Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у

Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей
О.Г. Желудкова, А.Ф. Бухны, Б.В. Холодов, А.Г. Притыко, М.И. Лившиц, В.Е. Попов,
М.Г. Ротарь
НИИ детской гематологии МЗ РФ, Морозовская больница, Научно-практический центр,
Москва
Среди многочисленных проблем детской онкологии особого внимания заслуживают
опухоли центральной нервной системы. Актуальность этого обусловлена несколькими
аспектами. Первичные новообразования центральной нервной системы составляют 1620% злокачественных заболеваний в педиатрии, уступая по частоте только лейкозам и
являясь наиболее распространенными солидными опухолями у детей; 95% их
представлены опухолями головного мозга (ОГМ). Большой удельный вес, быстрота
прогрессирования и высокая летальность предопределяют актуальность поиска
эффективных подходов к лечению данной группы заболеваний.
На момент выявления ОГМ у детей, как правило, достигают значительных размеров,
инфильтрируя прилежащие отделы головного мозга и становясь труднодоступными
тотальному хирургическому удалению. Вместе с тем, показано, что даже при радикально
удаленной опухоли и облучении может быть излечено не более чем 50% детей с
медуллобластомой и эпендимомой, а средняя длительность безрецидивных промежутков
при всех истинно злокачественных нозологиях колебалась в различных наблюдениях от
10 до 12 мес.
Неблагоприятные результаты хирургического и лучевого методов лечения ОГМ,
достижения в области биологии опухолевого роста диктуют необходимость и
целесообразность включения в комбинированную терапию химиотерапевтического
метода. Включение данного метода в комплексное лечение ОГМ у детей позволило
увеличить 5-летнюю выживаемость при различных злокачественных нозологиях до 5674%. Непосредственная эффективность полихимиотерапии (ПХТ) после нерадикальных
операций, при рецидивах и метастазах ОГМ в большинстве случаев превышает 80%.
В работе представлены результаты динамического наблюдения и лечения 57 больных с
медуллобластомой, которые после оперативного и оперативно-лучевого лечения
получили программную полихимиотерапию как обязательный компонент комплексного
лечения при первично диагностированной опухоли, а также у больных с рецидивами
и/или метастазами после предшествующего оперативно-лучевого лечения. Возраст
больных колебался от 8 мес. до 15 лет, (средний возраст 7,1 лет). Основную группу
(59,7%) составили больные высокого риска с неблагоприятным прогнозом, т.е. с
остаточной опухолью после частичного удаления (35,1%) и рецидивами/метастазами
после комбинированного лечения (24,6%).
Разработанная нами программа комплексного лечения предусматривает проведение
цикловой полихимиотерапии после оперативного удаления опухоли. Программа
полихимиотерапии включают два чередующихся цикла. Интервалы между циклами
составляют 4 недели. Протокол предусматривает проведение 8 циклов для первичных и 12
циклов для рецидивных опухолей. Лучевая терапия у больных с первичной опухолью
осуществляется после окончания цикловой полихимиотерапии или непосредственно после
оперативного удаления опухоли с облучением полушарий головного мозга - СОД 30-35
Гр, задней черепной ямки (ЗЧЯ) - 50-55 Гр и всего длинника спинного мозга СОД 30-35
Гр. После завершения химиолучевой терапии больным в течение 12 месяцев проводилась
поддерживающая ПХТ по схеме: Винкристин 1,5 мг/м2 каждые 3 недели и CeeNU
(ломустин) 75 мг/м2 каждые 6 недель (всего 17 введений).
Характеристика программы ПХТ
1 цикл -
2 цикл -
винкристин 1,5 мг/м2
1 день в/в
циклофосфан 600 мг/м2.
