глава 3 результаты собственных наблюдений

На правах рукописи
Бариляк Виктория Валерьевна
СОСТОЯНИЕ СЛУХА У ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
14.01.03 – Болезни уха, горла и носа
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертации на соискание ученой степени
Кандидата медицинских наук
Москва -2012
1
Диссертационная работа выполнена в ФГБУН «Российский научнопрактический центр аудиологии и слухопротезирования» Федерального
медико-биологического агентства России.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Милешина Нейля Адельшиновна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Панкова Вера Борисовна
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая
организация:
исследовательский
ГБОУ
медицинский
Карпова Елена Петровна
ВПО
«Российский
университет
национальный
имени
Н.И.Пирогова»
Минздравсоцразвития России.
Защита
состоится
19
апреля
2012
в
14.00
часов
на
заседании
Диссертационного Совета Д.850.003.01 при ГБУЗ «Московский научнопрактический Центр оториноларингологии» Департамента здравоохранения
города Москвы. По адресу:117152, Москва, Загородное ш., д.18а, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБУЗ «Московский
научно-практический
Центр
оториноларингологии»
Департамента
здравоохранения города Москвы.
Автореферат разослан _________2012 года.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета
Кандидат медицинских наук
Ю.В.Лучшева
2
Общая характеристика работы.
Актуальность исследования.
В настоящее время в Российской Федерации насчитывается более 12
миллионов человек с нарушениями слуха, в том числе около 1,3 миллиона
детей и подростков. Согласно прогнозам ВОЗ к 2020 году в мире ожидается
увеличение численности населения с социально значимыми дефектами слуха
более чем на 30%.
Тугоухость у ребёнка приводит к нарушению речевого развития,
отклонениям в формировании интеллекта и личности в целом, отражается на
психосоматическом состоянии. Недооценка степени снижения слуха у детей
приводит к проблемам обучения, затрудняет социальную адаптацию.
Нередко родители обращают внимание на нарушение слуха только тогда,
когда имеются выраженные проявления заболевания.
Своевременная диагностика тугоухости приобретает особое значение
для детей с врождённой хронической патологией, поражающей различные
органы и системы, когда ребёнок уже является инвалидом и имеет
ограничения в жизнедеятельности. К категории таких заболеваний относится
муковисцидоз (МВ) – наиболее распространённое аутосомно-рецессивное
летальное наследственное заболевание.
По данным Медико-генетического научного центра РАМН частота
МВ в России достигает 1:10 000 – 1:12 000 новорожденных, а в ряде регионов
1:4500. Среди европейцев примерно 1 ребёнок из 3000 новорожденных –
болен МВ. Тридцать лет назад больные МВ умирали в возрасте до 10 лет.
Основной
причиной
нарушение
функции
инфекций,
снижения
лёгких
вызванных
продолжительности
вследствие
жизни
хронических
оппортунистическими
являлось
бактериальных
микроорганизмами.
Доминирующую роль играет Pseudomonas aeruginosa. В последние годы
продолжительность жизни больных МВ в России увеличилась до 16-28 лет,
за рубежом до 38-40 лет. По данным J. Dodge (2007), для детей рождённых в
3
2000 году в Англии, средняя ожидаемая продолжительность жизни больных
МВ превысит 50 лет.
При МВ нарушается мукоцилиарный клиренс верхних дыхательных
путей, возникает мукостаз и развивается хроническое бактериальное
воспаление. Исходя из основных патогенетических механизмов заболевания,
можно ожидать, что в эпителии слизистой оболочки среднего уха и слуховой
трубы, также возникает цилиарная дискинезия и гипертрофия слизистых
желёз с образованием вязкого секрета, что должно приводить к частым
заболеваниям среднего уха и, как следствие - нарушению слуха.
Хроническое течение МВ предполагает, в силу чувствительности
микрофлоры,
длительное
и
пожизненное
лечение
антибиотиками
аминогликозидного ряда, в связи с чем, пациенты с МВ составляют
популяцию с высоким риском развития ототоксических побочных эффектов.
По результатам исследования Марковой Т.Г.(2006 год) в половине
случаев тугоухости/глухоты (47,3%), при которых, согласно данным
анамнеза, патология слуха связывалась с использованием аминогликозидов и
других
лекарственных
средств,
на
самом
деле
были
выявлены
патологические мутации в гене коннексин 26.
До 17% пациентов с несиндромальной тугоухостью являются
носителями мутация А1555G. Среди детей с врожденной тугоухостью
мутация А1555G встречается с частотой 2%. D Fligor (2009 год) с группой
исследователей указывают, что частота мутации А1555G у пациентов
получающих терапию аминогликозидами может достигать 1:1500.
Сведения о состоянии слуха и частоте встречаемости тугоухости среди
детей больных МВ в отечественной литературе практически отсутствуют.
Европейский консенсусный комитет по антибиотикотерапии при МВ
указывает на отсутствие скрининга нарушений слуха у пациентов.
Специализированная помощь в центрах МВ призвана повышать
показатели выживаемости и улучшать качество жизни больных, поэтому
4
необходимо предусматривать клиническую оценку и выявление осложнений
болезни при активном участии врачей других специальностей.
Это определяет необходимость изучения состояния слуховой функции
у больных МВ.
Цель работы: повышение эффективности ранней диагностики и
профилактики нарушений слуха у детей больных муковисцидозом.
Задачи исследования:
Выявить частоту и характер нарушений слуха у больных
1.
муковисцидозом.
Оценить
2.
состояние
слуховой
функции
у
пациентов
с
муковисцидозом в зависимости от генетического статуса и состава
микрофлоры дыхательных путей.
3.
Изучить
влияние
проводимой
антибактериальной
терапии
антибиотиками аминогликозидного ряда на слуховую функцию у детей
больных муковисцидозом.
4.
