ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ И ИНГИБИТОРОМ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ПОКАЗАТЕЛИ
advertisement
На правах рукописи ЕГОРКИНА Наталья Владимировна ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОМ И ИНГИБИТОРОМ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ПОКАЗАТЕЛИ РИГИДНОСТИ АРТЕРИЙ ПРИ ОСЦИЛЛОМЕТРИЧЕСКОМ ИЗМЕРЕНИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 14.01.05 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России» Научный руководитель: доктор медицинских наук Владимир Михайлович Горбунов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Владимир Павлович Мазаев доктор медицинских наук Яна Артуровна Орлова Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов (г. Москва). Защита состоится «____»____________2011г. в _____ч докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при на заседании Совета по защите ФГУ «Государственный научно- исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России» (101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10). С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ Автореферат разослан «___________»___________________2011г. Ученый секретарь Диссертационного совета Кандидат медицинских наук Н.В. Киселева 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ РКНПК – Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс АГ – артериальная гипертония АГП – антигипертензивный препарат АГТ – антигипертензивная терапия РМОАГ – Российское медицинское общество по артериальной гипертонии АД – артериальное давление САД – систолическое артериальное давление АД кл – клиническое артериальное давление СД – сахарный диабет β-АБ – β-адреноблокатор СКАД – самоконтроль артериального давления ВНОК – Всероссийское кардиологов Научное Общество СРПВ – скорость распространения пульсовой волны ГБХ – гипертония белого халата ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ГНИЦ ПМ – исследовательский медицины ССО – сердечно-сосудистые осложнения Государственный научноцентр профилактической ССР – сердечно-сосудистый риск ГХС – гиперхолестеринемия ст. – степень ДАД – диастолическое артериальное давление ФР – факторы риска ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ЧСС – частота сердечных сокращений AIx – индекс аугментации ИБС – ишемическая болезнь сердца ASI – амбулаторный индекс ригидности ИМ – инфаркт миокарда CAFÉ – исследование Conduit Arteries Function Evaluation ИР – инсулинорезистентность dP/dtmax – максимальная скорость нарастания пульсовой волны в артерии по времени ИС – индекс сглаживания, ИСАГ – изолированная артериальная гипертония систолическая HASI – амбулаторный индекс ригидности, вычисленный по результатам самоконтроля артериального давления ЛЖ – левый желудочек МИ – мозговой инсульт PTT1 – время распространения пульсовой волны, измеренное от max зубца R-ЭКГдо заметного начала пульсовой волны на сфигмограмме ОС – общая смертность ОХС – общий холестерин PTT2 – время распространения пульсовой волны, измеренное на основании идентификации в записи сфигмограммы отражения от бифуркации аорты ПВ – пульсовая волна ПАД – пульсовое артериальное давление ПОМ – поражение органов-мишеней 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. АГ по-прежнему остается самым распространенным и социально значимым ССЗ. По данным отечественных эпидемиологических исследований стабильно повышенное АД имеют до 40% взрослого населения России, и по этому показателю АГ опережает все другие ССЗ вместе взятые (С.А. Шальнова и соавт., 2006). Социальная значимость данного заболевания определяется не только большой распространенностью, но и высоким риском развития ССО, ведущими из которых являются МИ и ИМ. Частота МИ с летальным исходом ставит Россию на первое место в списке самых неблагополучных по этому показателю стран. Именно поэтому, декларированная во всех Рекомендациях (2007 РМОАГ и ВНОК 2008) главная цель лечения больных АГ – максимальное снижение риска ССО и смертности – для России становится особенно актуальной. В настоящее время наряду с основными кардиоваскулярными ФР, такими как АГ, возраст, курение, ГХС, СД, ИР рассматривается и такой показатель, как ригидность (синоним – жесткость) артерий. Ригидность артерий определяют как свойство, обратное эластичности - способности артерии изменять свой объем в ответ на увеличение АД (Laurent S, 2009). Повышение ригидности артерий может предшествовать возникновению ССО и наблюдается при атеросклерозе, у лиц пожилого возраста и пациентов с АГ. Многочисленные исследования (Laurent S et al, 2001; Boutouyrie P et al, 2002) указывают на то, что высокая ригидность артерий является независимым фактором ССР: повышается риск МИ (в т.ч. летального), ИБС (в т.