Текущая стандартная терапия для лечения больных МЛУ ТБ

Ўзбекистон Республикаси
Соғлиқни сақлаш вазирлиги
Эффективность научно-исследовательского проекта для лечения
Множественной Лекарственно - Устойчивой формы туберкулеза в
Каракалпакстане, Узбекистане
Протокол исследования совместного проекта ВБГ – Операционный Центр Амстердам и Министерства
Здравоохранения Республики Узбекистан
Протокол исследования – измененный вариант
Апрель 2014
Филипп Дю Кро1
Атаджан Хамраев (Заместитель Председателя Верховного Совета Республики Каракалпакстан)2
Тилляшайхов Мирзагалиб (Директор НПЦ Фтизиатрии и Пульмонологии, Ташкент)2
Парпиева Наргиза (Главный фтизиатр Министерства Здравоохранения РУз)2
Тигай Зинаида (главный врач РПТБ № 2, РК)2
Тешом Ашагре (Медицинский Координатор) 1
Камалов Куралбай (зам.главного врача РПТД №1, РК)2
Шолтаева Маржан (Главный фтизиатр Кегейлийского района, РК)2
Абдрасулиев Тлеуберген (Фтизиатр Шуманайского района, РК)2
Маартче Бетлам (врач ответственный за Кегейлийский район, ВБГ)1
Эмили Уайс (врач ответственный за Шуманайский район, ВБГ)1
Йоханна Кулин1
Андрей Слизкий (менеджер лаборатории) 1
Алия Тайе, Эпидемиолог, ВБГ1
Себастьян Дитрих1
Берн – Томас Ниянгва1
Джейн Грейг1
Памела Хеппл1
Грехам Кук3
Кжиштоф Гербочек1
Джей Ачар1
Кэтрин Берри1
1
1
Врачи без Границ – Операционный Центр Амстердам
2
Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан
3
Королевский колледж Лондона
Основные контактные лица:
Соруководитель проекта, ВБГ
Филипп Дю Кро
Врачи без Границ – Соединенное Королевство
Соруководитель проекта, МЗ
Атаджан Хамраев
atadjan@yandex.ru
Саффрон Хилл, 67
Лондон
Эл. адрес: philipp.ducros@london.msf.org
Координатор пилотного проекта
Кэтрин Берри
Врачи без Границ Нукус
Эл. адрес: karakalpastan-research@oca.msf.org
телефон: +998913778652
2
СОДЕРЖАНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ .................................................................................................................................................................................. 3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................................................................................................... 4
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ .................................................................................................................................................................... 5
ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................................................................................................ 6
НЫНЕШНЕЕ ПОЛОЖЕНИЕ................................................................................................................................................................ 7
СУЩЕСТВУЮЩАЯ СТАНДАРТНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЛУ ТБ ............................................................................ 8
СВИДЕТЕЛЬСТВА В ПОЛЬЗУ КРАТКОСРОЧНОГО РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ ............................................................................................. 9
ГИПОТЕЗА ...................................................................................................................................................................................... 10
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................................................................................................................................................. 10
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДОЛОГИЯ ...................................................................................................................................................... 11
1.
11
2.
11
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
ДИЗАЙН НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПРОЕКТА……………………………………………………………………………………………………………………….
МЕСТА ПРОВЕДЕНИЯ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПРОЕКТА………………………………………………………………………………………………………
ПАРТНЕРСТВО/КООРДИНИРОВАНИЕ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПРОЕКТА…………………………………………………………………………………. 11
УЧАСТНИКИ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПРОЕКТА И ВЕЛИЧИНА ВЫБОРКИ………………………………………………………………………………… . 12
КОНЕЧНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПРОЕКТА ....................................................................................................... 14
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЕВ .................................................................................................................................................................. 15
ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ ...................................................................................................................................................................... 16
МОНИТОРИНГ ПОБОЧНЫХ ДЕЙСТВИЙ/РЕАКЦИЙ ................................................................................................................................. 18
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ................................................................................................................................................. 19
ПРОЦЕДУРА ИССЛЕДОВАНИЯ И ПОТОК ПАЦИЕНТОВ............................................................................................................................. 21
ЛАБОРАТОРНЫЕ АНАЛИЗЫ И ЭКГ..................................................................................................................................................... 24
ПЕРЕМЕННЫЕ ................................................................................................................................................................................ 25
СБОР ДАННЫХ ............................................................................................................................................................................... 26
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ .............................................................................................................................................................. 26
ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ .................................................................................................................................................................... 27
1.
2.
3.
4.
5.
ЭТИЧЕСКИЙ КОМИТЕТ ..................................................................................................................................................................... 27
ФОРМЫ СОГЛАСИЯ ........................................................................................................................................................................ 27
ОЖИДАЕМЫЕ РИСКИ И ПРЕИМУЩЕСТВА ............................................................................................................................................ 27
КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ................................................................................................................................................................. 29
ОБЩЕСТВЕННАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ....................................................................................................................................................... 29
БЮДЖЕТ ........................................................................................................................................................................................ 29
ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ВРЕМЕННЫЕ РАМКИ .................................................................................................................................... 30
РАСПРОСТРАНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………35
ССЫЛКИ ......................................................................................................................................................................................... 31
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ALT
АРТ
ИМТ
Cfz
Cm
ИЛЧ
ЛУ ТБ
E
ППР
Gfx
H
Hb
ВИЧ
МСБТЛЗ
Аланиновая аминотрансфераза
Антиретровирусная терапия
Индекс Массы Тела
Клофазамин
Капреомицин
Исследование на Лекарственную Чувствительность
Лекарственно-устойчивая форма туберкулеза
Этамбутол
Препараты первого ряда
Гатифлоксацин
Изониазид
Гемоглобин
Вирус Иммунодефицита Человека
Международный союз по борьбе с туберкулезом и легочными
заболеваниями
Km
Канамицин
Mfx
Моксифлаксацин
ВБГ/MSF
Médecins Sans Frontières/Врачи без Границ
МЛУ ТБМножественно – лекарственно устойчивая форма туберкулеза
МБТ
Микобактерии туберкулеза
МЗ
Министерство Здравоохранения
MGIT
Индикаторная трубка роста микобактерий
НРФ
Национальная Референс Лаборатория
ОЦА
Операционный Центр Амстердам
Pto
Протионамид
ПВР
Препараты второго ряда
ТБ
Туберкулез
ТТГ
Тиреотропный гормон
ВН
Вирусная нагрузка
ВОЗ
Всемирная Организация Здравоохранения
ШЛУ ТБТуберкулез с широкой лекарственной устойчивостью
Z
Пиразинамид
4
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ
Множественно - лекарственно устойчивая форма туберкулеза (МЛУ-ТБ) является растущей проблемой, и лишь
немногие люди имеют доступ к адекватной диагностике и лечению. В настоящее время продолжительность
рекомендуемого режима лечения МЛУ ТБ составляет минимум 20 месяцев и имеет высокую токсичность.
Расширение масштабов лечения МЛУ ТБ ассоциировано с высокими темпами нарушения режима лечения, и
опыт работы программы ВБГ в Узбекистане показывает, что текущий стандарт лечения существенно ограничивает
возможности расширения для противостояния высоким показателям распространения МЛУ-ТБ в регионе.
Данные Бангладеша в 2010 году показали, что 9-месячный краткосрочный курс лечения может достичь
безрецидивного показателя эффективности лечения в 88%. Несколько стран в Западной Африке начали
внедрение подобных режимов с похожими результатами. Доказательство эффективности данного укороченного
режима среди регионов с высокими показателями устойчивости к препаратам второго ряда по-прежнему
ограничено. Мы предлагаем проведение наблюдательного исследования для оценки эффективности
укороченного курса лечения МЛУ ТБ в Каракалпакстане, который является регионом с высокой
распространенностью МЛУ / ШЛУ туберкулеза.
Было разработано проспективное наблюдательное исследование. Все пациенты с предполагаемым МЛУ ТБ,
выявленным при помощи молекулярного экспресс тестирования (MTBDR plus или Xpert ® MTB / RIF анализа), а
затем подтвержденного по культуре, без эпизода лечения от МЛУ ТБ более одного месяца в прошлом, будут
включены в исследование. Режим исследования состоит из интенсивной фазы продолжительностью не менее 4
месяцев Пиразинамид (Z) + Этамбутол (E) + Изониазид (H) + Моксифлоксацин (MFX) + Капреомицин (или
Канамицин/Амикацин) (Cm/Kм / Am) + Протионамид (Pto ) + Клофазамин (CFZ) и поддерживающей фазы с
пероральными препаратами Z – E – Mfx – Pto – Cfz . Пациенты будут наблюдаться до конца лечения и в течение
12 месяцев после завершения лечения, с целью оценки уровня рецидива.
Основным критерием оценки является показатель успешности в конце лечения и показатели рецидива и
повторного инфицирования в течение 12 месяцев наблюдения после завершения лечения. Вторичные меры
оценки включают показатели частоты побочных явлений, промежуточные результаты при микроскопии мазка
мокроты и показатели конверсии по культуре на 4 и 6 месяце и время наступления конверсии.
Данные будут записаны в клинических файлах пациента и внесены в электронную базу данных и
анализироваться при помощи Stata 11,0.
Данное исследование является результатом продолжающегося сотрудничества ВБГ с МЗ в Узбекистане,
результаты будут также переданы государственным органам здравоохранения, Всемирной организации
здравоохранения и остальным научным сообществам с целью влияния на улучшение лечения и ухода за
пациентами с МЛУ ТБ
5
ВВЕДЕНИЕ
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) определяется как микобактерии
туберкулеза, устойчивые к двум самым эффективным противотуберкулезным препаратам первого ряда:
рифампицину и изониазиду. По оценкам, во всем мире ежегодно возникают 440.000 новых случаев МЛУ-ТБ, при
этом происходят 150.000 случаев смерти от МЛУ-ТБ (ВОЗ, 2010). Наиболее высокая доля МЛУ-ТБ в мире
приходится на страны Восточной Европы и Центральной Азии, включая Узбекистан.
МЛУ ТБ / ШЛУ ТБ является растущей проблемой, как подчеркивается в Глобальном докладе ВОЗ о туберкулезе за
2012 год (WHO 2012). Лечение МЛУ-ТБ требует сложной, дорогостоящей терапии с менее эффективными
препаратами второго ряда, и она часто связана со значительными побочными эффектами. Минимальная
продолжительность лечения составляет 20 месяцев.
Исходы лечения больных с МЛУ-ТБ хуже, чем у пациентов с лекарственно – чувствительной формой ТБ, с низким
уровнем успешности и высокими показателями неблагоприятного исхода лечения и нарушения режима (ВОЗ
2011). Внедрение лечения МЛУ-ТБ во всем мире находится в состоянии застоя, с прогнозируемым очень
ограниченным масштабом расширения между 2012-2015 годами с имеющимся методом лечением, образуя
большой разрыв между теми, кто нуждается в лечении, и теми, кому был поставлен диагноз и начато лечение.
(ВОЗ 2012). Кроме того, недавно систематический обзор показал, что увеличение размера когорты ассоциируется
с увеличением показателей нарушения режима лечения, предполагая, что с расширением деятельности
программы, результаты ухудшаются. (Toczek 2012)
В 2010 году исследование когорты МЛУ ТБ пациентов, получавших лечение по 9 месячному краткосрочному
режиму, достигло показателя безрецидивного излечения в 88% у 206 пациентов. (Van Deun 2010) После
опубликования опыта Бангладеша, в ряде стран Африки были проведены подобные схемы и первые результаты
показывают схожие впечатляющие результаты. Союз по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями
включил данный режим в свое недавно опубликованное руководство для программ по лечению туберкулеза
(Ait-Khaled 2010). ВБГ в настоящее время использует 9-месячный курс лечения в Чаде, Южном Судане и
Центрально-Африканской Республике, и начнет реализацию проспективного исследования когорты в
Свазиленде.
