звенный колит: диагностика и консервативная терапия Горгун Ю
advertisement
Я звенный колит: диагностика и консервативная терапия Горгун Ю .В ., Портянко А.С. Белорусская м едицинская академия последипломного образования, Белорусский государственны й медицинский университет Я звенный колит (Я ) относится к группе хронических воспалительны К х заболеваний киш ечника, куда входит такж е болезнь К рона и неклассифицируемы й колит. П о данны м литературы на долю этой группы приходится около 70% всех колитов, вы являемых при колоноскопии, при этом Я К образом составляет около 40% , несм отря на свою относительную редкость (распространенность 21-268 : 100 ты из них. Таким с. населения), Я К представляет собой сам й часты й вариант хронического колита. П о собственны м данны авторов на долю язвенного колита приходится около 70% всех колитов, диагностируемы по клинико-эндоскопическим данны м и им ею щих гистологическое подтверждение. М ежду тем, нередко приходит ся сталкиваться с тем, что терм ин «хронический колит! употребляется совершенно необоснованно и используется для оп исания случаев наличия неспециф ических киш ечных сим птомов либо не им м ею щих клинического значения инимальны х эндоскопических или гистологических проявлений. Отсутствие четкого представления о хроническом колите и его диагностике может привести, с одной стороны к гипердиагностике и необоснованном у назначению его лечения, а с другой – дорогостоящ к игнорированию признаков, действительно являющи хся проявлениям и серьезного заболевания. В настоящ ей статье освещ к диагностике и основны ены консервативном у лечению язвенного колита, им ие доказательную е подходы ею щ базу и м еждународно акцептированные. С огласно определению Е онсенсуса по диагностике и лечению язвенного вропейского К колита, язвенны й колит – это хроническое воспалительное состояние, обуславливаю щее непреры вное воспаление слизистой оболочки толстого киш гранулем в биопсийном м атериале, с поражением протяж енности поражением толстой киш ремиттирую щим течением. ечника при отсутствии прям ой киш ки и различны м по ки, характеризую щееся рецидивирую щим и Процесс диагностики Я К м ож ет бы ть разделен на несколько составляющ их: установление наличия колита; дифф еренциальны й диагноз м ежду Я К и другим и колитам и; оценка активности и протяженности К. Я У становление наличия колита К линическая картина К ак правило, клиническая картина ЯК понентов: киш ечны вается из трех ком сим птом ы , внекиш е признаки воспаления. К склады е ечные проявления и системны ишечны е сим клиническим признаком птом Я ы . Классическим К является кровавая диарея. Поскольку Я К представляет собой хроническое заболевание, диарея такж е носит хронический характер (то есть длится более 4 недель) и характеризуется рецидивирую щим течением . Однако при раннем обращ ении пациента длительность анамнеза диареи м ож ет оказаться небольшой. У некоторы х пациентов (до 27% случаев) с активны м Я К стул м ож ет сохранять оф консистенцию , однако при этом наблю даются другие киш ечные сим птом ы ой крови в стуле отм ечается в 90. екации, а такж лож ные позы вы к деф ормленную . Наличие видим случаев активного ЯК е тенезм часты . Характерны е екации, обусловленны е поражением ночны прям ой киш ки и сопровож даю щ иеся отделением слизисто-гнойного экссудата или крови. Т м огут осложнять анальны е поражения. Нередко наблю е деф яж елую диарею е и небольшие перианальны дается абдом инальная боль, которая чащ е локализуется в левой подвздош ной области, и носит спастический характер, усиливаясь перед деф екацией и уменьшаясь после нее. В К некишечны П) наблюдаю е проявления. В тся у 10-30% некиш ечные проявления (В пациентов с Я К и включают поражения суставов (периферический олигоартрит, периферический полиартрит, сакроилеит, спондилоартрит), кожи (узловая эритема, гангренозная пиодермия, синдром С гепатопанкреатобилиарной системы вита), глаз (увеит, эписклерит), (первичны й склерозирую щий холангит, аутоим й панкреатит), полости рта (аф тозный стом атит), ассоциированны е с воспалительны пораж ением киш ечника. В К Пм огут предш ествовать появлению киш ечных сим птом ов. Т акие В ерический олигоартрит, узловая эритема, КП как периф аф тозны е язвы в полости рта, эписклерит связаны с активностью колита и являются спутниками обострения заболевания. В отличие от этого, периферический полиартрит, гангренозная пиодермия, увеит, спондилоартрит, как правило, протекаю активности Я К. С истемные признаки воспаления В т независим о от легких случаях активного Я К воспаления м огут отсутствовать, у остальны системны е признаки х пациентов, как правило, в