На правах рукописи УШАКОВА ИННА АНАТОЛЬЕВНА

На правах рукописи
УШАКОВА ИННА АНАТОЛЬЕВНА
ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У
ЖЕНЩИН С ВРОЖДЕННЫМИ АНОМАЛИЯМИ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА И БРЮШНОЙ СТЕНКИ ПЛОДА
14.00.01. – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в отделении профилактики и лечения патологии
беременных ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Елена Сергеевна Ляшко
Официальные оппоненты:
академик РАМН, д.м.н.
профессор
Владимир Николаевич Серов
(ФГУ НЦ АГ и П им. Кулакова)
д.м.н., профессор
Ведущее
учреждение:
Университет
Владимир Михайлович Зуев
(ММА им. И.М. Сеченова)
Российский
Государственный
Медицинский
Защита диссертации состоится « »
2009 г в 13 часов на заседании совета
по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ
“Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова
Росмедтехнологий” по адресу 117997,
г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий”
Автореферат разослан «__» _________ 2009г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Е.А. Калинина
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В последние годы в большинстве стран мира проблема врожденных пороков
развития плода (ВПР) остается актуальной. По материалам ВОЗ частота
врожденной патологии у детей составляет 4 - 5 %, а по данным ряда
исследователей она достигает 7% [Кобринский Б.А., Демикова Н.С., 2001;
Яковлева Т.В., 2004; Баранов А.А. и соавт., 2005].
Доля врожденных пороков развития органов пищеварения в структуре
перинатальной
и
младенческой
смертности
составляет
6,3%
и
12,2%
соответственно. В структуре перинатальной смертности в Московской области
ВПР желудочно-кишечного тракта занимают 4-е место (11,9%) после аномалий
развития
опорно-двигательного
аппарата,
сердечно-сосудистой
системы,
множественных пороков развития [Степаненко С.М. и соавт., 2002].
Как показывает практика развитых стран, одним из основных слагаемых
повышения эффективности хирургического лечения этих детей, снижения
экономических затрат на выхаживание является оперативное лечение
новорожденных по месту рождения в условиях перинатального центра. При этом
устраняется ряд неблагоприятных факторов, оказывающих негативное влияние на
исход операции, таких как переохлаждение, потеря времени на транспортировку и
адаптацию новорожденных, риск инфицирования.
В последние два десятилетия, благодаря внедрению и развитию
современных
методов
пренатальной
диагностики,
совершенствованию
неонатальной хирургической помощи в клинической практике значительно
изменился подход к тактике ведения беременных с ВПР плода. Максимально
полная и точная информация о характере и особенностях того или иного порока
развития плода, диагностированного антенатально, позволяет
акушеругинекологу, хирургу - неонатологу вместе с супружеской парой принять решение о
целесообразности пролонгирования беременности, наиболее рациональной тактике
ведения беременности и родов с учетом интересов как женщины, так и плода,
сроках и методах хирургического лечения новорожденного.
Одним из перспективных направлений в области индивидуального
прогнозирования развития ВПР является поиск маркеров, присущих для данной
патологии [Тузанкина И.А., 1998; Хаитов Р.М., 2001]. Большое значение это
положение имеет для определения роли иммуногенетических механизмов и
этиологических факторов. В настоящее время вопросы, касающиеся установления
взаимосвязей HLA-комплекса с ВПР, с точки зрения прогнозирования риска
возникновения аномалий, остаются малоизученными.
3
Существует
гипотеза,
согласно
которой
главный
комплекс
гистосовместимости сцеплен с так называемыми рецессивными летальными
генами, что ведет к нарушениям репродуктивного процесса, порокам развития
потомства, и повышает риск развития злокачественных новообразований. Согласно
этой гипотезе, существуют два вида факторов, влияющих на репродуктивные
нарушения и врожденную патологию: иммунологические и генетические. Данные
эпидемиологических исследований демонстрируют, что злокачественные опухоли
встречаются чаще у детей с различными аномалиями развития, а дети рождены, в
свою очередь, преимущественно от матерей, имевших в анамнезе рецидивирующие
спонтанные аборты и отягощенную наследственность по онкологическим
заболеваниям.
В 2003 году в НЦ АГиП создано отделение хирургии новорожденных, где
осуществляется программа по оказанию специализированной помощи детям с
ВПР.
