ИНДУКТОР АПОПТОЗА ГА-40 В СХЕМАХ ТЕРАПИИ РАКА
advertisement
ИНДУКТОР АПОПТОЗА ГА-40 В СХЕМАХ ТЕРАПИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ: иммунокорригирующий эффект и направленное моделирование исходной радиочувствительности опухоли Л.П. Чибисов, В.А. Болдырева, З.В. Шепиль Луганский областной онкологический диспансер Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых и предраковых процессах и раке шейки матки (РШМ), а также достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из актуальных проблем онкогинекологии. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371 000 новых случаев РШМ и ежегодно от него умирают 190 000 женщин. Большинство случаев РШМ (78 %) встречается в развивающихся странах, где он является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака [1]. Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в Латинской Америке, Африке, Южной и Юго-Восточной Азии; минимальные - в Китае и Западной Азии. В развитых странах Европы и Америки стандартизованные показатели относительно низки - менее 14 ‰. В странах Европейского союза они колеблются в диапазоне от 7 до 15 ‰. Начиная с 1997 года в Украине отмечается незначительный, но постоянный рост заболеваемости РШМ, тогда как в развитых странах в последние годы наблюдается обратная тенденция. В 2005 году уровень заболеваемости составил 18,7 случая на 100 тыс. населения. Следует отметить, что за последние 25 лет (до нынешнего всплеска) уровень заболеваемости РШМ постоянно снижался, в 1991 году он составлял 16,7 случая на 100 тыс. населения. Настораживает не только высокий показатель заболеваемости в нашей стране, но и рост количества случаев поздно диагностированного РШМ, а также случаев заболевания молодых и даже юных пациенток. Около 20 % больных со впервые выявленными случаями РШМ погибают в течение 1 года, так как опухоль выявляется поздно и рассчитывать на излечение не приходится. Региональная распространенность РШМ в Украине достаточно равномерна, несколько более высокий уровень заболеваемости регистрируется в южных областях [14]. РШМ - это визуальная форма заболевания, поэтому возможности раннего его выявления практически не ограничены. Для этого достаточно правильного использования доступных и информативных методов морфологической и эндоскопической диагностики. Кроме того, своевременное выявление и лечение фоновых и предраковых процессов в шейке матки позволяют предотвратить развитие РШМ. Проведенные специальные эпидемиологические исследования позволили предположить следующие факторы риска развития плоскоклеточного РШМ: раннее начало половой жизни, сексуальная активность, частая смена половых партнеров не только самой женщиной, но и ее партнерами-мужчинами, несоблюдение половой гигиены, венерические заболевания, вирусные инфекции, курение табака, иммунодефицит, недостаток в пище витаминов А и С, возможное использование оральных контрацептивов и др. [10, 11]. Наибольшее значение в индукции опухолевого роста отводят вирусам. В 70-е годы в качестве канцерогенного агента рассматривали вирус простого герпеса 2-го серотипа (HSV-2), однако 20-летний опыт исследования роли этого вируса не позволил прийти к позитивному заключению [3]. Этот вирус, возможно, в ассоциации с цитомегаловирусом, бактериями и простейшими может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. В 1980-1990 гг. была четко показана связь вируса папилломы человека (HPV) с дисплазией и плоскоклеточным РШМ. С помощью методов гибридизации было установлено, что 80-100 % РШМ содержат ДНК HPV. Была выявлена грубая корреляция между частотой РШМ и выявляемостью HPV в популяции [4, 5]. Причем при плоскоклеточном РШМ чаще всего (более чем в 50 % наблюдений) встречался HPV 16-го типа, тогда как HPV 18-го типа чаще ассоциировался с аденокарциномой и низкодифференцированным РШМ [2]. В 95 % наблюдений HPV локализуется в зоне переходного эпителия, где и возникает около 90 % дисплазий, которые относятся к предраку шейки матки. Именно предраковые заболевания, при которых определяются HPV 16-го и 18-го типов, имеют наибольший риск перехода в инвазивный РШМ [12]. Неуклонный рост запущенности РШМ, а также увеличение заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов хирургического, комбинированного и комплексного лечения больных РШМ [2]. Вопрос о лечении РШМ в зависимости от стадии заболевания в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов. Вместе с тем в связи с более молодым возрастом больных РШМ по сравнению с теми, у кого имеет место другая локализация гинекологического