Эффективность применения карнитина при лечении детей с

Перевод статьи
Van Oudheusden L.J.1, Scholte H.R.2 Efficacy of carnitine in the treatment of children with attention-deficit
hyperactivity disorder. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential FattyAcids 2002; 67(1): 33–38.
Эффективность применения карнитина
при лечении детей с расстройством внимания
и гиперактивностью
Л.Й. ван Аудёсден, Х.Р. Схолте
Резюме
Определялись безопасность и эффективность применения карнитина при лечении детей с расстройством
внимания и гиперактивностью (РВГА). Дети с расстройством внимания и гиперактивностью выявлялись по
результатам оценки данных, которые родители вносили в лист поведения ребенка (ЛПР), а также баллов,
выставляемых учителями по методике Коннерса, в случайном, плацебо-контролируемом, двойном перекрестном и
двойном слепом клиническом испытании.
У 13 из 24 мальчиков, получавших карнитин, наблюдалось улучшение домашнего поведения в соответствии с
данными ЛПР (Р < 0,02). У 13 из 24 мальчиков улучшилось поведение в школе, согласно оценкам учителей по
методике Коннерса (Р < 0,05). Перед применением карнитина данные ЛПР, а также другие показатели
значительно отличались от общих показателей для нормальных детей (Р < 0,0001). Респонденты
продемонстрировали значительное улучшение показателей ЛПР по сравнению с исходными данными (Р <
0,0001). У большинства участников не было выявлено побочных эффектов. На базовом уровне, а также после
приема карнитина, респонденты демонстрировали повышенный уровень свободного плазматического карнитина
(Р < 0,03) и ацетилкарнитина (Р < 0,05). По сравнению с базовым уровнем применение карнитина показало 20–65
% (8–48-балльное) снижение проблемных показателей, оцененное по данным ЛПР. Применение карнитина
значительно снизило проблемы концентрации внимания и агрессивного поведения детей с расстройством
внимания и гиперактивностью.
Введение
Расстройство внимания и гиперактивность
являются самыми частыми психическими
расстройствами у детей, проявляющимися в
целом спектре поведенческих проблем [1, 2].
Данные
подтверждают
важную
роль
медикаментозного лечения для улучшения
поведения, когнитивных
и социальных
функций при РВГА, однако использование
стимулирующих
лекарств
может
быть
ассоциировано с нежелательными побочными
эффектами [3, 4].
Полученные нами данные подтверждают, что
карнитин является безопасной альтернативой
лекарственным препаратам, используемым для
лечения болезненных симптомов. Применение
карнитина у детей с РВГА и низким уровнем
плазматического карнитина приводит к снижению
гиперактивности и импульсивного поведения.
В организме карнитин играет важную роль в
окислении жирных кислот и пирувата, а также
снижает уровень ацетил-КоА. Он также
вовлечен в процесс восстановления мембран
нервных клеток [5–7], эффективно включаясь в
полиненасыщенные жирные кислоты, которые
являются основой фосфолипидов мозга [8, 9].
В мозге грызунов ацетилкарнитин способен
смягчать нейрологические повреждения [10] и
улучшать энергетический метаболизм [11]
после ишемии и реперфузии, нормализуя
связанные с возрастом нарушения некоторых
рецепторных
систем [12],
метаболизма
мембранных фосфолипидов [13], а также
снижать гиперактивность [14]. Недавно было
продемонстрировано эффективное применение
карнитина
для
подавления
симптомов
гиперактивного
поведения
пациентов
с
синдромом ломкой X-хромосомы [15].
Целью настоящего исследования было
подтверждение выявленных ранее свойств
карнитина на группе пациентов с РВГА.
___________________________
Westfries Gasthuis, Hoorn, The Netherlands.
2
Erasmus University Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands.
1
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.
Пациенты и методы
Настоящее
исследование
является
рандомизированным, плацебо-контролируемым,
двойным перекрестным и двойным слепым,
проведенным в педиатрической клинике для
амбулаторных больных. Перед испытанием
мальчики были обследованы педиатром,
детским психологом или психиатром для
выявления симптомов РВГА.
В испытательную группу отбирали детей по
следующим критериям:
1. Мальчики в возрасте от 6 до 13 лет,
амбулаторные пациенты, проживающие в
семьях.