ч. фатальных форм), расслаивающей аневризмы аорты, ОС от ССО. В вышеупомянутых исследованиях была выявлена высокая корреляция между показателями ригидности артерий и развитием ССО у пациентов с АГ как в группах с высоким риском (с учетом возраста, пола, АД, уровня ОХС, курения, СД), так и в группах с низким риском развития ССО. Таким образом, было показано важное и независимое прогностическое значение обсуждаемого комплекса параметров. Отдельной проблемой является оценка влияния различных групп АГП на параметры ригидности артерий. Известно большое число работ, проведенных на эту тему, что позволяет сделать некоторые обобщения. В целом АГТ приводит к улучшению показателей ригидности артерий, что может оказаться важным фармакодинамическим свойством АГП (Asmar R et al, 2001; Ichihara A et al, 2003). Для ИАПФ и ААР наиболее характерно снижение СРПВ (Asmar R et al, 2001; Raizer M et al, 2003), а также AIx (Polónia J et al, 2003). β-АБ характеризуются меньшим влиянием на СРПВ и неоднозначным 4 влиянием на AIx, вплоть до условного ухудшения этого показателя на фоне лечения (Asmar R et al, 2001; Polónia J et al, 2003). В то же время не только АГП из различных групп, но и различные поколения АГП из одной группы могут отличаться по особенностям своего эффекта, что требует дальнейшего изучения (Mahmud A et al, 2008). В этой связи появилась необходимость расширения арсенала доступных, легких в использовании, неинвазивных методов, дающих возможность выявлять начальные изменения ригидности артерий при АГ и оценивать динамику этих изменений на фоне АГТ. Весьма перспективным представляется осциллометрическое измерение. Имеются предварительные данные о надежности данного метода и сопоставимости полученных с его помощью результатов с данными эталонных измерений (Рогоза А.Н. и соавт. 2007, Рогоза А.Н. и соавт. 2010). Вместе с тем, остаются малоизученными многие принципиальные вопросы, связанные с практическим применением осциллометрического метода измерения параметров ригидности артерий: надежность, воспроизводимость исходных данных, информативность в оценке АГТ. Изучение этих характеристик метода на примере АГП с различным механизмом действия в контролируемом исследовании представляется весьма актуальной задачей. Цель исследования: Изучить возможности осциллометрического измерения показателей ригидности артерий для оценки вазопротективной эффективности АГТ ИАПФ и β-АБ. Задачи исследования: 1. Оценить воспроизводимость измерения показателей ригидности артерий исходно и в процессе лечения. 2. Изучить динамику этих параметров на фоне терапии ИАПФ и β-АБ. 3. Сопоставить результаты измерений PТТ2, AIх, ASI, dP/dtmax с результатами длительного СКАД. 4. Определить возможности длительного СКАД в оценке эффективности АГТ. Научная новизна. Впервые в России выполнено комплексное изучение диагностических возможностей осциллометрического измерения параметров ригидности артерий: всесторонне информативность изучена воспроизводимость этих показателей, а также в процессе АГТ. Показана независимая информативность PTT2, пропорционального СРПВ, в оценке АГТ при сопоставлении с результатами длительного СКАД. В условиях рандомизированного, перекрестного исследования изучено влияние β5 АБ атенолола и ИАПФ лизиноприла на различные показатели ригидности артерий. Впервые изучено влияние АГТ на HASI. Практическая значимость. Подробно изучены возможности и ограничения осциллометрического метода измерения параметров ригидности артерий в оценке АГТ. Разработаны новые методы анализа данных СКАД, полученных при длительном наблюдении в течение 4-недельного контрольного периода. Внедрение. Применяемый в исследовании осиллометрический метод измерения параметров артериальной ригидности используется отделом первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний ГНИЦ ПМ. Данная методика может быть внедрена в кардиологическую практику в амбулаторно-поликлинических условиях и в клинических исследованиях АГП. Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы. Материалы были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2007 г. (Москва), Юбилейной Научно-Практической Конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» в 2008г., ХХ Европейском конгрессе по АГ в 2010г. (Осло), а также на XVIII Конгрессе «Человек и лекарство), 2011. Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ 21 октября 2010г. Диссертация рекомендована к защите в Диссертационном совете Центра. Структура и объем работы: диссертация изложена на 95 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы, статистический анализ, результаты исследования, обсуждение), выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 105 источников: 25 отечественных и 80 иностранных, иллюстрирована 16 таблицами, 12 рисунками. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика материала. Проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное исследование с участием 30 пациентов. Рандомизация проводилась методом случайных чисел. Критериями включения в исследование служили: Возраст 30 - 60 лет. АГ 1-2 ст. с уровнем АД > 140/90 мм.рт.ст. и ≤ 180/110 мм.рт.ст. Стабильный характер АГ, верифицированный с помощью СКАД в течение 1 нед, усредненное по данным всех измерений значение АД > 135/85 мм рт.ст. Наличие информированного согласия пациента. 6 Критерии исключения: Противопоказания к приему изучаемых препаратов. Невозможность временной отмены АГТ. ГБХ. ИСАГ. Регистрация разовых значений АД ≥ 200/120 мм рт.ст. любым методом измерения. Серьезные нарушения ритма и проводимости, препятствующие точному осциллометрическому измерению АД. Вторичный характер АГ, АГ 3 ст. Выраженные клинические проявления атеросклероза. Наличие тяжелых хронических заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии. Отказ от участия в исследовании. Протокол исследования: Исследование состояло из двух 4-недельных периодов активной терапии (для каждого препарата) и двух контрольных периодов: 4-недельного - перед приемом первого препарата (I) и 2-недельного - перед приемом второго препарата (II). Во время контрольных периодов допускался прием короткодействующих АГП. По завершении первого контрольного периода каждый из пациентов в случайном порядке получал лизиноприл в дозе 10-20 мг/сут дважды в сут: утром и вечером или атенолол в дозе 50-100 мг/сут дважды в сут: утром и вечером. Начальная доза препарата была назначена в зависимости от исходного уровня АД. Критериями оценки эффективности являлись данные СКАД в течение 1 нед при целевых средних значениях 135/85 мм рт.