Номинация: «Перспективный проект» Тема проекта: «Разработка и производство кардиопротективных
advertisement
ЗАЯВКА НА УЧАСТИЕ В «КОНКУРСЕ РУССКИХ ИННОВАЦИЙ» Номинация: «Перспективный проект» Тема проекта: «Разработка и производство кардиопротективных лекарственных препаратов таргетной доставки на основе наночастиц» Организация, представляющая проект: Федеральное государственное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Руководитель проекта: Галагудза Михаил Михайлович, руководитель института экспериментальной медицины ФГУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова Росмедтехнологий», д. м. н. Санкт-Петербург, 2010 Аннотация Эффективность защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения может кардиопротективных быть повышена лекарственных путем направленной препаратов в доставки ишемизированный миокард при помощи наноразмерных носителей. Направленная доставка лекарственных препаратов с использованием таких носителей приводит к понижению токсичности, увеличению биодоступности, растворимости и стабильности препарата. Сущность метода заключается в разработке способа кардиопротекции, основанного на применении пассивной направленной доставки лекарственных препаратов в ишемизированный миокард с помощью функционализированных наночастиц кремнезема диаметром 10-15 нм. Положительный эффект достигается за счет избирательного накопления препарата в патологически измененной ткани после системного введения комплекса «лекарственный препарат-носитель» с минимальным эффектом препарата на интактные органы и ткани и хорошей биодеградацией носителя. Преимуществом данного метода по сравнению с аналогами является использование более мелких наночастиц, что, с одной стороны, предотвращает их быструю элиминацию из организма элементами ретикулоэндотелиальной системы и, с другой стороны, обеспечивает их лучшую биодеградируемость. К преимуществам также относится использование поверхностной иммобилизации молекулы лекарственного препарата вместо его инкапсулирования в полость носителя. Использование поверхностной иммобилизации позволяет варьировать степень прочности связывания препарата с носителем за счет применения альтернативных химических стратегий от иммобилизации. ковалентного Поверхностная присоединения иммобилизация до адсорбционной в отличие от наноинкапсулирования способствует диссоциации комплекса «препарат- носитель» в интерстициальном пространстве ткани миокарда. Это позволяет обеспечить более выраженный эффект препарата на мембранные рецепторы. Информация о заявителе Название организации: Федеральное Государственное учреждение «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Юридический адрес: 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, дом 2. Фактический адрес: совпадает с юридическим. Адрес электронной почты: info@hbe-centre.ru. Руководитель организации: директор, Шляхто Евгений Владимирович. Тел. (812) 702-37-00, факс (812) 702-37-01. Основной вид деятельности организации: оказание высокотехнологичной медицинской помощи, научные исследования в области медицины и биологической химии, создание новых лекарственных и биотехнологических препаратов, последипломное образование. Данные о руководителе проекта: Галагудза Михаил Михайлович, руководитель Института экспериментальной медицины ФГУ «Федеральный центр сердца, крови Росмедтехнологий». и эндокринологии Почтовый адрес: им. 197341, В. А. Алмазова Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2, тел. 499-70-35, http://www.almazovcentre.ru, доктор медицинских наук. Перечень важнейших работ: 1. Цырлин В. А., Шляхто Е. В., Нифонтов Е. М., Сыренский А. В., Власов Т. Д., Галагудза М. М., Сонин Д. Л. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла на размер экспериментального инфаркта, выраженность ишемических тахиаритмий и ишемическую адаптацию миокарда // Кардиология. – 2002. – Т. 41. – № 12. – C. 91–95. 2. Galagudza M. M., Kurapeev D. I., Minasian S. M., Valen G., Vaage J. Ischemic postconditioning: brief ischemia during reperfusion converts persistent ventricular fibrillation into regular rhythm // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. – 2004. – Vol. 25. – № 6. – Р. 1006–1010. 3. Шляхто Е. В., Сыренский А. В., Цырлин В. А., Галагудза М. М. Ишемическое посткондиционирование миокарда: новый способ защиты сердца от реперфузионного повреждения // Терапевтический архив. – 2005. – Т. 77. – № 5. – С. 77–80. 