Дети имеют характерный олигобациллярный туберкулез и, следовательно, им может потребоваться более
короткий срок и меньше препаратов, чем для взрослых для лечения инфекции МЛУ ТБ, и они могут иметь
положительный результат лечения на данном режиме, однако свидетельств по лечению МЛУ ТБ у детей
недостаточно. Мы планируем включить детей в данное исследование.
Более подробные данные о программе краткосрочного курса из Бангладеша неизменно показывают, что
показатель безрецидивной успешности лечения составляет 85,5% у 476 пациентов с 2 летним периодом
последующегонаблюдения. Был отмечен более низкий показатель развития побочных эффектов, по сравнению с
данными стандартного лечения МЛУ ТБ. Однако у пациентов с устойчивостью к фторхинолонам показатель
безрецидивной успешности лечения был ниже и составлял 73,2%, и в данной группе среди тех, у кого был
неблагоприятный исход, отмечался высокий уровень нарастания устойчивости. (Van Deun 2012)
9-месячный режим лечения МЛУ ТБ все еще оспаривается в связи с тем, что имеющиеся данные, имеют низкую
доказательную базу, основываясь на результатах исследования одной когорты, а если рассматривать программу
в Бангладеш, там было большое количество пациентов, соответствующие критериям зачисления, но не
зачисленные в программу, что предполагает возможность необъективного отбора.
Неясно, что способствует эффективности данного краткосрочного режима, и нет никаких данных о воздействии
исходной устойчивости к лекарственным препаратам, используемым в схеме, таким как пиразинамид,
этамбутол, инъекционные препараты или протионамид. ВОЗ обратилась к странам, начинающим данную схему, с
6
просьбой осуществлять сбор данных в условиях рабочего исследования, и предупредила, что нет достаточного
объема данных, чтобы знать, будет ли данный режим эффективен во всех ситуациях.
Мы предлагаем провести наблюдательное исследование для оценки эффективности укороченного режима
лечения МЛУ-ТБ в условиях высокой распространенности МЛУ-ТБ в Каракалпакстане, Узбекистан.
Нынешнее положение
По данным ВОЗ, Узбекистан является одним из 27 стран мира с высоким показателем МЛУ-ТБ в соответствии с
недавним исследованием на лекарственную устойчивость, проведенную в масштабах страны, результаты
которого показали, что 23 % новых случаев и 62 % ранее леченых случаев оказались инцфицированы МЛУ-ТБ.
Каракалпакстан является автономным регионом Узбекистана, расположенным на северо-западе страны,
занимающий примерно одну треть страны, с населением около 1,2 млн. человек. Население Каракалпакстана
страдает от высокого уровня проблем со здоровьем, связанных с ухудшением экологической обстановки, а также
экономических, социальных и медицинских услуг. (Crighton 2011).
Распространенность туберкулеза (болезненность) в Каракалпакстане, по оценкам, составляет 464/100,000
населения, что значительно выше, чем в остальной части Узбекистана (227/100, 000). (ВОЗ 2009, Министерство
здравоохранения Узбекистана 2009)
Врачи без Границ (MSF) в сотрудничестве с Министерством Здравоохранения начали DOTS-Plus программу по
лечению больных МЛУ-ТБ в двух районах Каракалпакстана, Узбекистан. Исследование на лекарственную
чувствительность (ИЛЧ) изначально проводилось для случаев с подозрением на ЛУ ТБ, но с 2006 года оно
расширилось и проводилось для всех пациентов с положительным мазком. Лечение было основано на
международных рекомендациях по лечению, изначально с подбором индивидуализированных схем лечения. В
2010 году было начато расширение программы в другие районы. Было разработано упрощенное клиническое
руководство для комплексного ухода, для диагностики и лечения всех форм туберкулеза, со
стандартизированными мерами по купированию побочных эффектов. Психосоциальная поддержка, санитарное
просвещение и бонусы/поощрения предоставляются в соответствии с лучшей международной практикой. В
начале программы пациенты госпитализировались, но в 2011 была введена модель лечения на амбулаторной
фазе с первого дня в качестве альтернативы для пациентов, которые не нуждаются в госпитализации.
Комплексное лечение туберкулеза в настоящее время внедрено в 8 районах, а в 2013 году лечение будет
предоставляться еще в 2-3 районах.
Анализ микроскопии, культуры мокроты и ИЛЧ проводятся в соответствии с международными стандартами в
микобактериологической лаборатории Нукуса. Мазки мокроты исследуются с помощью флуоресцентной
микроскопии. Молекулярные экспресс тесты были введены в практику в 2007 (Hain MTBDR плюс) и Xpert MTB /
RIF для 2 районов и педиатрических случаев в 2012 году. Система анализа культуры в жидкой среде BACTEC MGIT
™ 960 была введена в использование в лаборатории для исследования чувствительности к препаратам первого
ряда в сентябре 2007 года, и к препаратам второго ряда в 2011 году. Контроль качества исследований
проводимых в лаборатории Нукус осуществляется лабораторией Гаутинга.
По состоянию на сентябрь 2012 года, 2670 больных туберкулезом с наличием любой формы лекарственной
устойчивости завершили лечение в Каракалпакстане. Уровень эффективности лечения соответствует
международному опыту, показывая 62% успешности у всех МЛУ-ТБ пациентов, получавших лечение между 20032008 гг. (Lalor 2011). Показатель устойчивости к офлоксацину (фторхинолонам) и к капреомицину на этапе
включения составляет <3%, в то время как устойчивость к канамицину колеблется в пределах 10-20%.
7
Показатели устойчивости к этамбутолу и пиразинамиду составляют менее 60%, и к Протионамиду примерно 15%.
(г. Нукус, личное сообщение эпидемиолога).
Текущая стандартная терапия для лечения больных МЛУ ТБ
В настоящее время стандарт лечения МЛУ-ТБ включает в себя длительное лечение (не менее 20 месяцев), по
меньшей мере, 5 противотуберкулезных препаратов, включая прием инъекционного препарата
продолжительностью не менее 8 месяцев. Рекомендации по лечению основаны на доказательстве низкого
качества с рекомендациями, которые являются условными, в основном из данных на основании описания одной
ретроспективной когорты, мнений экспертов и неофициальных данных (ВОЗ 2011). Показатели эффективности
лечения не являются превосходными, процент успешности которых при обзоре на основе стандартизованных
анализов составляет 62-64% (Orenstein, 2009; Johnston, 2009), при том, что по данным недавнего
индивидуального мета-анализа более 9000 больных МЛУ-ТБ показатель успешности составил всего лишь 54%
(Ahuja, 2012).
Стандартное лечение МЛУ ТБ ассоциируется с высокой частотой возникновения побочных эффектов. Более
одной трети пациентов страдают от выраженной тошноты и рвоты, несмотря на назначение противорвотных
средств. Более 10% больных страдают от следующих побочных эффектов: диарея (21%), артралгия (16%),
головокружение (14%), нарушения слуха (12%), головная боль (11%), нарушения сна (11%), электролитные
нарушения (11%) и боли в животе (11%). Кроме того, серьезные угрожающие жизни побочные эффекты являются
достаточно частыми, в том числе: психозы (3%), периферическая невропатия (8%), депрессия (6%), аллергические
реакции (5%), судороги (4%), гипотиреоз (3,5%), гепатит (2%) и почечная недостаточность (1%). (ВОЗ 2008)
Одним из основных вопросов, обсуждавшихся всеми пациентами из нескольких стран, участвующими в онлайнблоге (интернет дневник) о своем опыте с МЛУ-ТБ было значительное влияние побочных эффектов нынешней
схемы лечения на их жизнь. (блоги о туберкулезе: http://blogs.msf.org/tb/)
Показатели нарушений режима лечения МЛУ-ТБ являются высокими и составляют 23% по результатам недавнего
мета-анализа. (Ahuja 2012)
Отмеченные факторы, влияющие на нарушение режима лечения туберкулеза включают в себя длительность
лечения, побочные эффекты, высокую стоимость лечения в местах, где пациентам самим приходится покупать
препараты, косвенные расходы, такие как снижение заработной платы, бедность, половая дискриминация,
неудовлетворенность отношением медработника, ограниченные знания, негативные убеждения и отношение к
лечению, проблемы с поставкой лекарственных средств, непрерывность поставки препаратов второго ряда,
наркотическую зависимость/токсикоманию и психиатрические расстройства. Кроме того, недавний мета-анализ
показал, что с увеличением масштаба программы уровень нарушения режима также увеличивается, подчеркивая
трудность расширения масштабов эффективного лечения МЛУ-ТБ на основе современного международного
золотого стандарта лечения. (Toczek 2012) Пациенты, нарушившие режим лечения, подвержены более высокому
риску смертности и заболеваемости, а также могут способствовать дальнейшему распространению МЛУ-ТБ в
обществе.
Таким образом, нынешний стандарт лечения МЛУ ТБ является сложным, требующим длительной
продолжительности, приводящим к тому, что более 1 из 5 пациентов, начавших лечение, становятся
нарушителями, и при этом большинство пациентов испытывают значительные, а иногда и опасные для жизни
побочные эффекты. Режимы основаны на данных низкого качества и, как показывает опыт программы ВБГ/МЗ в
Узбекистане, что с текущим режимом быстрое расширение в целях удовлетворения масштабов глобальной
проблемы не представляется возможным. В ответ на новый глобальный доклад ВОЗ о ТБ в 2012 в недавней
статье Lancet сказано, что «ответ на проблему является крайне неудовлетворительным" и пришли к выводу, что
8
настало время пересмотреть нынешний подход борьбы с туберкулезом, так как "существующее положение
является неприемлемым" (статья Lancet 2012).
Свидетельства в пользу краткосрочного режима лечения
ВОЗ утверждает то, что нынешние рекомендации, касающиеся продолжительности режимов лечения МЛУ ТБ,
основаны на данных с низкой достоверностью. В своих руководствах она признает, что более короткий режим
лечения был бы предпочтительнее, но в связи с отсутствием доказательств в пользу оптимального варианта не
одобрила краткосрочные курсы лечения МЛУ ТБ.
Краткосрочный режим лечения, использованный в исследовании Бангладеша даст преимущества в плане
переносимости пациентом терапии и улучшения возможности для расширения масштабов программ.
Стандартизированный краткосрочный режим лечения МЛУ ТБ препаратами канамицин (Km), гатифлоксацин
(Gfx), клофазимин (Cfz), протионамид (Pto), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и изониазид (H) на протяжении 4
месяцев интенсивной фазы и E, Z, Gfx и Cfz на протяжении 5 месяцев на поддерживающей фазе лечения
продемонстрировал высокие показатели эффективности лечения с низким коэффициентом рецидива
заболевания среди контингента больных в Бангладеше, находившихся под проспективным наблюдением.
Продолжительность лечения некоторых пациентов, у которых конверсия по мокроте произошла медленнее,
была продлена на 1-2 месяца.
Таким образом, 9-11 месячный режим лечения показал высокую эффективность лечения без рецидива
заболевания у 87.9% (доверительный интервал 95%, 82.7-91.6) из 206 больных и высокий коэффициент
конверсии по культуре 85% на 2 месяце лечения. Обновленные данные по данному контингенту больных, взятых
на лечение до сентября 2010 года, свидетельствуют об эффективности лечения без рецидива заболевания у 85%
среди 493 больных (Van Deun et al 2010). Кроме того, побочные действия развивались намного реже, и являлись
менее серьезными, чем побочные реакции, с которыми сталкиваются больные на рекомендованном ВОЗ 20месячном режиме лечения (Shin, 2007).
Три страны в Западной Африке (Бенин, Камерун и Нигер) внедрили эти же или очень похожие режимы лечения;
неопубликованные данные говорят об отличных результатах лечения. Камерун находится в процессе внедрения
12-месячного курса лечения на основе Гатифлоксацина с применением Pto на протяжении всего курса лечения.