Определить
значимость
глюкокортикоидной
терапии
в
предупреждении развития тугоухости у больных муковисцидозом.
5. Разработать рекомендации по ранней диагностике и профилактике
нарушений слуховой функции больных муковисцидозом.
Научная новизна: впервые в отечественной оториноларингологии
на большом материале (110 больных) изучены особенности слуховой
функции у детей с муковисцидозом. Впервые проанализированы причины
тугоухости среди детей, больных муковисцидозом, в возрастном аспекте,
особенности поражения слуха в зависимости от генетического профиля
больных муковисцидозом, состава микрофлоры дыхательных путей
пациентов. Впервые было изучено влияние системной и ингаляционной
терапии антибиотиками аминогликозидного ряда на слуховую функцию у
больных
муковисцидозом,
определена
роль
системной
5
глюкокортикоидной терапии в предупреждении развития тугоухости у
больных МВ.
Практическая значимость работы
Впервые разработаны практические рекомендации по ранней
диагностике и профилактике нарушений слуховой функции детей
больных муковисцидозом.
Обнаруженные нами особенности поражения слуховой функции у
детей с муковисцидозом будут способствовать ранней диагностике и
профилактике заболеваний среднего и внутреннего уха у больных
муковисцидозом, что предотвратит снижение качества жизни пациентов с
тяжелым врожденным заболеванием.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанная схема диагностики патологии слуха у больных
муковисцидозом
внедрена
в
клиническую
практику
оториноларингологического отделения и отделения медицинской генетики
ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России, отделения муковисцидоза
поликлиники консультативно-диагностического отделения муковисцидоза
ГБУЗ г. Москвы ДГКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова, научно-клинического
отдела муковисцидоза ФГБУ Медико-генетического научного центра
РАМН,
консультативно-диагностической
«Российского
научно-практического
поликлиники
центра
ФГБУН
аудиологии
и
слухопротезирования » ФМБА России.
Результаты
исследования
включены
в
учебную
программу
ординаторов, аспирантов и слушателей кафедры сурдолгии ГБОУ ДПО
РМАПО.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на IX Национальном конгрессе
по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых-2009» (Москва, 2009);
III Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные
аспекты
соматической
патологии
у
детей»
(Москва,
2010г.);
XI
6
международном симпозуме аудиологов (Краков, 2010г.); 3 Национальном
конгрессе аудиологов «Современные проблемы физиологии и патологии
слуха» (Суздаль, 2011г.).
Апробация кандидатской диссертации состоялась на Ученом Совете
ФГБУН
«Российского
научно-практического
центра
аудиологии
и
слухопротезирования» ФМБА России 15 февраля 2012г., протокол № 2.
Публикации материалов исследования.
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них
2 – в центральной печати, и 1 учебно-методическое пособие.
Положения выносимые на защиту.
1. У детей больных муковисцидозом нарушения слуховой функции
встречаются, не чаще, чем у детей «здоровой» популяции. В большинстве
случаев тугоухость у пациентов с муковисцидозом характерна для детей
дошкольного периода.
2. У детей с муковисцидозом чаще встречается кондуктивная форма
тугоухости, обусловленная дисфункцией слуховой трубы и экссудативным
средним отитом, реже – смешанная или сенсоневральная формы снижения
слуха. Только в случаях кондуктивной и смешанной форм тугоухости
дыхательные пути пациентов колонизированы комбинациями патогенных
микроорганизмов.
3.
Детям
с
муковисцидозом
и
гипертрофией
носоглоточной
миндалины - в младшей возрастной группе и полипозным риносинуситом в старшей возрастной группе показано аудиологическое обследование с
целью диагностики дисфункции слуховой трубы и экссудативного среднего
отита для предупреждения развития кондуктивной тугоухости.
4.
Частота
тугоухости
при
муковисцидозе
зависит
от
типа
генетической мутации и не связана с использованием системной и
ингаляционной
антибиотикотерапией
аминогликозидами
и
с
глюкокортикоидной терапией.
7
Структура и объем диссертации.
Материал диссертационной работы изложен на 106 страницах
машинописного текста, проиллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы. Список литературы включает 181 источник, из них 67 –
отечественных и 114 – иностранных.
Содержание работы.
Материалы и методы исследования.
Для достижения поставленной цели нами обследованы 110 больных
МВ и 110 здоровых детей. Основную группу составили 110 детей с МВ в
возрасте от 3 до 18 лет, из них мальчиков – 50 человек (45,5%), девочек – 60
человек (54,5%). Все пациенты были со смешанной (легочно-кишечной)
формой МВ среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Для
проведения детализации анализа пациенты с МВ были распределены по 3
возрастным группам в соответствии с классификацией Н.П. Гундобина: I
возрастная группа – дети дошкольного периода от 3 до 6 лет, II возрастная
группа включила детей младшего школьного периода от 7 до 11 лет, III
возрастную группу составили дети старшего школьного периода от 12 до 18
лет. Контрольная группа включила 110 детей (52 мальчика, 58 девочек),
посещавших детский сад и школу, в возрасте от 3 до 18 лет, не страдающих
МВ. У обследованных детей основной и контрольной групп отсутствовали
жалобы на снижение слуха.
Выборка пациентов была случайна и не зависела от возраста, пола,
наличия или отсутствия жалоб со стороны ЛОР-органов. Сравнительный
анализ групп показал достоверность и однородность исследуемых (р < 0,05).
Достоверной разницы с превалированием пола в обеих группах нами
не выявлено (р>0,05).
8
Обследование пациентов основной и контрольной групп состояло из
сбора анамнеза, выявления жалоб пациента и родителей, клинического
осмотра
ЛОР-органов,
регистрации
задержанной
вызванной
отоакустической эмиссии (ЗВОАЭ). Пациентам с незарегистрированной
ЗВОАЭ было выполнено расширенное аудиологическое исследование для
определения степени и формы тугоухости, а также для исключения
ретрокохлеарной патологии, включавшее: акустическую импедансометрию,
тональную
пороговую
камертональные
устанавливали
аудиометрию,
пробы.