4. Галагудза М. М., Шмонин А. А., Мищенко К. А., Власов Т. Д., Петрищев Н. Н. Прекондиционирование миокарда среднечастотным малоинтенсивным ультразвуком: исследование эффективности и механизмов // Биофизика. – 2008. – Т. 53. – Вып. 4. – С. 691–696. 5. Патент 2312691 РФ, МПК А 61 N 7/00. Способ прекондиционирования миокарда / М. М. Галагудза, А. А. Шмонин, Ю. Н. Маков, Т. Д. Власов, Н. Н. Петрищев (Россия). - № 2006137521. 6. Петрищев Н. Н., Галагудза М. М., Минасян С. М., Королев Д. В. Направленная доставка лекарственных препаратов в поврежденные ткани с использованием наноразмерных частиц (с. 167–194) // Нанотехнологии в биологии и медицине; под ред. Е. В. Шляхто. – СПб.: Издательство «Любавич», 2009. – 320 с.: ил. Характеристика персонала Численность общая, человек 886 в том числе: — член-корреспондент РАМН 1 — доктор наук 28 — кандидат наук 79 — специалист с высшим образованием 382 Научно-исследовательская работа Центра Алмазова направлена на реализацию Приоритетного национального здравоохранения, отраслевых, федеральных проекта в сфере и региональных научно- исследовательских программ в области изучения патологических состояний сердечно-сосудистой системы, заболеваний эндокринных органов, крови, ревматических болезней и разработки современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний. В соответствии с генеральной концепцией решения профильной проблемы целью исследований в рамках названных научно- исследовательских программ является: — проведение фундаментальных и прикладных исследований в кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, трансфузиологии и клеточной терапии, ревматологии и эндокринологии; — создание новых технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов; — широкое внедрение результатов научных исследований в практику лечебно-профилактических учреждений для снижения в Российской Федерации заболеваемости и стабилизации смертности от сердечнососудистых заболеваний, заболеваний системы крови, эндокринных органов; — оказание специализированной кардиологической кардиохирургической помощи населению, а высокотехнологичных методов лечения области в также и осуществление эндокринологии, ревматологии и при заболеваниях системы крови; — осуществление подготовки научных, врачебных кадров и среднего медицинского персонала по профилю учреждения для центров высоких медицинских технологий. Приоритетные направления исследований 1. Разработка и внедрение системы оказания помощи больным с артериальной гипертензией, метаболическим синдромом, сахарным диабетом; новых методов диспансеризации населения в организованных и неорганизованных коллективах; создание сети кабинетов доврачебной помощи и профилактики, внедрение высоких информационных и телемедицинских технологий эпидемиологических в популяционных практику скрининговых исследований; изучение и причин развития и разработка новых методов лечения артериальной гипертензии, болезней крови и эндокринных органов. 2. Создание и внедрение системы оказания высокотехнологичной помощи больным с острым коронарным синдромом. Исследования причин атерогенеза, прогрессирования атеросклероза и развития ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Изучение острых и хронических форм ишемической болезни сердца и совершенствование методов их диагностики, лечения и профилактики осложнений. 3. Изучение молекулярно-генетических основ возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний крови, эндокринных органов и ревматических болезней, разработка способов прогнозирования их развития у здоровых лиц, определение индивидуальных подходов к профилактике и лечению болезней сердца, сосудов, эндокринной патологии, крови, ревматических болезней на основе генетических карт больных. Создание новых технологий клеточной терапии этих заболеваний. 4. Разработка новых методов хирургического лечения врожденных и приобретенных пороков сердца, в том числе у новорожденных и детей младшего возраста; хирургической реваскуляризации при ишемической болезни сердца; разработка новых методов противоишемической защиты миокарда при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения и высокотехнологичных работающего методов сердца. диагностики, Разработка новых хирургического и консервативного лечения нарушений ритма и проводимости. Разработка новых способов хирургического лечения болезней эндокринных органов и методов трансфузионной терапии. 