ИММУНОДЕФИЦИТЫ
advertisement
Министерство здравоохранения и социального развития РФ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Кафедра патофизиологии Иммунодефициты методическое руководство для самостоятельной работы студентов Казань 2006 1 ББК 52. УДК 616-018.1 Составитель: Профессор кафедры патофизиологии Казанского медицинского университета, доктор медицинских наук Бойчук Сергей Васильевич государственного Рецензенты: Зав кафедрой микробиологии Казанского государственного медицинского университета доктор медицинских наук, профессор Поздеев О.К. Зав кафедрой биохимии Казанской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, Мустафин И. Г. Иммунодефициты / Бойчук С.В. - Казань: КГМУ, 2006.- 14 с. Методическое пособие предназначено для самостоятельной студентов 3 курса в рамках учебного курса по патофизиологии. © подготовки Казанский государственный медицинский университет, 2006 2 РАЗНОВИДНОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА Различают естественный (неспецифический, врожденный) и адаптивный (специфический, приобретенный) иммунный ответ, представляющие собой первую и вторую линию защиты от биологической агрессии, соответственно. В реализации реакций иммунного ответа (как естественного, так и адаптивного) участвуют клеточные и гуморальные компоненты иммунной системы. Клеточный компонент врожденного иммунного ответа представлен различными клетками миелоидномоноцитарного ряда, в первую очередь, фагоцитирующими клетками, а также популяцией лимфоцитов именуемых естественными киллерами (NK). Гуморальный компонент врожденного иммунного ответа представлен белками системы комплемента. К особенностям реакций данного типа относятся следующие: 1) запуск активации клеток достигается при воздействии на рецепторы, распознающие не индивидуальные молекулы (как в случае Т- и В лимфоцитов), а группы молекул, сигнализирующих о чужеродности или агрессивности их носителей (например, рецепторы маннозы – DEC 205; рецептор липополисахарида – CD14 и др.). 2) ответ на распознавание чужеродного материала достаточно быстрый, так как не требует процессов межклеточных взаимодействий, пролиферации и дифференцировки, составляющих основу адаптивного (специфического) иммунного ответа. 3) формирование факторов естественной резистентности происходит в онтогенезе и не зависит от внедрения чужеродных агентов и, следовательно, лишено специфичности. В противоположность естественному иммунному ответу, адаптивный ответ иммунной системы развивается только в ответ на воздействие конкретных антигенов, поэтому он антиген-специфичен, направлен на удаление из организма конкретного антигена, а также сопровождается развитием “иммунологической памяти”. Клеточный компонент адаптивного иммунного ответа представлен различными популяциями Т- и Влимфоцитов (хелперами I и II типов, цитотоксическими лимфоцитами, клетками памяти). Гуморальный компонент адаптивного иммунного ответа представлен антигенспецифическими антителами (в первую очередь, IgM и IgG), синтезируемых плазматическими клетками. Таким образом, адаптивный иммунный ответ это антигенспецифическая иммунная реакция, развивающаяся в ответ на воздействие антигенов и направленная на их удаление (в отличие от естественного иммунного ответа, факторы которого формируются вне зависимости от внедрения чужеродных агентов и лишены специфичности). Так как адаптивный иммунный ответ является результатом межклеточных взаимодействий клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, его продолжительность гораздо больше по сравнению c естественным иммунным ответом. ИММУНОДЕФИЦИТЫ Иммунодефициты могут быть определены как патологические состояния, сопровождающиеся дефектом одного или более звеньев иммунной системы, и проявляющиеся в повышенной восприимчивости к заболеваниям, вероятность возникновения и развития которых при условии нормального ответа иммунного системы является маловероятной. Иммунные реакции человека на различные воздействия представлены 4 компонентами [(клеточный антиген-специфичный иммунный ответ (Т-Лф), гуморальный антиген-специфичный иммунный ответ (В-Лф), система комплемента и клетки, обеспечивающие фагоцитоз (нейтрофилы и макрофаги)]. Неполноценное функционирование первых двух компонентов иммунной системы приводит к заболеваниям, сопровождающимся нарушениями адаптивного (т.е. специфического) звена иммунного ответа. Дефицит и/или снижение функциональной активности белков системы комплемента или фагоцитарного звена являются причинами заболеваний, сопровождающихся нарушениями естественного (т.