по
Детям
данным
младше
регистрации
игровую
5
лет
аудиометрию,
слуховые
коротколатентных
пороги
слуховых
вызванных потенциалов (КСВП).
Автоматизированную регистрацию ЗВОАЭ проводили с помощью
скринингового портативного прибора «AccuScreen-TDA», GN Otometrics
A/S
(Дания)
(регистрационное
Электроакустический
зонд
удостоверение
с
ФС
миниатюрным
№2005/866).
телефоном
и
высокочувствительным микрофоном (акустический зонд, на который
надевался ушной вкладыш) герметически вводили в наружный слуховой
проход ребенка.
Акустическую
импедансометрию
выполняли
на
импедансометре
Interacoustics AZ-26 (Дания) с зондирующим тоном 226 Гц интенсивностью 85
дБ УЗД (уровня звукового давления). Тимпанометрию проводили при
изменении давления в наружном слуховом проходе в диапазоне от +200 до 400 даПа. При оценке тимпанограмм использовали классификацию J. Jerger
(1970) – тимпанограммы типа: “A”, “B”, “C”, “Ad” и “As”. Одновременно
осуществляли рефлексометрию, оценивался порог акустического рефлекса при
ипси - и контралатеральной стимуляции.
Тональнаую пороговую аудиометрию и игровую аудиометрию
проводили на аудиометре АД-226 (регистрационное удостоверение МЗ РФ
№
98/311,
производство
Interacustics,
Дания).
Слуховую
функцию
исследовали в звукоизоляционной камере, где уровень шума не превышал
9
35 дБ. Тональную пороговую аудиометрию выполняли в диапазоне 125 8000Гц по воздушному звукопроведению и 250-8000Гц – по костному.
Камертональные пробы Ринне и Федеричи проводили детям старше 5 лет
для дифференциальной диагностики кондуктивной и сенсоневральной
тугоухости.
Обработку
полученных
данных
проводили
в
соответствии
с
международной классификацией степеней тугоухости: I степень - порог
слышимости - 26-40 дБ, II степень - 41-55 дБ, III степень - 56-70 дБ, IV
степень - 71-90 дБ и выше 90 дБ - глухота. Степень тугоухости определяли
согласно рекомендациям, изложенным в учебном пособии «Клиническая
аудиология, 1996» [Таварткиладзе Г.А., Гвелесиани Т.Г.].
Слуховые пороги у детей младше 5 лет устанавливали по данным
регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП).
Был использован клинический усреднитель SPRINT, укомплектованный
системой Nystar Plus (регистрационное удостоверение МЗ РФ № 96/298,
производство Nicolet, США). По величине латентного пика V волны
определялась пороговая интенсивность.
Статистический анализ:
Анализ данных выполняли с помощью компьютерной программы
«BIOSTATISTICA» при использовании пособия «Медико-биологическая
статистика»
использовали
Стентона Гланца.
двусторонний
При
недостаточном объёме
точный критерий
выборки
Фишера. Для оценки
статистической значимости изменений использовался парный критерий
Стьюдента, критерий χ², критерий Манна-Уитни. Пороговый уровень
статистической значимости был выбран 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение.
Согласно полученным данным, снижение слуха у детей с МВ нами
диагностировано в 13,6% случаев (15 детей), в контрольной группе – в 9,1%
10
наблюдений (10 детей), однако, достоверных статистических различий не
выявлено (р > 0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в основной и
контрольной группах исследования снижение слуха было выше у детей
дошкольного возраста (9,1% и 6,4% соответственно), чем в группах
младшего (1,8% и 0,9% соответственно) и старшего (2,7% и 1,8%
соответственно) школьного возрастов. Однако, достоверность различия
сравниваемых случаев тугоухости между I и II, I и Ш, а также между II и III
возрастными группами исследования оказалась статистически незначимой
(р > 0,05).
У детей основной группы, в возрасте от 3 до 6 лет, снижение слуха
встречалось чаще - у 10 человек (9,1%), чем у детей контрольной группы
того же возраста - у 7 человек (6,4%), однако, различие статистически
недостоверно (р > 0,05). В возрасте от 7 до 11 лет снижение слуха также
встречалось чаще у детей основной группы – у 2 человек (1,8%), в отличие
от детей этого же возраста контрольной группы у 1 ребенка (0,9%), но
различие - статистически незначимо (р > 0,05). В возрастной группе от 12 до
18 лет тугоухость встречалась чаще в основной группе - у 3 детей (2,7%) в
сравнении с детьми того же возраста контрольной группы - у 2 человек
(1,8%), однако, различие по частоте случаев статистически незначимо (р >
0,05). При сравнительном анализе случаев снижения слуха во II и III
возрастных группах обеих групп исследования отмечено, что тугоухость
встречается чаще в возрастной группе от 12 до 18 лет, но степень различия
недостоверна (р > 0,05).
Анализ форм тугоухости у больных МВ показал, что превалировало
снижение слуха по кондуктивному типу - у 10 пациентов. Сенсоневральный
тип тугоухости диагностирован - у 1 ребенка, смешанный - у 3 детей.
Снижение слуха по воздушному и костному звукопроведению, с порогами
слуха свыше 25 дБ на 4000, 6000 и 8000 Гц (при нормальных порогах слуха
на
речевых
частотах),
мы
обнаружили
у
1
ребенка.
Данную
11
высокочастотную
сенсоневральную
тугоухость
мы
отнесли
в
самостоятельную группу.
