Т Д ОКА З А Т Е Л Ь НОЙ М Е ИЦИНЫ К Д ОКА З А Т Е Л Ь НОЙ
advertisement
О Т Д ОКА З А Т НОЙ КЛ ИНИЧ Ь Е Л Е СКОЙ ПР А КТ ИКЕ : ПР ИНЦИ Е З ОПА СНОСТ М ЕД ИКА М Е М ПЫ И НОЙ МЕ ИЦИНЫ К Д КИ ЭФ Е КТ ИВ НОС ОКАЗАТЕЛ Т ИИБ НТ ОЗ НОГО ЛЕЧЕНИЯ. 12 эндоскопии, 2- Бел МА ОЦЕН Ь ПО, ка фе араховский К.Ю , М араховский Ю .Х. дра гастроэнтерологии и нутрициологии. 1- Р Эпиграф «Правило 13-го удара, которое следует помнить, читая работу, обещ аю щ ую слиш ком много: если часы пробили 13 раз, то это не только означает, что 13-й удар бы л неверны м . Э нения в верности каж ти ударов «М ир В то порож д д ого из первы (Д жон М астерс, в книге «Ф ает сом х 12- изики прод олж аю т шутить , Изд-во , Москва, 1968) ведение едицинский препарат для лечения? Насколько хорош тот или иной м Действительно ли он отвечает своему назначению , определенному при разработке препарата? Какова возмож ность возникновения нежелательных явлений и побочных реакций при применении препарата у конкретного пациента? Эти вопросы с одной стороны являются предельно важными с практической точки зрения, с другой стороны , им енно эти вопросы выливаю тся время от врем ени в длительные бесплодные дискуссии. Субъективные м нения, необоснованны е предчувствия и личные пристрастия м огут приводить одних - к переоценке возмож ностей конкретного лекарственного средства, а у других вызывать его упорное неприятие. Е динственный способ дать окончательный и объективный ответ на подобные вопросы – оценить полученные результаты с использованием принципов и методов доказательной м едицины. А налогия для демонстрации сути. В озьмем в качестве примера стрельбу из лука. У одного из стрелков семь раз из десяти стрелы попали точно в цель, и бы ло три промаха. Отметим при этом, что стрелок очередную стрелу выпускал после попадания предыдущей в м ишень. Легко установить, что точка разброса всех стрел не совпадает с центом самой 1 ишени, т.е. говоря статистическим языком , результат см ещенный, и дисперсия (рассеяние, разброс) отлична от нуля. Другой стрелок не поп ал в цель, ни одна из стрел не попала в цент м ишени, все 10 стрел располож ились на равном расстоянии от центра м ишени и достаточно близко к самому центру, при этом этот стрелок выпустил все стрелы быстро, не контролируя попадание каждой из них. Т аким образом , в данном случае им еется совпадение точки разброса всех стрел с центром м ишени, т.е. статистически результат несмещенный. Однако, дисперсия точно такая ж е как и у первого стрелка. Ком у из стрелков м ожно присудить первое м есто? Ответ на этот вопрос зависит от условий самих соревнований. При оценки результатов в стендовой стрельбе, первое м есто будет присуждено первому стрелку, так как им еет значение число прям ых попаданий. При стрельбе с набором сум ы очков, м ожет быть присуждено второму стрелку. Со статистической точки зрения этот пример дем онстрирует установление достоверности гипотезы по разным критериям . Более того, второй вариант стрельбы можно назвать рандом изированным, т.е. случайным , в отличие от первого. Р андомизация проводится для получения корректного вывода, при этом результаты предыдущ их испытаний не долж Р условием лю исследования по оценке эфф ны влиять на последую щие. андомизация является непременны бого клинического ективности и безопасности лекарственного препарата для получения независим ых от исследователя точных данных. Как относятся к доказательной м едицине. Как практически всегда отмечается в м едицине, внедрение и распространение принципов и м етодов доказательной м едицины было встречено представителям и научной и практической м едицины разным и реакциям и: от полного отрицания, до признания доказательной м едицины в качестве всеобщей панации для разреше ния всех слож ных и м ногогранных проблем научной и практической м едицины. Основной довод скептиков заклю чается в утверж дении, что и до этого едицина была доказательная, что введение доказательной м едицины не нуж но. В то же врем ости использования я, наибольший энтузиазм в необходим доказательной м едицины проявляю т организаторы здравоохранения (22). Он и утверждают, что уж е давно подозревали, что врачи имеют соверше нно различные 2 точки зрения на решение одних и тех же вопросов, что они абсолю тно некритичны и м еняют свою точку зрения (особенно под адм инистративным нажим ом), и, наконец, доказательная м едицина позволила им убедиться в своей правоте. Для представителей этой категории врачей доказательная м едицина появилась как анна небесная и, по м нению адм инистраторов здравоохранения, прежде всего доказательная м едицина предназначена для сниж ения затрат стоим ости едицинской помощи(22). Что та едицина? кое доФактически доказательная медицина позволяет объективно и бесстрастно казат ельна результативность принимаемых в м оценить едицине решений и значительно я м улучшить сами конечные результаты таких решений.- отметил профессор Дэвид Сакет (David Sackett) во введении в первый выпуск ж урнала sДоказательная медиц ы исполняем вокруг больного, vidance Based Medicine. 1995, v 1) ина Настало время когда «ритуалы , которые м (E нужно критично оценивать, вклю чая и схем ы назначения лекарственных средств, и использование диагностических тестов (не важно какого), и наши операции, и лю бой другой аспект клинической практики - доказывает другой специалист (23). Доказательная м едицина (доказательная гастроэнтерологии, доказательная кардиология и т.д.) - терм ин, им еющий семантические англоязычные корни: evidence base m edicine. Определение понятия и суть данного терм ина м огут быть представлены в русскоязычном эквиваленте англоязычного определения: это процесс сист ематического обнаруж ения, оценк, и использования соврем енных результатов исследования в качестве основы (базиса) для принятия клинических (практических) реш ений. (21). Т акое определение содерж ит фактическое определение основных характеристических особенностей доказательной м едицины, но в этом определении опущен один важный аспект предм ета доказательной м едицины - прим енение м атематических м етодов. Другой вариант определения понятия «доказательная м едицина имеет более выраж енную практическую направленность и отражает саму суть предмета: «Д оказательная м ед ицина это усиление традиционны в диагностике, лечении, проф х навы ков клинициста илактике и других областях путем 3 систематического ф ормулирования вопросов и применения м атематических оценок вероятности и риска (8). Ч то такое оценка вероятности и риска? В ероятность. Основная идея по проверке гипотезы заклю чается в проведении сравнения наблю дения с ожиданием (предполож ением). "О жидаемый" означает нечто предполагаем ое (вероятное), которое долж но достоверно подтверждать наше утверж дение, которое м ы подвергаем тестированию . В случае лекарственного средства - его эффективность. М ы предполагаем, что лекарственное средство ективно. Но насколько оно эфф ективно? Насколько оно эфф ективнее плацебо или известного ранее препарата? В любой тестируемой гипотезе им еется некоторое количество(биты) информации, которую м ы не см огли определить точно на основании измерений. Говоря статистическим языком , им енно эта часть информации влияет на разброс результатов и нуж но оценить значение этого разброса т.е. знать значение стандартной дисперсии (среднеквадратичное отклонение). При проведении исследований по оценке препаратов, рандом изация сопровождается рядом существенных характеристик такого исследования. П режде всего: это сохранение скры того распределения, что достигается вклю чением пациентов в исследование без предварительного уточнения, в какую группу (исследуемого препарата или контрольную ) будет вклю чен пациент. Д алее: это принцип двойного слепого контроля. Суть этого принципа заклю исследователь, оценивая результаты, чается в том, что ни пациент, ни не знаю т, что они оцениваю т: эфф ект исследуемого препарата или плацебо. Кроме того, существую т два варианта оценки самого исследования. Первый вариант: общая оценка достижения цели исследования. О исследования (Intention to treat analysis –IT ) осуществляется с вклю чением в анализ всех пациентов, начавших лечение (вклю ченных в протокол лечения), вне