В связи с этим новым направлением работы центра возникла необходимость
в оптимизации данного вида деятельности и решения ряда актуальных вопросов:
- отбора пациентов на этапе беременности, у которых хирургическая
коррекция ВПР плода сразу после рождения была бы максимально эффективной
- определения тактики ведения беременности, выбора оптимальных методов
и сроков родоразрешения
- прогнозирования на максимально ранних сроках беременности исходов при
различных типах ВПР желудочно-кишечного тракта плода, в том числе и после
хирургического лечения.
Цель исследования
Разработать тактику ведения беременности и родоразрешения у женщин с
врожденными аномалиями желудочно-кишечного тракта и брюшной стенки плода
при оказании поэтапной акушерской и неонатальной хирургической помощи в
условиях перинатального центра.
Задачи исследования
1. Провести анализ структуры ВПР плода у женщин, направленных на
обследование, лечение и родоразрешение в перинатальный центр с
целью хирургического лечения новорожденного сразу после
рождения.
2. Изучить роль наследственных, средовых, экстрагенитальных,
инфекционных и иммунологических факторов в возникновении
пороков развития ЖКТ и стенок брюшной полости плода.
4
3. Определить особенности течения беременности и родов у женщин с
врожденными аномалиями желудочно-кишечного тракта и брюшной
стенки плода.
4. Провести анализ перинатальных исходов у женщин с врожденными
аномалиями желудочно-кишечного тракта и брюшной стенки плода.
5. Разработать алгоритм ведения беременности и родов в зависимости
от вида ВПР плода.
6. Оценить преимущества поэтапной акушерской помощи и
хирургического
лечения
новорожденных
с
ВПР
в
условиях
перинатального центра.
Научная новизна
В результате проведенного исследования разработан современный алгоритм
ведения беременности и родов при наличии ВПР желудочно-кишечного тракта и
стенок брюшной полости плода, подлежащих хирургической коррекции сразу
после рождения в условиях перинатального центра.
Представлен анализ частоты и структуры врожденных пороков развития
желудочно-кишечного тракта и стенок брюшной полости плода в условиях
перинатального центра. Определена возможная роль наследственных,
иммуногенетических, средовых факторов, способствующих их возникновению. На
основании изучения распределения антигенов системы HLA II класса определены
возможные иммуногенетические механизмы при ВПР плода.
На основании полученных результатов сформулированы показания и
противопоказания к пролонгированию беременности, определена оптимальная
тактика ведения беременности, родов, раннего неонатального периода при
врожденных пороках развития плода. Впервые в России дан анализ опыта оказания
специализированной хирургической помощи в раннем неонатальном периоде в
условиях перинатального центра. Доказано преимущество оперативного лечения
новорожденных по месту рождения, что позволяет своевременно, в максимально
короткие сроки, диагностировать и корригировать врожденные аномалии и
снизить риск инфицирования, переохлаждения, послеоперационных осложнений,
неонатальную и младенческую смертность.
Практическая значимость
Разработаны основные принципы диагностики, тактика ведения
беременности и родов у женщин с врожденными пороками развития желудочнокишечного тракта и брюшной стенки плода, совместимыми с жизнью,
подлежащими хирургической коррекции в раннем неонатальном периоде в
зависимости от вида аномалии.
5
Показано, что максимально ранняя диагностика ВПР желудочно-кишечного
тракта и стенок брюшной полости плода, позволяет принять оптимальное решение
о возможности пролонгирования беременности, тактике ее ведения, сроках и
методах родоразрешения, что позволяет избежать необоснованного прерывания
беременности, повысить эффективность лечения и снизить показатели
перинатальной заболеваемости и смертности.
Показано, что тщательное обследование, проведение комплекса лечебнопрофилактических мероприятий во время беременности и оптимальная тактика
родоразрешения способствуют снижению частоты осложнений гестационного
периода у женщин и послеоперационного периода у новорожденных, уменьшают
летальность в неонатальном и постнатальном периодах, а также сроки пребывания
новорожденных в хирургическом стационаре.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В структуре ВПР плода в условиях перинатального центра наибольший
удельный вес (50,3%) имеют аномалии желудочно-кишечного тракта и
брюшной стенки. Данные ВПР достоверно чаще возникают у женщин
раннего и среднего репродуктивного периода, имеющих отягощенную
наследственность, хроническую инфекционную патологию, осложненный
акушерско-гинекологический анамнез.