е. неспецифического) звена иммунного ответа. Сбор анамнеза пациента является весьма ценным для предварительной оценки локализации дефекта иммунной системы. Например, частые повторные заболевания, вызванные пиогенными бактериями, свидетельствуют о нарушениях гуморального звена 3 иммунной системы (B-Лф), системы комплемента и фагоцитарного звена, а также системы фагоцитоза. В то же время, частые вирусные заболевания предполагают наличие нарушений клеточного звена иммунной системы (Т-Лф). Дальнейшие лабораторные исследования (оценка иммунного статуса с определением содержания различных субпопуляций лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов сыворотки, фагоцитарной активности нейтрофилов, активности белков системы комплемента в реакции гемолиза эритроцитов и др.) позволяют более точно охарактеризовать возможный спектр нарушений в функционировании иммунной системы каждого из пациентов. РАЗНОВИДНОСТИ ИММУНОДЕФИЦИТОВ Различают первичные (врожденные) иимунодефициты, как правило, имеющие наследственную природу и вторичные (приобретенные), вызванные различными воздействиями (вирусные и бактериальные инфекции, опухоли, иммуносупрессивная терапия, нарушение питания, действие ионизирующих излучений и пр.). Четкую границу между ними провести трудно, поскольку восприимчивость к действию иммунодепрессивных факторов и, следовательно, к развитию вторичных иммунодефицитов, может быть также обусловлена генетически. Основой первичных (наследственных) иммунодефицитов являются хромосомные перестройки, либо мутации генов, детерминирующих иммунологически значимые факторы или ответственных за формирование органов иммунной системы в онтогенезе. Теоретически иммунодефицит должен считаться первичным, если установлены локализация генетического дефекта и тип его наследования, причем дефектный ген характеризуется высокой пенетрантностью (т.е. проявляемостью) в форме иммунодефицитного состояния, дополнительным, хотя и не обязательным, условием является ранняя экспрессия генетического дефекта. В реальности эти условия выполняются не всегда. Во-первых, локализация генетических поломок пока установлена далеко не для всех случаев иммунодефицитов, наследственная природа которых не вызывает сомнений. Во-вторых, известны отдельные примеры, когда при таких заболеваниях не удается установить характер наследования (синдром ди Джорджи недоразвитие тимуса). Следствием неполной изученности генетических основ этих заболеваний является недостаточно четкое разделение их на конкретные синдромы; часть известных нозологических форм фактически представляет собой группы заболеваний (например, общий вариабельный иммунодефицит). Безусловно, вторичные иммунодефициты составляют подавляющее число иммунодефицитных состояний, в то время как первичные иммунодефициты это редкие заболевания: их суммарная частота составляет 1:1 000 000, или 3 случая на 1000 клинически больных. Эти заболевания встречаются почти исключительно в детском возрасте, поскольку значительное число больных не доживает до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются или трактуются в контексте обычной инфекционной или соматической патологии. В последнее десятилетие благодаря успехам лечения (в первую очередь антибиотикотерапии) этот верхний возрастной порог оказался размытым, и есть надежда, что благодаря генотерапии продолжительность жизни больных существенно увеличится. Классификация иммунодефицитов Различают 5 типов иммунодефицитных состояний, каждое из которых может развиться как вследствие врожденной аномалии (первичный иммунодефицит), так и различных воздействий на протяжении жизни (вторичный иммунодефицит). 1. Иммунодефициты вследствие недостаточности гуморального звена иммунной системы А. Первичные - Транзиторная ( преходящая) агаммаглобулинемия у детей - Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой (болезнь Брутона) - Общий вариабельный иммунодефицит - Селективные дефициты IgA, IgM и субклассов IgG 4 - Гипер-IgM-синдром В. Вторичные гипогаммаглобулинемия (например, вследствие потери Ig с мочой при нефротическом синдроме). 2. Иммунодефициты вследствие недостаточности клеточного звена иммунной системы А. Первичные - синдром ди Джорджи - дефициты аденозин-дезаминазы и пуриннуклеотид-фосфорилазы - синдром “голых лимфоцитов” В. Вторичные - вирусные инфекции (ВИЧ-1, корь) - бактериальные инфекции (микобактерии и др.) - протозойные инфекции - опухоли - уремия - ожоговая болезнь 3. Иммунодефициты вследствие комбинированных дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы А. Первичные - Тяжелый комбинированный иммунодефицит - Синдром Вискотта-Олдрича - Атаксия-телеангиоэктазия В. Вторичные - хронические неспецифические болезни легких - дефицит микроэлементов - химиотерапия - облучение - голодание 4. Иммунодефициты вследствие недостаточности и ослабления функции белков системы комплемента. А. Первичные - селективный дефицит компонентов комплемента и их ингибиторов (ангионевротический отек; волчаночный синдром; инфекция, вызванная Neisseria; повторные пиогенные инфекции, ночная пароксизмальная гемоглобинурия) В. Вторичные - вследствие быстрой активации компонентов комплемента и последующего их разрушения - снижение синтеза отдельных компонентов (цирроз печени, нарушение питания) 5. Иммунодефициты, связанные с дефицитом фагоцитарной функции А. Первичные - хроническая гранулематозная болезнь - синдром Чедиака-Хигасси - синдром “ленивых” лейкоцитов - синдром Швартцмана В. Вторичные - дефицит опсонинов и факторов хемотаксиса - химиотерапия - опухоли - иммуносупрессивная терапия и глюкокортикоиды 5 1. Иммунодефициты вследствие недостаточности гуморального звена иммунной системы Характерными признаками ослабления в функционировании гуморального звена иммунной системы является неспособность организма вырабатывать антитела обладающие способностью: а) инактивировать бактерии и токсины в жидких средах организма - IgM и IgG, б) препятствовать проникновению возбудителей через слизистые оболочки дыхательного и пищеварительного трактов - IgA. Следствием этого, пациенты с данной формой иммунодефицита являются восприимчивыми к пиогенным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и