ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОЙ ПРЕДИНДУКЦИОННОЙ ПОДГОТОВКЕ У ЖЕНЩИН С
advertisement
На правах рукописи СУВОРОВА Галина Сергеевна ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОЙ ПРЕДИНДУКЦИОННОЙ ПОДГОТОВКЕ У ЖЕНЩИН С ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИБЕЛЬЮ ПЛОДА 14.00.01-акушерство и гинекология автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград-2007 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологиии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Салов Игорь Аркадьевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Федорович Олег Казимирович доктор медицинских наук, доцент Михельсон Александр Феликсович Ведущее учреждение: Российский университет Дружбы Народов Защита состоится «__»__________2007 года в ____ часов на заседании Диссертационного совета К 208.008.01 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета. Автореферат разослан «__»___________2007 года. Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент М.С. Селихова 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: В настоящее время в общей структуре перинатальной смертности существенное место занимает внутриутробная гибель плода (Салов И.А.,1998г., Несяева Е.В.,2005г.). По существующему положению (МКБ-10) такое состояние известно как несостоявшийся выкидыш, или внутриутробная гибель плода. При несостоявшемся выкидыше плодное яйцо может задерживаться в матке на неопределенно долгое время. Длительная внутриутробная задержка погибшего плодного яйца отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции, угрожает не только здоровью, но и жизни женщины, в первую очередь, за счет возможных гемостазиологических осложнений (Демина Т.Н.,2003г., Philipp T.,2003г. Пестрикова Т.Ю.,1994г., Репина М.А.,1991г.). Большинство авторов считают, что кровотечения, возникающие при спонтанном и искусственном прерывании НБ, обусловлены нарушением сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного и маточного (миометрального) звеньев гемостаза. Выраженность и характер нарушений гемостаза (хроническая или подострая форма ДВС-синдрома) и, следовательно, объем кровопотери в ходе прерывания НБ зависит от срока гестации и длительности задержки погибшего плодного яйца в полости матки (Салов И.А., 1998г.), но определяется не только двумя указанными факторами. В связи с этим понятна актуальность исследований, направленных на разработку системы прогнозирования вероятности перехода хронической формы ДВС в подострую на фоне замершей беременности. Следует отметить, что разработанные ранее методы медикаментозной коррекции гемостазиологических нарушений не всегда обладают достаточно высокой эффективностью (Омаров С.М., Магомедов Ю.И., 2000г.,Marinov B.,1996 г. Салов И.А., 1998г.). В связи с этим необходима разработка новых, более эффективных способов профилактики и лечения кровотечений у женщин с НВ. У женщин с НВ, как и в случае многих других патологических состояний в акушерстве и гинекологии, развивается синдром эндогенной интоксикации (СЭИ). По данным ряда авторов СЭИ может усугублять нарушения гемостаза за счет активации протеиназ крови и определяет извращенный ответ на медикаментозную терапию (Кулаков В.Н.,1998г., Дорохин К.М.,2003г., Черний В.И.,2004г.). Учитывая вышеизложенное, данное патологическое состояние нуждается в коррекции до начала родовозбуждения у женщин с ВГП. Существующие на данный момент схемы прединдукционной подготовки к прерыванию неразвивающейся беременности не всегда в 4 достаточной степени удовлетворяют вышеуказанным требованиям. Таким образом, очевидна актуальность исследований, направленных на усовершенствование программы прединдукционной подготовки и профилактики развития острых и подострых форм ДВС-синдрома у данной категории пациенток. Цель исследования: совершенствование прединдукционной подготовки к родоразрешению и разработка метода прогнозирования течения ДВС-синдрома у женщин с внутриутробной гибелью плода. Задачи исследования: 1. Изучить влияние скорости снижения маточно-плацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода на развитие ДВСсиндрома, выраженность синдрома эндогенной интоксикации. 2. Сопоставить вероятность прогрессирования ДВС с особенностями преморбидного фона и изменением уровня D-димера у женщин с внутриутробной гибелью плода. 3. Разработать метод прогнозирования развития подострой стадии ДВС-синдрома на фоне хронической формы его течения у женщин с внутриутробной гибелью плода. 4. Проанализировать значение плазмафереза в комплексной прединдукционной подготовке у женщин с внутриутробной гибелью плода. 5. Разработать рекомендации к проведению сеансов лечебного плазмафереза у женщин с несостоявшимся выкидышем с учетом длительности внутриутробной задержки мертвого плода и скорости снижения маточно-плацентарного кровотока. Научная новизна: Впервые установлено, что средняя скорость снижения маточноплацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода составляет 7,2±1,3% в неделю от исходного уровня, а замедление скорости снижения маточно-плацентарного кровотока до 6% в неделю и менее увеличивает риск развития подострой формы ДВС-синдрома, тяжесть эндогенной интоксикации, снижает эффективность лечебного плазмафереза. Впервые разработана система прогнозирования быстрого перехода хронических форм ДВС-синдрома в подострую стадию, базирующаяся на анализе преморбидного фона и концентрации D-димера в сыворотке крови беременных женщин. Впервые произведена комплексная оценка значимости лечебного плазмафереза в подготовке женщин с внутриутробной гибелью плда к родоразрешению и разработаны показания к его применению, методика проведения сеансов. 5 Практическая значимость: 1. Произведена комплексная оценка влияния неблагоприятных факторов преморбидного фона, концентрации D-димера, состояния маточно-плацентарного кровотока на течение ДВС-синдрома и разработана система прогнозирования быстрого перехода хронической формы ДВС в подострую, что позволяет дифференцированно подходить к профилактике данного осложнения у конкретной женщины с внутриутробной гибелью плода. 