ст. и клиническое измерение - АД ≤ 140/90 мм рт.ст. В случае неэффективности по результатам любого из методов исходная доза АГП увеличивалась вдвое. По окончании первого курса терапии была проведена постепенная отмена АГП с уменьшением дозировки и кратности приема с последующим 2-недельным контрольным периодом, после которого пациент получал второй курс терапии другим АГП. Курс терапии вторым АГП (лизиноприл заменялся на атенолол и наоборот) проводился по аналогичной схеме (рисунок 1). В специально выделенные дни пациентам были 7 раз измерены параметры артериальной ригидности: через 1 и через 2 нед после включения в программу - исходный уровень, дважды во время каждого курса активной терапии и однократно во втором контрольном периоде (рисунок 1). 7 Самоконтроль артериального давления Измерение параметров артериальной ригидности ЛИЗИНОПРИЛ 10-20 мг I контрольный АТЕНОЛОЛ 50-100 мг контрольный АТЕНОЛОЛ 50-100 мг период 1 II ЛИЗИНОПРИЛ 10-20 мг период 2 4 5 7 8 10 11 13 14 - коррекция дозы - рандомизация Рис. 1 Схема дизайна исследования Методы. Клиническое измерение АД выполняли стандартным откалиброванным анероидным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт.ст. в положении сидя после 5 мин отдыха, 3 раза с минутными интервалами на каждом визите к врачу. СКАД. Пациенты выполняли СКАД с помощью соответствующего международным стандартам точности, автоматического электронного тонометра (AND UA – 767PC, Япония), снабженного функцией памяти, по заранее оговоренным правилам и в определенном режиме. АД всегда измерялось в положении сидя, на одном и том же плече рабочей руки, после 5-минутного отдыха, с 1 – 2-минутным интервалом между измерениями. Больные проводили по три измерения АД утром после пробуждения (до завтрака и приема препарата) и вечером перед сном. По результатам полученных данных рассчитывали усредненные значения, а также специальные показатели: ИС вычисляли как величину обратную коэффициенту вариации среднесуточных эффектов АГП. Для расчета среднесуточных эффектов результаты СКАД, полученные на фоне АГТ были сопоставлены с соответствующими результатами первого контрольного периода (В.М. Горбунов и соавт., 2007). НASI рассчитывался как 1 - K, где K - коэффициент наклона линейной регрессии ДАД к САД (Stergiou G et al, 2010). PТТ2, AIх, ASI, dP/dtmax были осциллометрических измерений прибора BPLab v.2.0. 8 рассчитаны на основании Под временем распространения пульсовой волны Pulse Transit Time, РТТ понимается время, прошедшее с момента открытия клапана аорты до заметного начала роста давления крови в конкретном участке артерии - начало фронта ПВ. Определение РТТ2 основано на идентификации в записи сфигмограммы отражения от бифуркации аорты. Длина пути отраженной волны отличается от длины пути прямой на удвоенную длину ствола аорты L. При этом за измеряемую величину принимают запаздывание отраженной волны (рисунок 2). Рис. 2 Отражение ПВ от бифуркации аорты При обработке осциллограмм вычисляется AIх, представляющий разницу между вторым и первым систолическими пиками, выраженную в процентах по отношению к ПАД в аорте (рисунок 3). AIх =(В-А) / ПАД х 100%, B A Ï ÀÄ где А и В амплитуды соответственно прямой и отраженной составляющих Рис. 3 Форма пульсации у пациентов с эластичными артериями dP/dtmax измерялась как максимальная производная АД в артерии по времени, определенная на основании анализа единичной супрасистолической сфигмограммы, т.е. 9 зарегистрированной при уровне давления в манжете выше САД (рисунок 4). Единицей измерения являлись мм рт. ст. в сек. Этот показатель отражает как ригидность артерий, так и сократительную способность миокарда. Рис. 4 Максимальная скорость нарастания АД ASI вычисляется по форме осциллометрического «колокола». Для этого сначала определяется поверхность кривой от максимальной амплитуды до уровня в 80% от максимума. Затем высчитывается участок от этой поверхности, где величина колебаний не превышает 5 %. Полученный результат умноженный на 10, составляет величину ASI (рисунок 5). Показатель отражает ригидность преимущественно периферических артерий. Рис.5 Косвенный метод вычисления ASI Осциллометрическое измерение проводилось после 10-минутного отдыха в комфортных условиях, трижды, с перерывами между измерениями в 2 мин, в положении пациента сидя. За 3 ч до исследования был исключен прием кофе и пищи, пациент не употреблял алкоголь в течение 10 ч до измерений. Прибор подключался к компьютерному блоку, результаты выводились на экран монитора. Статистический анализ данных Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялся исходно в пакете Microsoft Office, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, стандартные отклонения и стандартные ошибки рассчитывались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с 10 использованием процедуры PROC GLM использовался для оценки эффектов лечения на непрерывные показатели СКАД и показатели прибора BPLab; в качестве основных эффектов рассматривались индивидуум, препарат, доза, серия измерений, реплика. Использовались стандартные критерии значимости: χ², t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Индивидуальная информативность признаков в оценке эффекта АГТ определялась в процедуре дискриминантного анализа расстояния Махалонобиса (К.