Рассматривая структуру снижения слуха в основной группе в
возрастном аспекте, нужно отметить, что в возрасте от 3 до 6 лет тугоухость
обнаружена у 10 детей из 40. Причем, преимущественно, по кондуктивному
типу - у 9 пациентов из 10. У мальчика 3 лет диагностирована смешанная
тугоухость.
Среди детей I возрастной группы с диагностированной двусторонней
кондуктивной тугоухостью 6 человек были с клиническими признаками
дисфункции слуховой трубы и 3 - с экссудативным средним отитом. При
дисфункции слуховой трубы отмечена тимпанограмма типа «С», наличие
костно-воздушного интервала в 15 дБ по данным тональной аудиометрии
при порогах слуха, не превышающих 20 дБ в речевом диапазоне частот (от
500 до 4000 Гц). При экссудативном среднем отите: тимпанограмма типа
«В», наличие костно-воздушного интервала, превышающего 25 дБ (от 25 до
45 дБ) на речевых частотах. У всех пациентов с МВ данной возрастной
группы обнаружена гипертрофия носоглоточной миндалины II либо III
степени.
В возрасте от 7 до 11 лет у 1 ребенка с МВ, из 35, диагностирована
двусторонняя кондуктивная тугоухость I cтепени и в 1 случае - двусторонняя
смешанная тугоухость.
В группе детей от 12 до 18 лет больных МВ из 35 пациентов у 3 детей
обнаружено снижение слуха. Сенсоневральная тугоухость диагностирована у
1 ребенка, сенсоневральная высокочастотная тугоухость - у 1 ребенка,
смешанная тугоухость - также у 1 ребенка с МВ и синдромом Нунан.
Из 110 детей контрольной группы у 10 детей диагностировано
снижение слуха. Кондуктивный тип тугоухости выявлен у 7 детей,
смешанный тип - у 1 ребенка, сенсоневральный тип нарушения слуха
выявлен у 1 ребенка, сенсоневральная высокочастотная тугоухость
обнаружена у 1 ребенка.
12
Согласно полученным данным среди детей контрольной группы в
возрасте от 3 до 6 лет тугоухость диагностирована у 7 детей из 43. У всех
детей I возрастной группы снижение слуха было бинауральным и
преимущественно по кондуктивному типу - у 6 человек: у 5 детей выявлены
клинические признаки дисфункции слуховой трубы и у 1 пациентки –
двусторонний экссудативный средний отит. У девочки 6 лет с рецидивом
аденоидов и двусторонним экссудативным средним отитом обнаружена
двусторонняя смешанная тугоухость
В контрольной группе, в возрасте от 7 до 11 лет из 35 детей снижение
слуха выявлено у 1 мальчика с гипертрофией нижних носовых раковин на
фоне медикаментозного ринита и дисфункцией слуховых труб.
В возрасте от 12 до 18 лет среди детей контрольной группы
тугоухость
диагностирована
у
2
человек
из
32:
односторонняя
посттравматическая сенсоневральная высокочастотная тугоухость в одном
случае, в другом – двусторонняя сенсоневральная тугоухость I степени.
Анализируя частоту встречаемости форм тугоухости в основной и
контрольной группах исследования необходимо отметить, что кондуктивная
форма снижения слуха встретилась чаще, как в контрольной, так и в
основной группах, по сравнению с другими формами тугоухости, но
различие по группам является статистически не значимым (р>0,05).
Рассматривая частоту встречаемости кондуктивной формы тугоухости
в возрастном аспекте, следует отметить, что в основной группе, в возрасте
от 3 до 6 лет, указанная форма тугоухости встретилась у 9 больных МВ из
40, в 22,5% случаев. В контрольной группе - у 6 детей из 43, в 14% случаев,
однако, различие в превалировании кондуктивной формы снижения слуха –
статистически незначимо (р>0,05).
Такая частота проявления кондуктивной формы тугоухости, в
сравнении с другими формами, в возрасте от 3 до 6 лет в обеих группах
исследования,
вероятно,
объясняется
гипертрофией
носоглоточной
13
миндалины и ее воспалением, что влечет за собой нарушение функции
слуховой трубы и/или воспаление среднего уха.
В возрасте от 7 до 11 лет кондуктивная форма снижения слуха
встретилась в основной группе у 1 ребенка из 40, в 2,5% случаев, в
контрольной группе у 1 ребенка из 43, в 2,3% случаев. Различие явилось
статистически недостоверным (р>0,05).
В возрасте от 12 до 18 лет кондуктивная форма тугоухости в основной
и контрольной группах исследования отсутствовала.
Проанализировав
частоту
встречаемости
кондуктивной
формы
тугоухости в основной и контрольной группах исследования мы получили:
на долю указанной формы снижения слуха в основной группе пришлось
66% случаев (у 10 детей из 15 со сниженным слухом), в контрольной группе
– 70 % случаев (у 7 детей из 10 со сниженным слухом). Достоверного
различия мы не нашли (р>0,05).
Возможно,
что
в
силу
ряда
особенностей,
препятствующих
гиперсекреции и мукостазу с заселением и размножением колоний бактерий
в слизистой оболочке среднего уха у детей с МВ, заболевание среднего уха
и/ или, как следствие - кондуктивная тугоухость, встречаются не чаще, чем
у детей контрольной группы, а именно:
- особенности в строении височной кости (больший объем пневматизации
височных костей);
- морфологические особенности слизистой оболочки средного уха (меньше
бокаловидных клеток на латеральной и медиальной стенках среднего уха);
- ежедневный прием ингаляционно и во внутрь муколитических и
антибактериальных препаратов.
Рассматривая
частоту
встречаемости
сенсоневральной
формы
тугоухости в обеих группах исследования, мы получили, что в основной
группе частота встречаемости данной формы тугоухости составляет 7%, (у 1
ребенка из 15 со сниженным слухом), в контрольной группе – 10% (у 1
14
ребенка из 10 со сниженным слухом). Выявленные различия не являются
статистически достоверными (р>0,05).