2. Установлено, что включение плазмафереза в систему комплексной подготовки женщин с внутриутробной гибелью плода к родоразрешению снижает средний объем кровопотери в ходе родоразрешения на 50%, усиливает эффект ЭГВКФ на 15-20%, что находит свое отражение в повышении «зрелости» шейки матки, чувствительности матки к окситоцину, сокращает время плодоизгнания на 27-30% и уменьшает необходимость в дополнительной стимуляции СДМ на 57-60%. 3. В ходе назначения сеансов плазмафереза необходимо учитывать, что максимальный положительный эффект при задержке мертвого плода в матке более трех недель наблюдается при проведении двух сеансов с интервалом 2 дня непосредственно перед окончанием ЭГВКФ. При задержке плода менее трех недель оптимальный эффект ЛПА наблюдается в тех случаях, когда последний сеанс проводится непосредственно перед окончанием ЭГВКФ, а интервал между сеансами составляет 4 дня. Положения, выносимые на защиту: Установлено, что средняя скорость снижения маточноплацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода составляет в среднем 7,2±1,3% за каждую последующую неделю гестации. Уменьшение скорости изменения кровотока до 6% и менее является неблагоприятным фактором в плане развития подострой формы ДВСсиндрома, выраженности интоксикации организма беременной и снижения эффективности лечебного плазмафереза. Включение плазмафереза в комплексную подготовку женщин с замершей беременностью к родоразрешению снижает средний объем кровопотери в ходе родоразрешения на 50%, усиливает эффект ЭГКВФ на 15-20%. Максимальный эффект плазмафереза при задержке плода более трех недель наблюдается в тех случаях, когда сеансы проводятся непосредственно перед окончанием ЭГВКФ, в 3 и 5 дни подготовки, а при задержке плода менее трех недель-при интервале между сеансами 4 дня. Вероятность перехода хронической формы ДВС-синдрома в подострую возрастает пропорционально накоплению неблагоприятных факторов преморбидного фона и повышению вариабельности 6 концентрации D-димера в крови пациенток в течение трех дней наблюдения до 70% и более. Внедрение результатов: Методы и результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологических отделений ММУ «Городская клиническая больница №1» г. Саратова, гинекологического отделения МУ ПЦ «Перинатальный центр» г. Энгельса. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на 9-й Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2004), Всероссийской научнопрактической конференции (Волгоград, 2004), 10-й Поволжской научнопрактической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2005). Объем и структура работы: Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 33 таблицами. Библиография содержит 272 источника ( 165 отечественных и 107 зарубежных). КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования: Работа выполнялась на базе акушерско-гинекологического объединения 1-й Городской клинической больницы г. Саратова в период с 2002 по 2007 гг. (главный врач- профессор д.м.н. И.А. Салов). Всего под наблюдением находилось 169 беременных женщин. В основную группу вошли 123 женщины с внутриутробной гибелью плода во II и III триместрах (75 и 48 соответственно). В основной группе были выделены две подгруппы с учетом длительности пребывания погибшего плода в матке. Длительность задержки погибшего плода до 3 недель отмечена у 73 женщин (59,3%), более 3 недель-у 50 женщин (40,7%). Контрольную группу составили 46 пациенток с физиологически протекающей беременностью, из них 27 имели срок беременности, соответствующий II триместру и 19-III триместру. Количество больных и объем выполненных исследований в каждой главе работы был различен и определялся ее целями и задачами. 7 У всех пациенток собирали общий и акушерско-гинекологический анамнез, проводили общеклинические лабораторные исследования согласно существующих рекомендаций. Сонографическое детектирование и допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях проводилось на аппаратах «Apogee» CX ( фирма Interspec Inc., США) и «Aloka» SSD-120 (фирма «Aloka», Япония), работающих в режиме Е-сканирования. Функциональное состояние матки изучалось методом наружной гистерографии. Для регистрации сокращений матки был использован одноканальный кардиотокограф «Fetalgard-2000» (фирма «Analogic», США). Величина кровопотери определялась методами: гравиметрическим, по формулам М.А. Либова (1962), М.И. Боровского (1970). Для оценки «зрелости» шейки матки использовали видоизмененную схему E.H.Bishop (1964). Гормональный фон оценивали с помощью кольпоцитологических методов исследования мазков. Определение концентрации ТБГ осуществлялось иммуноферментным методом с помощью набора реагентов фирмы «Вектор-Бест» (г.Новосибирск-117, а/я 492). Исследования выполнялись в центральной научно-исследовательской лаборатории СГМУ (руководитель д.м.н., профессор Н.Б. Захарова). Определение концентрации средних молекул (молекул средней массы, МСМ) в сыворотке крови производилось с использованием спектрофотометра СФ-2000. Исследование тромбоцитарного звена системы гемостаза производилось с помощью определения количества тромбоцитов в счетной камере Бюркера с сеткой Горяева и оценки степени агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, фотометрическим методом с графической регистрацией процесса, по Born на приборе агрегометре АТ-02 НИИТИ МЛТ (РФ). Исследование коагуляционного звена системы гемостаза у обследованных женщин производилось с помощью следующих тестов: определение активированного частичного тромбопластинового времени по методу З.С.Баркагана; протромбинового индекса методом Quick в модификации В.Н.Туголукова; концентрации фибриногена в плазме, по методу Р.А.Рутберг; активности фактора XIII ускоренным методом по В.П.Балуде; концентрации гепарина по Raby ; активности антитромбина III по Hensen et Loeliger ; времени лизиса эуглобулиновых фракций методом «экспресс-Коваржик» в модификации А.Р.Архипова и Г.Ф.