зависимости от того, закончил пациент все лечение или выбыл из исследования на каком-то этапе. При этом все вы бывшие из исследования пациенты рассм атриваются как случаи с неблагоприятным эфф ектом. В торой вариант: анализ по протоколу (per protocol analysis- P A ) проводится с вклю чением только пациентов, полностью закончивших протокол лечения. IT оценивает степень 4 ответа на лечение у всех начавших прием препарата пациентов. Р А оценивает степень ответа на лечение при заверше нии протокола (курса) лечения. (24). Преж де всего эффект препарата оценивается в долевых значениях или процентах. При этом оценка доли сопровождается превраще величины в особую характеристику. П атической статистки эта нием данной о положениям матем величина требует очень осторож ной оценки (1, 19, 14). Особенностью является м алая ценность использования средних значений и ошибки средней величины. Более мощным и более достоверным является расчет доверительного интервала (7). Доверительный интервал (confidence interval) используется для оценки м еры влияния лечения (препарата) и показывает диапазон, в пределах которого и буд ет находится истинный результат лечения с заданной вероятностью (достоверностью ). В ероятность обычно устанавливается в пределах +95% Доверительные интервалы предпочтительны по сравнению . с «p-значением , поскольку они сразу показываю т диапазон возм ожного влияния по величине данных самого доверительного интервала. При этом доверительный интервал, который перекрывает ниж ний предел значения опытной группы (исследуемый препарат) с контролем (плацебо или контрольный препарат) указы вает, на то что эфф ект исследованного препарата не достоверен по сравнению с контролем . Доверительные интервалы помогаю данных, отраж ая верхние и ниж т быстрой интерпретации клинических ние границы вероятного значения лю истинного результата. Однако, погреш бого ность измерения долж на быть оценена прежде, чем доверительные интервалы могут интерпретироваться. Даж е очень большие выборки (более 100 вариант) и очень узкие доверительны е интервалы м огут вводить в заблуж дение, если они исходят из результатов с ошибками. Кроме того, при поведении м едицинских исследований следует помнить простое аксиоматическое правило статистики: приблизительно не м енее одного случая из двадцати будет связано с некоторым дополнительным, неучтенным , случайным фактором . Эта закономерная случайная ошибка носит название ошибки первого порядка «type I error . Это – огорчаю щая исследователя, но неизбежная особенность статистического анализа (оценили ли результаты с использование доверительных интервалов или по критерию p). При этом исследователь никогда не м ожем точно определить, который результат из лю бого набора данных является ошибочным (11). 5 Следует помнить и об ошибке второго порядка «type II error . которая состоит в том , что заклю чение о незначим ом отличии в группах (исследуемый препарат и контроль), на основании отсутствия значимых отличий, особенно при алом числе вариант, м ожет быть лож ным.. Незначимое отличие по доверительным интервалам просто сообщ ает нам, что наблю даемая разность в группах (по эффективности или безопасности) является недостоверной. Однако, незначимое отличие не означает отсутствие эфф екта. Небольшие выборки будут часто демонстрировать отсутствие или незначительную разницу, это указывает на наличие ошибки в вы боре адекватного числа данных. Просто м ы неспособны отклонить такую возм ожность. Отметим, что для учета ошибки второго порядка более точным является использование им енно доверительного интервала, а не оценки по значению р. (2, 13). Итак, им еются слож ности в правильной и точной оценке результатов клинических исследований по эфф ективности и безопасности лекарственных средств. Интерпретация результатов по доли успеха(эфф екта) на основании только этих данных не содерж ит еще одного важного м омента. Прежде всего, результаты от лю бого конкретного изучения касаю тся конкретных пациентов, вклю ченных в данное исследование. Даж е если результат(влияние) оценен как вероятно реальный и