Стендовые доклады, II часть: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения, позволяет

Стендовые доклады, II часть: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения,
исключая трансплантацию
2573 Внутримышечное введение ПЭГ-аспарагиназы в дозе 1000 Е/м2 позволяет
поддерживать её минимальную концентрацию на адекватном уровне у большинства
пациентов, получающих лечение по протоколу UKALL 2003 (протокол лечения острого
лимфобластного лейкоза у детей)
Caroline YK Fong1, Catriona Anne Parker1, Adiba Hussain1, Jizhong Liu1, Monika Essink2, Hans
Juergen Kuehnel2, Donna L Lancaster3, Genevieve Pridham4, Debbie Payne4, Charlotte O'Horo1,
Shekhar Krishnan1, Jeremy Hancock5, Nicholas Goulden6, Anthony V. Moorman7, Sue Richards8,
Ajay J Vora9, Vaskar Saha1 and Ashish Narayan Masurekar1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Исследовательская группа, занимающаяся вопросами детской онкологии, Манчестерский
университет, Великобритания
Компания «Медак ГмбХ», Ведель, Германия
Отделение детской онкологии, Королевский марсденский госпиталь, Саттон,
Великобритания
Центр интегрированных медико-генетических исследований, Манчестерский университет,
Великобритания
Бристольская генетическая лаборатория, Бристоль, Великобритания
Отделение детской гематологии, больница на Грейт Ормонд стрит, Лондон,
Великобритания
Северный институт исследования рака, Ньюкаслский университет, Ньюкасл-на-Тайне,
Великобритания
Институт эпидемиологии и клинических исследований, Оксфордский университет,
Великобритания
Отделение детской гематологии, детская больница Шеффилда, Великобритания
Введение
Для
лечения
ОЛЛ
конъюгированная
с
полиэтиленгликолем
L-аспарагиназа
(ПЭГ-аспарагиназа) применяется в диапазоне доз от 1000 до 2500 Е/м2. Фармакокинетические
параметры при использовании такого широкого спектра доз весьма изменчивы. В
исследовании UKALL 2003 ПЭГ-аспарагиназа вводилась в дозе 1000 Е/м2 внутримышечно.
Пациенты и методы
У пациентов, включённых в исследование UKALL 2003 (международный номер РКИ:
07355119), было получено согласие на определение минимальной концентрации аспарагиназы
во время лечения. Пациенты из группы стандартного риска (СР) по критериям Национального
Института Рака с быстрым начальным ответом, не имеющие цитогенетических признаков
высокого риска (Lancet Oncol. 2010;11:429) получали индукцию тремя препаратами
(дексаметазон, винкристин и ПЭГ-аспарагиназа). Все остальные пациенты дополнительно
получили даунорубицин. ПЭГ-аспарагиназа вводилась на 4 и 18 день индукции и, как
минимум, один раз после индукции. Минимальная концентрация аспарагиназы в плазме
определялась индооксиновым методом (Anal. Biochem. 2002;309:117). Минимальная
концентрация, которую можно было определить с помощью этого метода, составляла 34 Е/л.
Минимальная концентрация аспарагиназы считалась достаточной, если она превышала 100
Е/л. Антитела класса IgG и IgМ к ПЭГ-аспарагиназе и нативной аспарагиназе выявляли с
помощью непрямого твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Взаимосвязь
между установленными факторами риска, минимальной остаточной болезнью (МОБ) на 28
день индукции, синтезом антител к аспарагиназе и активностью аспарагиназы оценивалась с
помощью критерия Хи-квадрат.
Результаты
С июля 2008 года по июль 2011 года в 27 центрах было включено 482 пациента в возрасте от 1
Дети
9
Стендовые доклады, II часть: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения,
исключая трансплантацию
до 25 лет. После первой дозы индукции было проанализировано 335 проб, а после второй 371. В целом концентрации в 86% контрольных проб (n=606/706), взятых во время индукции,
были достаточными. Наибольший и наименьший уровни активности отличались в 10 раз (рис.