Еремина ;концентрации в плазме крови продуктов деградации фибрина и фибриногена с помощью теста склеивания стафилококков по методу J.Hawiger et al.; концентрации в плазме растворимых комплексов 8 мономеров фибрина с помощью фенантролинового теста по М.П. Момот и соавт.; протаминсульфатного теста по Lipinski et al. ; этанолового теста по Godal et al. Для исследования плазменного звена гемостаза производилось, также, измерение концентрации в крови пациенток D-димера, основанное на принципе иммунохроматографии с использованием антител, меченых золотом (Cardiac Reader, фирма Roche, Франция). Интраамниальная фракционно-программированная индукция аборта (ИФПИА) осуществлялась по методике И.А. Салова,1998. Обработка результатов исследования проводилась на компьютерах Pentium II и Celeron 600. Использовались пакеты программ для статистической обработки Statgraphics 3.0 (Manugraphics Inc. USA, 1988) и Microsoft Excel for Windows 4.0 (Microsoft Corp.). Результаты исследования и их обсуждение. При неосложненном течении беременности нормальная эндокринная регуляция в системе мать-плацента-плод поддерживается в основном за счет маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока. Гибель плода приводит к полному прекращению фетоплацентарного кровотока, вследствие чего в плаценте формируется комплекс патоморфологических изменений. В то же время, в связи с сохранением маточно-плацентарного кровотока продукты распада плода попадают в организм матери, что приводит к развитию синдрома эндоинтоксикации. При значительном накоплении метаболитов распада мертвого плода нарушается структура целостного организма матери, возникает угроза ее жизни. Таким образом, своевременное выведение из организма женщины с замершей беременностью патологических метаболитов является необходимым условием сохранения ее здоровья. Учитывая вышеизложенное, имеются предпосылки к использованию у данной категории пациенток лечебного плазмафереза. Таблица 1 Показатели маточно-плацентарного кровотока при нормально протекающей беременности и внутриутробной гибели плода по величине СДО Величина СДО в различные сроки гестации Группы обследованных женщин II триместр III триместр Контрольная группа 2,46±0,38 2,04±0,26 Задержка плода <3 недель 3,78±0,54* 3,91±0,46* Задержка плода >3 недель 7,81±0,92* 8,15±0,68* * - достоверность различий между группами (Р<0,05) Проведенные исследования показали (табл.1), что после внутриутробной гибели плода кровоток в маточных артериях начинает 9 Величина СДО (усл. ЕД.) снижаться. Если в норме величина СДО составила во втором триместре 2,46±0,38 усл. ед. и в третьем 2,04±0,26 усл.ед.(Р>0,05), то при задержке плода до трех недель показатель СДО составил в среднем 3,81±0,6 усл.ед. и после трех недель выражался величиной, равной 7,5±0,63 усл.ед. Таким образом, у женщин с внутриутробной гибелью плода наблюдается снижение маточно-плацентарного кровотока по мере увеличения сроков гестации. 8 7,5 7 6,5 6 5,5 5 4,4 4 3,4 2,4 3 Норма 2 1 0 1 2 3 4 5 6 Длительность внутриутробной задержки мертвого плода (нед.) Рис.1 Зависимость между длительностью внутриутробной задержки мертвого плода и снижением МПК по величине систоло – диастолического соотношения В ходе выполнения работы нами была установлена регресионная зависимость между длительностью задержки плода и степенью снижения маточно-плацентарного кровотока (рис.1), которая описывается уравнением вида: y=1,84+0,94x, где y – состояние маточно-плацентарного кровотока по величине СДО; х–длительность задержки плода (недель). С учетом установленной зависимости можно сделать заключение, что в течение каждой последующей недели после внутриутробной гибели плода маточно-плацентарный кровоток снижается на 6-9%. Нами были сопоставлены теоретически рассчитанные данные о состоянии маточноплацентарного кровотока с реальными значениями СДО у конкретной женщины. При этом в 66% случаев полученные теоретически данные о состоянии МПК статистически значимо не отличались от реальных значений СДО, у 37% женщин они были выше или ниже расчетных значений (рис.2). В связи с указанным все женщины с несостоявшимся 10 выкидышем были выделены в отдельные группы скорости снижения МПК (таблица 2). Величина СДО (усл. ЕД.) 9 в зависимости от 1 8 2 7 6 5 3 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Длительность внутриутробной задержки мертвого плода (нед.) Рис.2 Особенность снижения МПК у женщин с замершей беременностью. 1 - быстрое снижение МПК; 2- среднее снижение МПК; 3 -медленное снижение МПК. Таблица 2 Распределение женщин с замершей беременностью по скорости снижения маточно-плацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода Группы обследованных Второй триместр беременности Третий триместр беременности Всего Снижение маточно-плацентарного кровотока Быстрое Среднее Медленное абс % абс % абс % 5 7,6 23 34,8 7 10,6 6 9,1 21 31,8 4 6,1 11 16,7 44 66,6 11 16,7 Как следует из таблицы, достоверных различий по скорости снижения маточно-плацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода во втором и третьем триместре беременности не обнаруживалось (Р>0,05). В ходе дальнейшего анализа результатов была предпринята попытка с одной стороны выяснить факторы, влияющие на скорость снижения МПК после гибели плода, а с другой, оценить влияние этого фактора на развитие 11 ДВС-синдрома, выраженность эндогенной интоксикации и эффективность ЛПА. Анализ влияния различных неблагоприятных факторов преморбидного фона на скорость снижения МПК показал, что медленное снижение маточно-плацентарного кровотока после гибели плода значительно чаще встречалось у беременных после 35 лет и составило 34,7%, в то время как при быстром снижении кровотока этот фактор выявлен у 21,2% обследованных (Р<0,05). Ожирение II-III степени было в значительной мере ассоциировано с быстрым снижением кровотока в плаценте. Хронические соматические и инфекционные заболевания часто встречались у женщин с быстрым снижением маточно-плацентарного кровотока. Если на фоне соматической патологии маточный кровоток после смерти плода