различными типами Pseudomonas). В то же время, недостаточность гуморального звена иммунной системы не оказывает существенного влияния на восприимчивость к заболеваниям, вызванным простейшими, грибами внутриклеточными бактериальными патогенами (Mycobacteria) и вирусами. Исключение из этого правила составляют заболевания, вызываемые энтеровирусами. Механизм повышенной восприимчивости к пиогенным инфекциям у лиц с нарушениями гуморального звена иммунной системы обусловлен тем, что пиогенные бактерии, имеющие липополисахаридную оболочку, не могут быть рецепторопосредованно распознаны нейтрофилами и макрофагами. Именно поэтому данный тип возбудителей уклоняется от клеточных факторов естественной резистентности. Эффективная элиминация из организма данного типа патогенов целиком зависит от их предварительной опсонизации (антитела, белки системы комплемента), обеспечивающей их последующий фагоцитоз. Недостаточность выработки антител в слизистых оболочках (IgA) снижает вероятность нейтрализации вирусов, что делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям. А. Первичные иммунодефициты гуморального звена 1.Транзиторная агаммаглобулинемия у детей – развивается между 1 и 2 годами жизни, вследствие постепенного разрушения материнских IgG, прошедших через плацентарный барьер. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки ( нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сниженный уровень IgG) вследствие нарушения межклеточных взаимодействий между T и В-Лф. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы являются частые инфекции верхних дыхательных путей и среднего уха. Уровень IgG обычно нормализуется к 2-4 годам жизни ребенка. 2. Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой (болезнь Брутона) – проявляется резким снижением (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов. Является результатом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-Лф и плазматических клеток. Причина отсутствия клетокпродуцентов антител заключается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу btk (Bruton’s tyrosine kinase), обуславливающего в норме экспрессию соответствующего рецептора на пре-Вклетках, что делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим их последующую дифференцировку. Функция Т-Лф не нарушена. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших плацентарный барьер. Терапия данного заболевания может заключается в введении иммуноглобулинов и проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций. 3.Общий вариабельный иммунодефицит – проявляется в значительном снижением уровня сывороточных иммуноглобулинов на фоне нормального содержания В-Лф, отсутствием герминтативных центров и плазматических клеток в лимфоузлах и селезенке. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, сцепленной с Ххромосомой). Симптомы заболевания типичны для этой группы – частые синуситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызванные инкапсулированными патогенами). Тем не менее, симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15-20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеется склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хроническим заболеваниям органов дыхания, диарее и мальабсорбции. 1/3 6 больных с вариабельным иммунодефицитом имеют также нарушения клеточного звена. Принципы терапии лиц с данной патологией аналогичны терапии лиц с гипогаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой. 4. Селективные дефициты IgA, IgM и субклассов IgG Среди селективных дефицитов изотипов иммуноглобулинов наиболее частым является дефицит IgA. При данной патологии в организме присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA (т.е. процесс переключения изотипов осуществляется). Тем не менее, образования плазматических клеток, секретирующих IgA, не происходит. Является результатом блока дифференцировки зрелых В-Лф в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Возможно, причиной этого дефекта является недостаточность сигнализации со стороны Т-лимфоцитов, других клеток микрокружения и дефицит продуцируемых ими факторов, особенно тех, которые способствуют выработке IgA (TФР и ИЛ-5). Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к развитию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловлено, вероятно, компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке данной группы лиц. У лиц со значительным снижением IgA наблюдаются частые рецидивы инфекций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышенная частота встречаемости бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний. Следует отметить, что выраженный дефицит IgA у данных больных, предрасполагает к выработке анти-IgA антител, что может играть роль при развитии анафилактических реакций при переливании крови или ее компонентов. Поэтому для трансфузий пригодными являются только “очищенные” эритроциты или сыворотки от больных с аналогичной патологией. Лица с умеренным селективным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM “закрывают” брешь в иммунном ответе. Введение IgA не эффективно из-за: а) короткого периода полу-жизни, б) его неспособности проникать в слизистые оболочки, в) риска развития анафилактических реакций. Селективный дефицит IgG может затрагивать все субклассы IgG и может протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. В норме IgG1 и IgG2 составляют 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого из субклассов IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgG1 и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как IgG2 вырабатываются на антигены, имеющие в своем составе полисахаридный и/или углеводный компоненты. