Ранние предикторы метаболического синдрома у детей

Опубликовано в журнале «Кардиология в Беларуси» №5 (06), 2009
Ранние предикторы метаболического синдрома у детей с АГ на фоне избыточной массы
тела и ожирения.
Беляева Л.М., Король С.М., Матюшко Т.С., Сукало С.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Метаболический синдром (MC) – это комплекс, включающий: артериальную гипертензию
(АГ), инсулинорезистентность, дислипидемию и абдоминальный тип ожирения. Большинство
эпидемиологических исследований МС касаются взрослых. Установлено, что при наличии этого
синдрома у родителей резко возрастает риск его развития у их детей. Проведены лишь
единичные исследования, посвящённые МС у детей. Распространённость МС среди детей
сравнительно невелика и составляет 3–4%, тогда как у взрослых МС встречается у 25%
популяции [2, 5, 22, 23, 24, 25]. Следует отметить, что согласно критериям Международной
ассоциации диабета (IDF), МС можно диагностировать только в возрасте старше 10 лет. У детей
в возрасте 10 лет и старше можно диагностировать метаболический синдром при абдоминальном
ожирении и наличии двух или более других компонентов (повышенном уровне триглицеридов и
пониженном уровне холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), высокого
артериального давления, повышенного уровня глюкозы в крови) [30]. Гормональнометаболические нарушения при МС обуславливают развитие ранних форм атеросклероза, что
создает предпосылки для возникновения и быстрого прогрессирования тяжелых заболеваний.
Проблема АГ в сочетании с избыточной массой тела и ожирением практически стала ведущей в
современной медицине, так как угрожает ранней инвалидизацией, повышенным риском
осложнений и сокращает продолжительность жизни [4, 6, 7]. Распространенность ожирения и
артериальной гипертензии в детском возрасте обусловливают актуальность проблемы МС [2, 5,
10, 21, 30, 31].
Таблица 1 Критерии метаболического синдрома/риска его развития
(определение IDF).
Возрастная
группа
(количество
лет)
От 6 до <10
От 10 до <16
Ожирение
(объем талии)
Триглицериды
Холестерин
(ЛПВП)
у детей и подростков
Артериальное
давление
Глюкоза
(ммоль/л)
или ранее
диагностированный
диабет
≥90
Метаболический синдром нельзя диагностировать, но необходимо
перцентилей
проводить дальнейшие измерения, если в семейном анамнезе есть
метаболический синдром или сахарный диабет типа 2, дислипидемия,
сердечно-сосудистые заболевания, гипертония и/или ожирение.
≥90
≥1,7 ммоль/л
<1,03
Систолическое
≥5,6 ммоль/л
перцентилей
(≥150 мг/дл)
ммоль/л
≥130 мм рт. ст. (100 мг/дл)
или
(<40 мг/дл)
или
или ранее
критическая
диастолическое диагностированный
точка
для
≥85 мм рт. ст.