Рао, 1998) и t-критерия. Совместная информативность оценивалась с помощью логистического регрессионного анализа (процедура PROC LOGISTIC). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Были рандомизированы 30 пациентов: 17 мужчин и 13 женщин, средний возраст больных составил 53,2±5,8 лет, средняя продолжительность АГ - 3,3±2 года. Все включенные больные закончили исследование. Группы, начавшие лечение с лизиноприла или атенолола, достоверно не отличались по исходным клиническим, анамнестическим, социальным и демографическим данным. Обе группы достоверно не отличались по исходным данным артериальной ригидности и уровню АД кл. Результаты рандомизации пациентов представлены в таблице 1. Таблица 1 Результаты рандомизации пациентов по группам Параметры Группа Группа “лизиноприла” “атенолола” Пол мужчины женщины Возраст Рост Вес «Стаж» АГ САД кл. мм рт.ст. ДАД кл. мм рт.ст. ЧСС кл. удары в минуту Среднее АД кл. мм рт.ст. PTT2 мсек dP/dtmax мм рт.ст./сек ASI AIx % HASI 8 7 9 6 51,1 ± 1,5 172,6 ± 2,1 83,1 ± 3,0 3,2 ± 0,5 154,9 ± 2,6 96,5 ± 1,4 79,2 ± 2,5 116,0 ± 1,5 106,7±4,4 458,4±36,4 30,9±1,8 -9,5±6,0 0,48±0,02 55,2 ± 1,5 172,9 ± 2,1 85,1 ± 3,0 3,4 ± 0,5 157,6 ± 2,6 95,5 ± 1,4 76,3 ± 2,5 116,2 ± 1,5 95,7±4,4 551,7±36,4 35,2±1,8 -6,2±6,0 0,52±0,02 Значение р Р = 0,054 Р = 0,911 Р = 0,641 Р = 0,859 Р = 0,473 Р = 0,625 Р = 0,422 Р = 0,928 P = 0,088 P= 0,081 P = 0,116 P =0,699 P= 0,0973 Примечание: “лизиноприл”–исходные параметры в группе пациентов, начинавших терапию с приема лизиноприла. “атенолол” – исходные параметры в группе пациентов, начинавших терапию с атенолола. 11 Воспроизводимость результатов. Наличие повторных измерений без АГТ (2 контрольных периода) дало возможность предварительно оценить воспроизводимость показателей. Были сопоставлены результаты измерений АД и артериальной ригидности в течение третьей и четвертой нед первого контрольного периода - исходный уровень данных и во втором контрольном периоде. Достоверные различия были выявлены для данных клинического измерения АД на третьей и последующих нед, что можно объяснить тревожной реакцией пациентов на первые посещения врача, а также регрессией к среднему. Отмечалось также достоверное спонтанное увеличение dP/dtmax. Достоверной динамики других показателей, в том числе основных для изучаемого метода характеристик AIx и РТТ2 не наблюдалось. Для более подробного изучения воспроизводимости данных оценивались источники дисперсии: собственная ошибка и межиндивидуальная вариабельность. Чем меньше процент собственной ошибки, тем выше воспроизводимость показателя (таблица 2). Таблица 2 Сравнительная воспроизводимость основных показателей (%) Показатели “Ошибка” в пределах САД кл мм рт.ст ДАД кл мм рт.ст ЧСС кл уд в мин АД ср кл мм рт.ст ПАД кл мм рт.ст САД BPLab мм рт.ст ДАД BPLab мм рт.ст ЧСС BPLab уд в мин АД ср BPLab мм рт.ст ПАД BPLab мм рт.ст САД СКАД мм рт.ст ДАД СКАД мм рт.ст ЧСС СКАД мм рт.ст АДср СКАД мм рт.ст ПАД СКАД мм рт.ст HASI СКАД PTT2 мсек dP/dtmax мм рт.ст./сек ASI AIx % 22,6% 36,2% 30,7% 25,8% 35,6% 34,8% 40,1% 43,7% 40,1% 45,1% 34,8% 40,2% 43,7% 40,1% 45,1% 45,0% 66,5% 48,9% 49,4% 60,4% Межиндивидуальная вариабельность в пределах 31,7% 30,4% 30,3% 31,6% 29,7% 36,7% 40,7% 24,1% 36,3% 33,3% 36,7% 40,7% 24,1% 36,3% 33,3% 48,5% 17,7% 29,7% 30,5% 27,3% Примечание: BPLab - показатели, полученные с помощью прибора BPLab СКАД - показатели, полученные методом СКАД Наибольший процент ошибки отмечен при анализе AIx, что свидетельствует о 12 самой низкой воспроизводимости из всех изученных показателей. Воспроизводимость показателей dP/dtmax характеристик и ригидности ASI превосходила артерий (PTT2, воспроизводимость AIx) и примерно «стандартных» соответствовала воспроизводимости HASI. Наилучшей воспроизводимостью отличались показатели АДкл. Оба АГП оказывали достоверный антигипертензивный эффект по данным всех использовавшихся методов и закономерно влияли на показатели ригидности артерий (таблица 3). Таблица 3 Динамика основных изученных показателей в двух группах лечения Параметры (М±m) М±m исходно М±m на лечении лизиноприлом М±m на лечении атенололом САД кл мм рт.ст 147,6±0,4 131,5±0,6 *** 133,7±0,8 *** ДАД кл мм рт.ст АДср кл мм рт.ст ПАД кл мм рт.ст ЧСС кл уд в мин САД BPLab мм рт.ст ДАД BPLab мм рт.ст АДср BPLab мм рт.ст ПАД BPLab мм рт.ст ЧСС BPLab уд в мин САД СКАД мм рт.ст ДАД СКАД мм рт.ст АДср СКАД мм рт.ст ПАД СКАД мм рт.ст ЧСС СКАД уд в мин PTT2 мсек dP/dtmax мм рт.ст./сек ASI AIx % HASI СКАД 91,7±0,3 110,3±0,3 55,9±0,3 77,4±0,4 152,4±0,8 99,2±0,6 129,7±3,7 53,2±0,6 73,2±0,5 144,3±0,3 89,3±0,2 107,3±0,2 54,9±0,2 70,9±0,2 88,4±1,1 651,4±10,5 37,4±0,5 -9,5±1,3 0,56±0,04 85,3±0,4 *** 100,7±0,4 *** 46,2±0,5 *** 77,5±0,6 (р=0,9) 132,7±1,0 *** 88,2±0,7 *** 107,0±4,5 *** 44,5±0,7 *** 73,7±0,6 (р=0,4601) 134,1±0,3 *** 83,0±0,2*** 99,7±0,2*** 51,1±0,2*** 71,0±0,2 (р=0,6284) 89,1±1,4(p=0,68) 566,3±12,9 *** 30,2±0,6*** -19,9±1,6 *** 0,48±0,04 (p=0,1908) 85,1±0,6 *** 101,3±0,6 *** 48,6±0,7 *** 60,5±0,8 *** 141,3±1,6 *** 92,1±1,3 *** 115,7±7,6 (р=0,0982) 49,2±1,2 ** 62,0±1,0 *** 133,2±0,3*** 81,9±0,2*** 98,7±0,2*** 51,3±0,2*** 61,5±0,2*** 104,1±1,2 *** 509,5±11,3*** 33,5±0,5 *** -7,6±1,4 (p=0,333) 0,46±0,04 (p=0,1249) Примечание: BPLab - показатели, полученные с помощью прибора BPLab;СКАД - показатели, полученные методом СКАД;* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 АIx статистически значимо улучшался на фоне терапии лизиноприлом, а показатель PTT2 достоверно увеличивался на лечении атенололом. Однако AIx на фоне приема атенолола значимо увеличивался, что можно рассматривать как ухудшение. Показатели ASI и dP/dtmax закономерно уменьшались на фоне приема АГП. Статистически недостоверные изменения HASI при отдельном анализе по группам оказались достоверными при суммарном рассмотрении эффекта обоих АГП, что подтвердили результаты дискриминантного анализа. 