5. Совершенствование специализированной научных высокотехнологичной основ помощью управления населению по профилю центра, создание систем информационной поддержки управления качеством оказания лечебно-профилактической помощи на основе высоких информационных и телемедицинских технологий. 6. Разработка новых методов реабилитации больных кардиологического профиля и пациентов с заболеваниями системы крови, эндокринных органов и ревматическими болезнями после консервативного и хирургического лечения. Современное состояние исследований и разработок в области реализации проекта. Новизна предлагаемого подхода по сравнению с известными аналогами. Целый ряд препаратов с экспериментально доказанной кардиопротективной активностью не нашел широкого применения в клинической практике. Это связано с серьезными побочными эффектами. Внутривенное введение сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов приводит к развитию вазодилатации и артериальной гипотензии (Epstein S. E., Kornowski R., Fuchs S., Dvorak H. F. Angiogenesis therapy: amidst the hype, the neglected potential for serious side effects. Circulation 2001; 104(1): 115-119). Системное введение триггера прекондиционирования миокарда брадикинина сопровождается наступлением артериальной гипотензии и бронхоспазма (Cyr M., Eastlund T., Blais C. Jr., Rouleau J. L., Adam A. Bradykinin metabolism and hypotensive transfusion reactions. Transfusion 2001; 41(1): 136-150). Такие эффекты могут быть ослаблены или полностью устранены при направленной доставке. Существуют два метода направленной доставки — пассивный и активный перенос. Пассивный перенос хорошо описан применительно к опухолям. Он происходит за счет выхода лекарственных наночастиц в ткань опухоли вследствие локального повышения проницаемости опухолевых микрососудов (Matsumura Y., Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs. Cancer Res 1986; 46: 6387–6392). Активная доставка лекарственных препаратов в поврежденные ткани основана на маркировании поверхности наночастиц антителами или иными распознающими элементами. Это обеспечивает высокоизбирательное связывание наночастиц с антигенами, экспрессирующимися на поверхности поврежденных клеток (McNeeley K. M., Karathanasis E., Annapragada A. V., Bellamkonda R. V. Masking and triggered unmasking of targeting ligands on nanocarriers to improve drug delivery to brain tumors. Biomaterials 2009; 30(2324): 3986-3995). В качестве носителей лекарственных препаратов в настоящее полимерные время активно мицеллы, изучаются наноэмульсии, липосомы, полимерные фосфолипидные и биодеградируемые наночастицы и дендримеры. Направленной доставке лекарственных препаратов в поврежденный ишемией-реперфузией миокард с целью кардиопротекции в настоящее время посвящено ограниченное количество экспериментальных работ. 1. Способ направленной доставки в поврежденный миокард упакованного в липосомы сосудистого эндотелиального фактора роста за счет присоединения к поверхности липосом моноклональных антител против Р-селектина (Scott R. C., Rosano J. M., Ivanov Z., Wang B., Chong P. L., Issekutz A. C., Crabbe D. L., Kiani M. F. Targeting VEGF-encapsulated immunoliposomes to MI heart improves vascularity and cardiac function. FASEB J 2009; 23(10): 3361-3367). 2. Способ активной направленной доставки АТФ в миокард с помощью липосом, имеющих на своей поверхности моноклональные антитела против миозина (Liang W., Levchenko T., Khaw B. A., Torchilin V. ATP-containing immunoliposomes specific for cardiac myosin. Curr Drug Deliv 2004; 1(1): 1-7). Указанные работы имеют ряд недостатков. 1. Такие носители используются при перманентной ишемии миокарда, не завершающейся реперфузией. Это не соответствует современным стандартам лечения острого коронарного синдрома (Brodie B. R., Webb J., Cox D. A., Qureshi M., Kalynych A., Turco M., Schultheiss H. P., Dulas D., Rutherford B., Antoniucci D., Stuckey T., Krucoff M., Gibbons R., Lansky A., Na Y., Mehran R., Stone G. W., EMERALD Investigators. Impact of time to treatment on myocardial reperfusion and infarct size with primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction (from the EMERALD Trial). Am J Cardiol 2007; 99(12): 1680-1686). 