Сенсоневральная высокочастотная тугоухость была диагностирована
только у детей III возрастной группы: в основной группе на ее долю
пришлось 7% (у 1 ребенка из 15 со сниженным слухом), в контрольной
группе - 10% (у 1 ребенка из 10 со сниженным слухом) без достоверной
разницы (р>0,05).
Частота встречаемости смешанной формы тугоухости в основной
группе составила 20% (у 3 детей из 15 со сниженным слухом), в
контрольной - 10% (у 1 ребенка из 10 со сниженным слухом). Достоверного
различия мы не получили (р>0,05).
Вероятно, что отсутствие достоверной разницы в пользу развития
сенсоневральной, сенсоневральной высокочастотной и смешанной форм
тугоухости в сравнении с кондуктивной формой в основной группе
исследования,
связано
с
особенностями
терапии
МВ.
А,
именно,
антибактериальное лечение аминогликозидами сопровождается массивной
инфузионной терапией, посредством которой, вероятно, поддерживается
нормальная микроциркуляция в области улитки и отсутствует токсическое
воздействие на внутренне ухо.
Для оценки зависимости тугоухости от генетического профиля и
состава микрофлоры дыхательных путей у пациентов с МВ, мы наблюдали
35 детей с МВ: 15 детей, с МВ и выявленными нарушениями слуха в
возрасте от 3 до 18 лет, составивших группу I и 20 детей с МВ того же
возраста, у которых отсутствовала тугоухость, составивших группу II.
Анализ генетического профиля МВ у наблюдаемых нами
пациентов показал, что из 35 детей генетическая мутация МВ была выявлена
у 25 человек (хотя бы одна либо обе мутации в гене МВ были
идентифицированы): 10 человек группы I и 15 детей группы II. У 10 детей с
МВ из 35 не было обнаружено ни одной мутации в гене МВ (в настоящее
время, в России, возможно определение 75% МВ аллелей у больных МВ).
15
Сравнительный анализ в обеих группах исследования показал отсутствие
взаимосвязи между редкими мутациями и тугоухостью (р>0,05).
Также мы определили, что наиболее часто встречающейся мутацией у
детей с МВ обеих групп исследования является F508del в гомозиготном
состоянии. Причем, у детей группы I эта мутация встречается достоверно
чаще - в 66,7% случаев, чем у детей группы II - 30% наблюдений (р<0,05).
Таким образом, существует взаимосвязь между частотой тугоухости и
генетическим профилем пациента, а именно, у детей с МВ и нарушениями
слуха мутация F508del в гомозиготном состоянии встречается чаще, в
отличие от больных МВ без нарушения слуха.
Анализируя
спектр
бактериальных
патогенов,
заселяющих
дыхательные пути 15 пациентов с МВ и тугоухостью из группы I и 20 детей
из группы II, мы определили, что достоверные различия в превалировании
этиологически
значимых
в
воспалительном
процессе
возбудителей
отсутствуют. В группе I, такие микроорганизмы, как Pseudomonas aeruginosa
(немукоидный штамм), Pseudomonas aeruginosa (мукоидный штамм),
Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia встретились не чаще, чем в
группе II (р >0,05).
Однако, следует отметить, что в посеве отделяемого из дыхательных
путей 35 детей c МВ смешанная флора (комбинация 2-х и более патогенных
микроорганизмов) встретилась в группе I в 80% случаев (у 12 пациентов из
15), в группе II - в 45% случаев (у 9 пациентов из 20). Сравнительный анализ
показал высокую достоверность различия (р<0,05).
Оценивая состав микрофлоры в группе I, применительно к каждой
форме тугоухости, мы получили, что у всех детей с диагностированной
кондуктивной формой тугоухости (у 10 человек) в отделяемом из
дыхательных путей высеивалась только комбинация микроорганизмов, а
именно: Staphylococcus aureus вместе с Pseudomonas aeruginosa мукоидными
и/или немукодными штаммами либо Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia
cepacia, а также сочетание Staphilococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa с
16
редко
высеваемыми
возбудителями
Stenotrophomonas
maltopholia,
Acinetobacter, Achromobacter xyloxydans.
У пациентов с сенсоневральной тугоухостью (у 1 ребенка) и
сенсоневральной высокочастотной тугоухостью (у 1 ребенка) в посеве
мокроты присутствовало только по 1 возбудителю: мукоидный штамм
Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, соответственно.
У пациентов со смешанной формой тугоухости (у 3 детей) в
отделяемом из дыхательных путей присутствовала только смешанная
патогенная флора. Причем, у 2 детей были обнаружены комбинации
микробов, редко высеваемых из отделяемого дыхательных путей детей с
МВ.
Таким образом, анализ микробного пейзажа пациентов с МВ,
свидетельствует о том, что у детей с выявленной тугоухостью дыхательные
пути подвержены большей обсемененности комбинациями патогенных
микроорганизмов. В сочетания этих комбинаций включены чаще всего
Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Причем только в случаях
кондуктивной и смешанной форм снижения слуха у пациентов в отделяемом
из дыхательных путей мы обнаружили присутствие смешанной патогенной
микрофлоры.
Для
того,
чтобы
оценить
влияние
препаратов
группы
аминогликозидов при их системном введении на состояние слуховой
функции детей с МВ, мы провели аудиологическое обследование 12
пациентов (4 девочки и 8 мальчиков) в 2003 году в возрасте от 13 до 15 лет и
через 8 лет, в 2010 году, в возрасте от 20 до 22 лет. Все дети были с
диагнозом: муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение, хронический
гнойный обструктивный бронхит, хроническая синегнойная инфекция.