2. У всех женщин с ВПР ЖКТ и брюшной стенки плода беременность
протекает с осложнениями, а у каждой второй имеется осложненное течение
родов. Наиболее частыми осложнениями беременности являются:
угрожающее
прерывание
беременности
на
различных
сроках;
внутриутробное
инфицирование
плода;
многоводие;
хроническая
плацентарная недостаточность; синдром задержки роста плода;
преждевременное излитие околоплодных вод. Оптимальным методом
родоразрешения при гастрошизисе и омфалоцеле больших размеров
является кесарево сечение, а при диафрагмальной грыже и атрезиях
кишечника – роды через естественные родовые пути.
3. Новорожденные с ВПР ЖКТ и брюшной стенки имеют более низкую массу
при рождении, высокую частоту внутриутробного инфицирования, задержки
внутриутробного развития. Сочетанные аномалии развития в 75,8%
совместимы с жизнью и не влияют на исход лечения. Хромосомные
аномалии наиболее характерны при атрезии двенадцатиперстной кишки.
4. Ранняя диагностика ВПР ЖКТ и брюшной стенки плода и проведение
полного комплекса профилактических и лечебных мероприятий во время
беременности в условиях перинатального центра позволяют снизить частоту
преждевременных родов на 20,8%, в 2 раза частоту осложнений в родах и
6
послеродовом периоде, в 4 раза частоту неонатальных осложнений. Кроме
того, данная тактика позволяет уменьшить сроки пребывания
новорожденных в хирургическом стационаре в среднем на 8 дней,
достоверно увеличить выживаемость новорожденных после хирургической
коррекции врожденных аномалий.
Апробации работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции
1- го акушерского отделения патологии беременных и на заседании апробационной
комиссии ФГУ «НЦ АГ и П им. академика В.И. Кулакова» Росмедтехнологий.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую
практику
1–го
акушерского отделения патологии беременности, акушерского абсервационного
отделения ФГУ «Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии им.
В.И. Кулакова» Росмедтехнологий. Материалы диссертации доложены на III
международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009г.). По теме
диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и
методов исследования, главы, отражающей результаты, полученные в ходе
выполнения данной работы, и раздела, посвященного их обсуждению, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160
страницах компьютерного текста, содержит 21 таблицу и 32 рисунка.
Библиографический указатель включает 81 источник отечественной и 140
зарубежной литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В соответствии с поставленными в работе задачами, в 1-м акушерском
отделении патологии беременных ФГУ «НЦ АГ и П им. академика В.И. Кулакова»
Росмедтехнологий был проведен клинический анализ течения и исходов
беременности у 145 женщин.
Все обследованные беременные женщины были разделены на две группы:
1 группу (основную) составили 71 беременная, с установленными
врожденными пороками развития желудочно-кишечного тракта и стенок брюшной
полости плода (атрезии различных отделов кишечника, гастрошизис, омфалоцеле,
диафрагмальная грыжа).
Для оценки перинатальных исходов после проведенной коррекции
акушерских осложнений, основная группа беременных женщин была разделена на
две подгруппы.
7
В 1а подгруппу вошли 32 беременные, у которых ВПР плода выявлены во 2
триместре беременности и которым своевременно проводилась коррекция
акушерских осложнений.
В 1б – 39 беременных, у которых в связи с поздним обращением в лечебное
учреждение или запоздалой диагностикой ВПР плода, лечение акушерских
осложнений не проводилось.
2 группу (группа сравнения) – 74 беременных аналогичного возраста, но
без врожденных пороков развития у плода. Группа сравнения сформирована
методом случайной выборки.
Всем 145 беременным было проведено обследование, которое включало в
себя:
I.
II.
Общеклинические: сбор анамнеза, общий и акушерский осмотры
Стандартный спектр лабораторных исследований
1. Клинический анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты,
тромбоциты, СОЭ)
2. Биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, мочевина,
активность АлАТ, АсАТ), отражающий функцию печени и почек.