рака, остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении. К органосохраняющим операциям при РШМ относятся: конусовидная электроэксцизия, ножевая конизация и ампутация шейки матки, лазерная и ультразвуковая конусовидная эксцизия, радиохирургический метод (сургитрон). Вместе с тем органосохраняющее лечение должно быть радикальным и выполняться только при определенных условиях: минимальной инвазии опухоли в строму (до 2-3 мм); отсутствии инвазии в сосуды и отсутствии опухоли по краю резекции; плоскоклеточном раке (высоко- или умереннодифференцированном); возрасте до 40 лет; наличии в клинике опытного морфолога; возможности динамического наблюдения. Выполнение таких операций возможно только в специализированных стационарах. Учитывая увеличение показателей запущенности, более автономное и агрессивное течение РШМ, особенно у молодых женщин, по сравнению с гормонозависимыми опухолями гениталий, в настоящее время все шире изучаются возможности внедрения в клиническую практику лекарственной терапии и ее сочетания с лучевым и хирургическим лечением больных РШМ. Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию [6, 7]. Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного РШМ T1B2, T2AB N0-1M0 позволяет повысить операбельность этой категории больных до 85 % и при этом удалить потенциально резистентные метастатические очаги, снизить частоту рецидивов на 18 % и частоту выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах на 17 %. Все это значительно увеличивает безрецидивную выживаемость [6, 8, 9]. Адъювантная химиотерапия после окончания комбинированного лечения показана при наличии неблагоприятных прогностических признаков: метастазов в лимфатические узлы таза, распространения опухоли за пределы органа. Проведение химиотерапии после сочетанного лучевого лечения не всегда оправдано, так как после лучевой терапии возникает фиброз ткани; облучение снижает резервы костного мезга, и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков; возможно возникновение перекрестной резистентности, нарушение функции почек. Подводя итоги всему изложенному выше, планирование лечения больных РШМ в зависимости от стадии целесообразно осуществлять следующим образом: Tis, T1a1N0M0 - женщинам репродуктивного возраста при отсутствии поражения сосудов и других неблагоприятных факторов (см. показания к органосохраняющему лечению) показано выполнение органосохраняющей операции; - при противопоказаниях к органосохраняющей операции и женщинам в пре- и постменопаузе целесообразно выполнение экстирпации матки, вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной (после 45 лет выполняется экстирпация матки с придатками); - при противопоказаниях к операции - внутриполостная ЛТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр. T1a2N0M0 - расширенная экстирпация матки, вопрос о сохранении яичников решается в зависимости от возраста больной; - при противопоказаниях к операции - сочетанная ЛТ по общепринятой методике. T1a2N1M0 - при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза показано наружное облучение малого таза. T1b1N0M0 - при величине опухоли на шейке матки менее 1 см и глубине инвазии менее 1 см достаточно выполнения расширенной экстирпации матки с придатками или без придатков в зависимости от возраста больной; при сохранении яичников целесообразна их экспозиция в верхние отделы брюшной полости, чтобы при необходимости проведения послеоперационной лучевой терапии они не попали в зону облучения; - при величине опухоли более 1 см и глубине инвазии более 1 см, а также при низкодифференцированном раке после операции показано наружное облучение малого таза; - при противопоказаниях к операции - сочетанная ЛТ по общепринятой методике. T1b1N1M0 - при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза целесообразно проведение наружного облучения с еженедельным введением цисплатина на протяжении всего курса лучевой терапии. T1b2N0M0 - наружное или внутриполостное облучение в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр с последующей расширенной экстирпацией матки с придатками; - при низкодифференцированном раке и глубокой инвазии показано послеоперационное облучение малого таза в СОД 30 Гр; - при противопоказаниях к комбинированному лечению - сочетанная ЛТ по общепринятой методике. T1b2N1M0 - при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза - послеоперационное наружное облучение малого таза с еженедельным введением цисплатина или адъювантная химиотерапия. T2aN0M0, T2bN0M0 - при поражении только сводов влагалища