В данной когорте успешность лечения составила 93 % и отсутствие кратковременного рецидива.
В Бенине высокие результаты показал 9-месячный режим лечения МЛУ ТБ, в лекарственной схеме которого
Гатифлоксацин был заменен моксифлоксацином (Mfx)- фторхинолоном 4 поколения, а Pto применялся на
протяжении всего курса лечения. Гатифлоксацин был заменен моксифлоксацином в связи с беспокойством по
поводу безопасности Gfx и проблемами с его доступностью. Как выяснилось в процессе частного обмена
мнениями с Международным союзом по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUATLD), Бенин и
Нигер сокращают продолжительность лечения до 9 месяцев в связи с его высокой эффективностью и
действенностью.
Другие страны, как, например, Центральноафриканская Республика изучают возможности для научно
исследовательского применения данного режима лечения. Ни из одной из этих стран не поступали сообщения о
серьезных проблемах с переносимостью химиотерапии или о тяжелых побочных действиях
противотуберкулезного лечения. Однако эти контингенты малочисленные и наличие препаратов второго ряда за
пределами противотуберкулезных программ ограничено. Также показатели устойчивости к препаратам второго
ряда вероятно, намного ниже, чем в Узбекистане. Приведенные выше данные позволили IUATLD официально
рекомендовать 9-месячный режим лечения для подтвержденных случаев МЛУ ТБ (Ait-Khaled, 2010).
9
Стоимость лекарств является основным ограничивающим фактором для расширения масштабов программ по
лечению МЛУ ТБ. Только препараты для 20 + месячного курса лечения обходятся примерно в 4000 евро.
Стоимость 9-месячного курса лечения, использованного в исследовании Бангладеша составляет примерно 200
евро.
Неясно, применимы ли результаты исследования в Бангладеше в других местах, таких как Узбекистан. Ввиду
небольшого размера доступной когорты и несравнительного исследования, ведутся споры о генерализации
результатов исследования в Бангладеше и последующих исследований когорт в Африке.
Существует гипотеза, что результаты могут быть обусловлены необъективным отбором населения и
использованием данного режима в условиях с низким уровнем устойчивости к препаратам второго ряда. Роль
изониазида и препаратов первого ряда в режиме также обуславливает, наличие эффекта там, где, вероятная
устойчивость к изониазиду или к этамбутолу и пиразинамиду низкая.
Тем не менее, при личном общении с авторами исследования в Бангладеше выяснилось, что уровень
устойчивости к изониазиду был очень высоким в когорте, и показатель устойчивости к офлоксацину составлял
около 10%. ВБГ и Министерство Здравоохранения Узбекистана решили на основе имеющихся данных и
рекомендаций Союза по Борьбе с Туберкулезом приступить к внедрению краткосрочного режима с
существующим на то время мониторингом реализации программы, что и было внедрено в двух районах. Рамки
проекта будут расширены на третий район для увеличения количества набора пациентов в целях завершения
фазы набора и соответствия запланированному объему выборки к концу 2014 года.
ГИПОТЕЗА
Стандартизированный краткосрочный курс лечения МЛУ ТБ (9 - 11 месяцев) является эффективным в обычных
условиях программы, в контексте с высоким уровнем распространенности МЛУ ТБ и высокими показателями
устойчивости к препаратам второго ряда.
ЗАДАЧИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ПРОЕКТА
Первичная цель
Описание коэффициента успешности лечения в конце противотуберкулезной терапии и показателя рецидива
заболевания в течение 1 года после завершения краткосрочного курса лечения (9 месяцев) МЛУ ТБ в
программных условиях в Республике Каракалпакстан, Узбекистан.
Вторичные цели
1. Описание побочных эффектов, вызванных данным режимом лечения
2. Оценка факторов риска неблагоприятных результатов лечения (смерть, нарушение режима и
неблагоприятный исход) и рецидива в смешанной когорте.
3. Описание показателя нарастания устойчивости среди пациентов с неблагоприятным исходом.
10
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДОЛОГИЯ
1. Дизайн научно исследовательского проекта
Мы намереваемся провести научно-исследовательский проект в трёх районах Каракалпакстана, Узбекистан.
2. Места проведения научно исследовательского проекта
Кегейлийский район
Программа по Комплексному лечению туберкулеза была внедрена в Кегелийском районе в марте 2012 года.
Кегейлийский район1 является большим районом с населением 83000 и предполагаемое количество больных
МЛУ ТБ составляет 85 пациентов в год. В районе имеются 2 поликлиники (общие амбулаторные учреждения с
различными специалистами и с персоналом, обученным по противотуберкулезной помощи) и 21 СВП (общие
учреждения с персоналом, обученным по противотуберкулезной помощи), также 3 фтизиатра, которые курируют
медицинскую помощь, оказываемую врачами общей практики (врачи СВП) и медсестрами. Как фтизиатры, так и
врачи всех СВП в Кегейли прошли обучение по диагностическому алгоритму туберкулеза, ведению побочных
эффектов, направлению пациентов в соответствии с протоколом по комплексному лечению туберкулеза в
Каракалпакстане.
Шуманайский район
Программа по Комплексному лечению туберкулеза будет внедрена в Шуманае в 2013 году. Шуманай небольшой
район и близко расположен к Ходжейлийскому району, где программа по комплексному лечению туберкулеза
уже реализована. Шуманай имеет население 52000 человек и по оценкам, число больных туберкулезом с МЛУ
составляет 50 пациентов в год. В районе имеются одна поликлиника и 9 СВП, 3 фтизиатра, один из которых имеет
опыт работы по диагностике и лечению МЛУ-ТБ, так как работал в основной больнице по лечению МЛУ-ТБ (РПTБ
№2) в городе Нукусе.
город Нукус
Город Нукус является самой большой территориальной и административной единицей в Каракалпакстане с
населением в 268000 человек. На данный момент 9 поликлиник обслуживаются 12-ю фтизиатрами Министерства
Здравоохранения. Их деятельность контролируется доктором Сапаевым Нурмухаммед, как руководителем
РПТД№1 и доктором Тигай Зинаида, главным врачом ПТБ №2 посредством консилиумов. Примерно 250 новых
случаев ЛУ-ТБ было диагностировано в г.Нукусе в 2013 году, по предварительным расчетам ожидается 15 новых
случаев МЛУ-ТБ в месяц.
3. Партнерство / координирование научно исследовательского проекта
Научно исследовательский проект будет осуществляться в сотрудничестве между Министерством
Здравоохранения Республики Узбекистан и организацией Médecins Sans Frontières / Врачи без границ
(MSF) - Операционный центр Амстердам (ОСА). Национальная программа Узбекистана по борьбе с
туберкулезом и Министерство Здравоохранения приняли активное участие в разработке протокола, и
будут участвовать в реализации научно исследовательского проекта, интерпретации и публикации
результатов.
Научно исследовательский проект будет осуществляться медицинской командой в каждом районе при
поддержке эпидемиолога и команды управления данными. Дополнительный врач (координатор исследования)
будет отвечать за наблюдение за процессом обучения, внедрение и мониторинг. Координатор исследования
будет отвечать за осуществление процедур научно исследовательского проекта во всех местах проведения
проекта в сотрудничестве с сотрудниками МЗ и ВБГ, работающими в каждом районе. Две медсестры будут
назначены в качестве «медсестры научно исследовательского проекта» для обеспечения заполнения
документации, регистрации побочных эффектов и их градации, предоставления соответствующей информации
пациентам/ДОТ медсестрам, сбора информации и выполнения ЭКГ. В дополнение три врача Минздрава будут
11
ответственны за мониторинг внедрения. Группа научно исследовательского проекта будет обеспечивать
правильное внедрение, последующее наблюдение, и обсуждение событий проекта и всех сложных случаев с
референтным лицом (советником по ВИЧ / ТБ) на уровне головного офиса (MSF ОСА).
4. Участники научно исследовательского проекта и величина выборки
Контингент научно исследовательского проекта будет состоять из всех последующих предполагаемых МЛУ ТБ
пациентов (взрослых), определенных в соответствии со стандартными диагностическими протоколами по
выявлению в Узбекистане, путем молекулярных исследований или культуральных исследований по
MGIT/исследование на лекарственную чувствительность к препаратам первого ряда (в случае отрицательного
результата начального тестирования по Xpert ® MTB / RIF).
Дети с подозрением на МЛУ ТБ, которые являются близкими контактами с подтвержденным МЛУ ТБ пациентом
(из трех районов проведения научно исследовательского проекта) также будут включены в проект. Участники
будут проверяться на соответствие критериям включения / исключения, изложенным ниже, в качестве
надлежащих для принятия в программу лечения краткосрочным курсом лечения МЛУ ТБ и будут заполнять
форму информированного согласия.
Нижеследующим пациентам будет предложено принять участие в исследовании(как описано в протоколе
исследования):

Новые диагностированные пациенты предположительно с МЛУ ТБ (взрослые и дети) с подтверждением на
Xpert ® MTB / RIF или при помощи Hain MTBDR плюс или по Hain MTBDR плюс от положительной культуры
если результат начального молекулярного исследования отрицательный или подтвержденный от MGIT
культуры/ИЛЧ, если результат начального молекулярного исследования отрицательный;

Дети (<14 лет), с подозрением на МЛУ-ТБ без бактериологического подтверждения, но зарегистрированного
тесного контакта с пациентом, у которого подтвержден диагноз МЛУ-ТБ;
а также

Информированное согласие на участие в исследовании, подписанное пациентом или ответственным
опекуном пациента <16 лет (в соответствии с национальным законодательством).
Только пациенты с историей лечения с назначением противотуберкулезных препаратов 2 линии менее
одного месяца могут принять участие
Пациенты будут включены в программу независимо от ВИЧ статуса.
Критерии исключения на начальном этапе (на первоначальном обследовании):







Исходные противопоказания к применению любых лекарств, используемых в режиме исследования, где
преимущества режима не перевешивают риски, по заключению лечащего врача;
Тяжелая почечная недостаточность с расчетным клиренсом креатинина <30 мл / мин на исходном
обследований (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта);
Пациенты только с внелегочным туберкулезом (за исключением случаев легочной паренхимы)
Пациенты с подтвержденной устойчивостью к офлоксацину
Пациенты с ШЛУ ТБ (дополнительной устойчивостью к ПВР канамицину (или капреомицину) И офлоксацину)
Пациенты устойчивые и к канамицину и к капреомицину
Пациенты в критическом состоянии и, по заключению лечащего врача вряд ли смогут прожить более 1
недели (данные пациенты все еще могут быть подключены к стандартному лечению МЛУ-ТБ в соответствии с
руководством Каракалпакстана по комплексному лечению туберкулеза)
12

Имеют один и более фактор риска удлинения комплекса QT:
o Подтвержденное удлинение QT интервала (по формуле Фридеричиа), например, повторяющиеся
удлинение QT интервала (с корректировкой Фдидеричиа) > 500 мс на ЭКГ (то есть, будет
предоставлено право на проведение повторного исследования, используя незапланированный визит
в ходе фазы проверки);
Следует отметить, что беременность и кормление грудью не являются критериями для исключения. Беременным
женщинам будет предложено рассмотрение вопроса о начале лечения после первого триместра беременности
(12 недель беременности), также как это делается для стандартного 20 + месячного курса лечения после сбора
полной информации и проведения консультирования для оценки рисков и преимуществ. Мы решили включить
беременных женщин, так как альтернативой данному режиму является более длительное лечение препаратами
с аналогичными рисками токсичности и такого же класса безопасности и наличие ограниченных данных о
безопасности. Все случаи беременности / грудного вскармливания и педиатрические случаи будет обсуждаться с
советником по ТБ / ВИЧ на малом консилиуме, состоящем из руководителя медицинской команды, главного
фтизио-педиатра Каракалпакстана и главного врача РПТБ №2.