3. Исследование системы гемостаза включало определение
следующих параметров: ПТИ, АЧТВ, концентрации фибриногена,
Д-димера, тромбоэластограмма.
4. Гормональное обследование включало определение в сыворотке
крови во втором триместре уровня ХГ, АФП, эстриола, и
тиреоидных гормонов.
III.
IV.
5. Инфекционный
статус
оценивали
путем
исследования
эпителиальных клеток цервикального канала на наличие Clamidia
trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma hominis, ДНК ВПГ
II типа, ЦМВ методом ПЦР. Комплексное микробиологическое
исследование включало оценку микробиоценоза влагалища по
данным микроскопии мазка, окрашенного по Граму, изучение
микрофлоры
цервикального
канала
в
аэробных,
микроаэрофильных и анаэробных условиях.
Функциональные методы исследования (динамическая пренатальная
ультразвуковая диагностика, допплерометрия кровотоков в сосудах
плода, плаценты и пуповины, кардиотокография).
Специальные методы исследования:
определение антигенов системы HLA II класса у супружеских пар
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
8
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с
соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических
исследований на персональном компьютере с использованием статистических
программ. Все полученные количественные анамнестические, клинические,
лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной
статистики. Для сравнения числовых данных (после проверки количественных
данных на нормальное распределение) использовали метод дисперсионного
анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стъюдента для 2-х
независимых выборок.
Для сравнения непараметрических данных применяли
методы Круаскала-Уоллиса (для нескольких групп), попарное сравнение
с
помощью критерии Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей.
Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся
с
помощью критериев Фридмена и Вилкоксона. Для нахождения различий между
качественными показателями использовали метод χ2 с поправкой Йетса на
непрерывность, для вычисления, которого прибегали к построению «сетки 2х2» и
«3х2», а также точный критерий Фишера для небольших выборок. Относительный
риск (ОР) заболеваемости вычисляли по методу Woolf. Статистическую
достоверность отличия ОР от 1 (р) определяли по точному двустороннему
критерию Фишера для четырехполосных таблиц с поправкой на количество
выявленных аллелей/генотипов (рс).
Результаты исследования и их обсуждение
Впервые в России с 2003 года на базе ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И.
Кулакова» Росмедтехнологий начала действовать программа по оказанию
хирургической помощи новорожденным с врожденными аномалиями развития в
условиях перинатального центра по месту рождения.
По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ
частота ВПР в России в 2006 году составила 305,1 на 10000 новорожденных, что
свидетельствует об отсутствии тенденции к снижению частоты ВПР плода.
В ходе анализа динамики годовых показателей частоты ВПР в НЦ АГиП за
период с сентября 2003 по декабрь 2006 г.г. отмечен значительный рост частоты
врожденных пороков развития в период с 2003 по 2005 г.г. Данный факт связан с
внедрением «Программы оказания хирургической помощи новорожденным в
условиях перинатального центра» и активным привлечением пациенток с этой
патологией. Частота ВПР плода в 2005 и в 2006 г.г. была приблизительно
одинаковой и составила 1,9% (58 на 3000 рожденных живыми).
Значительный интерес представляло изучение структуры ВПР, поскольку
она определяет контингент пациентов отделения хирургии новорожденных и
специфику работы хирургов-неонатологов (табл.1).
9
Таблица 1.
Структура пороков развития плода.
Виды аномалий
Абсолютное количество
n=161
%
Пороки развития ЖКТ и стенок
брюшной полости
81
50,3
Аномалии развития почек и
45
28
Кисты яичника
9
5,6
Пороки развития легких
8
4,97
Крестцово-копчиковая
6
3,73
Киста средостения
1
0,62
Киста поджелудочной железы
1
0,62
мочевыделительной системы
тератома
Представленные данные свидетельствуют о том, что в структуре ВПР плода
наибольший удельный вес занимают врожденные аномалии желудочно-кишечного
тракта и стенок брюшной полости 50,3%(81), что определило направление данной
работы.
Следует отметить, что среди всех пороков ЖКТ преобладали атрезии
различных отделов пищеварительного тракта 50,8%.
атрезия ануса;
9,2%
атрезия толстого кка; 3,1%
атрезия тонкого кка; 13,8%
атрезия 12п.к.;
15,4%
диафрагмальная
грыжа; 10%
гастрошизис; 27,7%
омфалоцеле; 21,5%
атрезия пищев ода;
9,2%
Рис. 1 Структура пороков развития ЖКТ.