быстро снижался в 26,4% случаев, то медленно только в 13,7%. Курение беременных женщин приводило к тому, что кровоток в плаценте снижался медленно. Таким образом, быстрое снижение кровотока наиболее часто встречается у женщин с ослабленной резистентностью организма вследствие наличия различной соматической патологии и перенесенных гинекологических заболеваний. Таблица 3 Концентрация ТБГ у женщин с несостоявшимся выкидышем в период с 25 по 27 неделю беременности с учетом скорости снижения маточноплацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода Концентрация ТБГ (мкг/мл) Группы обследованных n абсолютное в процентах от значение нормы Нормальное течение 16 86,7±6,4 беременности Быстрое снижение МПК 8 44,2 48,76,4** после гибели плода Умеренное снижение 24 27,4 63,84,7* МПК после гибели плода Медленное снижение 7 8,4 74,23,8** МПК после гибели плода * - достоверность различий с нормой (Р<0,05) ** - достоверность различий между медленной и быстрой скоростью снижения МПК (Р<0,05) Можно предположить, что медленное снижение МПК поддерживает продолжение синтеза в плаценте различных гормонов беременности, а с другой стороны, способствует попаданию в организм матери продуктов некроза хорионального эпителия. Представленные выше теоретические предпосылки о значимости маточно-плацентарного кровотока нашли определенное подтверждение в ходе проведенных исследований. В 12 качестве индикатора гормоносинтезирующей функции плаценты при различной скорости снижения в ней кровотока после гибели плода был выбран трофобластический 1–гликопротеин (ТБГ). (табл.3). Как следует из таблицы, в сопоставимые сроки гестации максимальное снижение уровня ТБГ в организме матери происходило в тех случаях, когда после гибели плода маточно-плацентарный кровоток резко снижался. Так, при быстром снижении кровотока концентрация ТБГ оказалась на 44,2% ниже нормы, умеренном – на 27,4%, а при медленном – на 8,4%. Таким образом можно констатировать, что медленное снижение маточно-плацентарного кровотока в определенной мере поддерживает гормонопродуцирующую функцию плаценты. В настоящее время доказано, что независимо от причин, вызвавших гибель плода, нарушение гемостаза и, как следствие, обильная кровопотеря во время индуцированного аборта, связаны в основном с развитием острой и подострой фазы ДВС-синдрома в результате попадания в материнский кровоток тромбопластических субстанций разлагающегося плода. Таким образом, при высоком уровне МПК накопление значительного количества метаболитов распада плода может повышать риск развития ДВС-синдрома в острой и подострой форме. Результаты исследования показали, что при медленном снижении МПК подострые формы ДВС у женщин с замершей беременностью встречались чаще, чем при быстром (таблица 4). Таблица 4 Частота развития хронических и подострых форм ДВС-синдрома с учетом скорости снижения МПК после внутриутробной гибели плода Частота встречаемости ДВСсиндрома Скорость снижения МПК после гибели плода Хроническая Подострая форма форма Высокая 8 91,4 8,6 Умеренная 24 89,7 10,3 Низкая 7 78,7 21,3* * - достоверность различий с первой группой (Р<0,05) Как следует из таблицы, частота развития подострой формы ДВС наиболее часто регистрировалась при низкой скорости снижения МПК после гибели плода в ходе гестации. Если при высокой скорости снижения МПК подострый ДВС синдром развился у 8,6% беременных, при умеренной в 10,3% случаев, то на фоне медленного снижения кровотока в маточных артериях у 21,3% беременных (Р<0,05). Сделанное в начале выполнения работы предположение о том, что высокая степень сохранения маточно-плацентарного кровотока после 13 гибели плода может повышать вероятность развития синдрома эндогенной интоксикации вследствие значительного поступления продуктов распада плода в организм матери нашло объективное подтверждение при анализе концентрации в крови беременных женщин продуктов деградации белков – молекул средней массы (МСМ) с молекулярной массой 300-500 Д. На рисунке 3 отчетливо видно, что содержание МСМ в сыворотке крови женщин с замершей беременностью превышает нормальные показатели. При сопоставлении содержания молекул средней массы со скоростью снижения МПК после гибели плода обнаруживается следующая закономерность. Независимо от длительности задержки плода более трех недель или менее трех недель, максимальное содержание молекул средней массы регистрируется при медленном снижении МПК после его гибели. 0,5 Концентрация МСМ (усл. Ед) 0,4 0,3 Медленное снижение МПК Умеренное снижение МПК Быстрое снижение МПК Норма 0,2 0,1 0 Менее трех недель Более трех недель Длительность внутриутробной задержки плода Рис.3 Влияние скорости снижения маточного плацентарного кровотока после внутриутробной гибели плода на содержание молекул средний массы в сыворотке крови беременных женщин Развитие синдрома эндогенной интоксикации у женщин с ВГП указывает на необходимость включения в традиционную терапию эфферентных методов, с помощью которых можно не только удалить токсические вещества из организма беременной, но и значительно улучшить состояние органов и систем естественной дезинтоксикации. В настоящее время одним из самых распространенных методов экстракорпоральной гемокоррекции является лечебный плазмаферез, заключающийся в разделении крови на клеточные элементы и плазму, 14 Концентрация МСМ (усл.ЕД.) удалении последней из организма и ее возмещение плазмозаменителями и свежезамороженной донорской плазмой в зависимости от показаний и целей лечения. В ходе выполнения работы была изучена длительность сохранения положительного эффекта плазмафереза в зависимости от скорости снижения маточно-плацентарного кровотока после гибели плода. Сеансы ЛПА проводились у 12 женщин с быстрым снижением МПК после гибели плода и у 16 беременных с медленным снижением МПК. При этом эффект от применения ЛПА оказался более выраженным у беременных с быстрым снижением МПК после гибели плода, что находило отражение в более длительном сохранении лечебного эффекта. Если через 3 дня после сеанса ЛПА при медленном снижении МПК величина АПТВ возвращалась к исходному уровню, то при быстром сохранялась. Аналогичная тенденция наблюдалась со стороны активности АТIII, концентрации D-димера, количества тромбоцитов и скорости их агрегации. Таким образом, можно сделать заключение, что эффективность ЛПА увеличивается по мере снижения МПК, а при высокой степени его сохранения эффективность одного сеанса ЛПА может оказаться недостаточной, в связи с чем при подготовке беременных к индуцированному аборту у данного контингента беременных лучше использовать два-три сеанса. 