13 Оценка равномерности антигипертензивного эффекта. Для оценки равномерности эффекта обоих препаратов рассчитывался ИС по данным СКАД. Значения ИС для САД/ДАД составили 1,4/1,1 при лечении лизиноприлом и 1,6/1,5 - атенололом. Равномерный антигипертензивный эффект обоих АГП сохранялся в течение всего срока наблюдения (рисунки 6 и 7). Не было отмечено ритмических колебаний эффективности препарата (“эффект ускользания”, описанный специалистами РКНПК). Рис.6. Динамика САД по данным СКАД за время лечения. Рис. 7. Динамика ДАД по данным СКАД за время лечения. Индивидуальная информативность показателей. Под информативностью показателей понимали возможность на их основании различить 2 класса данных: исходные и результаты лечения. Результаты были 14 ранжированы на основании расстояния Махаланобиса и t-критерия. Исходные значения ИС были получены на основании сопоставления результатов первого и второго контрольных периодов. Достоверные значения t-критерия превышают 1,96 (таблицы 4 и 5). Таблица 4 Информативность показателей АД и артериальной ригидности по данным разовых измерений Показатель Исходно На лечении t-критерий (абсолютные величины) САД BPLab мм рт.ст ДАД BPLab мм рт.ст АД ср BPLab мм рт.ст ПАД BPLab мм рт.ст ЧСС BPLab уд в мин РТТ2 мсек dP/dtmax мм рт.ст/с ASI AIx% 152,4±1,7 99,2±1,3 123,0±1,6 53,2±1,1 73,2±1,5 88,4±2,7 651,4±20,6 37,4±0,9 -9,5±3,6 136,0±1,2 89,6±0,9 109,2±1,1 46,4±0,8 68,5±1,1 96,1±1,9 539,8±14,6 31,6±0,6 -14,8±2,5 7,8 5,9 7,1 5,0 2,5 2,3 4,4 5,4 1,2 Таблица 5 Информативность показателей СКАД Показатель ИС САД СКАД ИС ДАД СКАД ИС АДср СКАД ИС ПАД СКАД ИС ЧСС СКАД HASI СКАД Исходно -0,1±0,2 0,4±0,2 0,1±0,2 -0,2±0,2 -0,1±0,2 0,54±0,02 На лечении 1,5±0,2 1,3±0,2 1,6±0,2 0,54±0,2 0,9±0,1 0,47±0,02 Т-критерий (абсолютные величины) 5,9 3,5 5,1 2,5 3,9 2,5 Из показателей ригидности артерий наибольшей статистически достоверной информативностью характеризуются ASI и dP/dtmax, они сопоставимы с информативностью ПАД и даже ДАД по данным СКАД и прибора BPLab. Информативность PTT2 и специфического показателя HASI статистически достоверна, но уступает информативности ASI и dP/dtmax, а также параметрам АД, измеренным с помощью прибора BPLab. Высокой информативностью характеризуется ИС СКАД. Совместная информативность показателей. Совместная информативность предполагает способность признаков давать статистически достоверную дополнительную информацию об эффекте АГП. Все показатели были включены в модель логистической регрессии с пошаговым отбором. 15 Были проанализированы следующие группы признаков: параметры ригидности артерий, клиническое АД показатели СКАД. В результате были отобраны два показателя (табл. 6). Таблица 6 Совместная информативность параметров артериальной ригидности и АД Показатель САД СКАД РТТ2 Оценка параметра -0,11±0,03 0,06±0,02 Значение χ²Вальда 17,6 7,73 P 0,0001 0,005 Таким образом, показатель PTT2 является независимо информативным в оценке эффекта АГТ. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ До недавнего времени единственным доступным критерием оценки эффективности лечения АГ являлось традиционное измерение АД. В связи с возросшим интересом к профилактике ССО в целом и таких осложнений АГ, как МИ и ИМ в частности, в настоящее время все большее внимание уделяется оценке ПОМ АГ. В этой связи актуальными становятся вопросы своевременной диагностики этих признаков, а также изучение возможностей позитивного воздействия АГП на органы-мишени как наряду с антигипертензивным эффектом, так и независимо от него. В настоящее время сформировались новые, более высокие требования к современным АГП, которые должны не только эффективно снижать АД, но и оказывать ангио- и органопротективное действие. В настоящее время несмотря на наличие методов, признанных эталонными и рекомендованных к широкому использованию, продолжается поиск новых способов оценки ригидности артерий, изучение объективной ценности предоставляемых ими данных. В этой связи вызывает интерес осциллометрический метод, позволяющий измерять параметры ригидности артерий путем специальной обработки осциллограмм. Среди несомненных преимуществ метода необходимо отметить доступность, неинвазивность, простоту применения; прибор компактен, не требует наложения электродов, измерения легко выполнимы, в связи с чем он может быть использован как в эпидемиологических исследованиях, так и в амбулаторной практике в качестве скринингового метода для пациентов с АГ. 16 О надежности прибора можно судить путем оценки воспроизводимости результатов, а также сопоставляя полученные данные с результатами измерения эталонными методами. Ценными с методологической точки зрения являются данные, полученные специалистами РКНПК: достоверная корреляционная связь (r=0,45) между показателем PTT1 - одним