В соответствии с поставленной целью, было проведено изучение
особенностей течения беременности и исходы родов у 145 женщин: у 71 пациентки
с диагностированными во время беременности аномалиями желудочно-кишечного
тракта и брюшной стенки плода (1 группа - основная) и у 74 - без врожденных
аномалий развития у плода (2 группа – группа сравнения).
Средний возраст беременных в 1 и 2 группах достоверно не отличался и
составил 25,9  5,6 лет и 26,2 ± 4,5 лет соответственно.
10
При наличии у плода гастрошизиса преобладающее число женщин было в
возрасте от 18 до 24 лет (73,7%), из них 26,3% женщин были юными
первородящими. Средний возраст беременных при наличии у плода атрезии
кишечника оказался несколько большим (29,8 ± 5,3 лет) по сравнению с другими
пороками ЖКТ(рис.2).
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
29,8
26,2
25,6
26,2
23,1
гастрошизис
омфалоцеле
атрезия к-ка диафрагмальная
грыжа
группа
сравнения
Рис.2 Средний возраст женщин при ВПР ЖКТ.
В связи с этим, одним из факторов риска ВПР можно считать средний, а при
гастрошизисе - юный репродуктивный возраст.
В результате изучения анамнестических данных у женщин основной и
сравнительной групп была выявлена отягощенная семейная наследственность: по
онкологическим заболеваниям (18,3% и 2,7%, соответственно); сердечнососудистым (16,9% и 8,1%, соответственно) и эндокринным заболеваниям (9,9% и
8,1%, соответственно). Полученные результаты позволяют предположить, что
отягощенная наследственность может быть предрасполагающим фактором риска
развития ВПР у плода.
Анализ экстрагенитальной патологии у женщин изучаемых групп показал,
что соматический анамнез был отягощен у 73,2% беременных 1 группы (53 чел.),
что достоверно выше (р<0,05), чем у женщин группы сравнения (31 пациентка –
43,2%). Беременные 1 группы (основная) достоверно чаще имели патологию
желудочно-кишечного тракта (35,2% и 5,4%) и мочевыделительной системы (31%
и 16,2%), а у каждой второй - имелись хронические воспалительные заболевания
(53,5% и 13,5%).
В структуре гинекологической заболеваемости в группе беременных с ВПР
плода основное место занимали перенесенные генитальные инфекции (ИППП),
хронические воспалительные заболевания матки и придатков, нарушение
менструальной функции и бесплодие в анамнезе (рис.3).
11
45%
40%
44%
35%
30%
23,9%
25%
18,3%
20%
15%
11,3%
14%
10,8%
10%
2,7%
5%
0%
0%
ИППП
Хроническое Бесплодие в анамнезе
Дисфункция яичников
воспаление матки и
придатков
основная группа
группа сравнения
Рис.3 Частота гинекологических заболеваний у обследованных женщин.
Частота встречаемости хронических воспалительных процессов гениталий
(хронический эндометрит, сальпингоофорит) у беременных основной группы была
в 2 раза выше (23,9% и 10,8% (р<0,05)), инфекции передающиеся половым путем
(ИППП) - в 3 раза чаще (43,7% и 13,5% соответственно).
Нарушения менструальной функции были характерны только для
беременных с ВПР плода и встречались в 18,3% (13) случаев (р<0,01). Бесплодие в
анамнезе достоверно чаще (р<0,05) наблюдалось у женщин основной группы
(7,4% и 2,7%), как и частота искусственных (31% и 10,8% р<0,01) и
самопроизвольных абортов (16,9% и 2,7% соответственно).
Таким образом, анализ особенностей анамнеза, экстрагенитальной и
гинекологической патологии обследованных беременных с ВПР плода позволяет
предположить, что наличие соматической и генитальной патологии, снижение
индекса репродуктивного здоровья являются неблагоприятным фоном или
факторами риска возникновения ВПР у плода.
С целью оптимизации тактики ведения беременности у женщин с ВПР
плода нами был проведен анализ особенностей течения беременности и родов у
женщин изучаемых групп.