достаточно большой, чтобы быть клинически важным, остается неуточненным один существенный вопрос: насколько справедливы полученные результаты применительно к другим группам пациентов, и/или к конкретному отдельно взятому пациенту? Ни доверительные интервалы, ни оценка по значению p, не м огут дать ответа на этот существенный практический вопрос (12). Ответить на поставленный вопрос позволяю т другие м етодические прием ы, являющиеся частью доказательной м едицины, которые будут представлены ниже. Р иск (вероятность возникновения). Relative R isk (RR) относительный риск - вероятность успеха оцениваем ого воздействия по специфическим выбранным показателям вероятностью успеха плацебо или контрольного(сравниваем Зам етим , что англоязычный терм ин «риск в данном контексте скорее в сравнении с ого) препарата. дополнительно разъясняет вероятность и относится как к полож ительным показателям (эффективность), так и к отрицательным (безопасность). 6 Relative Ri sk Reduction (RRR ) Уменьшение относительного риска - ум еньшение неблагоприятного действия препарата, выраж енное в отношении к неблагоприятному действию плацебо. Р ассчитывается по простой формуле [(E R-CER R], где – E )/CE R (experimental event rate) эксперим ентальная(тестируемая) величина воздействия и CE R – контрольная (в контроле, в группе плацебо) величина воздействия (CE R - control event rate) A bsolute R isk Reduction (A RR) A bsolute R isk Increase (A RI) Уменьшение(A RR) или увеличение(A RI) абсолю тного риска - оценка актуальной арифм етической разницы (пропорции или доли) м ежду тестируем ым препаратом и сравниваем ым (плацебо, контроль) т.е. ER-CER Num ber Need to T reat (NN T= 1/A RR) Num ber Need to Harm Ч исло необходимое для лечения - величина обратная ARR. (9). NNT - число пациентов, которым (NNH =1/ARI) необходимо провести специфическое воздействие (лечение и т.д.) для получения полного конечного результата у одного п ациента. (18). NNH - число пациентов, которым проводится специфическое воздействие (лечение и т.д.), c неблагоприятным эфф ектом у одного из них. Х арактеристика риска и пользы м ожет быть рассчитана по соотношению NNH /NNT. Д остоинства числового показателя NNT: прост в интерпретации, напрям результатам и, более показателен по сравнению ую связан с с долей, прост в расчетах, показателен для обоснования и диалога с организаторами здравоохранения (закупка), позволяет объективно оценить риск и пользу по соотношению NNH/NNT (20). Недостатки числового показателя N NT: не стандартизуется по врем енному фактору, нуж дается в однородных популяционных группах, м ожет быть слишком позитивен при оценке по сравнению с плацебо, не содержит возмож ности использования систем ы отсекающего значения. (17). Уровни доказательности при анализе исследований по эф ективности и безопасности лекарственны х препаратов. Лю бые полученные результаты в разны х работах им еют разный уровень их доказательности. Оц енка уровня доказательности формируется на основе следую щих характеристик м етодологии сам ого исследования: 1 - использования сопоставительного анализа (м ета-анализа) рандом изированных плацебо контролированных исследований (РПК) с их систем атизацией, качество самого 7 ета анализа, 2- качество самого исследования (рандом изированное, случай - контроль, когортное), 3- наличие ошибок в исследовании и и х оценка. Х арактеристика уровней доказательности, предложенной известным специалистом в доказательной медицине (10) представлена в таблице 1 Т аблица 1 Оц енка уровней доказательности клинического исследования Уровень Х ероятность арактеристика Оценка ошибок В доказательности исследования исследования причинной связи 1 ++ М ета-анализ высокого Очень низкая Не оценивается качества обзоров величина оши бок 1+ исследований РПК М ета-анализ хорошего качества обзоров исследований РПК 1- Низкая величина Не оценивается ошибок М ета-анализ среднего Средняя величина Не оценивается ошибок качества обзоров исследований РПК 2+ Систематизированный Очень низкая Высокая обзор исследований вероятность причинной связи величина ошибок случай-контроль