2. Диагноз РВГА в соответствии с
«Руководством по диагностике и статистическому
учету психических расстройств» Американской
ассоциации психиатров [16–18]. Отсутствие
любого стимулирующего медикаментозного
лечения.
3. Обучение
в
общеобразовательной
школе.
4. Здоровые по результатам визуального
осмотра и лабораторных анализов.
5. Наличие
письменного
согласия
родителей на участие в эксперименте.
Критерии исключения из группы:
1. Сердечно-сосудистые
заболевания,
нарушения функций почек (плазматический
креатинин > 70 мкмоль/л), нарушения функций
печени (плазматический гамма-GT > U/л), диабет.
2. Применение
β3-симпатикомиметиков
и/или парасимпатиколитиков при хроническом
обструктивном
заболевании
легких
и
бронхиальной астме.
3. Серьезные изменения ситуации в семье
или в школе, ожидающиеся во время
прохождения курса лечения.
4. Психоз, серьезные повреждения мозга
или другие психиатрические заболевания,
выявленные
детским
психиатром
или
психологом.
5. Любые сопутствующие заболевания,
которые могут исказить картину действия
лекарственного препарата.
6. Участие в другом фармакологическом
исследовании или применение карнитина
менее чем за месяц до прохождения
обследования. Перед этим исследованием ни
один из мальчиков не принимал карнитин.
Инструменты и измерения
Состояние ребенка оценивали по двум
параметрам: сумме баллов, выставляемых
родителями в лист поведения ребенка (ЛПР),
содержащий 120 вопросов, а также рейтингу
Коннерса для учителей (РКДУ) [20], который
выявляет поведенческие проблемы в поведении
в школе и содержит 39 пунктов. Ребенок
рассматривался в качестве респондента в том
случае, если наблюдалось 30 % снижение
рейтинга в ЛПР или РКДУ. Каждый ребенок
проходил проверку по истечении каждого
испытательного периода, отдельно для каждого
из трех испытательных периодов.
Процедура
Из 30 мальчиков к исследованию допущены
26. Из них сформированы две группы:
мальчики одной из них получали препарат по
схеме плацебо-карнитин-плацебо, а участники
другой – карнитин-плацебо-карнитин. Каждый
период испытаний продолжался 8 недель.
Препарат
L-карнитин и плацебо хранились в питьевых
пузырьках 6 г/20 мл и имели схожий вкус и
цвет. Препарат принимался дважды в день
после еды. Доза карнитина составляла 100
мг/кг в день, максимум 4 г.
2
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.
Дополнительная оценка надежности
Лабораторные анализы проводились во
время осмотра на 8, 16 и 24-й неделе,
оценивали
содержание
гемоглобина,
гематокрита,
количества
эритроцитов,
количества
лейкоцитов,
количества
тромбоцитов и плазматического уровня
мочевины,
креатинина,
натрия,
калия,
аспарагиновой аминотрансферазы, аланиновой
аминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы,
алкалиновой фосфатазы, свободного карнитина
и ацетилкарнитина [24]. Осмотр физического
состояния проводился на 24-й неделе.
Результаты
Профиль исследования приведен на рис. 1.
Все три периода испытаний прошли только 22
ребенка из 26, остальные выбыли по
различным причинам. Большинство пациентов
после испытания продолжили прием карнитина
по просьбе родителей.
Рейтинг ЛПР базового уровня (табл. 1)
демонстрирует баллы по общей проблемности
и баллы по категориям: проблемы с
вниманием, делинквентность и агрессивное
поведение.
Значения
этих
параметров
значительно отличаются от аналогичных
показателей у нормальных детей [18].
Согласно рейтингу ЛПР, 13 детей попали в
число респондентов (Р < 0,02). Согласно РКДУ,
в число респондентов попадают 12 мальчиков
(Р < 0,02) (табл. 3). При сравнении двух рейтингов 11 детей попадают в список респондентов в
течение периода приема карнитина. В
сравнении с базовым уровнем респонденты
демонстрируют
значительное
улучшение
общего балла ЛПР (Р < 0,0001) и баллов ЛПР по
категориям: проблемы с вниманием (Р < 0,0001),
делинквентность (Р < 0,01) и агрессивное
поведение (Р < 0,0001); нереспонденты не
выявляют улучшений (табл. 4).