Исключение из научно исследовательского проекта и анализа:
Все пациенты, которым было начато лечение по 9-месячному режиму, а затем по получению полного результата
ИЛЧ оказывается что либо:


У пациента не МЛУ ТБ (например: ЛЧ, моно или ПЛУ ТБ) или
У пациента устойчивость к офлоксацину (с/или без устойчивости к инъекционному препарату) по MGIT
культуре и ИЛЧ к ППР/ПВР или
 У пациента устойчивость и к Km и к Cm
В случае устойчивости только к Km режим лечения будет продолжен с использованием Cm в той же дозе, так как
данная коррекция режима не будет рассматриваться как изменение режима и поэтому не может быть причиной
исключения.
Исключение из научно исследовательского, но включение в анализ по желанию
 Отмена согласия на участие в пилотном проекте
 Тяжелые побочные явления, требующие изменения режима лечения
 Перевод пациентов в другие центры, где лечение по краткосрочному режиму не предоставляется.
Пациентам, которые были исключены из научно исследовательского проекта, будет предложено лечение по
режиму, адаптированному в соответствии с результатами с ИЛЧ, следуя международным рекомендациям ВОЗ.
Размер выборки
Расчет размера выборки основан на ожидаемом уровне положительной динамики лечения документально
подтвержденного ТБ (определенного как вылечен или отсутствие рецидивов в течение 1 года после завершения
лечения). Показатель успешности лечения при нынешнем режиме лечения (20 + месяцев) в Каракалпакстане в
среднем составляет 60% в каждой ежегодной когорте. Частота рецидивов при МЛУ ТБ с действующим
международным стандартом лечения, варьируется в промежутке между 1,1 и 10% в зависимости от
продолжительности последующего мониторинга - со средним показателем в 2%. Поэтому текущий стандарт
лечения МЛУ-ТБ имеет благоприятный исход лечения в 58%.
Мы предполагаем, что при намерении лечить пациентов на краткосрочном режиме лечения МЛУ ТБ показатель
успешности лечения (излечение + завершение) будет составлять более 75%, а показатель рецидива в течение 1
года после завершения лечения будет примерно 3%, что позволит иметь благоприятный исход в 72%. Мы
ожидаем, что количество пациентов, которых невозможно будет наблюдать в последующем, в течение одного
13
года после завершения лечения (исключение из научно исследовательского проекта или неявка для
последующего наблюдения в течение одного года после завершения лечения) составит 15%.
Размер выборки когорты при доверительном интервале в 95% для различных ожидаемых показателей
эффективности лечения и статистическая мощность:
Положительный
эффект лечения
Статистическая
мощность
Альфа
Размер когорты
+показатель
исключения (15%)
0.7
0.80
0.05
128
147
0.72
0.80
0.05
93
107
0.75
0.80
0.05
62
71
Принимая все это во внимание, мы предлагаем, что начальный размер выборки будет составлять не менее 110
больных МЛУ туберкулезом, предполагая, что показатель исключения по оценкам составит 15%, при
предполагаемом благоприятном эффекте лечения по истечению 1 года после лечения в 72%.
В настоящее время, среднее количество больных МЛУ ТБ оценивается в 8-12 человека в месяц во всех районах.
Исходя из этого, предполагаемый срок набора будет не менее 10-12 месяцев (с апреля 2013 года) и будет
состоять из пациентов, включенных последовательно.
5. Конечные показатели научно исследовательского проекта
Основные


Коэффициент успешности лечения (излечение и завершение) в конце краткосрочного лечения МЛУ ТБ
Показатель рецидива заболевания в течение 12 месяцев наблюдения после завершения лечения
Дополнительные







Коэффициент излечения и успешности лечения по отдельно взятым группам пациентов с МЛУ ТБ с различными
картинами устойчивости
Появление, тип и тяжесть побочных действий вызванных лечением
Перерыв в лечении и изменение режима лечения
Неблагоприятные исходы (нарушение режима, смерть, неблагоприятный исход лечения) на протяжении курса
лечения
Факторы риска, приводящие к неблагоприятному исходу (смерть, нарушение, неблагоприятный исход) включая
коэффициент мутации inhA и katG в образцах МЛУ ТБ и показатель взаимосвязи результатов ИЛЧ с высокой
дозой изониазида.
Уровень взаимосвязи микроскопии мазка с культурой в процессе мониторинга лечения
Показатель нарастания устойчивости среди пациентов с неблагоприятным исходом лечения
Промежуточный анализ
Программа будет оцениваться на регулярной основе при помощи квартальных отчетов о результатах конверсии
по культуре и исходов. Конверсия культуры у 60 % всей когорты на 4 месяце, определяется как минимально
допустимый показатель, если проектный показатель будет ниже допустимого, то будет рассматриваться вопрос о
прерывании научно исследовательского проекта.
14
Показатели конверсии культуры мокроты на 4 и 6 месяцах после начала лечения в первой когорте численностью
50 пациентов будут использоваться для промежуточного анализа с допустимым доверительным интервалом в 95
%.
6. Определение случаев
a) Диагностика МЛУ ТБ
Диагностика МЛУ ТБ будет осуществляться в соответствии с действующими алгоритмами программы. Таким
образом, все пациенты с подозрением на туберкулез будут направлены на исследование мокроты при помощи
Xpert MTB/RIF. Пациенты, устойчивые к рифампицину по результатам анализа Xpert MTB/RIF, или пациенты с
негативным результатом анализа Xpert MTB/RIF, но с позитивной культурой, которая показывает устойчивость к
рифампицину по результату Hain MTBDR plus или по результату фенотипичного ИЛЧ будут характеризоваться как
случаи.
Один образец мокроты каждого пациента будет протестирован при помощи Xpert MTB/RIF. Если пациент с
подозрением на туберкулез имеет отрицательный результат мазка и анализа Xpert® MTB/RIF, дальнейшая
диагностика должна проводиться в соответствии с диагностическим алгоритмом клинического руководства по
комплексному лечению туберкулеза в Каракалпакстане (алгоритм включен в протокол по краткосрочному курсу
лечения: см. Приложение 1). Все пациенты, у которых была выявлена устойчивость к рифампицину на Xpert®
MTB/RIF, будут далее обследованы на Genotype® MTBDR sl2 и два образца будут отправлены для подтверждения
при помощи стандартной традиционной культуры в жидкой среде (MGIT) и для проведения ИЛЧ к препаратам
первого и второго ряда.
Результаты культуры и фенотипического ИЛЧ будут считаться стандартом для подтверждения или исключения
диагноза МЛУ туберкулеза. Учитывая низкую чувствительность и специфичность к инъекционным препаратам, по
результату Genotype ® MTBDR SL будет учитываться только устойчивость к офлоксацину. Все пациенты,
устойчивые к офлоксацину по результату Genotype ® MTBDR SL, и в стабильном клиническом состоянии будет
иметь право на зачисление на основании результатов ИЛЧ к ППР/ПВР, в противном случае им будет начато
лечение по стандартному МЛУ-ТБ режиму. В этом контексте, предполагается, что 3 из 100 пациентов будет иметь
устойчивость к офлоксацину и, что Genotype® MTBDR SL сможет обнаружить 2 из этих пациентов и 1 случай будет
иметь ложно - отрицательный результат, который будет обнаружен на обычном ИЛЧ через 2-4 недели после
начала лечения по краткосрочному курсу.
Устойчивость к рифампицину по быстрому молекулярному тестированию (Xpert ® MTB / RIF) будет
использоваться в качестве показателя для диагностики МЛУ ТБ. После быстрого молекулярного тестирования и
предположительного диагноза, пациенты начнут эмпирический краткосрочный курс по режиму лечения МЛУ ТБ.
Учитывая высокую распространенность устойчивости к рифампицину в Каракалпакстане, исследование
устойчивости к рифампицину при помощи Xpert ® MTB / RIF имеет положительное прогностическое значение с
показателем устойчивости к рифампицину у более чем 90%, и рифампицин, не будут включен в эмпирической
режим. (см. протокол лечения в Приложении 1).
Пациенты будут классифицироваться как случаи с отрицательным или положительным результатом анализа
мазка мокроты. Данная классификация должна основываться согласно результатам анализа мазков мокроты,
выполненного за 30 дней до начала лечения или в течение 7 дней от момента начала лечения. Тест на
лекарственную чувствительность не должен превышать 90 дней с момента проведения и если пациент в
промежутке принимал какое-либо противотуберкулезное лечение, данный тест должен быть повторен. Если
пациент не сдал образец мокроты, данная процедура должна быть повторена до начала лечения.
Диагностика туберкулеза у детей очень затруднительна и бактериологическое подтверждение иногда
невозможно, несмотря на все имеющиеся методы, и по этой причине, диагностика будет осуществляться в
15
соответствии со следующими критериями (Приложение 1):
1. Бактериологическое подтверждение от 2 образцов мокроты путем исследования на Xpert ® MTB / RIF и
получение результата: MTB + / Rif + или положительный результат культуры по MGIT/ИЛЧ, пациенты, с
негативным результатом Xpert ® MTB / RIF с клиническим подозрением на туберкулез.
Образцы мокроты будут получены при помощи самопроизвольного выделения мокроты или индукции мокроты.
2. Дети с клиническим подозрением на ТБ, которые являются контактами больных МЛУ ТБ, с фенотипическим
подтверждением.
Пациенты будут классифицироваться на основании критериев ВОЗ в соответствии с:
1. Историей предыдущего использования противотуберкулезных препаратов как новые или ранее получавшие
лечение препаратами первого или второго ряда пациенты.
2. Пациенты, ранее получавшие лечение будут классифицироваться в соответствии с результатом предыдущего
лечения, как рецидив, лечение после нарушения, лечение после неблагоприятного исхода лечения по категории
1, лечение после неблагоприятного исхода лечения по категории 2, или другое.
3. Локализация ТБ: легочный, внелегочный;



Пациенты только с внелегочной формой туберкулеза не будут включены в исследование им будет предложено
пройти стандартный режим лечения МЛУ ТБ.
Пациенты с тяжелой формой внелегочного туберкулеза, например, туберкулезного менингита, костного
туберкулеза и легочного туберкулеза также будут исключены и будут получать стандартный режим лечения
МЛУ ТБ.
Однако, случаи с не тяжелой формой внелегочного туберкулеза (например, туберкулез лимфатических узлов) и
легочного туберкулеза не будут исключены и им будет предложен краткосрочный курс
b) Диагностика ВИЧ инфекции
ВИЧ-инфекция будет диагностироваться в соответствии с действующим национальным протоколом в
Узбекистане.
7. Варианты лечения
a) Лечение МЛУ ТБ
Назначенный режим лечения МЛУ ТБ будет состоять из:
Интенсивной фазы:
Пиразинамид (Z) + этамбутол (E) + изониазид (H) + моксифлоксацин (Mfx) + капреомицин (Cm) + протионамид
(Pto) + клофазимин (Cfz) минимум 4 месяца до получения негативного результата мазка с максимальной
продолжительностью 6 месяцев.
Поддерживающей фазы:
Пиразинамид (Z) + этамбутол (E) + моксифлоксацин (Mfx) + протионамид (Pto) + клофазимин (Cfz) на протяжении
установленного срока в 5 месяцев.
Будет использоваться такой же режим и дозировка как в Бангладеше без каких-либо изменений, за исключением
использования Pto в течение всего периода лечения, как было внедрено в странах Западной Африки, а замены
Gfx на Mfx как фторхинолона 4-го поколения. Мы не будем использовать Gfx так как он не широко распространен
на рынке, из-за опасений по поводу его безопасности. Документация дозировок (взрослым и детям) подробно
описана в клиническом протоколе (Приложение 1).Доза H будет назначаться в более высоких дозах, также как
использовалась в Бангладеше и является, более высокой, чем при обычном использовании. Пиридоксин будет
добавлен в режим для профилактики периферической невропатии, как описано в клиническом протоколе.