СД типа 2
взрослых,
(если ≥5,6 ммоль/л,
если ниже
рекомендуется
оральный тест на
толерантность
1
к глюкозе)
>16
Используются уже существующие критерии IDF для взрослых
Основными этиологическими факторами метаболического синдрома являются
генетическая предрасположенность, избыточное потребление жиров и гиподинамия. Ведущая
роль в патогенезе метаболического синдрома принадлежит инсулинорезистентности вызванной
ею компенсаторной гиперинсулинемии. Кроме того, в патогенезе МС большую роль отводят
действию различных биологически активных веществ: гормонов, аминокислот (в частности –
гомоцистеину), микроэлементов (цинк, хром, магний и др.) и тяжелых металлов (кадмий, медь,
свинец) [15, 16, 18]. Цинк оказывает влияние на формирование аппетита, активно участвует в обмене жировой ткани и липогенезе [17]. Он обладает инсулиномиметической активностью, его
недостаток в организме способствует формированию инсулинорезистентности. Цинк обладает
антиокислительным
эффектом,
является
кофактором
в
процессе
стабилизации
цитоплазматических мембран, поврежденных продуктами перекисного окисления липидов
(ПОЛ), и препятствует всасыванию прооксидантных микроэлементов [15]. Известно, что цинк
отрицательно влияет на биодоступность меди, которая, являясь индуктором церулоплазмина,
может выступать как антиоксидант, обеспечивающий защиту от воздействия ПОЛ [17]. Хром
влияет на липидный спектр сыворотки крови, на массу тела и, в целом, на метаболизм [15]. В
эксперименте при включении дополнительно хрома в пищу увеличивается уровень холестерина в
крови и усиливается прогрессирование процессов атерогенеза. Кадмий и свинец при поступлении
в больших количествах могут нарушать усвоение и биологические функции меди. Накопление в
организме кадмия и свинца, которые обладают цитотоксичностью и непосредственно влияют на
сосудистую стенку, ведет к микроциркуляторным расстройствам. Это способствует
прогрессированию атеросклероза и АГ. Гипомагниемия непосредственно влияет на развитие
сердечно-сосудистой патологии, в том числе способствует и формированию МС [19].
Аминокислота гомоцистеин также привлекает внимание медиков, особенно кардиологов.
Гомоцистеин представляет собой деметилированное производное незаменимой аминокислоты
метионина. Циркулирующий в крови гомоцистеин подвергается внутриклеточному метаболизму
с образованием цистатионина, который в дальнейшем превращается в незаменимую
аминокислоту цистеин. В метаболизме гомоцистеина участвует ряд ферментов, кофакторами
которых являются витамины группы В (В6, В12 и фолиевая кислота). Гомоцистеин, находящийся
в плазме крови, является источником продукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона
гомоцистеина. Эти соединения способствуют повреждению сосудистого эндотелия, что приводит
к «обнажению» субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Тиолактон
гомоцистеина, соединяясь с липопротеидами низкой плотности, захватывается близлежащими
макрофагами, которые объединяются в, так называемые, «пенистые клетки» внутри
зарождающейся «атеромной бляшки». Есть мнение, что гомоцистеин является сильным
мутагеном для гладкомышечных клеток и специфически участвует в развитии атеросклероза,
благодаря усиленной пролиферации гладкомышечных клеток. Избыток гомоцистеина
способствует активации XII и V факторов свёртывания, а также экспрессии тканевого фактора.
При этом усиливается агрегация тромбоцитов и снижается синтез эндотелиальной окиси азота
[20].
В плазме крови человека гомоцистеин в следовых количествах
находится
в
восстановленной форме. Из поступающего с пищей в кровь – 70% быстро связывается с
альбумином. Уровень общего гомоцистеина повышается с возрастом человека, причём, у мужчин
выявляется более высокий его уровень. У детей и подростков этот показатель равен
приблизительно 5 мкмоль/л (О.П.Шевченко, Г.А.Олефриенко, 2002; G.Welch., J.Loscalo., 1998;
C.Warren, 2002). Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием, связанным с
нарушением эндотелиальной функции и является одним из ранних предикторов развития
2
сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный уровень гомоцистеина в крови оказывает
выраженный атерогенный и тромбофилический эффекты [14].
Гипергомоцистеинемия ассоциирована с осложнениями беременности, возникновением
определенных видов пороков развития плода, нейродегенеративными заболеваниями и
канцерогенезом. Высокие концентрации гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов
вследствие подавления синтеза эндотелием релаксирующего фактора и стимуляции
пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Среди множества причин,
вызывающих гипергомоцистеинемию, ведущими являются:
– генетические (мутации генов ферментов метаболизма гомоцистеина и их кофакторов);
– дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В;
– нарушение выделительной функции почек.