Уровень
свободного
плазматического
карнитина
сильно
различается
между
респондентами и нереспондентами после
лечения (Р < 0,03). Уровень плазматического
ацетилкарнитина также значительно отличался
между респондентами и нереспондентами
после лечения (Р < 0,05) (табл. 5).
Абсолютный эффект применения карнитина
в сравнении с базовым уровнем выражался в
20–65 % снижении (8–48 баллов) исходного
рейтинга, полученного при подсчете баллов
ЛПР.
Неблагоприятные случаи
Два ребенка сломали руки по причине
гиперактивного поведения в период плацебо. У
одного ребенка возник короткий период
необъяснимого обморочного состояния после
перехода с периода плацебо на карнитин.
Повышенный
уровень
плазматического
креатинина в период последнего плацебо был
выявлен у одного респондента, однако по
прошествии двух недель после испытания
уровень вернулся в норму. Обследование
физического состояния всех участников
педиатром
по
истечении
всех
трех
испытательных
периодов
не
выявило
нарушений. У одного из обследованных
пациентов появился неприятный запах от тела
в период приема карнитина, известный
побочный эффект, вероятнее всего, связанный
с образованием триметиламинов.
Обсуждение
По истечении трех испытательных периодов
20 из 24 испытуемых продолжили прием
карнитина по просьбе родителей. Применение
карнитина на протяжении 6 месяцев, по
оценкам родителей и учителей, привело к
установлению нормального неклинического
поведения у 19 детей.
За последнее десятилетие были выявлены
новые функции карнитиновой системы [22],
такие как стимулирование микроциркуляции
[23], обновление мембран стимуляцией обмена
3
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.
фосфолипидов [5], а также элонгациядесатурация жирных кислот в митохондриях до
докозагексаеноевой
кислоты
[8,
24].
Концентрация
этой
жирной
кислоты,
необходимой для развития и функционирования
мозга, у пациентов с РВГА пониженная [25].
Некоторые
исследователи
рассматривают
РВГА и связанные с ним заболевания как
следствие нарушения метаболизма жирных
кислот и фосфолипидов [26]. Предполагается,
что карнитин стимулирует синтез как
ацетилхолина, так и докозагексаеноевой
кислоты в отдельных участках мозга,
ответственных за развитие РВГА.
Недостатки
Нам известны недостатки этого пилотного
исследования, они связаны с небольшим
числом включенных в него пациентов, а также
многочисленными
аспектами
проявления
РВГА, характеристика которых в исследовании
была ограничена рейтингами ЛПР и РКДУ.
Клиническое применение
Использование карнитина дважды в день
эффективно при лечении группы детей с РВГА,
проявляющих ненормальное поведение
сравнению с обычными детьми.
по
(a) Баллы ЛПР для обычных детей взяты из Verhulst et al. [18].
Прив лечено 30 мальчиков
4 мальчика исключен ы
26 мальчиков рандоми зиров аны по гру ппам
Период 1
13 мальчиков полу чали плацебо
1 мальчик не смог зав ер шить
период 1
Период 2
12 мальчиков полу чали карнитин
Период 1
13 мальчиков полу чали карнитин
1 мальчик не смог зав ер шить
период 1
Период 2
12 мальчиков полу чали плацебо
2 мальчика были исключен ы
перед началом
периода 3
Период 3
12 мальчиков полу чали плацебо
Период 3
10 мальчиков полу чали карнитин
Рис. 1. Профиль клинического испытания
4
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.