16
Все пациенты начнут лечение по данному режиму, и ответная реакция будет контролироваться путем
проведения ежемесячной микроскопии мазка и культуры. Из опыта работы с данным режимом в других
условиях, у пациентов наблюдалась ранняя конверсия по культуре. Мы нацелены на использование
краткосрочной интенсивной фазы в течении 4-х месяцев, такой же, какая использовалась в Бангладеше, но с
возможностью продленья интенсивной фазы максимум до 6 месяцев. Минимальная продолжительность
интенсивной фазы будет составлять 4 месяца. Если пациент положительный по мазку на 3 месяце лечения
интенсивная фаза будет продлена до 5 месяцев. Если пациент остается положительным по мазку и культура
будет положительной на 5 месяце, то пациенту будет выдан исход как неблагоприятный и будет проведено
повторное ИЛЧ и пациент будет переведен на стандартный режим лечения МЛУ-ТБ.
В режиме, использованном в Бангладеше, основанием для перевода на поддерживающую фазу служила
конверсия по мокроте. Однако так как на ежемесячной основе будет проводиться исследование по культуре, эти
результаты будут использоваться в ходе научно исследовательского проекта для пациентов, у которых нет
конверсии по мазку мокроты, более детально об интерпретации результатов мазка и культуры будет изложено в
клиническом протоколе (приложение №1). В ходе научно исследовательского проекта, в целях мониторинга
будет рассмотрено дальнейшее подтверждение связи между микроскопией мазка и культурой.
В случае если пациент не в состоянии производить мокроту для контроля, из-за хорошего клинического
состояния, перевод на поддерживающую фазу будет осуществлен через 4 месяца после начала лечения. В
случае, если пациент имеет 2 последовательных положительных результата культуры, после получения
отрицательного результата культуры по истечению 4 месяцев лечения, пациенту будет выдан неблагоприятный
исход (см. ниже определения исходов), и пациент прекратит лечение по режиму научно исследовательского
проекта.
В случае одного положительного результата культуры, если у пациента наблюдается улучшение клинического
состояния, пациент будет продолжать лечение по режиму в ожидании результата второй культуры. Пациентам с
неблагоприятным исходом лечения будет проведено консультирование и предложено продолжение лечения по
адаптированному режиму с учетом результатов повторного ИЛЧ, истории предыдущих эпизодов лечения,
национального руководства, регионального консилиума и рекомендаций группы научно исследовательского
проекта и советника по ТБ/ВИЧ. Предоставление препаратов для лечения данных пациентов, также будет
обеспечено. Результаты данных пациентов будут задокументированы.
В случае подтверждения устойчивости к Km, и чувствительности к Cm, пациенты будут продолжать получать Cm,
и будут продолжать лечение по краткосрочному режиму; исходы этой подгруппы пациентов также будут
задокументированы. В случае подтверждения устойчивости к Cm, и чувствительности к Km, пациент может быть
переведен на Km и продолжать лечение по краткосрочному режиму. Такие случаи будут рассматриваться на
консилиуме, и обсуждаться с Советником по ТБ/ВИЧ для определения необходимости продления интенсивной
фазы.
Пациенты с подтвержденной устойчивостью к офлоксацину или ШЛУ ТБ (документально подтвержденная
устойчивость к Km или Cm и Ofx) будут сняты с краткосрочного режима, и исключены из научно
исследовательского проекта для начала более подходящего режима с учетом картины устойчивости.
b) Лечение ВИЧ инфицированных
Всем ВИЧ+ больным с сочетанной инфекцией МЛУ ТБ, которые ранее не принимали АРТ, будет начата терапия
АРВ препаратами первого ряда в соответствии национальными и международными стандартами лечения и
рекомендациями по АРТ.
Все включенные пациенты с сочетанной ВИЧ инфекцией, которые еще не начали АРТ, начнут АРТ как можно
скорее от 2 недель до 2 месяцев, после стабилизации переносимости препаратов для лечения ТБ.
17
Предпочтение отдается первому варианту АРТ, который позволит избежать использования Тенофовира в связи с
повышенным риском почечной токсичности в совместном применении с аминогликозидами. Будет более
предпочтительным использование AZT, чем D4T в связи с риском периферической невропатии, за исключением
случаев тяжелой анемии (Hb <8).
У пациентов, уже получающих АРТ на момент диагностики ТБ МЛУ будет исследован неблагоприятный исход АРТ
в сотрудничестве с СПИД - центром Министерства Здравоохранения в Нукусе. Это будет включать определение
вирусной нагрузки РНК, следуя диагностическому алгоритму неблагоприятного исхода АРТ, в соответствии с
международными и национальными рекомендациями. Второй тест на вирусную нагрузку РНК будет проведен
через 3 месяца (после консультирования по поддержке приверженности и начала эффективного лечения МЛУ
ТБ), и если неблагоприятный исход АРТ будет подтвержден, пациентам будут начата АРТ препаратами второго
ряда.
Лечение и профилактика ВИЧ / лечения других оппортунистических инфекций, будет предоставляться, и
вводиться в базу данных в соответствии с национальными и международными рекомендациями.
8. Мониторинг побочных действий/реакций
Будет осуществляться мониторинг побочных эффектов, связанных с применением предложенной схемы в
программных условиях с высокими показателями МЛУ / ШЛУ ТБ. Данные о побочных действиях будут
собираться в систематическом, стандартизированном формате, основанном на регулярных обходах и
лабораторном контроле. Используемый формат будет основан на форме мониторинга побочных эффектов
текущей программы (см. Приложение 3). Тип, тяжесть и возможное соотношение побочных эффектов будет
оцениваться по шкале классификации побочных действий DAIDS (приложение 2) адаптированной для
препаратов, используемых в данном пилотном проекте и побочных эффектов, возникавших с частотой более 1%
в лечении МЛУ ТБ (текущего стандарта лечения и опыта из других когорт, использовавших краткосрочный курс
лечения МЛУ ТБ).
Следующие определения будут использоваться для побочных действий и реакций:
Побочное действие (ПД): любое медицинское проявление у лица, который принял лекарственный препарат,
включая случаи, которые не обязательно вызваны или связаны с этим препаратом. ПД может быть любым
неблагоприятным и непреднамеренным явлением (в том числе необычные лабораторные результаты),
временный симптом или болезнь, вызванная использованием лекарственного (исследуемого) препарата,
связанный или не связанный с лекарственным (исследуемым) препаратом.
Побочная реакция (ПР): любая непредвиденная реакция на лекарственный препарат, которая вызвана
приемом препарата в любой дозировке.
Серьезное побочное действие (СПД) и серьезная побочная реакция (СПР): любое действие или реакция, которая
приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей
госпитализации или приводит к стойкой или значительной нетрудоспособности или инвалидности.
Решение отложить, изменить или прервать / прекратить режим будет оставлен на усмотрение клинической
команды, ответственной за обсуждение пациента с советниками. Некоторые правила безопасности будут
установлены и стандартизированы заранее, в протоколе по краткосрочному режиму лечения МЛУ ТБ
(Приложение 1).
Исходя из ожидаемых токсических реакций будут предоставлены альтернативные меры по купированию, на
основании текущих данных и рекомендаций ВОЗ «Руководство по программному ведению лекарственно устойчивого туберкулеза. Срочное обновление 2008 ". Любое отклонение от запланированного режима будут
тщательно обосновываться, и регистрироваться в файле пациента и базе данных.
18
Контрацепция будет систематически предлагаться пациенткам в период лечения, а тест на беременность будет
выполняться систематически перед началом лечения МЛУ-ТБ и на каждом обходе, если есть сомнения по поводу
правильного использования противозачаточных средств. Выбор контрацепции будет задокументирован на
начальном этапе. Необходимость продолжения (или остановки) лечения в случае беременности будет
оцениваться медицинской командой и советниками на индивидуальной основе, в зависимости от баланса
пользы / риска на тот момент. Женщины, которые отказываются от гормональной контрацепции, не будут
исключены из исследования.
9. Оценка эффективности лечения
Мы будем использовать адаптированные международные определения ВОЗ для классификации типа ответной
реакции на лечение туберкулеза (см. ниже). Оценка будет проводиться в конце периода лечения, а
окончательная оценка будет проходить в конце фазы последующего наблюдения (12 месяцев после окончания
лечения).
Конверсия мокроты будет определена как два последовательных отрицательных результата мазка (конверсия
мазка) и культуры (конверсия культуры), образцов, собранных с промежутком в 30 дней. Дата сбора первого
образца с отрицательным результатом мазка и культуры будет использоваться в качестве даты конверсии. Оба
бактериологических метода (микроскопия и культура) будут контролироваться, и документироваться на
протяжении всего лечения. Результат мазка будет основным средством определения продолжительности
интенсивной фазы, как описано выше. Для пациентов, которые остаются положительными по мазку, результаты
культуры будут также приняты во внимание. Однако обе конверсии, как мазка, так и культуры будут
анализироваться для научно исследовательского проекта, на ежеквартальной основе будет проводиться анализ
дополнительных конечных показателей, и по завершению научно исследовательского проекта будет
сравниваться соотношение обеих мер с первичными результатами.
Исход лечения туберкулеза в конце периода лечения определяется следующим образом (адаптированные
международные определения для программ по лечению МЛУ ТБ, ВОЗ 2008 года, срочное обновление
руководства по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза):
Вылечен: Пациент с МЛУ ТБ, завершивший лечение согласно соответствующему протоколу и отрицательный по
результатам четырех посевов образцов мокроты, собранных с интервалом, по меньшей мере, 30 дней в течение
последних 5 месяцев лечения и если имеется положительный результат посева образца мокроты, за ним
следуют, как минимум, три последовательных отрицательных результатов посева образцов мокроты, собранных
с интервалом, по меньшей мере, 30 дней в течение последних 3 месяцев лечения. Если в этот период времени
один посев даст положительный результат при отсутствии ухудшения клинического состояния пациента, больной
может считаться вылеченным, если за этим посевом с положительным результатом следуют подряд, по меньшей
мере, три отрицательных посева образцов мокроты, собранных с интервалом, по меньшей мере, 30 дней.
Лечение завершено: Пациент с МЛУ ТБ, завершивший лечение согласно программному протоколу, но не
подпадающий под определение «вылечен» в связи с недостаточностью результатов бактериологических
исследований (например, на протяжении последних месяцев лечения было проведено менее пяти
культуральных исследований) или, завершение лечения с подтвержденной бактериологической стойкой
конверсией до конца лечения, но на протяжении последних месяцев лечения было проведено менее пяти
культуральных исследований. Исход «лечение завершено» будет исходным результатом только для пациентов,
которые не в состоянии производить мокроту, а в случаях, если у пациентов, у которых бактериологические
результаты отсутствуют по другим причинам, исходы будут зарегистрированы как "другой", во избежание
неправильной классификации.
19
Исход лечения "другое": Для пациента с МЛУ ТБ, который закончил лечение в соответствии с программным
протоколом, но не соответствует определению вылечен из-за отсутствия результатов бактериологических
исследований или по программным причинам (иные причины, чем отсутствие способности пациента
производить мокроту) таким, как контаминация культуры или несвоевременное направление образца врачом,
результат будет зарегистрирован как "другой", во избежание неправильной классификации. В случае
контаминации пробирки с культурой, новые образцы мокроты для посева будут собраны и пробирки для посева
де-контаминированы и культуры повторно поставлены в соответствии со стандартными процедурами
лаборатории.
Смерть: Пациент с МЛУ ТБ, умирающий по какой бы то ни было причине в ходе противотуберкулезного лечения
МЛУ, который до смерти не был классифицирован как пациент с неблагоприятным исходом.
Предположительные причины смерти будут задокументированы.