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность развития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителем которых являются бактерии, в состав оболочки которых липополисахариды (S. pneumoniae, H. influenzae тип b и N. meningitidis). Детям с умеренной формой селективных дефицитов IgG целесообразны профилактические курсы антибиотикотерапии, а с тяжелой формой внутривенные введения иммуноглобулина. 5. Гипер-IgM- синдром. Основой патологии при этом является нарушение экспрессии на Т-клетках молекулы CD154 (CD40L), являющейся лигандом рецептора CD40 на поверхности В-клеток. В результате в В-клетку не передается сигнал, ответственный, в частности, за переключение изотипов иммуноглобулинов, и образуются только IgMантитела. При этом заболевании дефектной оказывается также функция Т-клеток, не получающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Формально находящийся в группе иммунодефицитов гуморального звена, гиперIgM-cиндром на самом деле является следствием нарушений T-клеточного звена иммунной системы. Лица с гипер-IgМ- синдромом являются подверженными частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц отмечается склонность к развитию оппортунистических инфекций (например, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii). Известно, что в норме данный возбудитель эффективно элиминируется из организма макрофагами, получающими CD40опосредованный активационный сигнал со стороны T-клеток. 7 В. Вторичные иммунодефициты гуморального звена Снижение уровня иммуноглобулинов различных классов может быть обусловлено их потерями через желудочно-кишечный и/или уро-генитальный тракты. Например, у лиц с нефротическим синдромом вследствие повышенной фильтрации в моче обнар уживается значительное повышение уровня IgA и IgG. Содержание IgM в сыворотке не изменено, из-за его больших размеров, препятствующих прохождению IgM клубочковую мембрану. 2. Иммунодефициты вследствие недостаточности клеточного звена иммунной системы Как правило, недостаточность клеточного звена иммунной системы имеет более тяжелые последствия по сравнению с неполноценностью функционирования гуморального звена. Большинство генетически-обусловленных нарушений клеточного звена иммунной системы имеют плохой прогноз. Лица с нарушениями клеточного звена иммунной системы восприимчивы к заболеваниям, вызываемым внутриклеточными патогенами (бактерии, вирусы), простейшими и грибами. Часто встречаются оппортунистические инфекции. У лиц с данной патологией практически никогда не наблюдаются гиперергические реакции, большинство кожных проб с аллергенами, в том числе с грибами Candida, а также туберкулиновый тест отрицательны, вследствие выраженной анергии T-лимфоцитов. А. Первичные иммунодефициты клеточного звена 1. Синдром ди Джорджи –характеризуется выраженными нарушениями дифференцировки T-Лф из-за дисгенезии эпителия тимуса и его гипоплазии вследствие дефекта 3-4 жаберных дуг. В результате тимус не заселяется лимфоидными предшественниками и не происходит развития Т-Лф. Дефект Т-клеточного звена иммунной системы сочетается также с дефектами развития гистогенетически родственных органов (паращитовидной щелезы, сердца и сосудов), что приводит к патологии сердца, гипопаратиреоидизму и выраженной гипокальциемии. 2.Дефицит аденозин-дезаминазы (АДА) и пуриннуклеотидфосфорилазы (ПНФ). АДА катализируют превращение аденозина и дезоксиаденозина соответственно в инозин и дезоксиинозин, а ПНФ — превращение дезоксигуанозина и гуанозина в гуанин, а также инозина и дезоксиинозина в гипоксантин. Основу патогенеза данных состояний составляет отравление пуриновыми метаболитами приводящее к неуклонному снижению иммунокомпетентных клеток. В отсутствие АДА накапливаются дезоксиаденозин, аденозин, дезоксиАТФ и цАМФ (наиболее токсичен первый), что приводит к гибели как Т-, так и Вклеток, причем особенно сильно поражаются развивающиеся тимоциты. При дефиците ПНФ накапливаются дезоксигуанозин, ГТФ и дезокси ГТФ, токсичные только для лимфоцитов Т-ряда. 3. Cиндром “голых лимфоцитов” – аутосомно-рецессивное заболевание, являющееся следствием нарушения образования траскрипционных факторов (CIITA, RFX-S и др.), что приводит к отсутствию экспрессии всех генов гистосовместимости (МНС) I и II классов на поверхности Т- и В-лимфоцитов и антиген-представляющих клеток (макрофаги, дендритные клетки). В результате не может осуществиться положительная селекция СD4+-клеток, и эта популяция не формируется. В. Вторичные иммунодефициты клеточного звена могут возникать в результате воздействия следующих причин: 1.Вирусные инфекции (вирусы кори, герпеса, иммунодефицита человека, цитамегаловирус и др.). Дефицит клеточного звена иммунной системы обусловлен как цитопатогенным эффектом вирусов, так и гиперактивацией клеток, приводящей к их гибели по механизму апоптоза (характерно для ВИЧ-инфекции). 2. Микобактериальные и протозойные инфекции приводят к иммунодефициту клеточного звена в результате поражения клеток иммунной системы микробами и токсинами, что обуславливает анергию и гибель Т-клеток, а также активацию супрессорных факторов макрофагов. 