0,4 Быстрое снижение МПК Медленное снижение МПК 0,35 0,3 Норма 0,25 0,2 1 2 3 4 Длительность наблюдения (день) Рис.4 Изменение концентрации молекул средней массы после сеанса ЛПА у беременных с быстрым и медленным снижение МПК после гибели плода Аналогичная тенденция прослеживалась и при изучении концентрации МСМ при медленном и быстром снижении МПК после 15 гибели плода (рис.4). Представленные графики показывают, если при медленном снижении МПК концентрация молекул средней массы уже на второй день наблюдения приближалась к исходному уровню, то при быстром снижении сохранялась и на третий день после сеанса. В настоящее время установлено, что независимо от причин вызвавших гибель плода, нарушения гемостаза при несостоявшемся выкидыше связаны в основном с развитием острой и подострой фазы ДВС синдрома. В то же время, остается не совсем понятным, почему при прочих равных условиях (одинаковая длительность задержки плода и срок гестации) в одних случаях развивается острый, а в других – подострый и хронический ДВС синдром, у одних женщин наблюдается значительная кровопотеря, а у других нет. Можно предположить, что на развитие различных клинических форм ДВС синдрома и величину кровопотери оказывает влияние не только «синдром погибшего плода», но и другие факторы, требующие детального анализа с целью разработки системы прогнозирования и совершенствования профилактики данных осложнений беременности. Было установлено что неблагоприятные преморбидные факторы в большинстве случаев увеличивали риск течения ДВС синдрома у женщин с замершей беременностью в подострой форме. При возрасте матери более 35 лет риск развития подострой формы ДВС возрастал с 15,4% до 24,7%(Р<0,05). В то же время, наличие беременности в несовершеннолетнем возрасте не увеличивало риск развития ДВС в подострой форме. Значимым для более тяжелого течения ДВС оказалось ожирение II-III степени. В данной группе беременных частота развития подострой формы ДВС составила 25,8% при средних значениях по всей группе обследованных 15,4% (Р<0,05). Аналогичная тенденция наблюдалась при наличии частых абортов, нарушении режима питания. Среди экстрагенитальной патологии развитие подострой формы ДВС оказалась в наибольшей степени ассоциировано с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и инфекцией. Вероятность развития подострой формы ДВС у женщин с патологией системы кровообращения возрастала до 31,4%, при перенесенных инфекционных заболеваниях до 28,1% (различия со средними значениями по всей группе обследуемых статистически значимы, Р<0,05). Особо следует отметить тот факт, что при одновременном наличии нескольких перечисленных выше неблагоприятных факторов преморбидного фона риск развития подострой формы ДВС существенно возрастает. При увеличении количества факторов от одного до шести риск развития подострой формы ДВС при задержке плода до трех недель возрастает с 12,4% до 58,7%, а при задержке плода более трех недель – с 18,1% до 74,6%. 16 Особо следует отметить, что наличие в арсенале практического врача надежных методов прогнозирования течения ДВС синдрома имеет решающее значение в выборе тактики медикаментозного лечения данного осложнения беременности и его профилактики. В рамках данной проблемы, несмотря на то, что патоморфологические механизмы развития и течения ДВС синдрома на сегодняшний день достаточно хорошо изучены и понятны, лабораторная его диагностика остается сложной и неоднозначной. Одним из наиболее новых и информативных тестов, используемых в лабораторной диагностике ДВС синдрома, является исследование уровня D-димера. D-димер относится к неоантигенам, образующимся в результате расщепления плазмином перекрестно связанного фибрина. Таким образом, D-димер специфически отражает деградацию фибрина и в определенной мере служит индикатором течения ДВС синдрома. Для оценки значимости Д- димера в прогнозировании вероятности перехода хронической формы ДВС в подострую под наблюдением находилось 26 беременных женщин. Критерием включения в данную группу служило наличие трех и более неблагоприятных факторов преморбидного фона, в связи с тем, что при их наличии риск прогрессирования ДВС наиболее высок. Было установлено, что во всех случаях при замершей беременности и наличии признаков хронической формы ДВС регистрировалась повышенная концентрация D-димера в крови. Если при нормальном течении беременности концентрация D-димера составила 583,4+21,6 нг/мл, то при задержке погибшего плода до трех недель – 720,6 + 31,4 нг/мл, более трех недель – 754,2 +21,8 нг/мл. Наличие неблагоприятных факторов преморбидного фона также приводило к существенному увеличению уровня D-димера. На фоне двух-трех факторов его величина составила 743,6 + 26,8 нг/мл, при четырех-пяти – 813,9 + 26,3 нг/мл, а при шести и более возрастала до 843,7 +18,7 нг/мл. Таким образом, результаты исследования уровня Д-димера в полной мере подтвердили наличие хронического ДВС- синдрома в обследуемой группе женщин. Дальнейшее наблюдение в течение пяти дней за указанным контингентом беременных позволило выявить у 10 из них прогрессирование ДВС-синдрома. Признаками подострой формы ДВС служили: снижение концентрации фибриногена крови до 1,15 г/л, тромбоцитопения – до 95 х 10 9 /л, удлинение показателей суммарной активности факторов свертывания крови АПТВ – от 42,0 до 54,6сек, ВРП - - от 113,6 до 181,7 сек, уменьшение ПИ от 86,1 до 41,3 %, увеличение плазменной концентрации ПДФФ до 11,3 х 10 -3 М и концентрации эндогенного гепарина от 0,2 до 0,6 мкг/мл, понижение интенсивности агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ 1 х 10 -3 М от 27,5 до 18,6%, 17 снижение активности фибрин-стабилизирующего фактора XIII до 74,3 + 8,6%. Динамическое наблюдение за уровнем D-димера в крови беременных женщин позволило установить, что основным признаком прогрессирования ДВС служит большой размах колебаний содержания Ддимера в крови беременных. За пять дней наблюдения при нормальном течении беременности различие между минимальным и максимальным уровнем Д-димера в крови беременных женщин не превысили 50,3 нг/мл. В группе беременных при отсутствии отрицательной динамики в выраженности ДВС синдрома минимальная величина Д-димера составила 691,5±30,6 нг/мл; максимальная – 816,8±26,7 нг/мл, т.