2. Положительный эффект заключается в улучшении сократимости миокарда левого желудочка и уменьшении площади постинфарктного рубца. Однако это связано периинфарктной с зоне, накоплением а не с лекарственных прямым наночастиц предотвращением в гибели кардиомиоцитов в зоне ишемии. 3. Использование моноклональных антител в качестве направляющих лигандов редко позволяет создать воспроизводимый результат. Это связано со специфичностью антител варьируемой от партии к партии. 4. Применение моноклональных антител в качестве направляющего лиганда существенно удорожает технологию производства описанных лекарственных форм. Известен более перспективный способ направленной доставки препаратов в миокард (Takahama H., Minamino T., Asanuma H. et al. Prolonged targeting of ischemic/reperfused myocardium by liposomal adenosine augments cardioprotection in rats. J Am Coll Cardiol 2009; 53(8):709–717). Использовались нагруженные аденозином липосомы с диаметром 134 нм на модели ишемии-реперфузии миокарда у крысы. Применение данного способа сопровождалось гемодинамическими лимитирующим менее эффектами действием, чем и выраженными более выраженным использование побочными инфаркт- эквивалентной дозы свободного аденозина. Описанный способ имеет ряд недостатков. 1. Использование носителей размером более 100 нм сопряжено с их быстрым распознаванием элементами ретикуло-эндотелиальной системы и элиминацией из кровотока (Wang A. Z., Gu F., Zhang L. et al. Biofunctionalized targeted nanoparticles for therapeutic applications. Expert Opin Biol Ther. 2008; 8(8): 1063–1070). 2. Применение липосом в качестве носителей исключает привитие спейсера. Это связано с инкапсуляцией лекарственного препарата в полость носителя. 3. Отсутствие спейсера не дает возможности иммобилизации различных лекарственных препаратов различными методами. Сущность предлагаемой разработки Работа направлена на разработку эффективного способа кардиопротекции за счет направленной доставки лекарственных препаратов. Это достигается тем, что в качестве носителя берутся кремнеземные наночастицы размером 10-15 нм, к которым прививается спейсер. Далее на спейсер иммобилизируется лекарственный препарат одним из трех методов: ковалентное связывание, координационно-ионное взаимодействие, адсорбционная иммобилизация. Положительный эффект от внедрения предлагаемого способа заключается в повышении кардиопротективного эффекта и снижении побочных эффектов комплекса «лекарственный препарат-носитель» на интактные органы и ткани за счет избирательного накопления препарата в патологически измененной ткани после системного введения комплекса «лекарственный препарат-носитель» с минимальным эффектом препарата на интактные органы и ткани и хорошей биодеградацией носителя. Способ осуществляется следующим образом. Для достижения результата проводится модификация поверхности кремнезема аминогруппами по методу хемосорбции 3- аминопропилтриэтоксисилана из газовой фазы в проточном реакторе. Затем проводится синтез спейсера путем обработки аминированного кремнезема раствором симметричного ангидрида 3-(восамино)октановой кислоты в хлористом метилене, деблокирование привитой аминокислоты с помощью муравьиной кислоты и депротонирование в растворе триэтиламина в хлористом метилене. Затем проводится иммобилизация лекарственного препарата с помощью методов ковалентного связывания, координационноионного взаимодействия или адсорбции. Суспензия препарата в гидрохлориде натрия готовится в концентрации 2 мг/мл при помощи ультразвукового диспергатора. Полученная субстанция ампулируется. Разработана технология опытно-промышленного синтеза, использующая данный способ. Права на интеллектуальную собственность Права на интеллектуальную собственность в настоящее время оформлены в виде ноу-хау, идет работа над заявкой на патент на изобретение «Способ кардиопротекции». Конкурентные преимущества Применение наноразмерных транспортеров для направленной доставки лекарственных препаратов в ишемизированный миокард и в опухолевую ткань позволяет обеспечить достижение целого ряда преимуществ, а именно: 1. Уменьшение объема распределения препарата, что является важным конкурентным преимуществом для препаратов, мишенью которых являются только клетки патологического очага. Известно, что многие препараты противоишемического действия реализует свой терапевтический эффект за счет прямого взаимодействия с мембранными рецепторами и внутриклеточными эффекторами клеток ишемизированного миокарда, в первую