различны сочетаниях наблю даются те или ины е общ ие проявления воспаления: лихорадка, тахикардия, слабость, анемия, лейкоцитоз со сдвигом влево, тром боцитоз, ускорение шение СОЭ, повы -реактивного белка (СРБ). С Необходим о отм етить, что описанная клиническая картина характерна в первую для обострения заболевания. В ф азе ремиссии как клинические сим очередь птом ы, так и лабораторны е отклонения могут отсутствовать. М аркеры интестинального воспаления С уществую , отклонения которы т неинвазивны х свидетельствую е тесты т в пользу локализации воспалительного процесса в киш ечнике. К таким тестам относят определение в стуле белков, вы свобож даю ихся из нейтроф и лактоф еррина. Их назы ваю т «ф и интестинального воспаления!. щ илов - калпротектина, эластазы , лизоцим а екальны ми маркерам Наиболее чувствительны м из этих маркеров признается калпротектин. Эндоскопическая картина Эндоскопическое исследование является предпочтительны м м етодом икации вериф колита, поскольку позволяет непосредственно вы явить его м акроскопические признаки, а такж е получить м атериал для гистологического исследования. При Я К эндоскопические проявления воспаления, как правило, начинаю тся от анальной зоны и распространяю тся в проксим альном направлении на различную глубину. Распространение воспаления носит непреры вны еж ду пораженны й характер и обы м чно четко видна граница м ии непораж енны м и участкам и. При Я К отмечаю тся отек слизистой оболочки, ослабление сосудистого рисунка вплоть до полного его исчезновения, дифф слизистой оболочки пораженны х отделов киш ечника, а такж Характерна легкая раним ость слизистой оболочки толстой киш узная гиперем ия е ее гранулярность. ки, определяем ая по наличию контактной (при контакте с аппаратом или закрыты ми биопсийны ипцами) или даже спонтанной кровоточивости. В более легких случаях на ф оне гиперем ированной отечной слизистой оболочки обнаруж иваются м ножественные внутрислизисты гем оррагии и эрозии, в более тяж елых – м ножественные плоские язвы . На поверхности слизистой оболочки нередко присутствует слизисто-гнойны й экссудат. У пациентов, длительно страдаю щих ЯК , такж е определяю , исчезновение гаустрации, тся псевдополипы расш ирение или суж ение просвета толстой киш ки. В ыраженность эндоскопических проявлений зависит от активности заболевания. В ф азу ремиссии Я К эндоскопические изм енения могут отсутствовать. С ледует отметить, что описанны е эндоскопические признаки не являются специф для Я К им огут наблю даться при других колитах, в связи с чем ичными для дифф еренциальной диагностики принципиальное значение им еет не столько спектр эндоскопических находок, сколько их локализация и характер распространения по киш ке (см . далее). Поэтом у м етодом вы бора при первичной диагностике Я К является тотальная колоноскопия с осмотром терминального отдела подвздошной киш ки и выполнением ножественной (м иним ум 2 кусочка) биопсии из каждого сегм терминальны й отдел подвздошн ента киш ечника, включая ой киш ки и прямую кишку. Гистологические признаки М икроскопически ЯК относится к группе хронических колитов с деструкцией крипт. Основны и гистологическими признакам и хронического колита являются базальны й плазм ацитоз и нарушение строения слизистой оболочки и/или крипт. Базальны й плазм ацитоз представляет собой наличие плазм атических клеток вокруг базальны х (ниж няя 1/5 часть крипты ) отделов крипт либо под ним и и является ключевы м диагностическим критерием любого хронического колита. С ледует отм етить, что так назы ваемая «лим ф о-плам оцитарная инф ильтрация! собственной пластинки слизистой оболочки, часто описы ваемая м орф колита и чащ характеризует слизистую ологам е всего оболочку норм и, не является признаком ального строения. Х отя при колитах действительно им еет м есто повышение содержания лим ф атических клеток в слизистой оболочке, сам по себе признак «усиления лим оцитарной оцитов и плазм ф о-плазм инф ильтрации! является плохо воспроизводим ым и низкоспециф ичны , в связи с чем он бы л исключен из диагностических гистологических критериев. Наруш ение строения слизистой оболочки и крипт включает несколько явлений: ветвление крипт, изм енение разм еров крипт, атроф ию и неровность слизистой оболочки. В етвление крип означает, что в правильно ориентированном срезе им ею тся две и более ветвящ иеся (раздвоенны е) крипты . В озникновение этого ф еномена связано с регенерацией крипт, следую щей за деструкцией. Под изм енением ф орм ы крипт понимаю т: гетерогенность разм ера крипт (вариабельность диам етра), расстояния м ежду ним и, ориентации (потеря параллелизм а) или ф ормы (вклю