е. различия выражались величиной равной 125,8 нг/мл. В тех случаях, когда в ходе беременности отмечался переход хронической формы ДВС в подострую минимальные значение Д-димера составили 640,6±31,2 нг/мл, а максимальные 1004,2±2,48 нг/мл. Таким образом, колебания уровня Ддимера за пять дней наблюдения в этом случае превысили 360,8 нг/мл. - хронический ДВС синдром Концентрация Д-димера нг/мл 1100 - нормальная беременность - переход хронической формы ДВС синдрома в подострую. 900 700 500 1 2 3 4 День 5 наблюдения Рис.5 Изменение концентрации Д-димера в крови женщин с нормальным течением беременности и несостоявшимся выкидышем Наиболее наглядно различия в динамике Д-димера за пять дней наблюдения отражает рис. 5. Как следует из рисунка, колебания Д-димера при нормальном течении беременности варьировали в пределах 15-20% от среднего уровня, при хроническом ДВС синдроме составили 30-40%, а при переходе хронической формы в подострую превышали 80%. 18 С учетом полученных результатов можно сделать заключение, что изменение Д-димера в течении трех дней наблюдения на 50% и более являются прогностически неблагоприятным признаком перехода хронической формы ДВС в подострую стадию у беременных женщин с несостоявшимся выкидышем. Представленные выше результаты исследования были положены в основу разработки системы прогнозирования вероятности перехода хронической формы ДВС в подострую на фоне с замершей беременности в виде экспертно-консультативной таблицы (Рис. 6). Изменение содержания Д-димера в течение трех суток,% 100 ВЫСОКИЙ РИСК (>70%) 90 80 70 60 УМЕРЕННЫЙ 50 40 РИСК (50-70%) 30 20 10 НИЗКИЙ РИСК (< 50%) 1 2 3 4 5 6 7 8 Количество неблагоприятных факторов преморбидного фона Рис. 6 Экспертно-консультативная диаграмма для оценки вероятности перехода хронической формы ДВС в подострую стадию у женщин с замершей беременностью. Для практического применения данной диаграммы у конкретной беременной нужно за три дня наблюдения определить изменение Ддимера в процентах, определить общее количество неблагоприятных факторов преморбидного фона. Полученные данные служат координатами для нахождения на диаграмме конкретной ячейки, которая в процентах указывает вероятность перехода хронической формы ДВС в подострую стадию. Если ячейка находятся на черном фоне, то риск перехода хронической формы в подострую составляет более 70%, на сером фоне 50- 19 70%, на белом – менее 50%. Оценка эффективности предложенного метода показала его высокую надежность (78,9%), что позволяет рекомендовать его для применения в практическом акушерстве. Результаты наблюдения за больными с НВ показали, что обильное кровотечение может произойти не только при подостром, но и хроническом течении ДВС синдрома. Мы попытались уточнить причины способствующие повышению кровопотери. Было установлено,что риск обильного кровотечения при хронической форме максимально возрастает при операциях на гениталиях в анамнезе, заболеваниях органов пищеварения, нарушениях режима питания, в то время как при подострой форме ДВС максимальное значение в развитии кровотечения имеет ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы, длительный прием гормональных средств. Полученные данные необходимо учитывать при подготовке женщин с замершей беременностью к индуцированному аборту. Представленные выше данные о положительном воздействии лечебного плазмафереза на гемостаз при исходных гиперкоагуляционных нарушениях и синдром эндогенной интоксикации послужили теоретической предпосылкой к включению сеансов ЛПА в программу комплексной прединдукционной подготовки к прерыванию беременности у пациенток с несостоявшимся выкидышем и разработке методики их применения. ЛПА проводили дискретным методом на отечественном фракционаторе ПФ-05. Курс лечения, как правило, состоял из двух сеансов ЛПА с интервалом между ними от 2 до 5 дней. Второй сеанс у всех пациенток проводился накануне дня родовозбуждения с целью снижения количества геморрагических осложнений. Стандартное плазмовозмещение при аферезе 600 мл плазмы за сеанс складывалось из 200 мл физиологического раствора, 500 мл Волювена (Fresenius Kabi, Австрия)-ГЭК130/0,4/9:1. На фоне предложенной программы прединдукционной подготовки, включающей два сеанса лечебного плазмафереза, отмечено статистически достоверное увеличение «зрелости» шейки матки по сравнению со стандартным методом. Суммарная оценка «зрелости» шейки матки у беременных при подготовке к аборту с помощью предложенного метода составила 4,78±0,23 баллов, при стандартном методе- 3,46±0,39 балла (Р<0,05). Таким образом, добавление в программу прединдукционной подготовки ЛПА более эффективно способствует «созреванию» шейки матки перед прерыванием беременности, чем использование с этой же целью только эстрогенов. После создания ЭГВКФ у всех беременных отмечалось повышение чувствительности миометрия к окситоцину. У пациенток с задержкой 20 плода <3 недель чувствительность матки к окситоцину после стандартной прединдукционной подготовки составила в среднем 2,93±0,06 мин, на фоне задержки плода >3 недель-2,44±0,31 мин. При включении в программу прединдукционной подготовки сеансов плазмафереза время реакции матки на введение окситоцина в среднем составляло при задержке плода <3 недель- 2,07±0,18 мин., на фоне задержки плода >3 недель- 1,98±0,26 мин. (различия со стандартным методом статистически значимы, Р<0,05). Таким образом, сокращения матки на введение окситоцина при подготовке женщин к индуцированному аборту по предложенной методике появлялись раньше, чем в группе сравнения. Средняя продолжительность появления маточного сокращения при введении окситоцина после подготовки к родоразрешению по предложенной методике составила 2,06±0,14 мин. при средних значениях в группе сравнения 2,57±0,28 мин (Р<0,05). После окончания курса прединдукционной подготовки описанным выше способом приступали к искусственному возбуждению маточной активности. Всем пациенткам, независимо от способа подготовки, выполнялась операция интраамниальной фракционно-программированной индукции аборта по методике И.