из вариантов определения времени распространения ПВ и СРПВ, измеренной прибором Vasera VS-1000; взаимосвязь значений AIx, измеренных приборами Sphygmocor и BPLab на лучевой и плечевой артериях (r=0,82); весьма высокая корреляция между величинами центрального АД, измерявшегося этими же двумя приборами (r=0,94). Согласно предварительным данным, параметры ригидности артерий, измеренные прибором BPLab, взаимосвязаны с наличием ССО в анамнезе у пожилых больных. Другим подходом воспроизводимости к изучению результатов. надежности Воспроизводимость метода изучали является прежде анализ всего по сопоставлению результатов в I контрольном периоде через 1 и через 2 нед после включения в исследование и во II контрольном периоде после первого курса лечения, через 2 нед после отмены терапии. Данные свидетельствуют о хорошей воспроизводимости результатов ввиду статистически незначимых различий между всеми тремя временными «точками». В прошлом в работах по изучению СМАД таким же способом изучалась воспроизводимость показателей до назначения АГТ. Отсутствие достоверных различий между среднегрупповыми значениями трактовалось как свидетельство надежности метода. В представленном исследовании после 4-недельного курса терапии и 2-недельного периода отмены показатели вернулись к исходному уровню, что свидетельствует о хорошей воспроизводимости данных вне зависимости от группы применяемых АГП. Таким образом, метод дает возможность зарегистрировать динамически обратимые изменения ригидности артерий, например связанные с улучшением эндотелиальной функции. В то же время, возврат изученных показателей к исходному уровню после отмены АГТ позволяет надеяться, что осциллометрическое измерение ригидности, позволит надежно которые, ремоделированием зарегистрировать при сосудов лечении и не и более лизиноприлом зависеть 17 устойчивые могут полностью быть или изменения связаны напрямую с от антигипертензивного эффекта. Более тонким способом изучения воспроизводимости является анализ источников дисперсии индивидуальных данных. Метод дает возможность зарегистрировать собственную ошибку показателей. Чем больше процент собственной ошибки, тем хуже воспроизводимость. Воспроизводимость dP/dtmax и ASI превосходила воспроизводимость «стандартных» показателей PTT2, AIx ригидности артерий и примерно соответствовала воспроизводимости ПАД, измеренного методом СКАД и с помощью прибора BPLab. Полученные результаты, вероятно, можно объяснить тем, что первые 2 признака являются непосредственным результатом осциллометрического измерения, а PTT2, AIx – параметрами косвенного определения на основе программного обеспечения. Следовательно, надежность измерения последних, особенно AIx, в значительной степени зависит от характеристик программного обеспечения. В целом, воспроизводимость измерения показателей ригидности артерий осциллометрическим методом можно оценить как вполне удовлетворительную. Для оценки метода существенное значение может иметь также анализ динамики показателей на фоне АГТ и сопоставление результатов с данными, полученными в известных исследованиях с помощью эталонных методов. В настоящей работе изучались два АГП с различным механизмом действия: ИАПФ и β-АБ. По данным СКАД был отмечен выраженный и равномерный антигипертензивный эффект обоих АГП; САД снизилось на фоне приема лизиноприла на 25 мм рт.ст, на фоне приема атенолола – на 22 мм рт.ст; ДАД снизилось на 10 мм рт.ст. и 11 мм рт.ст., соответственно. Равномерность антигипертензивного эффекта была подтверждена высокими значениями ИС: 1,5 для САД; 1,4 для ДАД. Эти данные делают правомерным изучение возможностей метода для дополнительной оценки эффекта АГТ. Если сравнить представленные данные о влиянии терапии ИАПФ и β-АБ на показатель РТТ2, пропорциональный СРПВ, можно отметить принципиальное сходство с результатами наиболее показательных исследований по изучению влияния АГТ на СРПВ. Было отмечено существенное улучшение данного параметра при лечении атенололом, и лишь недостоверное увеличение на терапии лизиноприлом. Возможно, одним из объяснений такого достоверно незначимого изменения является ограниченная воспроизводимость данного показателя при осциллометрическом измерении. Важно отметить, что формальная индивидуальная информативность PTT2, оценивавшаяся с помощью расчета t-критерия, оказалась статистически достоверной. 18 В одном из наиболее крупных исследований по изучению влияния АГТ на эластические свойства артерий - международном многоцентровом исследовании COMPLIOR (по названию прибора для измерения СРПВ), отмечалось не только позитивное влияние ИАПФ на СРПВ, но и отсутствие корреляции между снижением АД и CРПВ. В данном исследовании оценивалась совместная информативность показателей, под которой понималась «способность» признаков давать статистически достоверную дополнительную информацию об эффекте АГП. В результате были отобраны лишь два показателя – РТТ2 и САД, полученное методом СКАД. Таким образом, уменьшение CРПВ в исследовании COMPLIOR и РТТ2 в представленном исследовании в ответ на АГТ можно лишь частично объяснить снижением АД; это предполагает независимый от динамики АД, структурный механизм влияния на эластические свойства магистральных артерий. Возможно, в исследовании COMPLIOR столь выраженное влияние ИАПФ - за время лечения CРПВ снизилась на 9%, можно объяснить длительностью терапии, которая составила 6 мес. Настоящее исследование характеризовалось сравнительно