Таблица 1. Баллы по ЛПР обычных детей и пациентов перед клиническими испытаниями
ЛПР
Обычные дети (n = 579)
Пациенты перед клиническим
Р
испытанием (n = 26)
Среднее
Область
Среднее
Область
(стандартное
значений
(стандартное
значений
отклонение)
среднего
отклонение)
среднего
(стандартное
(стандартное
отклонение)
отклонение)
Общее количество
21,3 (14,0)
0–40
68,8 (20,3)
30–101
< 0,0001
баллов
Расстройство
3,2 (2,8)
0–10
10,8 (2,6)
7–15
< 0,0001
внимания
Делинквентность
1,3 (1,4)
0–5
3,5 (2,9)
0–11
< 0,001
Агрессивное
7,0 (5,4)
0–20
23,1 (5,8)
14–36
< 0,0001
поведение
Таблица 2. Свободный плазматический карнитин и ацетилкарнитин у пациентов перед
клиническими испытаниями
N = 26
Среднее (стандартное отклонение)
Область значений
Свободный карнитин (мкмоль/л)
42,6 (7,8)
25,2–57,3
Ацетилкарнитин (мкмоль/л)
4,8 (1,2)
2,9–8,4
Таблица 3. Сводные данные по респондентам
Препарат
Рейтинг ЛПР
Рейтинг РКДУ
Количество пациентов = 24
Карнитин
13 (54 %)
12 (50 %)
Плацебо
2 (13 %)
4 (17 %)
χ2
4,76
4,00
df
1
1
P
< 0,02
< 0,05
Таблица 4. Баллы по ЛПР для респондентов и нереспондентов в период клинических
испытаний
Среднее
Область значений Р по отношению
(стандартное
среднего
к базовой линии
отклонение)
Количество респондентов, принимающих карнитин = 13
Общее количество
33,9 (6,6)
23–47
< 0,0001
баллов
Расстройство
6,6 (2,9)
3–13
< 0,0001
внимания
Делинквентность
1,3 (1,4)
0–4
< 0,01
Агрессивное
12,7 (5,5)
7–23
< 0,0001
поведение
Количество нереспондентов, принимающих карнитин = 8
Общее количество
65,7 (22,7)
36–94
= 0,4
баллов
Расстройство
10,5 (3,0)
7–15
= 0,4
внимания
Делинквентность
4,1 (2,9)
1–9
= 0,7
Агрессивное
22,0 (6,8)
14–30
= 0,3
5
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.
поведение
Таблица 5. Уровни свободного плазматического карнитина и ацетилкарнитина у
респондентов и нереспондентов
Респонденты (n = 13)
Нереспонденты (n = 8)
Разница Р
Среднее
Область
Среднее
Область
(стандартное
значений
(стандартное
значений
отклонение)
среднего
отклонение)
среднего
Уровень свободного плазматического карнитина (мкмоль/л)
Перед
42,3 (7,5)
32,2–57.3
39,3 (8,1)
25,2–49,1
0,2
испытанием
После приема
81,0 (13,2)
62,5–106
68,9 (11,9)
49,6–84,1
< 0,03
карнитина
Уровень плазматического ацетилкарнитина (мкмоль/л)
Перед
4,8 (1,9)
3,5–8,4
4,4 (1,1)
2,9–6,4
0,3
испытанием
После приема
11,8 (4,6)
5,6–18,5
8,6 (2,9)
3,9–13,7
< 0,05
карнитина
Литература
1. Mercugliano M. What is attention deficit/hyperactivity
disorder? Pediatr Clin N Am 1999; 5: 831–843.
2. Hechtman L. Assessment and diagnosis of attentiondeficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N
Am 2000; 9: 481–498.
3. Elia J., Ambrosini P.J., Rapoport J.L. Treatment of
attentiondeficit-hyperactivity disorder. N Engl J Med 1999; 340:
780–788.
4. Spencer T., Biederman J., Wilens T. et al. Pharmacotherapy of
attention-deficit hyperactivity disorder across the life cycles. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35(4): 409–432.
5. Arduini A., Denisova N., Virmani A., Avrova N., Federici G.,
Arrigoni-Martelli E. Evidence for the involvement of
carnitinedependent long-chain acyltransferases in neuronal
triglyceride and phospholipid fatty acid turnover. J Neurochem
1994; 62: 1530–1538.
12. Castorina M., Ferraris L. Acetyl-L-carnitine affects aged
brain receptorial system in rodents. Life Sci 1994; 54: 1205–
1214.
13. Ricciolini R., Scalibastri M., Sciarroni A.F., et al. The
carnitine system and acyl trafficking in CNS. In: Teelkens A.,
Korf J., eds. Neurochemistry: Cellular, Molecular and Clinical
Aspects. New York: Plenum, 1997; 1071–1076.
6. Burlina A.P., Sershen H., Debler E.A., Lajtha A. Uptake of
acetyl-L-carnitine in the brain. Neurochem Res 1989; 14: 489–493.
14. Dell’Anna M.E., Luvone L., Calzolari S., Geloso M.C.
Effect of acetyl-L-carnitine on hyperactivity and spatial
memory deficits on rats exposed to neonatal anoxia. Neurosci
Lett 1997; 223: 201–205.