А.Салова. Функциональное состояние матки анализировалось методом наружной гистерографии. Эффективность СДМ оценивалась в условных единицах по методу А.З.Хасина. В ответ на введение обзидана и окситоцина при подготовке к индуцированному аборту по предложенной методике изотонические сокращения матки появились через 33,8±1,3 мин., а у беременных после ЭГКВФ- через 38,6±1,5 мин. Спустя 4 часа эффективность СДМ у женщин основной группы возросла до 13,4±0,4 усл. ед., у беременных из группы сравнения она составила 11,1±0,6 усл. ед. (P<0,05). К моменту экспульсии мертвого плода эффективность СДМ не имела статистически значимых различий в выделенных группах: Плодоизгнание при искусственном прерывании беременности методом ИФПИА независимо от способа прединдукционной подготовки у всех пациенток с НВ произошло в течение 24 часов. Таким образом, эффективность обоих способов составила 100%. Однако, зафиксировано достоверно меньшее среднее время плодоизгнания при проведении подготовки к индукции аборта с включением ЛПА. При подготовке к аборту по предложенной методике время изгнания плода составило 8,3±0,7 час., различия со стандартной прединдукционной подготовкой11,4±0,8 час-статистически значимы. (P<0,05). У 19 (38,0%) пациенток из группы сравнения и 8 (16,7%) женщин при подготовке по предложенной методике через 8 часов после начала 21 индукции была зарегестрирована нерегулярная малоэффективная сократительная деятельность матки. В связи с этим во всех случаях применялась дополнительная стимуляция СДМ путем интраамниальной инстилляции энзапроста Ф со скоростью 25,0-40,0 мкг/ мин. Следует отметить, что для дополнительной стимуляции СДМ с целью экспульсии погибшего плода у пациенток при подготовке к родоразрешению по предложенной методике потребовалось значительно меньшее количество энзапроста Ф (5,0 мг- 2 беременным, 5,1-10,0 мг- 5 беременным и 10,115,0 мг-1 беременной), чем при стандартной подготовке (5,0 мг-6 беременным, 5,1-10,0 мг-9 беременным, 10,1-15,0 мг-4 беременным). Кровопотеря при стандартной подготовке колебалась от 50,0 до 950,0 мл и составила в среднем 344,7 ±24,6 мл. У пациенток при подготовке с включением ЛПА послеабортная кровопотеря колебалась от 50,0 до 500,0 мл, в среднем она составила 200,5±10,6мл. Таким образом, нами выявлено статистически значимое снижение величины кровопотери при предложенном способе прединдукционной подготовки женщин с НВ. Таблица 5 Улучшение показателей готовности организма женщины к родовозбуждению в % от стандартного метода (ЭГВКФ) в зависимости от временного промежутка между сеансами ЛПА. Группы женщин Промежуток между сеансами ЛПА 2 дня 3 дня 4 дня 5 дней «Зрелость» шейки матки 18,9% 28,5% 41,2% 33,7% Задержка плода < 3 недель Задержка плода > 3 29,1% 21,3% 17,4% 15,6% недель Чувствительность матки к окситоцину Задержка плода < 3 24,3% 32,1% 46,3% 37,8% недель Задержка плода > 3 28,1% 20,1% 18,3% 15,4% недель В среднем 39,8% 24,7% 41,5% 23,2% На заключительном этапе выполнения работы была проведена сравнительная оценка эффективности прединдукционной подготовки, включающей ЛПА, в зависимости от временного промежутка между сеансами в 2 подгруппах женщин: с длительностью задержки погибшего плода в матке <3 недель (n-30) и > 3 недель (n-18) (таблица 5). Результаты сравнения показали, что наибольшая эффективность ЛПА в прединдукционной подготовке в подгруппе пациенток с задержкой плода <3 недель наблюдается при промежутке между сеансами 4 дня. В случае 22 длительной, >3 недель, задержки погибшего плода оптимальный результат наблюдался при проведении сеансов в 3 и 5 дни подготовки. Сравнительные данные о клиническом течении аборта (родов) при включении в стандартную схему подготовки к аборту ЛПА позволяют считать предложенный нами способ прединдукционной подготовки более приемлемым при ВГП в связи с тем, что ЛПА значительно усиливает эффект комплексной интенсивной терапии выраженной хронической формы ДВС-синдрома при НВ. Описанный способ прединдукционной подготовки является высокоэффективным и безвредным для организма больной, сопровождается незначительным количеством осложнений, прост и доступен для применения в условиях любых стационаров, что позволяет рекомендовать его для широкого использования в практике. ВЫВОДЫ: 1. После внутриутробной гибели плода в течение каждой последующей недели гестации отмечается снижение маточноплацентарного кровотока в среднем на 7,2±1,3% от исходного уровня по величине систоло-диастолического соотношения. 2. Медленное снижение маточно-плацентарного кровотока после внутриутробной гибели (менее 6% в течение недели) увеличивает частоту развития подострых форм ДВС-синдрома, выраженность синдрома эндогенной интоксикации, снижает степень готовности организма женщины к плодоизгнанию и эффективность лечебного плазмафереза. 3. Вероятность перехода хронической формы ДВС-синдрома в подострую стадию увеличивается пропорционально нарастанию общего количества неблагоприятных факторов преморбидного фона, изменениям концентрации D-димера в течение трех суток наблюдения в пределах 70% и более. 