Гипергомоцистеинемия может наблюдаться при употреблении большого количества кофе,
курении, гиподинамии, избыточной массе тела, приёме некоторых лекарственных препаратов
(противосудорожных, метотрексата, триметоприна, антагонистов Н2-рецепторов и омепразола,
теофиллина и др.).
Остается открытым вопрос, является ли гомоцистеинемия самостоятельным фактором риска
сердечно-сосудистых заболеваний или повышение уровня гомоцистеина является следствием
других состояний, предрасполагающих к развитию сердечно-сосудистой патологии.
Цель исследования. По результатам клинических (сбора генеалогического анамнеза,
анамнеза жизни и болезни, характеристики клинических проявлений заболевания) и
лабораторных (показателей липидного спектра крови, уровней малонового диальдегида (МДА),
тяжелых металлов, микроэлементов, а также витаминов А и Е) исследований определить ранние
клинико-лабораторные проявления метаболических нарушений у подростков с артериальной
гипертензией, имеющих избыточную массу тела или ожирение.
Материалы и методы. Обследовано 45 пациентов в возрасте от 11 до 17 лет (20 девочек и
25 мальчиков), страдающих АГ (лабильной на фоне вегетативной дисфункции (ЛАГ) − 20
пациентов и стабильной (СтАГ) − 25 пациентов), имеющих избыточную массу тела или
ожирение. В качестве группы контроля обследовано 20 практически здоровых детей в возрасте
11– 17 лет. Здоровыми считались дети I–II групп здоровья, не болевшие в течение месяца перед
обследованием. Группы пациентов были сопоставимы по полу и возрасту. Обследование
включало: сбор генеалогического анамнеза, анамнеза жизни и болезни, характеристику
клинических проявлений и особенностей течения заболевания, а также клинико-лабораторные
исследования (липидный спектр крови: фосфолипиды, триглицериды, общий холестерин, ЛПНП,
липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),
содержание МДА, витаминов А и Е, гомоцистеина, микроэлементов, тяжёлых металлов).
Исследования проводились на базе 4-й ДГКБ г. Минска и ЦНИЛ БелМАПО. Статистическая
обработка данных производилась с помощью программы STATISTIKA 6.0. Достоверность
различий между показателями оценивалась при помощи критерия Стьюдента. Различия
считались достоверными при p≤0,05. Для анализа взаимосвязей между показателями проводился
корреляционный анализ с использованием критерия Спирмена.
Результаты и обсуждение. При анализе генеалогического анамнеза у 84,4% обследованных
подростков установлена наследственная отягощенность по АГ (61%), ожирению (34%) и
сахарному диабету (24%), причем у трети этих пациентов имелось сочетание ожирения и АГ у
родственников. Изучение анамнеза жизни позволило установить неблагополучный
перинатальный период у 61% обследуемых.
При исследовании липидного спектра у детей с ЛАГ и СтАГ установлен повышенный
уровень фосфолипидов (соответственно: 4,2±0,7 ммоль/л и 3,97±0,45 ммоль/л; в контрольной
группе 1,9±0,13 ммоль/л) и триглицеридов 1,53±0,24 ммоль/л и 1,66±0,3 (в контрольной группе
0,8±0,11 ммоль/л). Уровень ЛПВП значительно снижен в обеих группах пациентов (у пациентов
3
со СтАГ – 0,83±0,08 ммоль/л, с ЛАГ – 0,7±0,06 ммоль/л) по сравнению с контрольной группой
(1,38±0,1 ммоль/л). По данным литературы характерная дислипидемия при МС – это комбинация
повышенного уровня триглицеридов и низкой концентрации холестерина (ХС) липопротеинов
высокой плотности в сочетании с повышенным апопротеином В, мелкими плотными частицами
ЛПНП и мелкими частицами ЛПВП. Все эти компоненты независимо атерогенны. Низкий
уровень ХС ЛПВП и высокий – триглицеридов часто обнаруживаются при резистентности к
инсулину.