или когортных исследований 2- Исследования случай- Средняя или контроль или высокая величина ошибок когортных исследований 3 Описание случая, неаналитическое исследование 4 Мнение эксперта (специалиста) вероятность причинной связи 8 Следует отметить, что самым низким уровнем доказательности является м та или специалиста. Такой уровень доказательности нуж нение экспер дается в проведении дополнительного исследования для подтверж дения м нения. Сам ым высоким уровнем доказательности является м ета-анализ высокого качества рандом изированных плацебо контролированных исследований с низким значением ошибок в самом исследовании. Р езультаты им енно этого уровня справедливы практически для лю бой популяции, лю бого региона, и являют ся основой для принятия адм уровнем доказательности. инистративно управленческих решений с высоким Использование м етодологии доказательной м едицины в практике Длительное врем я и достаточно часто в м едицинских работах обсуж дается тезис о индивидуализации лечения. М етодология доказательности позволяет перейти от схоластических рассуж дений к конкретной оценке возмож ностей такой индивидуализации. Попробуем рассм отреть упрощенный пример. Клинический случай. Пациент: 60 лет, М , ИМ Т – 30. А намнез: артериальная гипертензия (коррекция атенолол- 50м г х 2 раза). П о поводу деформирую щего остеартроза (ДОА приним ал напроксен- 500мг х 2 раза в связи с высоким риском кардио-васкулярной патологии, кардиологом назначен аспирин - 81 м г х 2 раза. Ч ерез некоторое время пациент поступил в стационар. При осмотре: резкая слабость, отмечал рвоту кофе йной гущей, АД-120/90, Пульс-89, гем оглобин – 135 г/л При экстренной эндоскопии: язва дуоденум 0,7см, видимый прилипший тромб, без признаков кровотечения, содержим ое ж елудка без крови. Практический вопрос 1: Каким из вариантов лучше воспользоваться для более эфф предотвраще ния рецидива кровотечения: ективного - внутривенно(в/в) вводить Н2 гистпм иноблокаторы (Н2ГБ), - внутривенно вводить ИПП (ингибиторы протонной помпы), - назначить ИПП орально. В ыбор должен основываться на высоком уровень доказательности эфф ективности 9 Т акой уровень обеспечивают данные, основанные на м ета - анализе обзора рандом изированных, плацебо контролированных исследований с м алой величиной погрешн остей. Первый м ета-анализ высокого качества по Н2 гистам иноблокаторам проведен в 1985г(6). Было показано, что рецидива повторного кровотечения при в/в Н 2ГБ составляет - 23% (170/736) с доверительным интервалом - 20,1% – 26,3%(9 5% достоверность), на плацебо 26% (196/745) (ДИ95% = 23.2 -29.6). Представленные данные сразу показываю отсутствие эфф екта у Н2ГБ на предотвращение рецидива кровотечения. В 1992 (25) году опубликовано большое по объем выборки рандом изированное исследование: рецидив кровотечения при в/в Н 2ГБ составил – 23,9% (119/497) (ДИ95% =20,3-27,9, при плацебо – 25,4% (129/508)(ДИ = 21,7-29,4). Опять достоверных отличий нет. Р асчет NNT (1/0,015= 66,7) показывает, что при использовании Н2ГБ необходим о пролечить 66 пациентов чтобы у одного добиться предотвращения повторного кровотечения. Т аким образом м ета-анализ показал, что внутривенное введение Н2 гистам иноблокаторов не является эфф ективных вариантом предотвраще ния повторного кровотечения. М ета -анализ по ингибиторам протонной помпы (ИПП): рецидив кровотечения (данные 1997г (15) при в/в ИПП - 9,3% (10/108) (ДИ 95% =4,5-16,4), на плацебо 35. (37/107)(ДИ95%= 25,7 - 44,4). Эффект ИПП достоверно лучше. В 2002 году опубликовано дополнительное мета-аналитическое исследование по ИПП (16). Об щее заключение в данной публикации выглядит следующим образом: внутривенное применение Н2ГБ не оказывает полож ительного действия при кровоточащих дуоденальных язвах, однако слабы й полож ительный эфф ект отмечается при гастральных язвах. ИПП более эффективны по сравнению с Н2ГБ. В меж дународном (155 центров в 15 странах), рандом исследовании, на большом объем изированном клиническом е выборки (1244), показано (3), что внутривенное введение болю сной дозы И ПП, с последую щей поддерживаю инфузией