3. Супрессия клеточного звена иммунной системы при уремии обусловлена присутствием токсических метаболитов и развивающимся ацидозом, что вызывает 8 лимфопению, посредством активации супрессорных эффекты по отношению к созреванию и дифференцировки различных популяций Лф. 4. Супрессия клеточного звена иммунной системы при ожоговой болезни обусловлена токсическими факторами и образованием аутоантител, что способствует подавлению фагоцитоза, дефициту и подавлению функций CD4+ T-Лф и гиперактивацией В-Лф. 5. Опухоли вызывают иммунодефицит клеточного звена также посредством токсических и иммуносупрессорных факторов, приводящих к гипофункции Т-Лф, развития блокирующих эффектов антител и активации супрессорного звена иммунной системы. Иммунодефициты вследствие комбинированных дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы А. Первичные Одиночные и/или множественные мутации генов, ответственных за развитие иммунного ответа (рецепторы лимфоцитов, антигена главного комплекса гистосовместимости, адгезии, синтеза цитокинов и пр.) могут привести к комбинированному иммунодефициту клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. 1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Различают 2 варианта наследования ТКИД: а) сцепленный с Х-хромосомой (около 50% случаев). Основу патогенеза составляют мутации генов кодирующие общую цепь рецепторов цитокинов (ИЛ-2, 7, 15 и др.), необходимых для дифференцировки и созревания Т и В –Лф. Мутации рецессивны, поэтому патология проявляется только у мужчин и у женщин гетерозиготных по данному признаку. Начало проявлений – уже в первые 3 месяца жизни. Характеризуется: коклюшеподобным кашлем, кореподобной сыпью, не поддающейся лечению диареей, висцеральным кандидозом. Кореподобную сыпь связывают с реакцией несовместимости к материнским лимфоцитам, поступившим в кровоток ребенка через плаценту. В клинической картине характерно также задержка прибавки массы тела вплоть до гипотрофии II - III степени, беспокойство, анорексия, высокая чувствительность к инфекциям, в том числе и к условно-патогенной флоре; пневмоцистные пневмонии, мальабсорбция, прогрессирующий энцефалит, генерализация при вакцинации живыми вакцинами. Генерализация инфекционного процесс (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, живые вакцинные штаммы) приводит к гибели ребенка. При септическом процесса ухудшение состояния и смерть ребенка могут наступить в течение суток. .Лабораторные показатели – крайне низкие значения Т-Лф и NK-клеток и повышенный уровень В-Лф. Тем не менее, В-Лф не способны вырабатывать антитела из-за отсутствия межклеточных взаимодействий между Т и В-Лф. б) аутосомно-рецессивный. Около половины случаев является причиной дефицита аденозиндезаминазы, что приводит к образованию метаболитов пуриновых оснований, токсичных для иммунокомпетентных клеток (см. выше). Лабораторные показатели лимфопения еще более выраженная (по сравнению с предыдущим типом наследования), количество Т и В-Лф 500 мм3. Количество NK-клеток также снижено, но их функция сохранена. Характерными клиническими признаками (помимо указанных в п. а) является различные деформации скелета, в особенности грудной клетки. Прогноз при всех вариантах ТКИД неблагоприятный - смерть наступает либо в первые месяцы, либо в первые 2 года жизни. Лечение мало эффективно и направлено, прежде всего, на купирование инфекционного процесса (ан-тибактериальная терапия, дезинтоксикация, заместительная терапия иммуноглобулинами и др.). Наибольшие надежды при ТКИД связывают с трансплантацией очищенного от Т-лимфоцитов костного мозга в сочетании с заместительной терапией иммуноглобулинами. Перспективными методами лечения данных состояний считается трансплантация костного мозга и генотерапия (для первого варианта ТКИД) и ферментная заместительная терапия (для второго варианта ТКИД) 3. 9 2. Комбинированный иммунодефицит (КИД) Отличительным признаком является более высокие (по сравнению со ТКИД) значения Т-Лф, а также низкие уровни антител (в случае со ТКИД антитела практически отсутствуют). Различают 2 варианта КИД А) Синдром Вискотта-Олдрича. Встречается у мальчиков. Патогенетической основой являются нарушения структуры клеточных мембран лимфоцитов, процессов тромоцитообразования, дефицит IgM, избыток IgE. При этом иммунодефиците выявляется специфический белок WASP (Wiscott-Aldrich syndrome protein) с которым связывают нарушение передачи межклеточных сигналов и отсутствие ответа на тимусзависимые антигены. Заболевание начинается в раннем детском возрасте, иногда в периоде новорожденности петехиями, экхимозами, кровотечениями из слизистых (похоже на тромбоцитопеническую пурпуру), затем обязательно присоединяется упорная рецидивирующая экзема и инфекционный синдром (гнойный отит, пиодермия, пневмония, колит). Характерно присоединение аллергических заболеваний (чаще атопический дерматит), отставание физического развития вплоть до дистрофии, множественные абсцессы. Геморрагический синдром нередко приводит к летальному исходу (кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг, паренхиматозные органы). При мозговых кровотечениях - параличи, неврологическая симптоматика. Для этого синдрома характерна склонность к лимфопролиферативным заболеваниям. При