чая ветвление с кистозной трансф ормацией). А трофия слизистой оболочки (крипт) представляет собой сочетание сниж (обы чно распознается по увеличению и более, чем на 1 диам крипты ) и увеличения расстояния м ения содержания крипт расстояния м ежду криптам етр ежду м ышечной пластинкой и основанием крипт. Неровность поверхности слизистой оболочки (син.: виллезная поверхность, виллиф ормная поверхность, виллезная слизистая) обусловлена наличием ш ироких устьев крипт, придаю щих поверхности слизистой оболочки виллиф ледует ормны й вид. С отм етить, что наличие наруш ения строения крипт и/или слизистой оболочки является характерной чертой группы хронических колитов с деструкцией крипт. У казанные признаки свидетельствую т о хронизации воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой киш ки. К ак правило, они появляются, когда воспаление длится более 4 недель и сохраняются в фазу ремиссии. К роме того, у пациентов с обострением ЯК присутствую т и другие признаки воспаления: обнаруж иваются группы нейтроф илов в собственной пластинке слизистой оболочки, нейтроф илы проникаю т в поверхностны й эпителий и в эпителий крипт с образованием «крипт-абсцессов!, определяю тся эрозии и грануляционная ткань. Эти признаки свидетельствую т об активности процесса и в ф признаков хронизации, а при неактивном азу обострения наблюдаю тся на ф оне Я К етить, что у исчезаю т. Следует отм пациентов с впервы е возникш и сим птом ами признаки хронизации м отсутствовать и гистологическая картина Я К огут ещ е будет характеризоваться только наличием признаков активного колита. Поскольку ни признаки хронизации, ни признаки активного воспаления не являю тся специф ичными для Я К, их простое наличие без учета особенностей локализации и распределения воспаления не дает оснований для установления нозологического диагноза. Другие м етоды исследования (ультрасонограф ия, ирригоскопия, ком пью терная и м агнитно-резонансная том ограф ия) в вериф икации диагноза колита им второстепенное значение. К ею т ак следует из выш есказанного, ни клинических, ни эндоскопических, ни м орфологических признаков, специф , не сущ ествует и, таким К сущ ествует м етода, которы й м ожно бы ло бы признать «золоты ичны х для Я образом , не м стандартом! диагностики Я К . Диагноз долж ен базироваться на совокупности клинических, эндоскопических, м орф х, а такж ологических и, возм ож е на исклю чении но, других, данны других известны х вариантов колитов. Диф еренциальная диагностика м ежду Я К и другим и колитам Основны е дифф еренциально-диагностические критерии наиболее распространенны колитов представлены в таблице 1. Преж де всего Я К еренцировать от приходится дифф инф екционного колита, а также от болезни Крона. Т аблица 1.Основные дифф еренциально-диагностические признаки колитов В Я ариант колита Критерии звенный колит В х оспаление слизистой оболочки идиопатическое, хроническое, дифф узное, непрерывное, начинается с прямой киш ки; отсутствие илеита при нетотальном колите Болезнь К рона Воспаление идиопатическое, хроническое, очаговое, преры вистое; м огут поражаться любы е участки киш ечной трубки; трансмуральны й характер поражения; эпителиоидноклеточны Инфекционны й колит К е гранулемы без некроза; илеит при нетотальном колите ороткий анамнез; гистологические признаки острого колита (группы нейтроф илов в собственной пластинке слизистой оболочки, нейтроф илы в поверхностном эпителии и в эпителии крипт, признаки хронического воспаления отсутствуют); обнаруж ение киш ечны х Иш емические колит илой возраст, Радиационны й колит Эозинофильны патогенов Факторы , предрасполагаю щие к ишемии (пож атеросклероз, ш ок, перенесенная операция, прием вазоконстикторов и др); локализация в селезеночном углу, сигм овидной кишке; преры вистое пораж ение с четкой демаркационной линией; гистологически – исчезновение всле дствие некроза поверхностного эпителия и эпителия крипт пр и сохранении собственной пластинки и очертаний крипт; отек и пропиты вание фибрином собственной пластинки слизистой оболочки, внутрислизисты е гем оррагии, отложения гемосидерина; степень повреждения значительно превы шает степень реактивных воспалительны х изменений. Лучевая терапия в анамнезе й колит Выраженная инф ильтрация эозинофилам и собственной пластинки слизистой оболочки; признаки деструкции крипт отсутствую т. Лим ф оцитарны й колит Отсутствие макроскопических изм енений, гистологически – повы шение содержания м ежэпителиальных лим фоцитов в эпителии (более 30 М ЭЛ на 100 эпителиоцитов) К оллагенозный колит Отсутствие м акроскопических изм енений, гистологически – избы точное отлож ения коллагена под поверхностны