очередь, кардиомиоцитов. Результатом такого взаимодействия является повышение устойчивости ткани к ишемии за счет оптимизации энергетического метаболизма клеток, блокирования сигнальных путей апопотоза и/или активации ангиогенеза. Системное введение препаратов такого рода сопряжено с целым рядом недостатков. В частности, такой способ введения характеризуется большим объемом распределения препарата и, следовательно, его относительно низкой концентрацией в зоне ишемии-реперфузии миокарда. То же самое применимо к противоопухолевым препаратам. Показано, что объем распределения противоопухолевого препарата доксорубицина гидрохлорида при внутривенном введении варьирует в пределах 700–1100 л/м2. При этом упаковка доксорубицина в покрытые полиэтиленгликолем липосомы, реализованная в технологии производства препаратов Келикс ® и Доксил®, сопровождается уменьшением объема распределения до 0,96–3,85 л/м2. [http://lekmed.ru/lekarstva/antineoplasticheskie/keliks.html]. Прогнозные оценки позволяют утверждать, что реализация технологии направленной доставки кардиопротективных и противоопухолевых препаратов с помощью наночастиц кремнезема и пористого кремния позволить снизить объем распределения в 10-12 раз. 2. Значительное уменьшение частоты возникновения и выраженности побочных эффектов, связанное со снижением объема распределения препаратов при их направленной доставке с использованием наноплатформ. Так, например, применение свободного противоопухолевого препарата антрациклинового возникновением ряда доксорубицина кардиотоксического зачастую эффекта, сопровождается нейтропении, анемии, тромбоцитопении, тошноты и рвоты, диареи, а также язвенного стоматита. Установлено, что встречаемость нарушений функции сердца, т. е. признаков кардиотоксичности, коррелирует с дозой доксорубицина и составляет 3% при дозе 400 мг/м2, 7% при дозе 500 мг/м2 и 18% при дозе 700 мг/м2. Применение липосомального доксорубицина, не покрытого полиэтиленгликолем (препарат МиоцетТМ), сопровождается достоверным уменьшением частоты возникновения поражения сердца, нейтропении, рвоты и диареи [Leonard R. C., Williams S., Tulpule A., Levine A. M., Oliveros S. Improving the therapeutic index of anthracycline chemotherapy: focus on liposomal doxorubicin (Myocet) // Breast. – 2009. – Vol. 18. – №4. – P. 218–224]. При этом терапевтическая эффективность липосомального доксорубицина не уступала таковой свободного доксорубицина. Данное преимущество может быть проиллюстрировано и примером из области направленной доставки лекарственных препаратов в миокард. Системное введение миметика прекондиционирования миокарда аденозина в инфаркт-лимитирующей дозировке сопровождается артериальной гипотензией и брадикардией. Кардиопротективный пептид брадикинин обладает гипотензивным и бронхоконстрикторным действием. Согласно полученным нами данным, иммобилизация брадикинина на поверхности наночастиц кремнезема приводит к ослаблению его негативных эффектов на гемодинамику. 3. Повышение стабильности лекарственных препаратов в кровотоке. Многие молекулы, обладающие выраженной терапевтической активностью, характеризуются крайней нестабильностью при попадании в кровоток и, следовательно, быстро теряют свой эффект. К таким препаратам относятся малая интерферирующая РНК, антисмысловая РНК, некоторые белки и пептиды. Связывание таких препаратов на поверхности наночастицтранспортеров приводит к заметному повышению стабильности действующего начала. Таким образом, предложенный способ направленной доставки способствует повышению стабильности лекарственных препаратов. 4. Уменьшение выраженности побочных эффектов в сочетании с более высокой терапевтической эффективностью позволят обеспечить более высокую приверженность пациентов к терапии лекарственными средствами на основе принципа направленной доставки. С другой стороны, применение этих препаратов будет сопровождаться повышением индекса качества жизни пациентов с ИБС и онкологическими заболеваниями. 5. Многофункциональность и сочетание нескольких механизмов действия. В результате настоящего проекта планируется разработка лекарственных средств для сочетанной фотодинамической терапии опухолей и их направленной химиотерапии. Указанное сочетанное воздействие будет осуществляться, с одной стороны, за счет генерации синглетного кислорода нанокристаллическим кремнием при его облучении светом определенной длины волны, и, с другой стороны, за счет иммобилизации на поверхности того же носителя лекарственных препаратов противоопухолевого действия. Прогнозы позволяют утверждать, что сочетание ФДТ с химиотерапией опухолей позволит обеспечить более выраженный противоопухолевый эффект. 