На протяжении 8 лет наблюдаемые нами пациенты находились на
ежедневной базисной терапии, которая включала: пероральнай прием панкреатических
ферментов
(Креон),
муколитиков
(ацетилцистеин,
амброксола гидрохлорида), урсодезоксихолевой кислоты, жирорастворимых
17
витаминов А, Д, Е и К; ингаляции с Дорназа-альфа (Пульмозим) однократно
в день, ингаляции с антибиотиками группы аминогликозидов (гентамицин,
тобрамицин) 2 раза в день. Часть больных получала преднизолон –
альтернирующим курсом (через сутки) с панангином и кальцием Д 3,
симптоматическую терапию.
Помимо перечисленных препаратов при ОРВИ и/или обострении
бронхолегочного процесса пациентам назначали курс антибактериальной
терапии: внутривенно с использованием комбинации антибиотиков (с
учетом полученной чувствительности), но не менее двух препаратов аминогликозидный антибиотик с рекомендуемыми cуточными дозами:
амикацин 15 мг/кг, тобрамицин, бруламицин, либо небцин 10-20 мг/кг, а
также препарат из группы цефалоспоринов: ципрофлоксацин 15 мг/кг,
цефтазидим 150-200 мг/кг/сутки, либо цефепим 150 мг/кг/сутки. Каждые 3
месяца все пациенты были госпитализированы в отделение медицинской
генетики Российской детской клинической больницы, для проведения
планового
контрольного
обследования
и
внутривенного
курса
антибиотикотерапии сроком на 2-3 недели.
В 2003 году у исследуемых нами пациентов снижение слуха было
выявлено в 16,7% случаев (у 2 детей из 12), у девочки 14 лет и мальчика 13
лет. В 2010 году тугоухость была диагностирована в 25% случаев (у 3
пациентов из 12), тех же двоих пациентов с выявленной ранее тугоухостью
в 2003 году, а также еще у 1 пациента 20 лет.
У 14-летней девочки диагностирована правосторонняя смешанная
тугоухость III степени, правосторонний экссудативный средний отит. На
аудиограмме пороги воздушного звукопроведения повышены до 50-60 дБ,
пороги костного звукопроведения в диапазоне частот от 4000 до 8000 Гц –
до 25 дБ. Тимпанограмма типа «В». На аудиограмме, проведенной спустя 8
лет, обнаружена правосторонняя сенсоневральная тугоухость II степени,
пороги воздушного и костного звукопроведения на уровне 45 дБ в
диапазоне речевых частот, Тимпанограмма типа «А».
18
У мальчика 13 лет выявлена двусторонняя кондуктивная тугоухость
I степени. На аудиограмме - пороги звукопроведения по воздуху на уровне 25
дБ в диапазоне частот от 4000 до 8000 Гц. Тимпанограмма типа «С». При
повторном аудиологическом обследовании в 2010 году, мы получили
двустороннюю сенсоневральную тугоухость. На аудиограмме повышены
пороги по воздушной и костной проводимости в высокочастотном диапазоне
(на 6000 и 8000 Гц) до 25-30дБ. Тимпанограмма типа «А».
У пациента 20 лет, с диагностированным нормальным слухом в 2003
году, при аудиологическом обследовании проведенном в 2010 году, выявлена
правосторонняя
сенсоневральная
высокочастотная
тугоухость.
На
аудиограмме – пороги слуха по воздуху в пределах нормы, повышение
порогов костной проводимости на 6000 и 8000 Гц до 25 - 30 дБ.
Тимпанограмма типа «А».
Сравнительный анализ случаев нарушения слуха у пациентов с МВ
с хронической синегнойной инфекцией, постоянно находящихся на
системной терапии препаратами группы аминогликозидов показал, что за 8летний срок течения болезни (в период с 2003 года по 2010 год) у 12
пациентов новый случай тугоухости был диагностирован только у 1
пациента. Достоверной разницы в превалировании случаев тугоухости у
пациентов в одной группе исследования, спустя 8 лет, мы не получили
(р>0,05).
Таким
образом,
полученные
нами
результаты
исследования
свидетельствуют о том, что у пациентов с МВ с хронической синегнойной
инфекцией, при лечении которой регулярно (каждые 3 месяца в году, а
иногда и чаще), в течении многих лет повторяются внутривенные курсы
антибиотиков группы аминогликозидов, изменения со стороны слухового
анализатора развиваются редко. Вероятно, здесь играет роль инфузионное
введение
антибиотика,
при
котором
поддерживается
нормальная
микроциркуляция в области улитки и препарат не накапливается в той
концентрации, когда, если бы его вводили внутримышечно. Помимо этого,
19
пациенты с МВ постоянно (на протяжении всей жизни) принимают
антиоксидантные препараты,
такие,
как
витамин
Е,
ацетилцистеин,
амброксола гидрохлорид.
Для изучения
влияния
ингаляционных
препаратов группы
аминогликозидов на состояние слухового анализатора у детей с МВ, мы
провели аудиологическое исследование 12 пациентов с МВ с хронической
синегнойной инфекцией. В группу исследования вошли 5 – девочек (41,7%)
и 7 – мальчиков (58,3%) в возрасте от 6 до 18 лет. Наблюдаемые нами
пациенты в течение 4 недель до периода исследования и на протяжении
всего курса наблюдения не принимали системные антибактериальные
препараты, обладающие бактерицидным действием по отношению к
Pseudomonas
aeruginosa
(в
том
числе
антибиотики
группы
аминогликозидов), стероидные и нестероидные противовоспалительные
препараты, ацетилцистеин и Дорназа-Альфа. У всех детей была сохранена
нормальная функция почек (подтверждено лабораторно) и со слов детей, и
их родителей, не было жалоб на снижение слуха. Все пациенты получали
только
ингаляционную
терапию
препаратом
Брамитоб
(раствор
тобрамицина для аэрозольного введения) в дозе 300 мг, растворенной в 4 мл
0,9% физиологического раствора, дважды в день с промежутком 12 часов в
течение 2 месяцев. Исследование слуха при этом проводили трижды:
тимпанометрия и тональная пороговая аудиометрия в первый день приема
Брамитоба и после каждого 4-х недельного курса лечения.