и небольших пришеечных инфильтратах наружное или внутриполостное облучение до СОД 30 Гр с последующей операцией расширенной экстирпацией матки с придатками; - при большем поражении влагалища и выраженных инфильтратах в параметрии (не достигающих стенок таза) возможно проведение неоадъювантной химиотерапии и наружного облучения или ХЛЛ с оценкой эффекта и возможности проведения операции расширенной экстирпации матки с придатками; - при глубокой инвазии, низкодифференцированном раке - послеоперационное облучение; - при противопоказаниях к комбинированному лечению - сочетанная ЛТ с еженедельным введением цисплатина. T2aN1M0, T2bN1M0 - при выявлении метастазов в лимфатических узлах малого таза - послеоперационное облучение с еженедельным введением цисплатина; - при выявлении метастазов и противопоказаниях к комбинированному лечению - ХЛЛ и в последующем решение вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии. T3aN0M0, T3bN0M0 - ХЛЛ. T3ab1N1M0 - ХЛЛ с последующим решением вопроса о возможности выполнения экстрафасциальной лимфаденэктомии. T4aN0-1M0, T4bN0-1M1 - ХЛЛ по индивидуальному плану. В Луганской области заболеваемость раком шейки матки составила в 2005 году 16,9 случая на 100 тыс. населения [15]. В Луганском областном онкологическом диспансере сочетанная лучевая терапия проводится примерно 75 % пациенток с этим диагнозом. Тактика лечения определяется распространенностью опухолевого процесса, отсутствием или наличием негативных факторов прогноза заболевания. Одним из важнейших современных направлений в лучевой терапии гинекологических злокачественных опухолей продолжает считаться направленное моделирование исходной радиочувствительности опухолевых клеток с обеспечением протективного эффекта на здоровые органы и ткани, окружающие опухоль. Увеличение скорости регрессии опухоли имеет реальные клинические перспективы, так как уменьшение линейных размеров и объемов опухоли обеспечивает улучшение локального статуса и повышает показатель первичной излеченности [14]. Для повышения эффективности лечения больных раком шейки матки мы применили антинеопластический препарат, индуктор апоптоза, полипептидный комплекс ГА-40. В данной работе мы стремились оценить эффективность полипептидного комплекса ГА40, выделенного из экстракта купены кольцевидной (Polgonatum varticillatum) в клинических условиях при лечении больных, получающих лучевую терапию по поводу рака шейки матки. Злокачественные опухоли относятся к группе заболеваний, генез которых имеет отношение к подавлению апоптоза. Интерес к этой проблеме неуклонно растет. Отмечается, что апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не затрагивает их окружение, не приводит к формированию вокруг поврежденных клеток очага воспаления, как при некрозе. Комплекс полипептидов препарата ГА-40 взаимодействует с мембранными структурами атипичных клеток и инициирует механизм апоптоза. ГА-40 избирательно усиливает противоопухолевый иммунитет путем увеличения количества антителообразующих клеток и достоверного повышения продукции интерферона гамма. Препарат усиливает продукцию фактора некроза опухоли альфа (TNFα) при взаимодействии с мембранными структурами мононуклеарных клеток, а также оказывает мощное антиоксидантное действие, чем компенсирует токсические эффекты проводимой лучевой и химиотерапии [16]. За период с июня по ноябрь 2007 года мы выбрали девять пациенток с диагнозом «рак шейки матки» 2-й стадии T2bN0M0 и 2-й стадии T2bN1M0, ІІ клиническая группа. Пяти пациенткам был назначен ГА-40 в рекомендуемой дозе 2 мкг на 1 килограмм массы тела, суммарная доза колебалась от 140 до 160 мкг. Инъекции проводились 1 раз в сутки, в 19 часов, на протяжении 21 дня [17]. Четыре пациентки получали сочетанную радиотерапию без назначения ГА-40. У больных, которым был назначен ГА-40, исходное состояние иммунной системы оценивалось с помощью иммунограммы перед началом лечения. После завершения терапии также оценивали состояние иммунной системы. Мы определяли 8 показателей: зрелые Т-клетки, Т-хелперы, Т-киллеры супрессоры, натуральные киллеры, В-клетки, IgM, IgA, IgG. У трех больных перед началом лечения была отмечена иммунодепрессия: снижение количества Т-хелперов, Т-киллеров супрессоров и натуральных киллеров. У двух пациенток - повышение IgA. После окончания курса ГА-40 отмечена нормализация показателей работы иммунной системы у четырех пациенток из пяти, у которых отмечался несколько сниженный уровень показателей натуральных киллеров и сохранялись повышенные показатели IgM и IgА, что может быть объяснено наличием воспалительных процессов после проведенной лучевой терапии. В процессе лечения у больных не было отмечено возникновения анемий и лейкопений, и, несмотря на распространенный опухолевый процесс, токсические эффекты не отмечались. Данные иммунограмм представлены в табл. 1. Как говорилось выше, в данную работу мы включили 9 пациенток, 5 из которых перед началом лучевой терапии получили курс лечения ГА-40. Перед началом лечения у всех 9 пациенток опухоль поражала шейку матки, у 6 из них - с переходом на своды влагалища и параметрий. При этом у 2 больных были обнаружены метастазы в тазовых лимфоузлах. 