препарата по 8мг в час на протяж ении 72 часов им еет явное преим ущество в сравнении с болю сной дозой ранитидина у пациентов с высоким риском рецидива кровотечения. Преимущ ество ИПП общей частоте рецидива составило - 10.9 % по сравнению с Н2ГБ по , против 34.9 % . При ж елудочных язвах - 6.7 % против 14.3 % . Т аким образом, данные м ета- анализа подтверж дают эфф ективность ИПП. 10 Ответ на поставленный первый практический вопрос будет в пользу ИПП с высоким уровнем доказательности. Практический вопрос 2 : во сколько раз ИПП эфф ективнее Н 2 гистам иноблокаторов? Данные, представленные выш е, позволяю т провести расчеты по NNT. Т ак для Н2ГБ по сравнению с плацебо эта величина равна 33 (ДИ95% 20-80), для ИПП по сравнению с плацебо 4 (ДИ95%= 3-5). Эф фективность ИПП выше, чем у Н 2ГБ в 8,2 раза. М ета-аналитические сопоставления позволяю рассчитать NNT ИПП по сравнению с Н2ГБ. Эта величина составляет 6 (ДИ (5%= 3-9), что подтверж дает большую эффективность ИПП, по сравнению с Н2ГБ, с колебаниями от 3 до 9 раз. М еждународная группа по выработке рекомендаций при неварикозных эрозивно-язвенных кровотечениях (Non-variceal Upper GI B Conference Gr oup), проанализировав результаты leeding Consensus публикацией по теме, опубликовала согласительный документ с рекомендациям и по ведению таких пациентов. В реком ендациях указывается на рациональность использования первой повыш енной болю сной дозы ИПП с последую щей инфузионной терапией ИПП для предотвращения рецидива кровотечения в сочетании с эндотерапией (4). Практический вопрос 3: После успешн ого лечения данного пациента в/венным переводом на оральный прием введением ИПП, с , возникает необходим ость оценить риск повторного кровотечения при продолж ающемся использовании НПВС (напроксена и аспирина) по м едицинским показаниям . Ч то у данного пациента повышает риск возмож ного развития повторного появления язв и кровотечения? Конечно напроксен и аспирин. Об этом свидетельствую такж е м ета -аналитические исследования. Т ак исследование VIGOR(5) продем онстрировало, что, средний риск развития язв и кровотечений для всех нестероидных противовоспалительных средств (НПВ С) составляет -0,4%, при этом общая величина риска для напроксена составила 1,4% , для сох-2 ингибиторов (рофе коксиб) - 0,6% . Р асчеты показы вают, что относительный риск напроксена составляет - 1,4-0,4/1,4 = 0,71 (или 71% ), для рофекоксиба - 60%, абсолю тный риск для напроксена составляет 1,4 -0,4= 1,0%. 11 При этом NNH = 100, т.е при лечении 100 пациентов у 1-го гарантировано осложнение в в иде язвы и/или кровотечения. М ета анализ 6-ти исследований по профилактике сердечно-сосудистой патолог ии (всего 6300 пациентов) при использовании аспирина (26) показал, что на 30% ум еньшается риск прогрессирования сердечно-сосудистой патологии (вклю чая инфаркт), на 18% ум еньшается смертность от всех причин, но при этом, в 2,5 раза увеличивается риск развития гастро-дуоденальных язв с кровотечениям и. Представленные в исследовании расчеты показываю составляет 67 пациентов, чтобы предотвратить одну см т: NNT ерть, при этом NNH составляет 100 пациентов с риском летального кровотечения у одного. П рактический вопрос 4: Однако, по м едицинским показаниям пациенту придется приним ать напрксен и аспирин. Т огда возникает вопрос: что означает для наше го конкретного пациента относительный риск в 71% т.е. через какой пром ежуток времени прием а можно ожидать осложнений? С учетом общих 10% риска в год для лиц, получаю щих НПВС исследование V IGOR (5)), у наше го пациента рецидив выш возмож ен в первые 2 месяца приема препаратов. (мета аналитическое е в 7,1 раз, т.е. З аключение М етодология доказательной медицины позволяет: объективно оценивать эфф ективность и безопасность лекарственной терапии, проводить объективное сопоставление эффективности и безопасности лечения у конкретного пациента, обеспечивает стандартизацию оценки прогнозных показателей у конкретного пациента, точно и беспристрастно оценить соотноше ние пользы и риска лечения. Использованная литература 1. Гланц C. «М едико-биологическая статистика . Пер. с англ., «Практика , М осква. 