малым сроком лечения, в то время как один из основных механизмов влияния ИАПФ на стенку артерий связан с уменьшением синтеза коллагеновых волокон вследствие длительного инибирования синтеза ангиотензина II. В то же время влияние β-АБ на ригидность артерий в значительной степени связано со снижением среднего АД и может быть зарегистрировано уже в начале лечения. После проведения исследования CAFÉ было привлечено большое внимание к особенностям эффекта β-АБ у пациентов с АГ. По результатам исследования на фоне терапии, основанной на комбинации атенолола и диуретика AIх был выше на 6,5%, по сравнению с группой пациентов, принимавших амлодипин/периндоприл. Таким образом, терапия, основанная на β-АБ, явно уступала в этом отношении комбинации амлодипина и периндоприла. По результатам представленного исследования на фоне приема β-АБ AIх достоверно увеличивался, что можно расценить как ухудшение показателя. Этот результат могут объяснить следующие причины: удлинение времени сокращения ЛЖ, уменьшение аортальной СРПВ и структурные изменения в резистивных артериолах. Урежение ЧСС и удлинение времени сокращения ЛЖ, вызванные β-АБ агентами, может задерживать пик первичной волны, что приводит к увеличению AIх при лечении β-АБ и атенололом в частности (рисунок 3). Таким образом, по современным представлениям И-АПФ вызывают значимое 19 улучшение СРПВ и AIх, а β-АБ при позитивном влиянии на СРПВ, увеличивают амплитуду отраженной волны (wave что reflection), описывается увеличением («ухудшением») AIх. При измерении аналогичных параметров осциллометрическим методом получены в основном сходные результаты. Существуют специфические для осциллометрического метода показатели, которые в настоящее время мало изучены - dP/dtmax и ASI. Отмечалась закономерная динамика этих признаков на фоне 4-недельной АГТ, что подтвердил анализ их индивидуальной информативности. Полученные значения t-критерия были сопоставимы с t-критерием такой важной суррогатной характеристики ригидности артерий, как ПАД. Исходя из известных в настоящее время научных работ, динамику ASI и dP/dT можно трактовать как условное «улучшение». ASI, описывающий форму осциллометрического «колокола», примерно одинаково снижался при лечении обоими АГП и не отличался независимой информативностью. Следовательно, этот показатель неспецифичен в оценке АГТ и более пригоден для оценки ригидности артерий у больных АГ при одномоментных исследованиях. Показатель dP/dtmax отражает не только ригидность артерий, но и сократительную способность миокарда. Таким образом, применение β-АБ может оказывать наиболее выраженный эффект на этот показатель у различных групп пациентов, что подтверждают полученные результаты. В исследовании изучали влияние доз АГП на показатели ригидности артерий. Увеличение дозы не оказывало статистически достоверного влияния на эти параметры в сравнении с меньшей дозой. Таким образом, можно предположить, что для достижения более значительной позитивной динамики большее значение имеет длительность терапии, а не доза препарата. Использованный методический подход имеет ряд ограничений: зависимость эффектов от динамики АД; различное влияние АГП на разные типы артерий; необходимость учета результатов, полученных существенно различающимися методами измерения; невозможность экстраполировать «острый» эффект АГП на результаты длительного лечения и др. Однако полученные результаты представляются логичными и подтверждают перспективность использования осциллометрического измерения показателей ригидности артерий для оценки дополнительных эффектов АГТ у пациентов с АГ. Помимо использования специальных приборов предпринимаются попытки 20 оценить ригидность артерий на основании амбулаторных измерений АД. Известен показатель AASI, который рассчитывается на основании данных СМАД. Прогностическая значимость этого параметра в отношении риска ССО была подтверждена в ряде исследований. Аналогичные показатели могут быть рассчитаны при достаточном количестве измерений АД полученных любым методом. В нашем исследовании использовался СКАД. Достаточная продолжительность исходного контрольного периода дала возможность рассчитать специальный показатель HASI. Диапазон значений HASI примерно соответствовал величинам AASI в известных исследованиях. По данным дискриминантного анализа, при рассмотрении суммарного эффекта двух АГП, HASI был достоверно информативен. Этот показатель пока мало изучен, однако представляется перспективным для применения в научных исследованиях и клинической практике в связи с простотой и доступностью СКАД. Заслуживает исследования сравнительное прогностическое значение HASI и AASI. СКАД, применявшийся в исследования для отбора пациентов со стабильной АГ (I контрольный период), а также для оценки эффекта АГП (периоды активной терапии) в настоящее время позиционируется как метод выбора для контроля длительной АГТ. Однако в использовании СКАД существует ряд нерешенных методических проблем. В частности вызывает вопросы оптимальная длительность применения этого метода для наиболее достоверной оценки АГТ. Возможны различные подходы к проведению СКАД; в настоящее время появились данные позволяющие считать весьма ценными длительные наблюдения. У больных АГ при проведении СКАД были обнаружены выраженные колебания уровня АД на протяжении 12-14 нед в виде ритмичных эпизодов повышения и снижения АД продолжительностью до 2-4 нед с перепадами САД до 30 мм рт. ст. Этот факт может