Результаты исследования уровней микроэлементов в крови у детей с СтАГ и ЛАГ выявили
наличие у этих пациентов дисбаланса микроэлементного состава крови. Микроэлементозы
существенно различались по качественным и количественным характеристикам. Средние
концентрации изученных микроэлементов в крови обследованных пациентов представлены в
таблице 2 в виде средней (М), стандартного отклонения (SD) и медианы (Me).
При изучении микроэлементов в сыворотке крови у этих пациентов установлено
статистически достоверное снижение содержания цинка, хрома, меди и увеличение содержания
свинца и кадмия.
Таблица 2 – Средняя концентрация определяемых микроэлементов в сыворотке крови
обследованных пациентов
Элемент
Норма
Цинк, мг/л
Медь, мг/л
Хром, мкг/л
Кадмий, мкг/л
Свинец, мкг/л
Магний, мг/л
6,0-8,0
1,0-2,0
0,7-28,0
до 3,0
до 90,0
до 50,0
Пациенты с ЛАГ,
n = 20
М±SD
Me
12,8±4,7
7,8
0,8±0,1
1,6
36,0±5,6
31,0
6,6±1,1
5,2
96,0±4,3
56,0
14,7±3,9
14,2
Пациенты с СтАГ,
n = 25
М±SD
Me
7,9±1,6
5,8
0,6±0,1
0,7
40,0±6,5
38,0
9,3±1,3
5,5
109,0±11,3
60,0
14,4±3,1
13,8
При проведении корреляционного анализа установлена положительная корреляционная
связь между уровнями свинца и кадмия в сыворотке крови (rs=0,632; Р<0,001), свинца и хрома в
сыворотке крови (rs=0,668; Р<0,001), свинца и уровнем альфа-ХС (rs=0,85; Р<0,05), а также
установлена прямая корреляционная связь между уровнем кадмия и концентрацией общего
холестерина (rs=0,86; Р<0,01), прямая корреляционная связь между уровнем хрома и
концентрацией ЛПНП (rs=0,88; Р<0,01), а так же положительная корреляционная связь между
уровнем хрома и индексом массы тела (rs=0,45; Р<0,001).
В рамках нашего исследования проводилось определение гомоцистеина в плазме крови
пациентов. Уровень гомоцистеина у детей с АГ, имеющих избыточную массу тела или ожирение
составил 7,26±0,9 мкмоль/л в группе со СтАГ и 6,86±0,8 мкмоль/л у детей с ЛАГ (таблица 3).
Данные литературы свидетельствуют об активации процесса ПОЛ при ожирении, что
приводит к накоплению первичного продукта – гидроперекисей, диеновых коньюгатов и
вторичного – МДА. В исследуемых группах пациентов уровень МДА в плазме крови был
значительно повышен в группе пациентов с ЛАГ и со СтАГ, что свидетельствует об активности
процессов ПОЛ (таблица 3).
Таблица 3 – Средняя концентрация гомоцистеина, малонового диальдегида, витаминов А и Е в
сыворотке крови обследованных пациентов
4
Показатель
Норма
Пациенты с ЛАГ,
n = 20
М±SD
Me
6,86±0,8
7,01
11,25±0,65
10,85
Пациенты с СтАГ,
n = 25
М±SD
Me
7,26±0,9
6,73
10,67±0,36
11,54
Гомоцистеин, мкмоль/л
Малоновый диальдегид,
мкмоль/л
Витамин А, мкмоль/л
до 5,0
2,5-6,0
1,05-2,27
1,7±0,29
1,53
1,39±0,27
1,18
Витамин Е, мкмоль/л
11,6-46,4
5,07±0,7
4,9
4,8±0,58
4,9
Антиокислительная система организма включает ферментные и неферментные ингибиторы
перекисного окисления. Витамины А и Е входят в первичную систему антиоксидантной защиты.