лабораторном исследовании наиболее характерным является тромбоцитопения с нарушением характеристик тромбоцитов, низкий уровень IgM, резкое увеличение (иногда в сотни раз) IgE, увеличение IgA и IgD, нормальное содержание IgG, прогрессирующее уменьшение Т-лимфоцитов и увеличение В-клеток, снижение специфического ответа на полисахаридные антигены, что делает лиц с данной патологией восприимчивыми к инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями. Часто встречаются осложнения в виде септицемии (30%) и менингит. Прогноз неблагоприятный. При тяжелом течении смерть наступает в первые 10 лет жизни. В менее тяжелых случаях продолжительность жизни большая, так как дисфункция T-клеток на начальных этапах развития не столь выражена. Тем не менее она характеризуется неуклонной тенденцией к прогрессированию, что клинически проявляется в склонности к развитию злокачественных новообразований лимфатической системы ( лимфогранулематоз, лейкемии). Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, препаратов тимуса, коррекция геморрагического синдрома, антибактериальная терапия. Ветряная оспа довольно часто заканчивается летальным исходом. Перспективными методами лечения считается пересадка костного мозга. В случае невозможности данной процедуры целесообразна спленэктомия для предотвращения неуклонного снижения тромбоцитов и развития гемморагического синдрома. Б) Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) - Явного полового преимущества нет. Болезнь начинается в возрасте 2-х - 3-х лет и позже. Патогенетической основой является выпадение функций мозжечка (гибель клеток Пуркинье), подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий, гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезенки; дефицит IgA, клеточного иммунитета. Заболевание начинается с расстройства походки и равновесия, нередко в сочетании с гиперкинезами, симптомами паркинсонизма, замедлениями произвольных движений, прогрессирующей деменцией. Таким больным часто ставится диагноз детского церебрального пара-лича или атаксии Фридрейха. Существенным отличием синдрома Луи-Бар от этих заболеваний является появление либо одновременно с неврологической симптоматикой, либо вскоре после нее характерных изменений кожи и сосудов (телеангиэктазий): на лице веснушкоподобная сыпь, цвет которой напоминает «кофе с молоком», характерная «бабочка» на лице после пребывания на солнце, витилиго и гиперпигментация; телеангиэктазии на конъюнктивах глазного яблока, больше в зоне приближенной к векам. Телеангиэктазии связывают с дефицитом IgA. Неврологическая симптоматика и сосудистые нарушения являются основными клиническими маркерами, которые и определяют название синдрома (атаксиятелеангиэктазия). На этом фоне характерно развитие тяжелых рецидивирующих и вялотекущих инфекций: пневмонии, гаймориты, синуситы и др. Пневмонии, как правило, 10 приводят к снижению функции внешнего дыхания, развитию ателектазов, бронхоэктазов, пневмосклероза. Характерным для синдрома Луи-Бар является высокая предрасположенность к онкопатологии и чувствительность к излучениям. При лабораторном исследовании определяется отсутствие или резкое снижение IgA, снижение IgG2, IgG4, IgE; снижение количества лимфоцитов и их ответа на стимуляцию ФГА. Прогноз неблагоприятный: в раннем возрасте смерть наступает от генерализации инфекционных процессов; в отдаленном периоде - от злокачественных новообразований. Вместе с тем, описаны случаи доживания больных до 40-50 лет. Лечение аналогично описанному при ТКИД. В. Вторичные 1. Хронические неспецифические болезни легких способны вызвать комбинированный иммунодефицит (главным образом гуморальный) вследствие поликлональной активации иммунокомпетентных клеток и усиления супрессорных факторов в результате продолжительного действия факторов воспаления и токсинов. 2. Дефицит микроэлементов вызывает комбинированный иммунодефицит (главным образом, клеточный) вследствие нарушения сигнальных путей, участвующих в реанжировке генов, активации белков и способствующих формированию различных популяций Лф. Например, дефицит Zn может привести к дефектам развития Т-клеток, снижению активности Т и NK-клеток, нейтрофилов. Дефицит Cu – гипофункция Т-клеток, дефектам фагоцитоза. 3. Голодание приводит к тотальному (главным образом, клеточному) иммунодефициту из-за лимфопении и гипофункции иммунокомпетентных клеток в результате дефицита белков и расстройств энергообеспечения клеток. 4. Химиотерапия и облучение приводят к комбинированному иммунодефициту вследствие цитотоксического действия на иммунокомпетентные клетки, индукции их апоптоза или некроза, и подавления лимфо- и миелопоэза. 4. Иммунодефициты вследствие недостаточности и ослабления функции белков системы комплемента. Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов. Большинство первичных дефектов одного или нескольких компонентов системы комплемента наследуются по аутосомно-рецессивному признаку и проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов. Сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ . Лица с дефектом С2 компонента являются восприимчивыми к заболеваниям, вызываемым инкапскулированными бактериями (например, S. Pneumoniae). Лица с дефектом С3 компонента предрасположены к инфекциям, вызываемых пиогенными бактериями, активирующими систему комплемента через лектинопосредованный и альтернативный пути (инкапсулированные бактерии, S. aureus и др.), а также вследствие дефекта опсонизации объекта фагоцитоза. Лица с дефицитом конечных компонентов активации комплемента (С5- С9) а также компонентов альтернативного пути - фактора D и пропердина являются восприимчивыми к инфекциям, вызываемыми двумя видами Neisseria - N. gonorrhoeae и N. meningitidis . Лица с данной патологией очень восприимчивы к воспалению мозговых оболочек, вызываемых N. meningitidis. Это также свидетельствует о том, что наличие мембрано-атакующего комплекса является крайне важным для защиты от бактерий, находящихся вне клеток-мишеней. Подтверждением этого является факт 10 000-кратного возрастания частоты заболеваемости менингитом у лиц, имеющих генетические дефекты мембрано-атакующего комплекса. Так как ранние компоненты системы комплемента (C1q , C1r и C1s , C4 или C2) в норме участвуют в элиминации иммунных комплексов и клеток, подвергающихся апоптотической гибели, их дефект может обуславливать склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, проявляющихся, например, волчаночноподобным 11 синдромом. Наиболее тяжелые клинические проявления имеет нарушение функций комплемента, связанных с недостаточностью ингибитора C1 , что приводит к наследственному ангионевротическому отеку; заболевание это передается как аутосомно-доминантный признак. Ингибитор C1 блокирует не только классический путь активации комплемента, но подавляет также активность связанных с ним элементов кининовой и плазминовой систем, а также системы свертывания крови. Развитие ангионевротического отека обусловлено накоплением пептидов С5а и СЗа, которые обладают сильным вазотропным действием и способствуют повышению проницаемости капилляров. Накопление крупных фрагментов, участвующих в каскаде реакций комплемента, нейтрализуется благодаря активной работе системы контроля комплемента. Следует отметить, что дефект ряда компонентов комплемента не приводит к клиническим проявлениям, так как перекрывается за счет других компонентов данной системы. Например, дефект компонентов С1 и С4 не приводит к повышению восприимчивости к бактериальным инфекциям, так как система комплемента может быть также активирована по альтернативному и лектин-опосредованному путям. Таким образом, дефекты компонентов системы комплемента сопровождаются снижением устойчивости к некоторым инфекциям (в частности, нейссериальной) и иммунокомплексной патологией с волчаночным синдромом. Прослеживается определенная избирательность во взаимоотношениях поломок генов конкретных групп факторов и типов нарушений. Например, 1) снижение резистентности к инфекции нейссериями характерно для дефектов факторов альтернативного пути комплемента, а также поздних компонентов; 2) иммунокомплексное поражение свойственно дефектам ранних факторов классического пути; 3) при дефиците СЗ сочетаются все характерные типы поражений, что отражает ключевое положение этого фактора в системе комплемента. Обращает на себя внимание незначительность последствий нарушения литической фазы активации комплемента (снижается устойчивость только к нейссериям, причем генетические дефекты фактора С9 клинически совсем не проявляются), что, очевидно, отражает «скромное» значение соответствующего механизма в иммунной защите. 5. Иммунодефициты связанные с дефицитом фагоцитарной функции А. Первичные Большинство отклонений в этой группе заболеваний обусловлено ослаблением способности распознавать и/или убивать вне- и -внутриклеточные патогены. 1. Хроническая гранулематозная болезнь. Преобладающий тип наследования - Хсцепленное (80% больных - мужского пола), однако существует также аутосомнорецессивная форма заболевания. Основу патогенеза составляет ослабление бактерицидных свойств нейтрофилов из-за их неспособности вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для кислород-зависимого киллинга фагоцитированных микроорганизмов. Клинически болезнь проявляется в виде рецидивирующих инфекций, обусловленных микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Большое этиологическое значение имеют различные виды Aspergillus, вызывающие пневмонии или диссеминированные инфекции, и Candida, поражающая преимущественно мягкие ткани. Болезнь обычно начинается в раннем детстве, но изредка ее проявление задерживается до подросткового возраста. Клиническая картина включает задержку физического развития, гнойный лимфаденит, гепатоспленомегалию, гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки, пневмонию, абсцессы печени и изменения гемограммы, указывающие на хронические инфекции. Отмечаются также ринит, дерматит, поносы, перианальные абсцессы, стоматит, остеомиелит, абсцессы мозга, нарушения проходимости желудочно-кишечного и мочеполового трактов (образование гранулем). 12 Лабораторная диагностика основывается на тестах хемилюминесценции и НСТ. Показано проведение курсов антибиотикотерапии и интерферон - терапии 2. Синдром “ленивых” лейкоцитов и синдром Швартцмана. Основу патогенеза этих состояний составляют дефекты генов мембранных молекул адгезии, что приводит к выраженным нарушениям хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить фенотипически сходные поражения, развивающиеся как результат наследственных дефектов экспрессии β2-интегринов (их общей цепи, CD18) и углеводных детерминант Leх (CD15), распознаваемых селектином L (CD62L). В. Вторичные Дефекты фагоцитарной функции могут быть также результатом воздействия различных факторов (химиотерапия, иммуносупрессанты, глюкокортикоиды, опухоли и др.), действие которых было рассмотрено в предыдущих разделах. ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ Согласно существующим представлениям, клеточные формы иммунного ответа обеспечивают защиту организма от инфекционных агентов, локализующихся внутриклеточно, и развития опухолей, а гуморальные факторы — прежде всего от внеклеточных микроорганизмов и их токсинов. В целом это соответствие проявляется при первичных иммунодефицитах. Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммунной защиты при этих заболеваниях, является инфекционный синдром. Он проявляется в частом (6 раз и более в год) развитии простудных респираторных заболеваний. Характерной чертой иммунодефицитов, часто определяющей постановку диагноза, является развитие инфекционных процессов, причиной которых служат оппортунистические агенты, т.е. сапрофиты, внедрению которых организм с нормальным состоянием иммунной системы способен надежно противостоять. К ним относятся Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, энтеровирусы типа Эхо и др. При инфекционных процессах у больных первичными иммунодефицитами на первом месте среди поражаемых органов стоят легкие с бронхиальным аппаратом, затем следуют ЛОР-органы и ротовая полость почти в той же степени уязвимы кожа и ее производные (ногти и т д.). Существенно ниже частота поражения урогенитального тракта. Желудочнокишечный тракт страдает достаточно часто, однако его поражение не всегда можно однозначно связать с инфекцией, поскольку энтериты с упорной диареей могут служить проявлением ряда иммунологических аномалий (вплоть до аутоагрессии типа РТПХ), сопровождающих иммунодефициты. В общем, поражение различных органов и систем инфекционными агентами наблюдается у 75—100 % больных наиболее распространенными первичными иммунодефицитами. При некоторых иммунодефицитах регистрируется септицемия (30 % при синдроме Вискотта-Олдрича). Иногда при первичных иммунодефицитах обнаруживаются признаки аутоиммунных поражений, патогенез которых, как правило, неясен. На-иболее часто они проявляются как синдром, сходный с ревматоидным артритом (45 % случаев агаммаглобулинемии с поражением В-клеток), аутоиммунное поражение эндокринных органов (до 50 % при кожно-слизистом кандидозе) и системы крови, синдром Шегрена, хронический гепатит и, наконец, в форме системных синдромов типа волчаночного (при дефиците факторов комплемента). Иммунологические нарушения еще одной группы, которая проявляется лишь при некоторых первичных иммунодефицитах, составляют аллергические, точнее, аллергоподобные расстройства. Дело в том, что эти нарушения, как правило, не связаны с действием аллергенов. Обычно в их основе лежит гиперфункция определенных звеньев систем, участвующих в реализации аллергических реакций. Такие реакции в форме «атопического» дерматита регистрируются, например, у всех больных с гип ep-IgEсиндромом и синдромом Вискотта-Олдрича. Наконец, естественно ожидать (особенно в случаях преимущественного нарушения клеточного иммунитета) повышения частоты злокачественных опухолей вследствие 13 ослабления противоопухолевого надзора. Этот тип последствий иммунной недостаточности проявляется не при всех первичных иммунодефицитах. При атаксиителеангиэктазии развитие злокачественных процессов регистрируется в 10- 20 % случаев, причем почти исключительно в форме лимфо- и миелопролиферативных заболеваний. Особенно обращает на себя внимание учащение развития Т-клеточного лимфолейкоза. Его основой, по-видимому, в большей степени, чем нарушение иммунной защиты, служит вид хромосомных поломок, типичных для этого заболевания. Они затрагивают гены TCR, TCLI и т.д. При наличии таких перестроек вероятность развития лимфопролиферативного процесса повышается в 70—250 раз. Резкое увеличение частоты развития опухолей лимфоретикулярного гена (до 15 %) наблюдается при синдроме ВискоттаОлдрича, сцепленной с полом агаммаглобулинемии (6 %) и ряде других первичных иммунодефицитных состояний. Помимо нарушений, имеющих в своей основе иммунологическую недостаточность, при первичных иммунодефицитах, обусловленных дисгенезиями тканей и системными пороками, выявляются другие (неиммунологические) нарушения. Поскольку первичные иммунодефициты - это патология, регистрируемая в основном у детей, важно, что они нередко сопровождаются задержкой развития, которая особенно часто регистрируется при атаксии-телеангиэктазии и синдроме Вискотта-Олдрича. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ: 1) Типы иммунного ответа и их основные характеристики. 2) Иммунодефициты, определение, классификация. 3) Основные проявления первичных иммунодефицитов и принципы их терапии 4)Патогенез первичных иммунодефицитов гуморального звена иммунной системы 5)Патогенез вторичных иммунодефицитов гуморального звена иммунной системы 5)Патогенез первичных иммунодефицитов клеточного звена иммунной системы 6)Патогенез вторичных иммунодефицитов клеточного звена иммунной системы 7)Патогенез первичных комбинированных иммунодефицитов 8)Патогенез вторичных комбинированных иммунодефицитов 9)Патогенез иммунодефицитов белков системы комплемента 10)Патогенез иммунодефицитов вследствие дефекта фагоцитарной функции 14