Неблагоприятный исход:
Исход лечения будет считаться неблагоприятным в случае, отсутствия бактериологического подтверждения
эффективности лечения, который будет определен по следующим показателям:
 Если по истечению 5 месяцев продленной интенсивной фазы у пациента не наблюдается конверсия
культуры
 Наличие положительного результата культуры на поддерживающей фазе: два результата посева
являются положительными во время поддерживающей фазы или наличие одной положительной
культуры в течение последних 3 месяцев лечения
 Исход лечения будет считаться неблагоприятным, если принято клиническое решение о досрочном
прекращении лечения в связи с неудовлетворительными клиническими или радиологическим
результатами лечения или неблагоприятными реакциями на противотуберкулезное лечение или
побочным действием (длительный интервал QT на ЭКГ как указано в разделе ЭКГ ниже) в случаях, когда
команда принимает решение, что лечение неэффективно и меняет режим лечения. Такие случаи могут
быть отмечены отдельно для проведения дальнейшего суб – анализа).
Всем случаям неблагоприятного исхода с зарегистрированным положительным результатом посева будет
проводиться ИЛЧ и анализ устойчивости для документального подтверждения показателя нарастания
устойчивости. Пациенты, с образцом мокроты, собранным после начала лечения, который показывает
положительный результат посева и ИЛЧ указывает нарастание устойчивости к офлоксацину или же к
капреомицину/канамицину будут регистрироваться неблагоприятным исходом лечения.
Нарушение режима: Пациент с МЛУ ТБ, лечение которого прерывалось на два или более месяцев подряд по
какой бы то ни было причине без медицинского обоснования, и пациент не отвечает критериям
неблагоприятного исхода.
Переведен: Пациент, с МЛУ ТБ, который был переведен в другую учетно-отчетную систему, исход лечения
которого неизвестен.
Пациенты, которые требуют перевода, будут проинформированы, о том, что это очень маловероятно, что они
смогут продолжать лечение по той же схеме, и их лечение должно будет изменено на стандартный режим МЛУ
ТБ. В случае если лечение может быть предоставлено в принимающей стороне и результат задокументирован,
будет выдан данный исход.
Благоприятный против неблагоприятного исхода
Исход будет считаться благоприятным в случае излечения или завершения лечения. Все другие результаты в
конце терапии (смерть, нарушение режима или неблагоприятный исход) будут считаться неблагоприятными.
В конце периода последующего наблюдения после завершения лечения будет выдан финальный исход и
определен следующим образом:
Безрецидивный:
20
Пациент с МЛУ ТБ, который отвечает критериям исхода «вылечен» или «краткосрочный курс лечения завершен»
и остается бессимптомным в конце периода последующего наблюдения (один год после завершения лечения).
Рецидив: Пациент с МЛУ ТБ, который отвечает критериям исхода «вылечен» или «краткосрочный курс лечения
завершен» и в любой момент в ходе периода последующего наблюдения (один год после завершения лечения)
диагностируется МЛУ ТБ по результатам исследования, по меньшей мере, один положительный результат по
культуре и ИЛЧ.
10. Процедура научно исследовательского проекта и поток пациентов
Протокол исследования будет разъяснен всем врачам и медсестрам во всех учреждениях, в районах проведения
научно исследовательского проекта (Шуманай, Кегейли и г.Нукус). Они подтвердят клинический диагноз
пациентов, и вместе с координатором научно исследовательского проекта и районной командой будут
принимать решение о включении пациента в проект. Информированное согласие будет получено на данном
этапе.
Система приема пациентов описана в клиническом протоколе (Приложение 1).
Информированное согласие больного
Всем больным на момент определения устойчивости к рифампицину и до начала лечения МЛУ ТБ будет
предложено информированное согласие с подробным объяснением научно исследовательского проекта и их
пригласят принять участие в проекте.
Первоначальная (базисная) оценка в ходе диагностирования МЛУ ТБ
В ходе первоначального обследования, будет исследоваться клиническая история, и обследоваться физическое
состояние и полученные данные будут подробно описаны. Другие базовые клинические данные будут состоять
из информации о ВИЧ статусе (отрицательный или положительный, дата постановки диагноза ВИЧ-инфекции,
определение стадии по ВОЗ), сопутствующие заболевания, и текущая терапия. Будет выполнена рентгенограмма
грудной клетки на начальном этапе.
Лабораторные исследования будут включать в себя молекулярные ИЛЧ (Xpert ® MTB/RIF или для пациентов с
отрицательным результатом Xpert ® MTB / RIF, Hain MTBDR от позитивной культуры, Genotype® MTBDR SL), мазок
и посев мокроты/ИЛЧ и анализы основных параметров (общий анализ крови, печеночные трансаминазы,
электролиты, ТТГ, глюкоза и функция почек), а также ВИЧ параметры (базовый показатель CD4 клеток для всех и
вирусная нагрузка РНК ВИЧ, у пациентов, которые получают АРТ, по меньшей мере, 6 месяцев) и тесты на
гепатиты В и С. Тест на беременность должна проводиться систематически, и пациенткам будет предлагаться
контрацепция в течение всего периода лечения.
Ежедневное лечение под непосредственным наблюдением
Лечение будет проводиться под непосредственным наблюдением 7 дней в неделю либо в амбулаторном
учреждении (ДОТС уголке поликлиники или СВП), либо на дому у пациента. Все пациенты в тяжелом
клиническом состоянии будут госпитализированы в РПТБ № 2, если результат мазка мокроты положительный и в
РПТД№1/РПТБ№3 (отделения для пациентов с отрицательным результатом мазка мокроты) если результаты
мазка мокроты отрицательные, и лечение под непосредственным наблюдением будет продолжено в данных
учреждениях.
21
Данные о приверженности лечению и приеме таблеток будут записываться. Медсестры, обученные протоку
исследования, будут обеспечивать лечение под непосредственным наблюдением 7 дней в неделю. Поддержка
приверженности будет оказываться в соответствии со стандартными протоколами в Узбекистане, медсестрой по
поддержке приверженности, которая будет проводить санпросвет работу и оказывать поддержку
приверженности.
Последующее наблюдение в ходе лечения
Врач будет проводить клиническое обследование пациентов через 2 недели после начала лечения МЛУ ТБ, а
затем ежемесячно до завершения лечения. Во время каждого визита, будет проводиться оценка клинического
состояния, побочных эффектов, и множества лабораторных исследований в соответствии с графиком и
клиническим протоколом (см. таблицу ниже и Приложение 1). Положительная динамика будет оцениваться
врачом и / или медсестрой при помощи определенной формы сбора данных (драг-о-грамма или лечебная карта)
для оценки эффективности лечения и осложнений.
Любое значимое клиническое событие (побочные действия или реакций), а также все необходимые
дополнительные диагностические исследования и / или лечения будут записаны. Касательно непредвиденных
событий, участники научно исследовательского проекта будут осведомлены о том, куда и кому необходимо
обратиться в чрезвычайных ситуациях и они будут иметь номер экстренной связи, куда они могут позвонить.
Пациенты будут получать те же поощрения, предоставляемые в настоящее время в стандартной программе по
комплексному лечению ТБ, которая включает в себя несколько продуктовых пайков для пациента и его семьи.
Пациенты будут посещать надлежащий DOT уголок, для ежедневного приема лекарств, или если пациент живет
далеко от учреждения или не в состоянии ходить в DOT уголок, то ему будет оказываться лечение на дому.
Последующее наблюдение после завершения лечения/визиты с целью документирования результатов
Все пациенты завершившие назначенное лечения 9-11 месяцев будут наблюдаться до 12 месяцев после
завершения лечения. Последующий визит будет проведен после 6 месяцев после завершения лечения (или в
любое время ранее в случае повторного появления симптомов) последний визит для клинической оценки
состоится через 12 месяцев после завершения для оценки конечного результата (рецидива).
Обследования для проведения в ходе оценочных визитов приведены в следующей таблице:
Первоначальна
я оценка
Наблюдение в период лечения
После завершения
лечения МЛУ ТБ
1-й визит
Последующие визиты
После 6
месяцев
после
завершени
я лечения
2 недели
1M
2
M
3
M
4M-окончание
ИФ
12 месяцев
спустя
после
завершения
лечения
Поддерживающая
Фаза (ПФ)
Оценка клинического
состояния
22
Анамнез
x
x
ежемесячно
x
x
x
X
Физический осмотр
(вес)
Оценка побочных
действий
На каждой клинической консультации
Оценка результата
лечения
В конце курса лечения
X
Лаборатория
Xpert MTB/Rif
x
Genotype MTBDR sl
X
Микроскопия
x
x
x
x
Ежемесячно
Посев
x
x
x
x
ИЛЧ (к препаратам 1 и
2 рядов)
x
ЭКГ
x
Общий анализ крови
x
Креатинин*
x
x
x
x
В конце ИФ
Калий
x
x
x
x
ежемесячно
до
прекращения
ИФ
АЛТ
x
x
x
x
ежемесячно
до
прекращения
ИФ
Глюкоза
x
x
x
ТТГ
В случае
рецидива
В случае
рецидива
В случае
рецидива
В случае
рецидива
Ежемесячно
x
x
Ежемесячно
Ежемесячно
В случае
рецидива
В случае
рецидива
Если
результаты
посева
положительны
е на 4-м месяце
лечения
Если результаты
посева
положительные
на 6-м месяце
лечения
В случае
рецидива
В случае
рецидива
В случае
рецидива
В случае
рецидива
В случае получения положительного результата культуры после
конверсии по культуре
x
x
При головокружении или обмороке
По клиническим показаниям
Ежемесячн
о, если
показатель
повышен
на
первонача
льной
оценке
В конце ПФ
По клиническим
показаниям
Каждые 3 месяца
Один раз в 6 месяцев и если у больного наблюдаются симптомы/признаки гипотиреоза
23
Антиген геп-та Б
x
Антитела гепатита C
x
ВИЧ
x
Тест на беременность
x
CD4, если ВИЧ+
x
На 6 и 12-м месяцах после начала АРВ терапии
x
Вирусная нагрузка**,
если ВИЧ+
x
На 6 и 12-м месяцах после начала АРВ терапии
x
Повторять только по показаниям
При отрицательном результате, при наличии показаний, предложите повторить
Другие
дополнительные
исследования
Рентгенограмма
органов грудной
клетки
x
Повторять только по
клиническим показаниям
В конце
поддерживающей
фазы
В случае
рецидива
Оценка слуха
(клиническая)
x
Ежемесячная клиническая оценка в течение ИФ и направление на аудиометрию по
показаниям
Аудиометрия
x
Для пациентов с подозрением на потерю слуха
В случае
рецидива
* для пациентов с высоким риском почечной недостаточности возможно необходимо частое проведение контроля уровня креатинина. Это относится и к
пациентам с сахарным диабетом, людей в пожилом возрасте, и у кого была определена дисфункция почек на первоначальной оценке и в случае
совместного лечения с Тенофовиром.
** если на АРТ, по крайней мере, в течение 6 месяцев при начале МЛУ ТБ лечения.
11. Лабораторные анализы и ЭКГ
Гематология, биохимия, тест на ВИЧ, CD4 и молекулярное ИЛЧ (Xpert ® MTB / RIF анализ/Hain MTBDR плюс /
Genotype MTBDR SL) будут выполняться. Культура по MGIT и ИЛЧ для препаратов первого и второго ряда будут
осуществляться в лаборатории Нукуса наряду с текущими мероприятиями программы. Оценка качества
исследований микроскопии, культуры и ИЛЧ к противотуберкулезным препаратам первого и второго рядов,
проводимых в Нукусской микобактериологической лаборатории, осуществляется в супранациональной
референс-лаборатории в Гаутинге, Германия, через Национальную Референс Лабораторию в Ташкенте. Все мазки
мокроты осуществляются также с помощью флуоресцентной микроскопии в Нукусской лаборатории до посева.
Все образцы будут исследоваться в лаборатории Нукуса, и не будут вывозиться из страны.