м эпителием (более 10 м км) с неровны ниж ним краем , захваты ваю щ ее эритроциты , лимф оциты и капилляры . Диверсионны й колит Локализация воспаления в сегм енте, исклю ченном из пассажа киш ечного содержим ого. Гистологически – хронический колит с деструкцией крипт. Инфекционны й колит, как правило, является остры м и, следовательно, им еет короткий анамнез, а такж е гистологические признаки острого колита,однако использование данны х критериев для дифф возникш еренциальной диагностики невозм ожно у пациентов с недавно и сим птом ами. К е того, пациент с ранее установленны такж е м ожет заболеть инф екционны колитом (наприм ер, псевдом ем ром м диагнозом Я К бранозны м колитом после активной антибиотикотерапии). В исклю чения инф екционного колита всем случаях первичной диагностики Я пациентам К для реком ендуется проводить м ческое исследование стула, а также определение в стуле токсина C При ранее установленном диагнозе Я К поиск инф екционного агента целесообразен у пациентов с тяжелым или рефрактерны к лечению обострением . икробиологи . difficile. Болезнь К рона является второй по частоте причиной хронического воспалительного пораж ения киш ечника. Данное заболевание в больш инстве случаев поражает тонкую ку– либо изолированно, либо в сочетании с толстой киш кой, однако у ряда пациентов ожет им еть м есто изолированное поражение толстой киш ки, что иногда создает слож ности в дифф еренциальной диагностике с Я . Хотя болезнь К рона им еет специф ический гистологический признак в виде эпителиоидноклеточны х гранулем, частота их обнаруж ения в биопсийном м атериале составляет лиш ь около 20% , что не позволяет ориентироваться на данный признак у всех больны х. Ины ми словами, наличие в атериале эпителиоидноклеточны х гранулем подтверждает диагноз болезни К рона, однако их отсутствие не исклю чает его. Эндоскопические находки в виде аф т, глубоких линейны х язв, картины «булы жной м остовой!, а такж е обнаруж ение стриктур киш ки и свищ ей свидетельствуют в пользу болезни К рона. Однако в качестве основны х критериев для дифф еренциальной диагностики использую т локализацию воспаления и характер его распространения по киш ке (Т аблица 2).Именно поэтом у принципиальное значение им еют осм отр всей толстой, а такж е дистального отдела подвздош ной киш ки, забор м атериала для гистологического исследования из всех отделов, а такж е четкая м аркировка полученного м атериала по отделам. Однако и из правил, описанны весьм а тщ х в таблице 2, такж е им ею чения, требую щ ие тся исклю ательного анализа данных о заболевании: 1) ретроградны й («пром ы следует отличать от терм вной!) илеит при Я инального илеита К при болезни К рона. Ретроградны й илеит встречается у 20% больны х с тотальны м Я К и представляет собой продолж ение м акроскопического и гистологического воспаления от слепой киш ки на наиболее дистальны е участки подвздош ной киш ки. П оражение подвздош ной киш ки в отсутствие тотального колита свидетельствует в пользу болезни К рона. С целью дифф еренциальной диагностики при илеите следует проводить исследование других отделов тонкой киш ки. 2) отсутствие поражения прям ой киш ки не всегда однозначно противоречит диагнозу Я К и м ожет наблю даться при впервы е вы явленном Я К у детей, а такж е у взрослых на ф оне лечения. 3) поражение аппендикса, а такж е наличие м елких участков воспаления (так назы ваемое «пятнистое воспаление!) в слепой киш ке такж е описаны при Я К . В случаях таких изм енений для исклю чения болезни К рона следует провести исследование тонкой киш Т еренциальны ки. ем не менее, иногда, несм отря на все старания, дифф й диагноз м ежду Я К и болезнью К рона м ожет оказаться невозм . Для описания этих случаев сущ ествую ож т ным термины «неклассифицированны й колит! и «неопределенны й колит!. Т ермин «неклассифицированный колит! следует использовать в клинической практике в тех случаях, когда, несм отря на проведенны й анализ анамнеза, результатов эндоскопического исследования, гистопатологического исследования м ножественных биопсий слизистой оболочки и адекватного радиологического исследования, невозм ожно однозначно установить диагноз Я , болезни Кронаили других вариантовколита. Т ермин «неопределенный колит! м полнения еняться только после вы ожет прим колэктом ии, если даже при проведении гистологического исследования удаленной толстой киш ки не удается однозначно диагностировать Я или болезнь Крона. Т аблица 2 Основные дифф еренциально-диагностические критерии м ежду Я К и болезнью К рона Я Локализация Т Изолированное пораж ение прям ой кишки Отсутствие пораж ения прям ой кишки Поражение олстая кишка Часто