В результате проведенного аудиологического исследования в первый
день лечения мы выявили нарушения слуха у 3 (25%) детей из 12. В 2
случаях диагностирована кондуктивная тугоухость I степени, обусловленная
дисфункцией слуховых труб (у девочки 6 лет с гипертрофией аденоидов,
аденоидитом и мальчика 14 лет с искривлением носовой перегородки и
острым ринитом). В 1 наблюдении - обнаружили одностороннюю
смешанную тугоухость II степени у пациента 18 лет с обострением
хронического полипозного риносинусита.
20
При повторном аудиологическом исследовании, через 4 недели, мы
определили изменения слуха у 2 (16,7%) детей (соответственно 1 случай
кондуктивной тугоухости, у мальчика 14 лет и 1 – смешанной тугоухости у
пациента 18 лет). Нарушение слуха у этих же пациентов сохранилось и
через 8 недель, однако, пороги воздушного звукопроведения понизились.
Новых случаев тугоухости зарегистрировано не было.
Проведя
сравнительный
анализ
случаев
тугоухости,
диагностированных в первый день лечения, на 4 и 8 неделях приема
ингаляционной формы тобрамицина – Брамитоб, в группе пациентов с МВ с
хронической синегнойной инфекцией, мы не получили статистически
достоверных результатов (р>0,05).
Таким образом, ингаляции тобрамицином, при его двукратном приеме
в сутки в дозировке 300 мг на протяжении двух месяцев, не вызывают
снижение слуха у пациентов с МВ с хронической синегнойной инфекцией.
Учитывая
результаты
проведенного
исследования
можно
предположить, что ингаляционные формы аминогликозидов оказывают
положительное влияние на течение тугоухости в случаях кондуктивной и
смешанной форм снижения слуха. Вероятно, что чувствительный к
Pseudomonas aeroginosa антибиотик препятствует развитию местных
воспалительных явлений в области ЛОР-органов, а 0,9% физиологический
раствор, в котором растворяется действующий препарат, оказывает
муколитический эффект, способствуя улучшению мукоцилиарного клиренса
слизистой оболочки носоглотки и слуховой трубы. Влияния же тобрамицина
на звуковоспринимающий аппарат слухового анализатора (на улитку и
ретрокохлеарные отделы) за время исследования, мы не обнаружили.
Блокада воспалительного процесса глюкокортикоидами возникает
независимо
от
приложения
к
бактериальному,
вирусному,
иммунопатологическому, химическому, физическому или ишемическогипоксическому фактору. Поэтому существует рациональное основание для
универсального применения глюкокортикоидов при лечении различных
21
кохлеовестибулярных
заболеваний
независимо
от
специфического
патологического механизма.
Особенности патогенеза МВ, указывают на то, что признаки
воспаления в органах дыхания, в том числе и в ЛОР-органах, опережают
инфекционный процесс. Разрушение легочной ткани, вызванные чрезмерным
иммунным
ответом
организма,
требуют
наряду
с
использованием
антибактериальной терапии применение глюкокортикоидов. У детей с МВ
противовоспалительная
стероидная
терапия
чаще
представлена
преднизолоном.
Для определения взаимосвязи между частотой тугоухости и
системной глюкокортикоидной терапией, мы провели аудиологическое
исследование 15 детям с МВ и выявленной тугоухостью из группу I и 20
детям с МВ без нарушений слуха из группы II, возраст пациентов составил от
3 до 18 лет.
В группе I, из 15 детей с МВ и тугоухостью преднизолон получали 8
детей (53,3%), из 20 детей группы II - 5 пациентов (25%). Доза препарата
назначалась из расчета 1/мг/кг в сутки вместе с панангином и кальцием Д3 –
ежедневно, сроком на 2-3 недели - весь период обострения заболевания.
Далее пациенты были переведены на альтернирующий курс приема
препарата. А именно, всем пациентам преднизолон назначался в дозировке
0,5 мг/кг в сутки через день с дополнительным приемом препаратов калия и
кальция.
При МВ альтернирующий курс преднизолона малыми дозами (0,30,5мг/кг в сутки) влияет на улучшение показателей функции внешнего
дыхания. Проводимый в течение длительного времени, он не вызывает
осложнений и побочных эффектов, таких, как остеопороз, синдром Кушинга,
нарушение гормонального статуса.
Достоверных различий у детей с МВ и тугоухостью, находящихся
на терапии преднизолоном, и пациентов с МВ без нарушений слуха,
22
получающих данный препарат, в пользу развития тугоухости мы не
обнаружили(р>0,05).
Таким
образом,
взаимосвязь
между
частотой
встречаемости
тугоухости и глюкокортикоидной терапией препаратом преднизолон у детей
с МВ отсутствует.
ВЫВОДЫ.
1. У детей больных муковисцидозом нарушения слуховой функции
встречаются, не чаще (в 13,6% случаев), чем у детей «здоровой» популяции
(в 9,1% случаев), причем тугоухость среди больных муковисцидозом чаще
встречается в дошкольном возрасте (в 9,1% случаев).
2. Среди детей с муковисцидозом с диагностированной тугоухостью
чаще встречается кондуктивная форма снижения слуха (в 9,1% случаев),
обусловленная дисфункцией слуховой трубы и экссудативным средним
отитом, реже – смешанная (в 2,7% случаев) и сенсоневральная (1,8%
случаев) формы тугоухости.
3 Частота тугоухости при муковисцидозе зависит от генотипа.
Мутация F508del в гомозиготном состоянии встречается достоверно чаще у
детей с муковисцидозом с нарушенным слухом - в 66,7% случаев, в отличие
от группы детей с муковисцидозом без тугоухости - 30% наблюдений.