Электрокардиограмма
Оба препарата моксифлоксацин и клофазимин потенциально могут привести к удлинению интервала QT, при
измерении на электрокардиограмме. Удлинение интервала QT при приёме некоторых препаратов было
ассоциировано полиморфной желудочковой тахикардией, которая является аритмией, опасной для жизни. Тем
не менее, прямой связи между удлинением интервала QT и аритмией не было установлено, и удлинение
интервала QT может происходить без риска повышенной аритмии. (Giorgi 2010)
В то время как в когорте исследования краткосрочного режима, был зарегистрирован низкий уровень
смертности, пока неизвестно, будет ли это в других популяциях. В Узбекистане, клофазимин в сочетании с
моксифлоксацином использовался в режиме лечения ШЛУ ТБ в течение нескольких лет и для некоторых
пациентов при отсутствии эффекта от МЛУ-ТБ лечения.
В порядке наблюдения можно отметить, что не было случаев внезапной смерти, которые могли бы быть связаны
с аритмией, однако специального мониторинга при помощи ЭКГ не проводилось и вполне возможно, что если бы
подобные случаи возникли, они были бы упущены.
24
Так как не существует универсального порога для определения медикаментозного удлинения интервала QT, и
учитывая опыт сочетания этих 2 препаратов вместе ранее (с более высокой дозой клофазимина), порогом
выбранным для интервала QT будет, если комплекс QT превышает> 60 мс по сравнению с исходным результатом
комплекса QT на ЭКГ или если удлинение комплекса QT превышает 500 мс, так как это являются пороговыми
значениями, которые ассоциируются высоким риском. (Fenichel 2004) Комплекс QT будет рассчитываться по
формуле Фридеричиа, который корректирует частоту сердечных сокращений и был признан, как более точный
при определении медленной или быстрой частоты сердечных сокращений, чем другие формулы по коррекции.
Так как одним из вторичных целей является описание частоты побочных действий, будет проводиться ЭКГ на
начальном этапе, через две недели и через 1 месяц после начала лечения. Электрокардиографы будут
переносными, чтобы можно было выполнять ЭКГ на дому у пациентов или ДОТ уголках. Пациентам с
удлинением интервала QT по сравнению с исходным результатом более чем 60 мс или комплекса QT более чем
500 мс, лечение будет временно приостановлено, и данные пациенты будут обсуждаться с координатором
научно исследовательского проекта и советчиком по ТБ/ВИЧ. Обратимые причины, такие как снижение калия и
магния будут проверяться
и корректироваться, а решение о прекращении лечения или продолжении при еженедельном мониторинге ЭКГ
будет принято на основании того, сохраняется ли комплекс QT выше порогов, несмотря на коррекцию обратимых
факторов.
12. Переменные
Следующие переменные будут собираться, и проверяться (см. Приложение 3 формы для сбора данных).
Лечебная карта (или драгограмма) является стандартным инструментом последующего мониторинга пациентов
на лечение МЛУ ТБ. Эти переменные позволят контролировать эффективность лечения, безопасность и факторы
риска неудовлетворительного эффекта:











Демографические переменные: возраст, пол
Объективный осмотр: вес, рост, ИМТ, проверка остроты слуха (клинический осмотр и
аудиометрия).
ТБ: Дата установления диагноза, дата начала лечения, локализация, даты лабораторных
исследований, классификация болезни в соответствии с историей эпизодов лечения в прошлом,
приверженность, препараты режимов лечения ТБ, МЛУ ТБ в прошлом.
Статус ВИЧ и дата установления диагноза, лечение котримаксозолом или другое
профилактическое лечение, АРТ, вид АРТ, дата начала АРТ, приверженность, и исход АРТ.
Сопутствующие заболевания, включая сахарный диабет и оппортунистические инфекций
Клинический диагноз/осложнения
Изменения на рентгенограмме грудной клетки
Лаборатория: микроскопия мазка, результаты молекулярных исследований (Xpert® MTB/RIF, Hain
MTBDRplus/ Genotype MTBDR sl), культура по MGIT, ИЛЧ, гемоглобин, количество CD 4 клеток (для
ВИЧ инфицированных), ALT, креатинин, калий, тест на беременность, ТТГ, глюкоза, антиген HepBs,
антитела гепатита C
Побочные действия: гематологические, периферическая невропатия, невропатия зрительного
нерва, побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта, лихорадка,
дерматологические действия, почечные, печеночные, аудиологические, щитовидной железы,
психиатрические (в том числе депрессия)
Исходы лечения туберкулеза: конверсия культуры, излечение, завершение, смерть, перевод и
рецидив по стандартным определениям ВОЗ
Задокументированная причина смерти.
25
13. Сбор данных
Будут использоваться формы для сбора данных (см. Приложение 3). Данные будут собираться на начальном
этапе и во время каждого визита. Данные из этих форм будут вводиться в отдельную базу данных MSF по МЛУ ТБ
(Koch'6), которая уже используется в проекте. В данной базе данных Koch'6 не предусмотрено внесение данных,
касающихся ВИЧ инфекции, и поэтому информация о ВИЧ будет собираться, вводиться в отдельную базу данных
и проверяться на соответствие в ходе научно исследовательского проекта. данные из обоих источников будут
переноситься и объединяться в единый набор данных в Stata для статистического анализа. Все базы данных
защищены паролем, и будет иметь резервные копии без имен пациентов, которые будут храниться у
эпидемиолога MSF в головном офисе ОЦА.
14. Статистический анализ
Статистический анализ будет проводиться при помощи статистического набора Stata 11,0. В ходе анализа,
исключение из научно исследовательского проекта (как описано выше) будет осуществляться 2 способами:
анализ намерения лечить, где пациенты, исключенные из научно исследовательского проекта, будут
рассматриваться в качестве случаев с неблагоприятным исходом лечения, и анализ в соответствии с протоколом,
где исключенные пациенты не будут учитываться при анализе.
Будут проводиться следующие статистические анализы:
1. Анализ показателей исходов лечения.
2. Коэффициенты рецидива.
3. Анализ выживаемости по смертности и рецидиву для получения кривой выживаемости Каплана Мейера
смертности и времени до рецидива.
Для вторичных целей будут проводиться следующие анализы:
4. Показатели конверсии мокроты и анализ времени дожития до конверсии культуры.
5. Показатели и тяжесть побочных действий
6. Однофакторный анализ для оценки факторов риска неблагоприятного эффекта лечения и факторы,
искажающие результаты будут исследованы и адаптированы в многофакториальную модель (модель
пропорциональных рисков Кокса). Будет исследоваться соотношение рисков для каждого риска при
доверительном интервале 95% и уровне значимости 0.05.
У первой когорты численностью 50 человек будет проводиться промежуточный анализ конверсии культуры,
неблагоприятных исходов и побочных действий по завершению интенсивной фазы; эти данные будут
рассматриваться европейским отделом эпидемиологии ВОЗ. Кроме того, квартальные данные будут
рассматриваться мониторинговой группой научно исследовательского проекта по краткосрочному режиму
лечения МЛУ ТБ МЗ Узбекистана (профессор Назиров из НПЦ Фтизиатрии и Пульмонологии Ташкента, Сапаев
Нурмухаммед (Координатор по туберкулезу из центра DOTS в Каракалпакстане), Тураев Лазиз (специалист
лаборатории, Ташкент).
26
ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
1. Этический комитет
Научно исследовательский проект будет осуществляться после утверждения этическими комитетами ВБГ и
Узбекистана.
2. Формы согласия
Все пациенты с подозрением на туберкулез будут проходить стандартное консультирование с разъяснением о
туберкулезе, лечении туберкулеза и ТБ с лекарственной устойчивостью и пациенты, диагностированные
туберкулезом должны подписать форму информированного согласия в соответствии с обычной практикой в
программе Каракалпакстана (приложение 5).
Кроме того, до приема в научно исследовательский проект больным прочтут и разъяснят содержание формы
информированного согласия больного на английском и местных языках (каракалпакский/русский) (Приложение
4). В научно исследовательский проект будут включены только те больные, от которых будут получены
подписанные (или с оттиском пальца, если больной не умеет писать) формы информированного согласия. От
имени детей младше 16 лет, информированное согласие будут давать их официальные (законные) опекуны. В
информации будут обозначены цели научно исследовательского проекта, описаны процедуры сбора данных и
потенциальная польза и риски, а также даны гарантии конфиденциальности. Процедура получения
информированного согласия больного проясняет, что только сам больной может решить, принимать ему участие
в пилотном проекте или нет, и какое бы решение он ни принял, оно не может повлиять на качество его лечения –
тем не менее, лечение по краткосрочному режиму предоставляется только в рамках научно исследовательского
проекта, и отказ от участия будет подразумевать, что им будет начато стандартное лечение по 20+ месячному
режиму. Более того, больные в любое время могут выйти из научно исследовательского проекта. Больные,
отказавшиеся от участия в пилотном проекте или использования данных о них в рамках научно
исследовательского проекта, не имеют право на лечение по краткосрочному режиму лечения МЛУ ТБ, и будут
лечиться по 20+ месячному режиму.
3. Ожидаемые риски и преимущества
В рамках предлагаемого для научно исследовательского применения режима лечения будут использоваться
препараты первого и второго рядов для лечения МЛУ ТБ, рекомендованные для лечения лекарственноустойчивой формы туберкулеза. Хорошо известно, что эти лекарственные средства имеют побочные действия,
некоторые из которых могут быть весьма тяжелыми. Однако предлагаемый научно исследовательский проект
опирается на надежный опыт и знаний врачей Министерства Здравоохранения в распознавании и ведении
побочных действий противотуберкулезного лечения, так как они вовлечены в программу в Каракалпакстане и
имеют опыт работы с этими препаратами в соответствии с международными руководствами с 2003 года.
Кроме того, мы располагаем убедительным доказательством того, что предлагаемый для научно
исследовательского применения режим лечения реже вызывает побочные действия, чем более
продолжительный режим лечения, рекомендованный ВОЗ. Существует риск взаимодействия
противотуберкулезных средств и антиретровирусных препаратов, который распространяется как на стандартный
режим лечения, так и на предлагаемый для пилотирования 9-месячный режим. Также, существует риск
нарастания устойчивости, если режим лечения будет неэффективным. В таком случае, больной выйдет из научно
исследовательского проекта, а лечение будет продлено после корректировки режима лечения согласно
результатам ИЛЧ и в соответствии с экспертным заключением (обсуждение с советником ВБГ и по решению
консилиума); однако, риск нарастания устойчивости сопровождает и текущий стандарт лечения с
27
коэффициентом неблагоприятного исхода лечения до 10%, когда необходим пересмотр режима лечения, не
говоря уже о высокой токсичности противотуберкулезных препаратов в лекарственной схеме и
продолжительности стандартного режима лечения.
Существует также риск того, что предлагаемый краткосрочный режим лечения окажется недостаточно
эффективным в условиях широкого использования препаратов второго ряда и высоких показателей
лекарственной устойчивости; однако, несмотря на ограниченность данных даже у больных с устойчивостью к
офлоксацину режим показывает приемлемые, хотя и низкие, уровни успешности лечения, с очень низкими
показателями рецидива заболевания среди 200 больных. Управление данным риском будет проводиться путем
мониторинга срока конверсии по культуре и клинической реакции на лечение группой, ответственной за анализ
данных о безопасности. Кроме того, нужно не забывать о далеких от идеальных результатах текущего стандарта
лечения с высокими показателями летального и неблагоприятного исхода лечения и высоким коэффициентом
больных, потерянных для последующего наблюдения.