6. Улучшение заболеваний. результатов Направленная лечения доставка ИБС и лекарственных онкологических препаратов и возможность создания более высокого градиента концентрации препарата между патологически измененной и интактной тканью, с одной стороны, и снижение выраженности побочных эффектов с другой стороны, создают предпосылки для улучшения результатов лечения таких социально значимых заболеваний, как ИБС и онкопатология. В частности, ожидается достоверное снижение случаев развития сердечной недостаточности у пациентов с ИБС и увеличение 5-и летней выживаемости у пациентов с онкологическими заболеваниями. Рынок сбыта Рынок лекарственных средств России является частью фармацевтического рынка. Российский рынок лекарственных средств за последние годы стал одним из крупнейших в мире. Лидером роста на российском рынке лекарств сейчас является государственный сегмент рынка, что связано с увеличением государственного финансирования программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО). В рамках этой программы осуществляется обеспечение льготных категорий граждан препаратами, включенными в соответствующий Перечень лекарственных средств. Объем этой части рынка в первом полугодии 2008 года составил 2,51 млрд. долларов, что на 43% выше, чем за аналогичный период прошлого года. Объем коммерческого рынка лекарственных средств в ценах закупки аптек в августе 2008 г. составил 13,6 млрд. руб. (с НДС), что на 18% больше, чем в июле 2007г. Как известно, лекарственные препараты реализуются через сети аптечных пунктов. Аптечный рынок 2008 года развивался под знаком небывалого роста, причем рост происходит не столько за счет подорожания, сколько за счет увеличения продаж. Так, с января по июнь 2008 года объем коммерческого рынка ГЛС (готовых лекарственных средств) увеличился на 21% к аналогичному периоду 2007 года и составил 109 млрд. руб. Если в предыдущие годы продажи упаковок снижались, то в 2008 году только за 6 месяцев выросли на 14%. Средняя стоимость упаковки за январь–июнь 2008 года выросла на 6,6% по сравнению с этим же периодом 2007 года и составила около 55 рублей. Структура рынка по ценовым категориям в августе 2008 года изменилась в пользу сегмента препаратов от 50 до 150 руб. Наиболее емкими являлись сегменты препаратов с ценой от 50 до 150 руб. за упаковку (37,3% рынка) и от 150 до 500 руб. за упаковку (32,6%). ТОП препаратов по группам по итогам 2007 - 2008 гг. показывает, что фармацевтический рынок препаратов для лечения сердечно-сосудистой системы составляет 11—12% всего рынка лекарственных препаратов, продаваемых в РФ, и продолжает расти, что дает основания предполагать о растущей емкости рынка кардиопротекторов. Оценка потребительского рынка позволяет утверждать, что продукт будет востребован, ввиду его эффективности, обусловленной принципиально новой технологией — адресной доставкой лекарственных средств. Поскольку разрабатываемый продукт на сегодняшний день не имеет аналогов, для реализации инновационного проекта выбрана «нишевая» стратегия. Сбыт продукции планируется осуществлять через аптечную сеть Санкт-Петербурга, используя каналы, налаженные действующим производством на котором будет производиться продукт. Порядок коммерциализации результатов разработки Проект рассчитан на пятилетний срок при субсидировании в размере 6000000 рублей и выпуске продукции на четвертом году в количестве 500 тыс. штук и на пятом году — 2000 тыс. штук. Цена единицы продукции — 500 рублей. Объем выручки от реализации продукции на четвертом году реализации проекта— 250 млн. руб., на пятом году— 1000 млн. руб. Ставка дисконтирования принята равной 1 (риск на уровне среднего по рынку). Укрупненная ставка налоговых отчислений принята равной 20% цены продукции. Затраты на сырье и оборудование при выпуске продукции составляют 25 %, на заработную плату и начисления на заработную плату 17% от объема выручки. Финансовая схема проекта приведена в таблице 1. Таблица 1 — финансовая схема проекта (тыс. руб.). Финансовые потоки Выручка Затраты на лицензирование Налоговые отчисления Затраты на сырье Затраты на заработную плату и