1, 2 дни в/в
цисплатин 40 мг/м2
1, 2, 3 дни в/в
или карбоплатин 400 мг/м2
1 день в/в
этопозид 150 мг/м2
1, 2 дни в/в
Оценена эффективность лечебной ПХТ у больных с МБ после частичного удаления
опухоли и с рецидивами и метастазами. Непосредственный выраженный лечебный эффект
(ПО) получен у 42,9% больных с первичной опухолью и 26,6% больных с
рецидивами/метастазами при стабилизации опухолевого процесса у 6,7% больных.
Достоверных различий в получении непосредственного лечебного эффекта у больных,
получающих ПХТ после операции или после операции и ЛТ, не установлено (т.е. частота
непосредственного эффекта не зависит от последовательности методов лечения).
Установлено, что максимальный лечебный эффект при проведении программной ПХТ как
у первичных больных, так и при рецидиве/метастазах достигался после 2 блока (4 циклов
ПХТ) - у 48,9%, что позволяет прогнозировать в этот период необходимость продолжения
лечения. Общая выживаемость в группе больных с МБ после частичного удаления
опухоли и с рецидивами/метастазами по кривой общей выживаемости за 4 года составила
0,28 с медианой наблюдения 27,2 *3,67 мес. В контрольной группе больных, получивших
только комбинированное лечение (хирургическое и лучевое) лечение, в 100% отмечен
летальный исход с медианой наблюдения 15,54* 2,31 месяцев. (рис.1).
Увеличение сроков бессобытийной выживаемости было достоверно подтверждено при
изучении медианы бессобытийной выживаемости у больных с МБ после
комбинированного и комплексного лечения с адъювантной ПХТ (рис.2).
Таким образом, адъювантная ПХТ в комплексном лечении МБ/ПНЕТ существенно
достоверно (р*0,01) увеличивает сроки бессобытийной выживаемости по сравнению с
группой контроля - для комплексного лечения за 3 года медиана наблюдения составила
30,48*2,47 мес. и 14,14* 2,25 мес. для комбинированного лечения. 3-летняя выживаемость
у больных с МБ, получивших ПХТ по протоколу с адъювантной целью, составила 0,83, в
то время как в контрольной группе больных, получивших только комбинированное
лечение, во всех случаях в первые 3 года определялись рецидивы и/или метастазы.
Рис.1. Прогноз общей выживаемости в группе больных МБ с рецидивами/метастазами и
остаточной опухолью после частичного удаления опухоли (по методу Каплан Маер).
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость больных с МБ в зависимости от объема лечения (по
методу Каплан-Майер).
Общая выживаемость у больных, получающих адъювантную ПХТ в комплексном лечении
МБ/ПНЕТ, значительно увеличивается по сравнению с группой, у которых проведено
только оперативно-лучевое лечение. Между двумя методами лечения наблюдались
различия, выявляемые по кривой общей выживаемости, за три года медиана наблюдения
была 33,23*3,09 мес. для комплексного лечения, при комбинированном - 15,54*2,31 мес.
(табл.1, рис.3).
Таблица 1.
Общая выживаемость больных с МБ при адъювантной ПХТ.
Вид лечения
Кол-во больных
Медиана (в мес.)
Комбинированное
31
15,54 * 2,31
Комплексное
23
33,23 * 3,09
Р * 0,01
Таким образом, при изучении сроков бессобытийной и общей выживаемости при МБ
наглядно показано, что одним из решающих факторов улучшения результатов является
тотальное хирургическое вмешательство на первичной опухоли.
Рис.3. Общая выживаемость больных с МБ при адъювантной ПХТ (по методу КапланМайер).
Сроки рецидивирования и прогрессирования зависят от объема оперативного
вмешательства. У пациентов с МБ после частичного удаления опухоли, а также при
рецидивах и метастазах прогрессирование заболевания наблюдалось в течение первого
года, в то время как при тотальном удалении возникновение рецидивов и метастазов было
спустя 2 года.
Таким образом, полученные нами результаты достоверно доказали роль адъювантной и
лечебной ПХТ как компонента комплексной терапии, причем это относится и к группе
детей, которые ранее были признаны инкурабельными различными специалистами,
занимающимися изучением опухолей головного мозга.