К БК Любой отдел кишечной трубки Редко Очень редко Часто Редко и только при тотальном Ч терминального отколите дела подвздош ной киш ки Характер дифф узны преры висты воспаления и его критерии: эндоскопически В пораженны х Пораженны е сегм ентах эрозии, язвы – на воспаленной слизистой, раним ость (контактная или спонтанная кровоточивость) слизистой оболочки между дефектами гистологически Воспаление во о от наличия и асто и независим распространенности колита й непреры й распространения Поражение А ф ты вны й очаговы , язвы на начинается с неизмененной прям ой киш ки и слизистой участки вовлекает оболочки, чередуются с последовательно отсутствие неизмененны ми все кровоточивости анатомические слизистой сегменты оболочки, располож енной м ежду дефектами Воспаление в Воспаление не всех биоптатах биоптатах из во всех последовательны х из одного биоптатах из Воспаление не во всех последовательны х анатомического сегмента сегментов, одного начиная с прямой анатомического кишки сегментах, чередование сегмента или в пораженны хи части одного биоптата О непораженных сегментов пределение протяженности и активности ЯК Диагностика Я К подразум евает не просто установление нозологии, но и в обязательном порядке – оценку протяж енности и активности заболевания, поскольку эти характеристики важны для правильного подбора терапии и определения тактики наблю дения. Т ак, протяж енность пораж ения определяет путь введения препаратов – ректальны й или пероральны й, а такж е риск развития рака толстой киш ки, который влияет на частоту динамического наблюдения; от активности заболевания зависит вы бор препарата и его доза. Протяж енность Я К оценивается по распространенности м акроскопических (то есть вы являем ы х эндоскопически) изм енений и определяется согласно М онреальской классиф икации (2005 г) следующим образом: - проктит: пораж ение ограничено прям ой киш кой (то есть проксим альная граница воспаления находится дистальнее ректосигм оидного перехода); - левосторонний колит: пораж ение ограничено частью толстой киш ки, располож енной дистальнее селезеночного угла (аналог терм ина «дистальный! колит); - распространенны йколит: поражение распространяется проксим угла, вклю чая тотальный колит (панколит). альнее селезеночного Для оценки протяж енности требуется проведение тотальной колоноскопии, что м ожет повы сить риск развития ослож нений у пациентов с вы сокой активностью заболевания. В таких случаях следует ограничиться вы полнением сигм оскопии с биопсией, а оценку протяж енности отлож ить до улучш ения состояния. П оскольку в течение заболевания его протяж енность м ожет м еняться, при обострении целесообразно проводить переоценку распространенности Я К. При оценке активности Я К вы сокую деляю т легкую , среднюю и вы активность, а такж е ремиссию заболевания. Для определения степени активности в клинической практике наиболее удобной признается шкала T ruelove и Witts, современная м одификация которой представлена в таблице 3. Т аблица 3 Активность Я К в соответствии с адаптированны и критериям и T ruelovе и Wi tts Легкая У м еренная Тяжелая Менее 4 4 или более, если 6 и более и Дефекации с кровью/сут П ульс М енее 90 уд/м ин 90 и менее Более 90 или Т Более 37,8pС Гемоглобин С Или С РБ емпература М или Более 11,5 г/дл ОЭ М Норма енее 37,5pС и менее 37,8pС 10,5 г/дл и более М енее 20 м30 м 30 мг/л и менее енее 10,5 г/дл или Более 30 мг/л На критериях T ruelovе и Wi tts основана М онреальская классиф икация активности Я К, разработанная в 2005 г. (Т аблица 4). Т аблица 4 Монреальская классификация активности ЯК А ктивность Характеристика К Легкая активность У иним В линическая ремиссия Нет симптомов С тул не более 4 раз в сутки, с кровью или без, нет систем ных проявлений, м аркеры воспаления (С ОЭ)не изм енены меренная активность С тул более 4 раз в сутки, м альны е системны е признаки воспаления ысокая активность Стул с кровью не менее 6 раз в сутки, Ч С>=90, t>=37,5, Hb<105 г/ л, С ОЭ>=30 м м/ч Для оценки активности Я К им т значение и эндоскопические данны ею е. Эндоскопическая картина легкого Я К характеризуется гиперем ией слизистой оболочки, незначительной ее раним остью и/илиослаблением сосудистого рисунка. При Я К средней степени активности наблю даются вы раженная гиперем ия, отсутствие сосудистого рисунка, значительная раним ость слизистой оболочки (явная контактная кровоточивость), эрозии. Наличие спонтанной кровоточивости и язв характерно для Я К вы сокой активности. Простейш способом эндоскопической оценки активности Я признается определение раним слизистой оболочки, проявляю им К ости щейся ее склонностью к кровотечению . При этом