15. Torrioli M. G., Vernacotola S., Mariotti P. et al. Double
blind placebo controlled study of L-acetylcarnitine for the
treatment of hyperactive behavior in fragile X syndrome. Am J
Med Gen 1999; 87: 366–368.
16. American Psychiatric Association. Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders. 4th edn (DSIM IV).
Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.
7. Kuratsune H., Watanabe Y., Yamaguti K. et al. High uptake of
[2-11C] acetyl-L-carnitine into the brain: a PET study. Biochem
Biophys Res Commun 1997; 13: 488–493.
17. Achenbach T.M. Manual for the Child Behavior
Checklist/4-18 and 1991 profile. Burlington, USA: University
of Vermont, Department of Psychiatry, 1991.
8. Infante J.P., Huszagh V.A. Secondary carnitine deficiency and
impaired docosahexaenoic (22:6n-3) acid synthesis: a common
denominator in pathophysiology of diseases of oxidative
phosphorylation and beta-oxidation. FEBS Lett 2000; 468: 1–5.
18. Verhulst F.C., van der Ende J., Koot H.M. Manual for the
CBCL 14-18 (Dutch version). Rotterdam, The Netherlands:
Department for Child and Youth Psychiatry, Sophia Children’s
Hospital, University Hospital Rotterdam, Erasmus University
Rotterdam. 1996.
19. Boer F., Buitelaar J.K., Daalen E.V., GunningW.B.,
Minderaa R.B., Westermann G.M.A. Richtlijnen Diagnostiek
en Behandeling ADHD. Amsterdam: Boom, Dutch Psychiatric
Association, 1999.
20. Conners C.K. The Conners rating scales: use in clinical
assessment, treatment planning and research. In: Maruish
M.E., ed. Use of Psychological Testing for Treatment Planning
and Outcome Assessment. Hillsdale, NJ, USA: L. Erlbaum
Associates, 1994.
21. Vreken P., Van Lint A.E.M., Bootsma A.H., Overmars
H.,Wanders R.J.A., van Gennip A.H. Quantitative plasma
acylcarnitine analysis using electrospray tandem mass
spectrometry for the diagnosis of organic acidemias and fattyacid oxidation defects. J Inher Metab Dis 1999; 22: 302–306.
9. Ricciolini R., Scalibastri M., Kelleher J.K., Carminati P.,
Calvani M., Arduini A. Role of acetyl-L-carnitine in rat brain
lipogenesis: implications for polyunsaturated fatty acid
biosynthesis. J Neurochem 1998; 71: 2510–2517.
10. Calvani M., Arrigoni-Martelli E. Attenuation by acetyl-Lcarnitine of neurological damage and biochemical derangement
following brain ischemia and reperfusion. Int J Tissue React
1999; 21: 1–6.
11. Aureli T., Miccheli A., Di Cocco M.E. et al. Effect of acetylL-carnitine on recovery of brain phosphorus metabolites and
lactic level during reperfusion after cerebral ischemia in the ratstudy by 13P- and 1H-NMR spectroscopy. Brain Res 1994; 643:
92–99.
6
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.
22. Famularo G., De Simone C. A new era for carnitine?
Immunol Today 1995; 16: 211–213.
23. Hulsmann E.C. Carnitine against ischemia and
liposaccharide toxicity. In: De Simone C., Famularo G., eds.
Carnitine Today. New York: Springer, 1997; 163–169.
24. Infante J.P., Huszagh V.A. On the molecular etiology of
decreased arachidonic (20:4n-6), docosapentaenoic (22:5n-6)
and docosahexaenoic (22:6n-3) acids in Zellweger syndrome
and other peroxisomal disorders. Mol Cell Biochem 1997; 168:
101–115.
25. Stevens L.J., Zentall S.S., Deck J.L., Abate M.L.,Watkins
B.A., Lipp S.R., Burgess J.R. Essential fatty acid metabolism
in boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Clin
Nutr 1995; 62: 761–768.
26. Richardson A.J., Ross M.A. Fatty acid metabolism in
neurodevelopmental disorder: a new prospective on
associations between attention-deficit/hyperactivity disorder,
dyslexia, dyspraxia and the autistic spectrum. Prostaglandins
Leukotr Essent Acids 2000; 63: 1–9.
7
Материал сайта www.carniton.ru. Копирование материалов данной страницы и их размещение на других сайтах разрешается только при условии
установки активной гиперссылки на сайт www.carniton.ru.