4. Дети с муковисцидозом и с кондуктивной и смешанной формами
тугоухости
подвержены
большей
обсемененности
комбинациями
патогенных микроорганизмов - в 80% случаев, в сравнении с группой детей
с муковисцидозом с нормальным слухом – 45% наблюдений. В сочетания
этих комбинаций включены чаще всего Pseudomonas aeruginosa и
Staphylococcus aureus.
5. На состояние слуховой функции больных муковисцидозом не
влияют
системная
и
ингаляционная
терапия
антибиотиками
аминогликозидного ряда и глюкокортикоидная терапия.
23
Практические рекомендации.
1. Дети больные муковисцидозом, не зависимо от состояния слуха,
подлежат обязательному осмотру врачом-отоларингологом и сурдологом 4
раза в год, что позволит своевременно выявить нарушения слуховой
функции, обусловленное в первую очередь дисфункцией слуховой трубы.
2. Следует уделять особое внимание состоянию слуха детей с
муковисцидозом в возрасте от 3 до 6 лет, с мутацией F508del в
гомозиготном состоянии, также с наличием в посеве из отделяемого
верхних
дыхательных
путей
комбинированной
патогенной
флоры
(особенно при сочетании Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus), в
связи с чем показано своевременное скрининговое исследование слуха
путем регистрации отоакустической эмиссии.
3. Выявленное отсутствие отрицательного эффекта от ингаляционной
терапии
(включая
длительные
курсы)
препаратами
группы
аминогликозидов на состояние слуха у больных муковисцидозом, позволит
применять их в необходимых терапевтических дозах при этой патологии.
4. Случаи диагностированной сенсоневральной тугоухости у больных
муковисцидозом могут быть обусловлены генетически, в связи с этим
должно проводиться обследование на мутацию А1555G митохондриальной
ДНК гене 12S рибосомальной РНК, коннексин 26 и при его выявлении –
интенсивное
проведение
аминогликозидами
с
инфузионной
обязательным
терапии
аудиологическим
при
лечении
контролем
от
скрининга до расширенного аудиологического обследования.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1.
Мосина В.В. Ранняя диагностика нарушений слуха у детей
дошкольного и школьного возраста // Материалы 2-го Национального
конгресса
аудиологов,
6-го
Международного
симпозиума
«Современные проблемы физиологии и патологии слуха». - Суздаль,
2007. - С. 180-181.
24
2.
Мосина В.В. Раннее выявление тугоухости у детей дошкольного
и младшего школьного возраста // Вестн. Оторинолар.- 2007.- №5.
Приложение. - С.96-97.
3.
Мосина В.В. Нарушения слуха у больных муковисцидозом //
Материалы
III
конференции
оториноларингологов
научно-практическая
Центрального
федерального
конференция
округа
РФ
«Актуальное в оториноларингологии».- Москва, 2009 - С. 201-202.
4.
Мосина В.В. Нарушение слуха у детей с муковисцидозом //
Материалы
3-го
Национального
конгресса
аудиологов
и
7-го
Международного симпозиума «Современные проблемы физиологии и
патологии слуха». - Суздаль, 2009. - С. 164-165.
5.
Мосина В.В. Состояние слуха у детей с муковисцидозом //
Российская оториноларингология.
– 2010. - №1. Приложение.
Материалы конференции «Прикладная и фундаментальная наука –
российской оториноларингологии».- Спб., 2010. – С.167-170.
6.
Мосина В.В. Милешина Н.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.
Состояние слуха у детей с муковисцидозом. // Материалы VI Съезда
Российского общества медицинских генетиков. - Ростов-на-Дону, 2010.
- С.120
7.
Мосина В.В. Состояние слуха у детей с муковисцидозом //
Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию
РМАПО. - Москва, 2010.- С. 91-92.
8.
Капранов Н.И., Мартынова И.В., Мосина В.В., Каширская
Н.Ю. Клиническое значение поражения ЛОР-органов у детей,
больных муковисцидозом, и их лечение на современном этапе //
Журнал Фарматека. – 2010. - №5 (199) С.56-62.
9.
Mosina V, Mileshina N., Tavartkiladze G. Hearing in children with
cystic fibrosis // Otorynolaryngologia, XVth Anniversary Symposium in
Audiological Medicine. September 19-22, 2010. Krakow Poland. Vol. 9
supplement 2010 abstracts p.40.
25
10.
Мосина В.В. Милешина Н.А. Состояние слуха у детей с
муковисцидозом // Вопросы диагностики в педиатрии. – 2010. - № 2
(4) С. 36–37.
11.
Мосина В.В. Особенности слуховой функции у детей с
муковисцидозом // Материалы XVIII съезда оториноларингологов
России. - Спб., 2011. - том I, С. 329-332.
12.
Г.А.
Цыганкова Е.Р., Алексеева Н.Н., Мосина В.В., Таварткиладзе
Вопросы
подготовки
специалистов
для
проведения
аудиологического скрининга новорожденных в рамках реализации
приоритетного национального проекта «Здоровье» // Материалы XVIII
съезда оториноларингологов России. - Спб., 2011. - том I, С. 411-415.
13.
Таварткиладзе Г.А., Маркова Т.Г., Цыганкова Е.Р., Милешина
Н.А., Мосина В.В. Диагностика наследственной патологии в практике
врача сурдолога // Учебно-методическое пособие. - Москва, 2011. - 46с.
14.
Таварткиладзе Г.А., Маркова Т.Г., Цыганкова Е.Р.,Федосеев В.И.
Милешина Н.А., Мосина В.В., Алексеева Н.Н. // Программа
послевузовского дополнительного профессионального образования
врачей по напрaвлению сурдология-оториноларингология. - М., 201246с.
26