1). В трёхстах шестидесяти девяти пробах из 706 концентрация > 3 раза превышала
минимальную терапевтическую. В 51 из 100 проб с концентрацией ниже минимальной
терапевтической препарат обнаружить не удалось (медиана: ниже минимальной
определяемой концентрации, диапазон: < 34 - 99 E/л). Таким образом, вероятность того, что
увеличение дозы ПЭГ-аспарагиназы во время индукции даст результат у пациентов с
недостаточной концентрацией препарата, низка. По сравнению с пациентами со стандартным
риском частота выявления недостаточной концентрации аспарагиназы в фазу индукции у
пациентов с высоким риском (по критериям Национального института рака) была выше
(p=0,002). Недостаточная концентрация аспарагиназы коррелировала со значительным
размером остаточной популяции опухолевых клеток (МОБ) (≥10-4) у пациентов со
стандартным риском (p=0,045), особенно при благоприятной цитогенетике (p=0,012), в
частности в подгруппе пациентов с высокой степенью гипердиплоидности (p=0,03).
Недостаточная концентрация аспарагиназы у пациентов с высоким риском не коррелировала с
выраженностью МОБ (p=0,699). Вероятно, это было обусловлено тем, что они дополнительно
получали даунорубицин (таблица 1).
Дети
10
Стендовые доклады, II часть: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения,
исключая трансплантацию
Плазменная
концентрация
аспарагиназы (Е/л)
Результаты серийных измерений активности аспарагиназы (как минимум по одному разу во
время индукции и после индукции) у 282 пациентов приведены в таблице 2. Антитела были
выявлены у 18 из 81 обследованного пациента. Антитела к ПЭГ-аспарагиназе присутствовали
у всех пациентов, а у 7 помимо этого были обнаружены антитела к нативной аспарагиназе. У
всех пациентов после выявления антител в какой-то момент времени отмечалась низкая
активность аспарагиназы. До выявления антител у 17 из них концентрация аспарагиназы была
достаточной. Это указывает на иммунный механизм инактивации препарата при его
повторном введении. У 14 из 15 пациентов, имевших низкую концентрацию аспарагиназы
после первого введения, антитела выявлены не были. Что явилось причиной неадекватной
активности препарата в данном случае неясно.
Частота сообщений о токсических эффектах аспарагиназы в этом исследовании составила
6,6% (n=32/482). Они включали сообщения о реакциях гиперчувствительности (n=17/482),
наблюдавшихся практически исключительно в группе пациентов ВР (n=16/17), тромбозе
(n=10/482) и панкреатите (n=5/482).
Обозначения:
— медиана
+ - среднее
° - всплеск значений (значения, в 1,5-3
превышающие межквартильный диапазон)
* - предельные значения (значения, >3 раза
превышающие межквартильный диапазон)
Адекватная концентрация, > 100 Е/л
Концентрация аспарагиназы в фазу индукции - UKALL 2003 (n = 706)
Рисунок 1.
Таблица 1: Корреляция с концентрацией аспарагиназы в фазу индукции.
Концентр
ация
аспарагин
азы
значение
Р
Распределение по
Стандартный риск
группам риска
Незначит
Стандарт Высокий Выражен ельная и
ный риск риск ная МОБ умеренна
я МОБ
35
51
17
18
202
137
63
138
0,0002
0,045
Стандартный риск Стандартный риск группа с
подгруппа с
благоприятной
Высокий риск
высокой степенью
цитогенетической
гипердиплоидности
характеристикой
Незначит
Незначит
Незначит
Выражен ельная и Выражен ельная и Выражен ельная и
ная МОБ умеренна ная МОБ умеренна ная МОБ умеренна
я МОБ
я МОБ
я МОБ
14
13
10
6
20
31
32
87
20
41
58
79
0,012
0,030
0,699
Таблица 2: Результаты серийного измерения концентрации аспарагиназы
Индукция
Достаточная
Достаточная
Недостаточная
Недостаточная
Дети
После индукции
Достаточная
Недостаточная
Достаточная
Недостаточная
n=282
196
27
12
25
%
70
10
11
9
11
Стендовые доклады, II часть: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения,
исключая трансплантацию
Выводы
Внутримышечное введение ПЭГ-аспарагиназы один раз в две недели в дозе 1000 Е/м2 в фазу
индукции позволяет поддерживать её концентрацию на адекватном уровне у 86% пациентов.
Контроль концентрации аспарагиназы может помочь пациентам, получающим индукцию 3
препаратами, и улучшить их текущий прогноз.
Сведения для огласки: Использование препарата вне зарегистрированных показаний:
ПЭГ-аспарагиназа. Essink: medac: Работа. Kuehnel: medac: Работа.
Дети
12