение антигена и активности), 96
Technoclone
u-PA Actibind (определение антигена и активности), 96
Technoclone
PAI-1 Actibind (определение антигена и активности), 96
Technoclone
Ингибитор протеина С Actibind (определение АГ и активности), 96
BCM Diagnostics Тромбоспондин-1, 96
R&D
Окись азота (NО), 192 (детекция - 540 нм)
Millipore
Пробирки с фильтрами для набора DE1600, 100 штук
Иммуноферментные наборы для определения АФС
Orgentec
Антитела к β2-гликопротеину I, IgG/IgM, 96
Orgentec
Антитела к β2-гликопротеину I, IgА, 96
Orgentec
Антитела к β2-гликопротеину I, скрининг (суммарные IgA, М, G), 96
Orgentec
Антитела к аннексину V, IgG/IgM, 96
Orgentec
Антитела к протромбину, скрининг, 96
Orgentec
Антитела к протромбину, IgG/IgM, 96
Orgentec
Антитела к протромбину, IgA, 96
Анти-фосфолипид скрининг IgG/IgM (определение суммарного
Orgentec
количества антител к КА, ФС, ФИ, ФК и β2-гликопротеину I), 96
Набор ThromboCombo IgG/IgM (одновременное определение
Orgentec
антител к β2-гликопротеину 1, КА, ФС, ФИ и ФК), 96
Orgentec
Антитела к кардиолипину скрининг (суммарные IgA, IgG, IgM), 96
Orgentec
Антитела к кардиолипину IgG/IgM, 96
Orgentec
Антитела к кардиолипину IgA, 96
Orgentec
Антитела к фосфатидил-серину, IgG/IgM, 96
Orgentec
Антитела к фосфатидил-инозитолу, IgG/IgM, 96
Orgentec
Антитела к фосфатидиловой кислоте, IgG/IgM, 96
Оборудование для экспресс-метода «Point of Care»
Axis-Shield
NycoCard Reader II-рефлектометр
NycoCard D-Dimer, бесприборная тест-система «Point of Care» для
Axis-Shield
определения D- димера, 48 тестов
NycoCard D-Dimer, бесприборная тест-система «Point of Care» для
Axis-Shield
определения D- димера, 12 тестов
ЗАО “БИОХИММАК”
119899, Москва, Ленинские горы, МГУ им Ломоносова
тел. (095) 939-24-21, 939-2364, 932-9214, факс (095) 939-09-97
Информация на сайте: www.biochemmack.ru, E-mail: info@biochemmack.ru
6