Будучи одним из основных антиоксидантов, витамин А – фактор профилактики сердечнососудистых и дегенеративных заболеваний. Ретинол обладает способностью акцептировать
свободные радикалы. У всех пациентов с ЛАГ и СтАГ уровень витамина А был в норме (таблица
3).
Витамин Е (токоферол) – жирорастворимый витамин-антиоксидант. Он регулирует обмен
белков и липидов, тормозит перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот (образование
липоперекисей). В нашем исследовании уровень витамина Е был значительно снижен в группах
детей со СтАГ и ЛАГ, что говорит о нарушении в процессе антиоксидантной защиты. Это
свидетельствует о повышенном риске прогрессирования артериальной гипертензии и развития
ранних форм атеросклероза.
Выводы.
1) Для подростков, страдающих артериальной гипертензией, имеющих избыточную массу
тела или ожирение характерно наличие наследственной отягощённости по артериальной
гипертензии (61%), сахарному диабету 2-го типа (34%) и ожирению (24%).
2) У пациентов с лабильной и стабильной артериальной гипертензией установлены признаки
дислипидемии, характеризующейся повышением уровней фосфолипидов и триглицеридов и
снижением липопротеидов высокой плотности, что свидетельствует о ранних признаках
атеросклероза.
3) Для
большинства детей и подростков с лабильной и стабильной артериальной
гипертензией характерно значительное повышение концентрации кадмия, свинца и снижение
содержания цинка, хрома, меди в сыворотке крови. Дисбаланс микроэлементов и тяжёлых
металлов может способствовать прогрессированию артериальной гипертензии и метаболического
синдрома, а также повышает риск развития атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа.
4) Повышенное содержание гомоцистеина в плазме крови, высокая активность перекисного
окисления липидов и нарушения в процессах антиоксидантной защиты можно рассматривать в
качестве ранних признаков метаболического синдрома и атеросклероза у детей.
5
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров А.А. и др. Распределение жира в организме: с чем связаны его
прогностические свойства в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости //
Кардиология. – 1996. – №3. – С. 57–62.
2. Аметов А.С. Ожирение – эпидемия ХХI века // Тер. арх. – 2002. – № 74 (10). – С. 5–7.
3. Беляева Л.М. Артериальные гипертензии у детей и подростков / – Минск: Белорус. Наука,
2006. – 162с.
4. Беляева Л.М, Дубовик Н.В., Король С.М., Матюшко Т.С. Характеристика гормональных и
биохимических показателей у детей и подростков из семей с наследственной
отягощенностью по артериальной гипертензии // Сб. матер. VIII съезда педиатров
Республики Беларусь. - 2006. - С.36-38.
5. Беляева Л.М., Дубовик Н.В., Король С.М., Войтова Е.В. Ранние предикторы
метаболического синдрома у детей // Тезисы V Всероссийского Конгресса «Детская
кардиология 2008». - Москва. – 2008. – С. 212-214.
6. Беляева Л.М., Король С.М. Артериальные гипертензии у детей и подростков / – Минск:
БелМАПО,2005. – 129с.
7. Беляева Л.М., Король С.М. Артериальные гипертензии // Научно-практ. журнал ARS
Medica. - 2008. - №4 (5) июнь 2008. – С.71-78.
8. Беляева Л.М., Король С.М Дифференциальный диагноз артериальной гипертензии. //
Научно-практ. журнал ARS Medica,-2008.№4 (5) июнь 2008. – С.79-82.
9. Бутрова С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении // Лечащий
врач. – №7. -1999. - С. 25-28.
10. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома.
Профилактика и лечение / М.: Медпрактика. – М. – 2002. – 128с.
11. Солнцева А.В. Эндокринные эффекты жировой ткани // Медицинские новости. - №3.2009. - С. 7-11.
12. Зборовская И.А., Банникова, М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в
метаболизме. Клинические аспекты // Вестн. РАМН. - 1995. - №6. - С.53-59.