спонтанная кровоточивость свидетельствует о вы сокой активности заболевания, а контактная кровоточивость позволяет отграничить среднюю активность Я К от легкой. Т ехника определения контактной кровоточивости не стандартизована, однако один из часто используемы х подходов вы глядит следую щим образом : на слизистую оболочку в течение 3 с оказы вается давление закрыты ми биопсийны ированием углубления. Е сли после прекращ ипцам и с форм ения воздействия из точки давления возникает кровотечение, тест считается полож ительным. Рем иссия определяется как полное исчезновение клинических сим птомов (частота стула не более 3 раз в сут, отсутствует видим ая кровь в стуле) и заж ивление слизистой оболочки по данны мэндоскопии. Гистологически активность Я К устанавливается на основании наличия групп нейтроф илов в собственной пластинке слизистой оболочке, проникновения их в поверхностны е по повреж й эпителий и в эпителий крипт, а такж дению поверхностного эпителия, эрозированию и наличию грануляционной ткани. С уществует довольно большо е количество гистологических ш кал, однако, ни одна из них на данны й м омент не валидирована. Роль оценки гистологической активности в определении тактики ведения пациентов с Я К ледует учиты гистологическая активность м на сегодняш вать, что ний день не установлена. С ож ет не соответствовать клинической и/или эндоскопической активности Л ечение язвенного колита В терапию, лечении ЯК направленную следует вы на достиж ремиссии и поддерживаю щую терапию, делять индукционную ение направленную на сохранение ремиссии. Индукционная терапия Я К Целью индукционной терапии является достиж ение клинико-эндоскопической ремиссии. Используемы е для этого препараты , представлены в таблице 5. В ыбор препарата, его доза и путь введения определяются в первую очередь активностью и протяж енностью заболевания. Т аблица 5 Препараты, используемы е для индукционной терапии Я К , и их терапевтические дозы Препарат Сульфасалазин Месалазин внутрь Месалазин ректально Преднизолон Циклоспоринвнутривенно Инфликсимаб Доза 4-8 г/сут 2-4,8 г/сут 1-4 г/сут 40-60 мг/сут 3,5-5 мг/кг/сут 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях Основной группой препаратов, используемых для индукционной терапии Я К, являю тся препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-А С К , м есалазин). Результаты м ета-анализов свидетельствуют, что данны е препараты эф ективны в лечении активного Я К , при этом частота ответа и ремиссии в 2 раза превышает таковую на плацебо, а NNT (number needed to treat) для достижения ответа или рем иссии составляет 4 (95% ДИ 3-6). П оскольку 5АС К обладает м естным эфф ектом, принципиальное значение им еет ее доставка к месту воспаления, то есть в толстую киш ку. В зависим ости от особенностей доставки и вы свобож дения действую щ его вещества пероральные препараты 5-А С К м ож но разделить на несколько подгрупп: 1) препараты , содержащ ие азо-связь м еж препятствует преж деврем енном в тонкой киш А СК альном ду 5-АС К и молекулой-носителем, что у всасыванию ке. В ы из препаратов этой группы отделе толстой киш ки 5-А СК свобож дение 5- происходит в проксим благодаря действию бактерий кишечника, расщ епляющих азо-связь. К препаратам данной группы относятся: сульф асалазин (5-АС К +сульфапиридин), олсалазин (5-А С +5-АСК ), балсалазин (5-А С К+4-амино-бензоил-бета-аланин); 2) препараты м есалазина с контролируемы вы свобождением, представляющ ие собой м икрогранулы, покры тые метилцеллю лозой, обеспечиваю щ ей непрерывное вы свобождение действую его вещества на протяжении всего кишечника: пентаса; 3) препараты м есалазина с рН-зависим ы м вы ие покры тие из свобож дением , имеющ эудрагита-S,обеспечиваю щего растворение при рН7: асакол,м есрен, ипокол,м есакол; 4) препараты м есалазина с рН-зависим ы м вы свобож дением , покрыты е эудрагитом -L , вы свобождаю щ им есасал, клаверсал; 5) ком действую бинированны е (м есалазина, содержащ гидроф ильный полим ер с 5-А , инкапсулированную ультим ие ее вещество при рН6: салофальк,м атриксны С К в липоф наполнитель, ипокры ты е) препараты и 5-А ильны м С й К е эудрагитом-S: мезавант, лиалда. На сегодняш ний день нет убедительны х доказательств в пользу того, что указанны особенности доставки и вы свобож ества влияют на е дения действуюего вещ эф ективность лечения и им ею т клиническое значение. Однако известно, что м есалазин переносится лучш е, чем сульф асалазин, поскольку реже приводит к развитию побочных эф ектов. У становлено, что при пероральном приеме препаратов 5-А С К имеется доза- зависим ый эф ект для наступления улучш ения, в связи с чем в более тяж елых случаях реком