начисления на заработную плату Затраты на рекламу Субсидии 2009 — 2010 — 2011 — 2012 250000 2013 1000000 — — 1000 — — 50000 62500 200000 250000 42500 200 — 170000 200 — 300 700 700 700 1100 1100 1000 200 2000 200 3000 В настоящее время проект находится на незавершенной стадии НИОКР. Предстоят доклинические, клинические испытания и лицензирование. Основные технические риски проекта и стратегии их снижения приведены в таблице 2. Таблица 2 — технические риски проекта. Технические риски Проведение и более раннее завершение аналогичных разработок отечественными или зарубежными специалистами; опережение заявителей настоящего проекта в патентовании лекарственных средств и технологии их производства; неполное подтверждение эффективности положенных в основу проекта научно-технических концепций. Отсутствие достоверного преимущества использования разработанных лекарственных средств в сравнении со стандартной терапией ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний; получение данных о наличии негативных побочных Стратегия снижения Интенсификация НИР и ОКР по разработке новых лекарственных средств и экспериментальному подтверждению их безопасности и эффективности; привлечение к работе по патентованию высококвалифицированных специалистов; получение международных патентов. Тщательный анализ результатов экспериментальных и доклинических исследований; выполнение пилотных исследований эффективности и безопасности разработанных лекарственных средств; корректировка технологии эффектов применения разработанных лекарственных средств, ограничивающих их использование в клинической практике. Получение отказа в регистрации лекарственных средств в результате несоответствия параметрам качества, безопасности и эффективности. производства продукта после получения отрицательных результатов на доклиническом этапе или на I фазе клинического исследования. Качественная организация и проведение доклинических и клинических исследований разработанных лекарственных средств; проверка воспроизводимости результатов исследований по эффективности и безопасности лекарственных средств; тщательная отработка документации, передаваемой надзорным органам для получения разрешения на применение лекарственных средств. Невозможность адекватного Стратегия снижения этих рисков подбора основана на: 1) проведении с высококвалифицированных кадров первых месяцев реализации проекта для производства лекарственных разумной кадровой политики, средств; недофинансирование целью которой должно являться строительно-монтажных и пускопредоставлении наладочных работ по введению квалифицированным кадрам всех производственной линии в уровней адекватной их эксплуатацию; возникновение квалификации и опыту заработной трудностей при масштабировании платы; 2) квалифицированном производства. администрировании ведущихся строительно-монтажных и пусконаладочных работ; 3) привлечении дополнительных средств, необходимых для реализации проекта. Неполучение лицензии на Тщательная проработка производство лекарственных документации, передаваемой средств; невозможность реализации надзорным органам для получения маркетингового плана; низкая лицензии на производство рентабельность организованного лекарственных средств; проведение производства и невозможность маркетинговых исследований и выполнения графика возврата прогнозирование доходности инвестиций. проекта; реальное ценообразование, направленное на максимальную доходность проекта. Состояние и источники инвестирования в реализацию проекта НИОКР проводится на базе научно-исследовательской лаборатории нанотехнологий Института экспериментальной медицины ФГУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова Росмедтехнологий», где уже ведутся разработки в рамках научно-исследовательской работы «Исследование биосовместимости суспензий кремнеземных и углеродных наночастиц, а также изучение биораспределения исходных наночастиц и наночастиц с направляющим лигандом» и на базе ООО «Кардиопротект», в рамках проекта по программе СТАРТ «Разработка способов направленной доставки лекарственных препаратов из группы кардиопротекторов в ишемизированную зону сердца» (государственный контракт №6492р9131 от 20.01.2009, финансирование 1 млн. руб.). Предстоящие затраты по проекту В настоящее время проект развивается за счет собственных средств. Плановые затраты по проекту приведены в таблице (финансовая схема проекта).