иметь существенное значение для оценки эффективности АГТ с помощью домашнего измерения АД. В представленной работе был использован иной методический подход. Равная и достаточно длительная продолжительность периодов активной терапии и контрольного периода (4 нед) позволили оценить равномерность антигипертензивного эффекта на основании расчета ИС. Формальная информативность ИС была высокой и превосходила таковую в более ранних исследованиях, где длительность наблюдения составляла 1 нед. Таким образом, длительное проведение СКАД позволяет получить надежные дополнительные данные для оценки эффективности АГТ. Осциллометрическое измерение и длительный СКАД дают возможность получить несколько воспроизводимых показателей 21 артериальной ригидности, закономерно изменяющихся под действием АГТ. Область их предпочтительного применения – в одномоментных исследованиях либо для контроля лечения должны уточнить дальнейшие исследования. ВЫВОДЫ: 1. Показатели ригидности артерий, измеренные осциллометрическим методом у пациентов с артериальной гипертонией, не получающих антигипертензивную терапию, характеризуются удовлетворительной воспроизводимостью. Воспроизводимость специфичных для метода показателей (индекса ригидности артерий и скорости нарастания артериального давления) максимальной выше, чем у индекса аугментации и времени задержки пульсовой волны. 2. Длительная антигипертензивная терапия лизиноприлом по данным самоконтроля артериального давления вызывала достоверный и равномерный антигипертензивный эффект - величины индекса сглаживания составили 1,4 для систолического и 1,1 для диастолического артериального давления. Прием препарата ригидности артерий, за исключением показателя улучшал параметры «время распространения пульсовой волны», изменения которого были недостоверны. 3. Лечение атенололом по данным самоконтроля артериального давления оказывала достоверный и равномерный антигипертензивный эффект - значения индекса сглаживания составили 1,5 для систолического и 1,6 для диастолического артериального давления. На фоне приема препарата у пациентов отмечались позитивные изменения показателей ригидности артерий, за исключением индекса аугментации, который увеличивался. 4. Длительный 4-недельный самоконтроль артериального давления обеспечивает достаточный объем информации для вычисления специального показателя ригидности артерий – амбулаторного индекса ригидности, рассчитанного на основании наклона линейной регрессии диастолического к систолическому артериальному давлению. Информативность данного показателя в оценке антигипертензивной терапии по данным дискриминантного анализа была статистически достоверна: значение t-критерия составило 2,5. 22 5. Изученные показатели ригидности артерий, за исключением индекса аугментации, характеризуются статистически достоверной информативностью в оценке эффекта антигипертензивных препаратов. Значения t-критерия составили для показателя «время распространения пульсовой волны» - 2,3 ; для индекса аугментации – 1,2; для индекса ригидности артерий - 5,4; для показателя «максимальная скорость нарастания артериального давления» - 4,4. 6. Согласно данным логистического регрессионного анализа показатель «время распространения пульсовой волны» при совместном рассмотрении с параметрами клинического и амбулаторного артериального давления характеризуется независимой информативностью в оценке эффективности антигипертензивной терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Осциллометрический метод измерения показателей ригидности артерий при условии повторных измерений в стандартных условиях и контроля качества результатов может быть использован для дополнительной оценки результатов АГТ и динамического наблюдения у больных АГ. 2. Программное обеспечение приборов для СКАД целесообразно дополнить двумя методами анализа: сопоставлением исходных данных и результатов лечения с целью оценки равномерности эффекта по образцу расчета индекса сглаживания для 24-часового амбулаторного давления, а также вычислением амбулаторного индекса ригидности на основании наклона линейной регрессии ДАД к САД. 3. О начальных изменениях ригидности артерий при лечении АГ можно судить уже после 2 нед монотерапии АГП. 23 СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Егоркина Н.В., Платонова Е.В., Абирова Э.С., Горбунов В.М., Деев А.Д. Влияние антигипертензивной терапии атенололом и лизиноприлом на показатели ригидности артерий, измеренные осциллометрическим методом. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья, 6, 2008; приложение №1, с. 23-24. 2. Егоркина Н.В., Горбунов В.М., Абирова Э.С. Влияние различных групп антигипертензивных препаратов на показатели артериальной ригидности у пациентов с артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. Т. 5. № 5. С. 67-72. 3. Abirova E., Egorkina ANTIHYPERTENSIVE N., Deev THERAPY ON A., Gorbunov 24-HOUR V. THE PARAMETERS INFLUENCE OF OF ARTERIAL STIFFNESS MEASURED BY OSCILLOMETRIC DEVICE. Journal of Hypertension/ Volume 28/ Supplement A. June 2010. 4. Абирова Э.С., Горбунов В.М., Егоркина Н.В., Деев А.Д., Исайкина О.Ю. Суточное мониторирование показателей артериальной ригидности при оценке эффективности антигипертензивной терапии. Артериальная гипертензия 2010, Том 16, № 6 ; с. 621-628. 24 Заказ № _____ . Тираж 120 экз. Подписано в печать______2011г. Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха – 2а, тел.250-92-06 www.postator.ru 25