4 пациентки получали лучевую терапию без предварительного применения ГА-40. У 3 из них зафиксирован регресс опухоли с сокращением объема опухолевой ткани на 20-30 %, обнаружены единичные очаги некротизации и склероза. У одной пациентки клинически и по данным УЗИ объем опухоли сократился незначительно, размеры пораженных лимфоузлов не уменьшились. При этом курс лучевой терапии 2 пациентки переносили с возникновением явлений выраженной интоксикации, которые приходилось купировать симптоматически. При оценке локального статуса после окончания курса лучевой терапии на фоне использования индуктора апоптоза ГА-40 у 3 больных отмечался выраженный регресс опухоли клинически и по данным УЗИ: на 60-90 % сократился объем опухолевой ткани, проявились очаги некротизации и склероза. У 2 пациенток опухоль уменьшилась на 30 %, лимфоузлы с метастазами - на 30-40 %. Курсы лучевой терапии пациентки перенесли удовлетворительно, проявлений интоксикации не наблюдалось. Таким образом, при использовании индуктора апоптоза ГА-40 у больных, получавших сочетанную лучевую терапию, мы отметили выраженный лечебный эффект и отсутствие явлений интоксикации. В то же время лучевая терапия без предварительного курса ГА-40 оказалась менее эффективной, наблюдались побочные эффекты. Очевидно, что приведенная выше информация не является статистически достоверной в связи с малым количеством наблюдений, однако, основываясь на полученных результатах, считаем целесообразным применение препарата ГА-40 с дальнейшим мониторингом иммунологических показателей пациентов. Дополнительные результаты будут представлены в последующих публикациях. Литература 1. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0/IARC Cancer Base № 5. - Lyon: IARC Press, 2001. 2. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ. онкол. - 2002. - 3 (3). 3. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. - Кишинев: Штиинца, 1991. 4. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer statistics Ca Cancer // J. Clin. - 1999. - 49 (1). 5. Cancer: Principes and Practice of Oncology / Ed. by V.T. Devita, S. Hellvan, S.A. Rosenberg. - 5th Edition. - 1997. 6. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкол. - 2002. - 3 (3). 7. Rose P.G. Locally advanced cervical carcinoma. The role of chemoradiation // Semin. Oncol. - 1994. - 21 (1). 8. Bloss J.D., Lucci J.A. et al. A phase II trial neoadjuvant chemotherapy prior to radical hysterectomy and/or radiation therapy in the management of advanced carcinoma of the uterine cervix // Gynecol. Oncol. - 1995. - 59. 9. Benedetti-Panici P., Greggi S. et al. UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) or radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer: multivariate analysis of prognostic factors // Gynecol. Oncol. - 1994. - 41. 10. Kruse A.J., Skaland I., Janssen E.A. et al. Quantitative molecular parameters to identify lowrisk and high-risk early CIN lesions: role of markers of proliferative activity and differentiation and Rb availability // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2004. - V. 23, № 2. - P. 100-109. 11. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. - 2004. - V. 111, № 2. - P. 278-285. 12. Wang J.L., Zheng B.Y., Li X.D. et al. Predictive significance of the alterations of p16 INK4A, p14ARF, p53, and proliferating cell nuclear antigen expression in the progression of cervical cancer // Clin. Cancer. Res. - 2004. - V. 10, № 7. - P. 2407-2414. 14. Воробьева Л.И. Рак шейки матки в Украине: как защитить женщин // Здоровье Украины. - 2006. -№ 4. 15. Рак в Украине 2004-2005 гг. Бюллетень национального канцер-реестра Украины / Институт онкологии АМН Украины. - К., 2006. - С. 39-40. 16. Литвиненко А.А., Коноваленко В.Ф. ГА-40 - новый индуктор апоптоза в Украине // Новости медицины и фармации. - 2007. - № 17 (223). - С. 10-11. 17. Инструкция по медицинскому применению препарата ГА-40.