1999. 2. A ltm an DG, B land JM bsence of evidence is not evidence of absence. B .A MJ 1995; 311: 485. 12 3. B arkun AN, Racz I, Van Rensburg C, et al. P revention of peptic ulcer rebleeding using continuous infusion pantoprazole vs ranitidine: a m ulticenter, ultinational, random ised, double-blind, parallel group com parison. Gastroenterology. 2004;126:A-78 4. B arkun A N, B ardou M , M arshall JK , the Non-variceal Upper GI Consensus Conference Gr oup. Consensus recom B leeding endations for m anaging patients w ith non-variceal upper gastrointestinal bleeding. A nn Intern M ed. 2003:139:843-857 5. B om bardier C, Laine L, Reicin A, et al. Com parison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients w ith rheum atoid arthritis. N Engi J M ed 2000; 343: 1520-28 6. Collins R, Langm an M . T reatment w ith H2-antagonists in acute upper gastrointestinal hem orrhage. Im plications of random ized trials. N E ngi J M ed 1985; 313: 660-66 7. Daw son B ., T rapp R.G. sB hird E dition, Lange edical Books/McGraw 8. Donald A asic and C -Hill, M linical Biostatistics ,T edical Publishing Division, 2001. ., G reenhaigh T .A. Hands- on Gu ide to evidence B ased Health Care: P ractice and Implem 9. de Craen A entation. Oxford. Blackwell Science. 2000 JM , V ickers A ijssen JGP et al. Num J, T ber Needed to T reat and placebo controlled trials. Lancet 1998; 351: 310). 10. Harbour R , M iller J A new system for grading recom endation in evidence based guidelines. BM J 2001; 323;334-336) 11. Huw T O Davies W hat are confidence intervals? T RI1151200 V .3, n.1 р 1-8, Date of preparation: F ebruary 2001 w ww edicine.co.uk). 12. Guyatt GH, Sackett DL, C ook DJ. Users guides to the m .evidence-based-m edical literature. II. How 13 to use an article about therapy or prevention. B . W hat were the results and w ill they help m e in caring for m y patients? JAMA 1994; 271: 59-63). 13. Gardner M J, A ltm an DG. Confidence intervals rather than p values: estim rather than hypothesis testing. BM J 1986; 292: 746-750., 14. Irvine E . J. and Hunt R.H. sE vidence-B ased Gastroenterology , B C ation Decker Inc, Ham ilton, London, 2001.,). ( 15. K huroo MS parison of om , Yattoo GN, Jarid G eprazole and placebo , et al. A com for bleeding peptic ulcer. N Engi J M ed 1997; 336: 1054-58 16. Levine J. E . et all. M eta-analysis: the efficacy of intravenous H2-receptor antagonists in bleeding peptic ulcer. A lim entary P herapeutics harmacology & T V olume 16 Issue 6 June 2002 Page 1137). 17. M cColl A , S m ith H, W hite P, F ield J. General practitioners- perceptions of the route to evidence based medicine: a questionnaire survey. B MJ 1998; 316: 361365). 18. M oore A , M cQuay HJ. W hat is an N NT? London: Hayw ard M edical Com unications, June 1997). 19. Rosner B . sF undam entals of B dition; Harvard University; iostatistics , Fifth E Duxbury, T homson Learning, 2000., 20. Rajkum ar S V , S am pothkum ber needed to treat is a ar P sim ple m easure of treatm ent efficacy for clinicians. JGIM 21. S ackett DL, S traus S E , R ased M edicine: Haw choenfeld P , S cheim pproach to Gastrointestinal 1996; 11: 357-358). ichardson W to P ractice and Teach E B M York: Churchill Livindstone, 2000). 22. S , Gustafson AB. Num an J. A S et all Evidance B . 2ed edn. New nE vidence Based A T herapies. C linical Gastroenterology and Hepatology 2003; 1: 57-63). 23. Schoenfeld P . Evidence based m edicine in practice: applying relative risk and 14 relative risk reduction. Am 24. S J Gastro 2004; 99:2084-2085) choenfeld P . E vidence based m edicine in practice: applying intention-totreat and per-orotocol analysis. Am J Gastro 2005; 100:3-4) 25. W alt RP , Cottrell J, M ann S G, et al. Continuous intravenous fam otidine for haem orrhage from peptic ulcer. Lancet 1992; 340: 1058) 26. W eism an S .V, Gr aham valuation of the benefits and risk of low D.Y. E -dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Inter M ed 2002;162;2197-21202) Опубликовано в журнале «Рецепт ,w ww.recipe.by 15