13. Зенков Н.К., Меньщикова, Е.Б., Шергин, С.М. Окислительный стресс. Диагностика,
терапия, профилактика. – Новосибирск. - 1993. - 181с.
14. Мараховский Ю.Х. Гомоцистеин, фолиевая кислота и профилактика сердечно-сосудистых
заболеваний / Ю.Х. Мараховский // Медицина. - 2000. - № 1. - С. 21-24
15. Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, О.А. Громова. – М.: АЛЕВ-В, 2003
– 670 с.
16. Ровда Ю.И., Ровда Т.С. Современные аспекты артериальной гипертензии и
метаболического синдрома у подростков // Педиатрия. – 2002. – №4. – С.82-86.
17. Скальный А.В. Микроэлементы и здоровье детей / А.В. Скальный, А.Т. Быков, Г.В. Яцык
– М., 2002. – 133 с.
18. Солнцева А.В. Эндокринные эффекты жировой ткани // Медицинские новости. - №3.2009. С. 7-11
19. Трисветова, Е.П. Физиологическое значение магния и его роль при кардиоваскулярной
патологии / Е.П. Трисветова, А.А. Бова // Здравоохранение. – 2001. – № 6. – С. 21–25.
6
20. Фетисова И.Н. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И.Н. Фетисова,
А.С. Добролюбов, М.А. Липин // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – № 1.
– С. 23-28.
21. Холодова Е.А., Данилова Л.И., Шутова В.И. Ожирение: клинико-гормональные аспекты //
Здравоохранение. – 2008. – №2. – С. 20-25.
22. Ann Jessup. The Metabolic Syndrome: Look for It in Children and Adolescents, Too! / Ann
Jessup and Joanne S. Harrell// Clinical Diabetes. 2005. - Vol. 23. - №1. – Р. 26-32.
23. Martha L. Cruz and Michael I. Goran. The Metabolic Syndrome in Children and Adolescents/
Current Diabetes Reports. – 2004. - №4. – P. 53–62.
24. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H.: Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:
findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey// JAMA 2002. - №
287. – P. 356–359.
25. Chen W., Srinivasan S.R., Elkasabany A., Berenson G.S.: Cardiovascular risk factors clustering
features of insulin resistance syndrome (Syndrome X) in a biracial (Black-White) population of
children, adolescents, and young adults: the Bogalusa Heart Study// Am J Epidemiol. - 1999. №150. – P.667–674.
26. Cruz M.L., Weigensberg M.J., Huang T.T.K. et al.: The metabolic syndrome in overweight
hispanic youth and the role of insulin sensitivity// J Clin Endocrinol Metab. – 2004. - № 89. P.108 - 113.
27. Cruz M.L., Huang T.T.K., Johnson M.S. et al.: Insulin sensitivity and blood pressure in black
and white children// Hypertension. - 2002. - № 40. - P.18–22.
28. Anusha H. Hemachandra et al. Birth Weight, Postnatal Growth, and Risk for High Blood
Pressure at 7 Years of Age: Results From the Collaborative Perinatal Project// Pediatrics. – 2007.
- № 119. – P.1264-1270.
29. Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A. еt al. Metabolic syndrome. A comprehensive perspective
based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation // Circulation. – 2005. – Vol.
110. - № 11. – P.1448-1454.
30. Paul Zimmet et al. The metabolic syndrome in children and adolescents: the IDF consensus. //
Diabetes Voice. – 2007. – Vol. 52, № 4. – P. 29–32.
31. Livingstone В. Epidemiology of childhood obesity in Europe. // Eur J Pediatr. – 2000. – Vol.159
(Suppl.1) – Р. 14-34.
32. Reaven G., Banting M. Lecture: role of insulin resistance in human disease/ – Ann. Rev. Med. –
1993. – Vol. 44. – Р.121-131.
33. Report of the second task on blood pressure control in children. // Pediatrics. – 1987. – Vol. 79
(1) – Р. 116–137.
7