В ходе обсуждения с международными экспертами, ВОЗ В Европейском регионе и экспертами ВБГ и МЗ
Узбекистана было принято решение исключить пациентов с устойчивостью к офлоксацину из научно
исследовательского проекта несмотря высокие показатели успешности в 70% лечения среди данной группы,
которая лечилась в Бангладеше, ввиду очень малого количества пациентов с подобной устойчивостью и высоких
показателей устойчивости к препаратам первого и второго ряда (Z, E, Pto, устойчивость высокого уровня к H, Km)
в Узбекистане
Необходимы два дополнительных посещения больных после завершения лечения для определения времени
выживания без рецидива заболевания, однако, таких визитов в любом случае будет меньше, чем общее
количество посещений больных для последующего наблюдения после завершения лечения по стандартному
режиму в текущей программе.
Больные, которые примут участие в пилотном проекте, получат существенные преимущества в виде
значительного сокращения курса лечения МЛУ ТБ с меньшей вероятностью развития тяжелых неблагоприятных
реакций. Большая переносимость химиотерапии и укороченный курс лечения предположительно приведут к
снижению коэффициента нарушения режима лечения, который в текущей совместной программе MSF/МЗ
стабильно держится на уровне 20% или поднимается выше, несмотря на особое внимание к вопросам усиления
поддержки больных и обеспечения приверженности больных лечению.
Предлагаемый научно исследовательский проект несет в себе потенциальные возможности для повышения
качества лечения в сообществе, стоящем перед лицом огромного бремени МЛУ ТБ. Возрастут возможности для
изменения политики борьбы с туберкулезом в Узбекистане и других странах региона, если результаты
предлагаемого научно исследовательского проекта и растущие данные по другим контингентам больных
подтвердят самые ранние сведения. Также существует потенциальная возможность для снижения стоимости
лечения в программе и следовательно, расширения доступа к лечению для больных которые не имеют доступа к
лечению в рамках плана расширения текущей, что предотвращает адекватных масштабов лечения в целях
удовлетворения потребностей больных. Раннее вовлечение в национальную противотуберкулезную программу
на стадии разработки обеспечит возможность для Министерства Здравоохранения анализировать результаты
научно исследовательского проекта с целью изменения национального протокола, если результаты проекта
будут положительными.
28
4. Конфиденциальность
Все сотрудники, работающие в каждом медицинском учреждении, будут обучаться важности
конфиденциальности информации о пациенте. Имена пациентов будут записаны в клинических формах с целью
клинического наблюдения. Пациенты будут идентифицироваться по уникальному идентификационному номеру
с самого начала научно исследовательского проекта, и данный идентификационный номер будет использоваться
во всех базах данных и отчетах научно исследовательского проекта.
5. Адвокация и Общественная деятельность
5.1 Адвокация
Официальные встречи с местными властями в целях предоставления информации касательно проведения
исследования в определенных районах.
Заместитель Председателя Жокаргы Кенеса Республики Каракалпакстан, Директор/зам.директора НПЦ
Фтизиатрии и Пульмонологии, Ташкент, Главный фтизиатр Министерства Здравоохранения РУз, Министр
Здравоохранения/зам.Министра Здравоохранения РК, Директор ДОТС Центра, Главный фтизиатр Министерства
Здравоохранения РК, Главный фтизиопедиатр Министерства Здравоохранения РК, Главные врачи РМО,
Районные фтизиатры, Районные кураторы, врачи СВП, медсестры противотуберкулезной сети.
Вышеуказанные представители были вовлечены в процесс предварительных обсуждений данного проекта и
будут проинформированы касательно начала исследования в письменной форме или же посредством
церемонии начала проекта.
5.2 Общественная деятельность
Продолжительность лечения и побочные действия текущего режима являются всеобщими жалобами от
пациентов в программе лечения, и данный научно исследовательский проект представляет собой совместное
усилие MSF и Министерства Здравоохранения предоставить безопасное решение проблем пациентов.
Обоснование для научно исследовательского проекта будет представлено консультантами MSF членам
сообщества, включая текущих и прошлых МЛУ ТБ пациентов.
Ключевые заинтересованные представители со стороны общественности и местных органов власти это Хаким
района и заместитель Хакима района по социальным вопросам, а также руководители махаллей в каждом селе
района. До начала проекта в выбранных районах очень важно провести собрания с вышеуказанными
представителями для предоставления информации о проекте с участием Координатора исследовательского
проекта и Главного врача РМО, чтобы подчеркнуть совместные усилия Минздрава/ВБГ. Важность данного
исследовательского проекта будет предоставляться наряду с преимуществами и рисками, и поддержка местных
властей будет необходима. Существующие неофициальные беседы с людьми, которые ранее получали или в
настоящее время получают противотуберкулезное лечение, проводятся в проекте и будут продолжать в ходе
реализации проекта. Обобщенные результаты на каракалпакском языке будут распределены в медицинские
учреждения после завершения исследовательского проекта. Окончательные результаты исследовательского
проекта будут переданы участникам исследования и ТБ пациентам, а также заинтересованным представителям
местной общественности.
БЮДЖЕТ
Большинство расходов на реализацию проекта будут покрываться за счет имеющегося финансирования проекта.
Все препараты, необходимые для реализации протокола уже имеются в миссии, и дополнительное количество
29
определенных препаратов было заказано. Есть немного дополнительных незначительных расходов, связанных с
пилотным проектом, которые отличаются от мероприятий текущей программы, и они подробно описаны в
таблице ниже. Во время внедрения научно исследовательского проекта ВБГ ОЦА будет предоставлять все
необходимые ресурсы (диагностические тесты, противотуберкулезные препараты и дополнительные кадровые
ресурсы), которые будут необходимы в дополнение к текущим мероприятиям. Министерство Здравоохранения
Узбекистана предоставит одного дополнительного врача и двух дополнительных медицинских сестер. Следует
отметить, что фактически лечение пациентов по более короткой схеме может быть определенной экономией
средств, но мы не включили, что в ходе расчета бюджета. Приведенный дополнительный бюджет доступен и
будет предоставлен ВБГ.
Nº
Вид затрат
Количество
Стоимость
Всего Euro
130
1000 USD за курс
лечения
130,000
1
Препараты второго ряда
2
Презентация результатов
научно исследовательского
проекта органам
здравоохранения
1
3000 USD
3000
3
Дополнительный персонал –
дополнительная медсестра
для каждого района для
обеспечения проведения
ежедневного лечения под
непосредственным
наблюдением
2
25,000
50,000
4
Распространение
результатов на
международной
конференции и журнале
1
3000 USD
3000
Ожидаемый общий
бюджет/район
186,000
Предполагаемые временные рамки








Октябрь 2012 – Январь 2013: разработка протокола исследования.
Январь 2013: Представление в этические комитеты (MSF и Узбекистана).
Сентябрь 2013: Включение больных до достижения необходимой величины выборки.
Май 2014: Ожидаемое подключение первого пациента из города Нукуса
Декабрь 2014 – Февраль 2015: Ожидаемое подключение последнего пациента в исследовательский проект
Январь-Март 2016: Завершение периода 12 месячного последующего наблюдения после завершения
лечения последнего включенного в исследовательский проект пациента.
Январь-Апрель 2016: Анализ данных.
Середина 2016 года: Распространение результатов в Узбекистане и их публикация.
30
Распространение результатов исследования
Предварительные результаты данного исследования будут представлены в Узбекистане, как только они будут
доступны и будут использованы в обсуждениях с ключевыми заинтересованными сторонами путей дальнейшего
улучшения лечения и ведения МЛУ-ТБ. Предварительные и окончательные результаты исследования будут
предоставляться, распределяться и обсуждаться с Международной Рабочей группой по борьбе с туберкулезом
организации ВБГ. Результаты будут опубликованы в рецензируемом журнале, желательно открытого доступа,
чтобы обеспечить доступ и выгоду для максимально широкого круга медиков по всему миру.
ССЫЛКИ
1. Ait-Khaled N, и др. Туберкулез: руководство по основам хорошей практики. Париж, Франция:
Международный союз борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями, 6-е издание. 2010 года.
Страница 36.
http://www.theunion.org/index.php/en/resources/technical-publications/tuberculosis/item/44management-of-tuberculosis-a-guide-to-the-essentials-of-good-clinical-practice2. Crighton EJ, Barwin L, Small I, Upshur R Чему мы научились, Обзор литературы по охране здоровья
детей и окружающей среды в районе Аральского моря. Int J Здравоохранение 56: 125-138. 2011 года.
3. Fenichel RR, , Malik M, Antzelevitch C et al. Препараты - индуцированная полиморфная желудочковая
тахикардия и учет при разработке препарата J Cardiovasc Electrophysiol, 2004; 15:475–495.
4. Giorgi MA, Bolanos R, Gonzalez CD, Di Girolamo G. удлинение интервала QT: доклинические и
клинические испытания, аритмогенез препаратов и нормативно-правовые последствия. Безопасность
данного препарата, 2010, 5, 54-57.
5. Timothy H. Holtz, Maya Sternberg, Steve Kammerer, Kayla F. Laserson, Vija Riekstina, Evija Zarovska, Vija
Skripconoka, Charles D. Wells, and Vaira Leimane. Время до конверсии посева мокроты при МЛУ ТБ:
предикторы и связь с исходом лечения. Ann Intern Med. 2006; 144:650-659.
6. Johnston et al. Исходы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью:
систематический обзор и мета-анализ. PLoS ONE 2009; 4, 9, e6914.
7. Kurbatova EV, et al., Предикторы неблагоприятных исходов среди пациентов с туберкулезом с
множественной лекарственной устойчивостью в DOTS-плюс проектах, туберкулез (2012),
http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2012.06.003
8. MK Lalor, S Allamuratova, Z Tiegray, A K Khamraev, J E Greig, K Braker, P A du Cros, A Telnov. Результаты
лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в Узбекистане.
Плакат PC-920-29. 42ая Всемирная конференция Союза по здоровью легких. Лилль, Франция. 2011
года.
9. Статья Lancet. Туберкулез- от чумы с древних времен до современной Немезиды опубликован 17
октября 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736 (12) 61772-3
10. Министерство здравоохранения Узбекистана (2009) Данные по Туберкулезу в Узбекистане.
11. Munsiff et al. Общественно - частное сотрудничество для контроля туберкулеза с множественной
лекарственной устойчивостью в Нью-Йорке. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10 (6):639-648.
12. Orenstein et al. Исходы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью:
систематический обзор и мета-анализ. Lancet Infect Dis 2009; 9: 153-61.
13. Shin SS et al. Побочные реакции у пациентов, проходящих лечение от МЛУ-ТБ в Томске, Россия. Int J
Tuberc Lung Dis. 2007 Dec; 11(12):1314-20.
14. Toczek A, Cox H, du Cros P, Cooke G, Ford N. Стратегии по снижению уровня нарушений режима
лечения лекарственно устойчивого туберкулеза: систематический обзор и мета-анализ. IJTLD 2012 Dec
4 (эл.пуб)
15. Van Deun et al. Краткосрочное, очень эффективное и недорогое стандартизированное лечение
туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Am J Respir Crit Care Med Vol 182. Pp 684692, 2010.
31
16. Van Deun. Стандартизированный режим лечения туберкулеза с множественной лекарственной
устойчивостью в Бангладеше. 43ая Всемирная конференция Союза по здоровью легких. Куала
Лумпур.2012
17. Всемирная Организация Здравоохранения (2008) Руководство по программному ведению
лекарственно-устойчивого туберкулеза. WHO/HTM/TB/2008.402
18. Всемирная Организация Здравоохранения (2009) Туберкулез в стране, эпидемиология и стратегии,
Узбекистан.
19. Всемирная Организация Здравоохранения (2010). Множественная лекарственная и широкая
лекарственная устойчивость (М / ШЛУ-ТБ): 2010 глобальный доклад о эпидемиологический надзор и
ответные меры. WHO/HTM/TB/2010.3
20. ВОЗ 2011 Обновление. Руководство по программному ведению лекарственно устойчивого
туберкулеза.
21. ВОЗ. Всемирный доклад по туберкулезу 2012 года. WHO/HTM/TB/2012.6
32