4. На фоне хронических форм ДВС-синдрома патологическая кровопотеря во время родоразрешения при замершей беременности возникает наиболее часто после операций на гениталиях, при заболеваниях органов пищеварения, нарушениях режима питания. Обильное кровотечение при подострой форме ДВС наиболее часто сочетается с ожирением, длительным приемом гормональных средств, заболеваниями сердечно-сосудистой системы. 5. Включение плазмафереза в программу комплексной подготовки к прерыванию беременности у женщин с несостоявшимся абортом снижает средний объем кровопотери в ходе родоразрешения на 40-50%, усиливает эффект ЭГВКФ на 15-20%, что находит отражение в повышении степени «зрелости» шейки матки, чувствительности матки к окситоцину и более быстром родоразрешении при минимальной 23 необходимости дополнительной стимуляции сократительной деятельности матки. 6. Установлено, что при внутриутробной задержке мертвого плода более трех недель положительный эффект лечебного плазмафереза является максимальным, если два сеанса плазмафереза проводятся с интервалом 2 дня непосредственно перед окончанием ЭГКВФ. При задержке плода менее трех недель максимальный эффект регистрируется в тех случаях, когда последний сеанс проводится непосредственно перед окончанием ЭГКВФ, а интервал между сеансами плазмафереза составляет 4 дня. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. В комплексную прединдукционную подготовку женщин с несостоявшимся выкидышем к родоразрешению при исходной гиперкоагуляции рекомендуется включить сеансы лечебного плазмафереза, что как повышает эффективность родовой деятельности, так и снижает вероятность развития подострой формы ДВС-синдрома и выраженной интоксикации. 2. При внутриутробной задержке мертвого плода более 3 недельрекомендуется назначать два сеанса ЛПА на фоне стандартной подготовки (ЭГКВФ) в 3 и 5 дни ее проведения. При задержке погибшего плода менее трех недель рекомендовано проводить 2 сеанса ЛПА в 1 и 5 дни создания ЭГКВФ. Оптимальным является аферез в объеме 600 мл за сеанс с последующим плазмовозмещением: 200 мл физиологического раствора, 500 мл Волювена (Fresenius Kabi, Австрия)- ГЭК 130/0,4/9:1. 3. С целью своевременной профилактики развития подострой формы ДВС-синдрома рекомендуется оценивать риск развития данного осложнения у конкретной беременной. К группе высокого риска развития ДВС-синдрома в подострой форме (>70%) относятся женщины при наличии в анамнезе 4 и более факторов преморбидного фона (возраст более 35 лет, ожирение II-III степени, три и более аборта, заболевания органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы и др.) и колебаниях уровня Д-димера >50% в течение трех суток наблюдения. Оптимальным методом профилактики данного осложнения является проведение двух сеансов ЛПА по предложенной программе. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 1. Суворова Г.С. Современный подход к ведению беременных с мертвым плодом/И.А.Салов, Н.Ф.Хворостухина, И.Е.Рогожина, Ю.В. Михайлова, Г.С. Суворова, М.С. Шехтер, Н.А. Чунихина, Л.В. Лысенко//Российский вестник акушера-гинеколога, 2007.-№4.-с.17-21. 24 2. Суворова Г.С. Критерии подбора больных с внутриутробной гибелью плода для проведения плазмафереза./И.А.Салов, Г.С. Суворова //«Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Сборник тезисов-докладов всероссийской научно-практической конференции с международным участием.» - Волгоград,2004.-С.228-229. 3. Суворова Г.С. Плазмаферез в комплексной прединдукционной подготовке к элиминации плоданого яйца при неразвивающейся беременности/ И.А. Салов, Г.С.Суворова// Материалы VI Российского форума «Мать и дитя».-12-15 октября 2004.-С.193-194. 4. Суворова Г.С. Синдром мертвого плода: принципы профилактики и лечения/ И.А. Салов, Н.Ф. Хворостухина, Ю.В. Михайлова, Г.С. Суворова // Учебное пособие.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2005. 5. Суворова Г.С. Опыт применения плазмафереза в комплексной прединдукционной подготовке к элиминации плодного яйца при несостоявшемся выкидыше/ И.А.Салов, Г.С.Суворова// Материалы VII Российского форума «Мать и дитя».-12-15 октября 2005.-С.681-682. 6. Суворова Г.С. Усовершенствование программы прединдукционной подготовки к элиминации плодного яйца при неразвивающейся беременности/И.А.Салов, Г.С. Суворова, Н.Ф. Хворостухина//Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя» 3-6 октября 2006 Москва.-с.225. 7. Суворова Г.С. Лечебный плазмаферез в программе прединдукционной подготовки к элиминации плодного яйца при несостоявшемся выкидыше/И.А.Салов, Г.С.Суворова// «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. Сборник научно-практических материалов съезда акушеровгинекологов Южного федерального округа» 24-26 октября 2005.-Ростов-на –Дону.-часть 4.-с.49-51. 8. Суворова Г.С. Синдром мертвого плода: принципы профилактики и лечения/ И.А.Салов, Ю.В.Михайлова, Г.С. Суворова//Проблемы беременности, 2006.-№12.-с.11-19. 9. Суворова Г.С. Новый взгляд на ведение беременных с мертвым плодом/И.А.Салов, Ю.В.Михайлова, И.Е.Рогожина, Г.С. Суворова// Практическая медицина, Казань, 2007.-№1.-с.24-26. 10. Суворова Г.С. Синдром мертвого плода. Современный взгляд на проблему/ В.Н.Серов, И.А.Салов, Ю.В.Михайлова, И.Е.Рогожина, Г.С.Суворова//Саратовский научно-медицинский журнал, 2007.-№1.-С.1119. 25 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВГП- внутриутробная гибель плода НВ- несостоявшийся выкидыш ТБГ- трофобластический бета-1 гликопротеид СДМ- сократительная деятельность матки ЭГВКФ- эстрогено-глюкозо-витамино-кальциевый фон ДВС- диссеминированное внутрисосудистое свертывание МПК- маточно-плацентарный кровоток ПДФ и ПДФФ- продукты деградации фибрина и фибриногена РКМФ- растворимые комплексы мономеров фибрина СЭИ- синдром эндогенной интоксикации МСМ- молекулы средней массы ЛПА- лечебный плазмаферез СДО- систоло-диастолическое отношение 26 Суворова Галина Сергеевна ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЧЕБНОГО ПЛАЗМАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОЙ ПРЕДИНДУКЦИОННОЙ ПОДГОТОВКЕ У ЖЕНЩИН С ВНУТРИУТРОБНОЙ ГИБЕЛЬЮ ПЛОДА Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать Формат Тираж