ендую К тся более вы сокие дозы препаратов 5-АСК. роме того, м есалазин вы для ректального прим енения – пускается в виде ф орм суппозиториев или суспензий для м икроклизм. Использование данны х ф орм позволяет достичь более вы сокой концентрации 5-А С К в слизистой оболочке дистальны толстой киш ки и играет важ ную ак, при проктите ректальное использование м есалазина является более эф такж е в 2 раза превосходит по эф х отделов роль в лечении ЯК. Т ективны , чем его пероральны й прием, а ективности ректальны е препараты кортикостероидов. При левостороннем и распространенном Я К комбинированное ректальное и пероральное прим енение м есалазина является более эф ективны , чем его изолированны й пероральны й прием . В отличие от перорального прием а м есалазина, при его м естном использовании доза-зависим ого эф екта не наблюдается, в связи с чем препарат м ожет использоваться ректально в относительно небольш их дозах – 1 г/сут. При изолированном проктите предпочтительно использовать свечи, в других случаях– микроклизм ы. К ак правило, клиническое улучшение на ф К наступает в течение 2 оне лечения 5-АС недель. В целом частота улучш ения составляет около 60-70% , а частота ремиссии – 20, что показывает необходим 40. ость использования у ряда больны х других вариантов лечения. К иды (как правило, преднизолон или метилпреднизолон) использую неэф ективности препаратов 5-А С К сокой активности ортикостеро тся при , их непереносимости или вы заболевания. При нетяж елом обострении наиболее приемлем ым считается пероральное назначение преднизолона по следую щей схеме: 40 м г/сут - 1 нед, затем 30 м г/сут - 1 нед, затем - 20 м г/сутки 1 м есяц, после чего - сниж ение дозы на 5 м г в неделю . С ледует стремиться к полной отм ене кортикостероидов в течение 3 м ес. В нутривенное введение кортикостероидов более эф ективно, чем пероральное, в связи с чем активности Я К предпочтительным признается внутривенное введение преднизолона в при вы сокой дозе 60 м г/сут, которое реком ендуется осущ ествлять в течение 5 дней. Более вы сокие дозы кортикостероидов не являются более эф ективными. При отсутствии улучш ения на ф оне внутривенного введения стероидов в течение 4-7 дней следует рассмотреть вопрос о переходе к следую щей линии терапии. Е сли, несмотря на прим енение преднизолона в дозе 0,75 м г/кг/сут в течение 4 недель активность заболевания сохраняется, говорят о реф рактерности к стероидам . Под стероидозависим остью поним аю ож но снизить дозу т состояние, когда невозм преднизолона м енее 10 м г/сут в течение 3 м ес от начала приема либо когда в течение 3 м ес после отмены кортикостероидов наступает обострение заболевания. Ш на в лечении ЯК ирокое использование циклоспори ограничивает его вы сокая токсичность. Данны й препарат рассматривается как препарат резерва при Я К высокой активности, резистентном к внутривенном у введению кортикостероидов. В этих случаях циклоспорин вводят внутривенно в относительно небольш ой дозе – 2 м г/кг/сут, что позволяет снизить частоту побочны х эф ектов без ущерба для эф екта лечения. Относительно новы м препаратом ликсим представляющ ий собой хим для лечения Я аб, ерное антитело к ф К является инф актору некроза опухоли альф Проведенны е исследования показы ваю ективен при активном Я К резистентном к кортикостероидам и тиопуриновы м им т, что инфликсим , а. аб эф нутривенные инф узии препарата на нулевой, 2-й и 6-й неделях лечения позволяю т добиться ответа или ремиссии в 2 раза чащ е, чемна плацебо. В таблице 6 представлены подходы к лечению активного Я К в зависим ости от протяженности и активности в соответствии с Е вропейским К онсенсусом по лечению ЯК (2008 г.) Т аблица 6 Лечение активного ЯК в зависимости от протяж енности и степени активности Активность Протяж енность Первой линии Проктит Левосторонний колит Легкаясредняя екта, Лечение При отсутствии эф необходим ости усиления терапии есалазин в свечах/ КС м М естно или икроклизмах 1 г/сут + +месалазин внутрь >2 г/сут М есалазин в свечах КС внутрь (начальная доза или м икроклизмах 1 преднизолона 40 м г/сут) г/сут +месалазин внутрь >2 г/сут Распространенный Месалазин в свечах КС внутрь (начальная доза или м икроклизмах 1 преднизолона 40 м г/сут) колит г/сут +месалазин вн утрь >2 г/сут В Циклоспорин в/в или протяж енность аб в/в; при ысокая Любая Госпитализация! К С внутривенно инфликсим (преднизолон 60 м отсутствии ответаг/сут) колэктомия К С - кортикостероиды Индукционную терапию проводят до наступления клинико-эндоскопической ремиссии, что обы чно занимает не менее 2-3 месяцев. Поддерж иваю щ ая терапия ЯК Поддерживаю щая терапия показана всем пациентам с Я К , поскольку без нее более чем у половины пациентов в течение года после первого эпизода вновь возникает обострение. Целью поддерживаю щей терапии является поддержание ремиссии без приема кортикостероидов. Препараты , используем ые для поддерживаю щей терапии Я К, представлены в таблице 7. В ыбор варианта лечения определяется протяж енностью заболевания, частотой предш предш ествую щ ествую щ их обострений, неэф ективностью ей поддерживающей терапии, лечением, используемы ремиссии при последнем обострении,а такж е безопасностью ей терапиии поддерживающ необходим остью профилактики рака толстой кишки. Т ей терапии Я аблица 7 Препараты, используемы е для поддерживающ К Препарат С М есалазин внутрь 1-4 г/сут М есалазин ректально 3 г/нед- 4 г/сут Доза ульфасалазин 2 г/сут А 6-м еркаптопурин Инфликсимаб затиоприн 2,0-2,5 мг/кг/сут 0,75-1,5 мг/кг/сут 5 мг/кг каждые 8 недель Т а же как и для индукционной терапии, препаратам и первого вы бора при поддерживаю щей терапии являются препараты 5-А С К. NNT для поддержания ремиссии составляет 6. При проктите предпочтительно поддерживаю ректальны ми препаратами, в остальны щую проводить х случаях использую ком бинированную терапию. есалазина при ректальном М терапию т пероральную или инимальная эфективная доза м прим енении составляет 3 г/нед, разделенны е на несколько приемов (по 1 г/сут через день), а при пероральном – 1 г в сут, однако нередко требую тся более вы сокие дозы , которы е долж ны подбираться индивидуально с учетом особенностей течения заболевания. Поддерживаю щую ендуется проводить длительно, терапию препаратами 5-АСК реком поскольку она позволяет снизить риск развития рака толстой киш ки. К ортикостероиды для поддерживающ тся, поскольку они не ей терапии не использую обладаю т способностью предотвращать развитие обострений Я К ирокий круг и им еют ш побочны х эф ектов, ограничивающих их длительное применение. У пациентов, у которых, несмотря на прием альны х доз 5-А С К тся оптим , наблюдаю ранние (в течение 3 м ес) или часты е (два и более раз в год) обострения, для поддерживаю щей терапии следует использовать азатиоприн или 6-м еркаптопурин. Эти препараты такж е назначаю тся для поддержания ремиссии при непереносим ости 5-А С К и при стероидозависим ости, а такж е в тех случаях, когда ремиссия бы циклоспорином или инф ликсимабом сохранять ремиссию прим . Азатиоприн при приеме в течение 6-5 лет позволяет ерно у 50-60% поддерживю щей терапии азатиоприном Е ксим , этот препарат такж ла индуцирована пациентов. М инимальная длительность долж на составлять не менее 2 лет. сли ремиссию удалось индуцировать инфли абом е м ож ет бы ть использован для поддерживаю щей терапии. Однако в этом случае реком ендуется как инимум в течение 6 м ес комбинировать его введение с прием еркаптопурина для подавления выработки антител к инфликсим абу, сниж аю ом азатиоприна или 6- щ их ответ на лечение. Ч еткие рекомендации в отнош ении длительности терапии азатиоприном инф ликсимабом в настоящ ее время отсутствую т, однако при необходим рассматриваться возм ожность их пролонгированного использования. и ости м ожет Л итература: 1. B ebb J.R., Scott B .B. H ow effective are the usual treatm ents for ulcerative colitis? // Al iment Pharm acol Ther 2004;20:143 9. 2. C arpenter H.A ., T alley N. J. The im portance of clinicopathological correlation in the diagnosis of inflamm atory conditions of the colon: histological patterns w ith clinical implications // Am . J. Gastroenterol. 2000 A pr;95(4): 878-96. 3. R ao S.S., H oldsworth C .D., R ead N. W . Sym ptom s and stool patterns in patients w ith ulcerative colitis // Gut. 1988 M ar;29(3):342-5. 4. Silverberg M .S., Satsangi J., A hm ad T . et al. T oward an integrated clinical,m olecular and serological classification of inflamm atory bowel disease: report of a working party of the 2005 M ontreal W orld C ongress of Gastroenterology// C an J Gastroenterol 2005;19(Supp A ):5–3. 5. Stange E .F., T ravis S.P.L ., Verm eire S. et al. for the E uropean C rohn's and C olitis Organisation E uropean evidence-based C onsensus on the diagnosis and m anagement of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis //Journal of C rohn's and Colitis (2008) 2, 1–23 6. Sutherland L ., M acDonald J.K . Oral 5-am inosalicylic acid for induction of rem ission in ulcerative colitis. C ochrane Database Syst Rev 2006;2: CD000543. 7. T ravis S.P.L ., Stange E .F., L йm ann M . et al. for the E uropean C rohn's and C olitis Organisation E uropean evidence-based C onsensus on the m anagement of ulcerative colitis: Current anagement //Journal of C rohn's and Colitis (2008) 2, 24–62. m