В результате проведенного исследования установлено, что беременность при
наличии у плода ВПР у всех женщин протекала с различными осложнениями
(100% и 45,9%) (р<0,01) (табл.2).
12
Таблица 2
Осложнения беременности
Осложнения беременности
Основная группа
Группа сравнения
n = 71 (%)
n = 74 (%)
29 (48%)
10 (13,5%)
Угрожающий выкидыш
41 (57,7%)*
12 (16,2%)
Угрожающие
13 (18,3%)*
1(1,35%)
Маловодие
10 (14,1%)
0
Многоводие
35 (49,3%)*
0
Плацентарная недостаточность
20 (28,2%)*
2 (2,7%)
СЗРП
15(22,06%)*
6 (8,1%)
Хроническая гипоксия плода
18 (25,4%)*
0
Ранний токсикоз
преждевременные
роды
Примечание: * достоверное различие показателей по отношению к контрольной группе (p<0,05).
Примечание: * достоверное различие показателей по отношению к группе сравнения
(p<0,05).
У женщин основной группы на протяжении всей беременности достоверно
чаще была угроза прерывания: в 1 и во 2 триместрах - у каждой второй (57,7% и
16,2%, соответственно, р<0,05), а в 3 - у каждой пятой (18,3% и 1,4%) что в 3 и в
13 раз чаще, чем у пациенток группы сравнения.
Течение данной беременности осложнилось многоводием в 49,3% (35чел.)
случаев и имело место только у женщин основной группы (р<0,01). Следует
отметить, что при наличии у плода атрезии кишечника выраженное многоводие
зарегистрировано в 88% (22 чел.) случаев, что обусловлено нарушением
продвижения амниотической жидкости через пищеварительный тракт.
Маловодие отмечено у 14,1% (10 чел.) женщин основной группы и не
наблюдалось у пациенток группы сравнения. Наиболее часто маловодие
развивалось у беременных с гастрошизисом и амфалоцеле у плода.
У пациенток основной группы в 13 раз чаще (35,2% и 2,7%) наблюдалось
развитие плацентарной недостаточности, которая встречалась у каждой 3-й
женщины. Плацентарная недостаточность часто развивалась уже во 2 триместре
беременности – начиная с 24-25 недель. Наиболее часто и в более ранние сроки
отмечено развитие плацентарной недостаточности при диафрагмальной грыже у
плода (64,3%).
Развитие плацентарной недостаточности у большинства беременных (68%)
сопровождалось сочетанием СЗРП и хронической гипоксии плода. Только у 8
(32%) пациенток (все с гастрошизисом у плода) плацентарная недостаточность
проявлялась в виде изолированного СЗРП. Частота СЗРП при гастрошизисе у плода
составила 42,1%.
13
Кроме того, следует отметить достоверно (р<0,01) более высокую частоту острых
или обострения хронических заболеваний
(бронхиты, тозиллиты, циститы,
пиелонефриты) у женщин основной группы (45,1% и 40,8%).
На рис. 4 представлены осложнения беременности в зависимости от вида
врожденных аномалий развития плода.
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Многовод ие
Угроза
прерывания
Плацент арная
нед ост ат очност ь
Хроническая
гипоксия
Гастрошизис
Омфалоцеле
Атрезия кишечника
Диафрагмальная грыжа
Рис. 4 Осложнения беременности в зависимости от вида ВПР.
Полученные в результате исследования данные об особенностях течения
беременности у женщин с ВПР плода свидетельствуют о том, что наличие
длительной угрозы прерывания беременности, развитие плацентарной
недостаточности, патологии количества околоплодных вод можно рассматривать
как клинические маркеры ВПР у плода. Высокая частота воспалительных
осложнений у этих пациенток позволяет предположить их роль в генезе ВПР
плода. Таким образом, можно предположить, что на формирование ВПР плода
оказывают влияние различные факторы - наследственные, средовые,
инфекционные, а наличие ВПР плода определяет особенности течения
беременности.
Значительный интерес представляет анализ сочетанных аномалий при
наличии ВПР желудочно-кишечного тракта и стенок брюшной полости. Важным
аспектом в этой связи является прогнозирование исхода беременности и
определение жизнеспособности плода. Наличие сочетанных аномалий в нашем
исследовании встречалось в 46,5% случаев. Чаще всего выявлялись врожденные
пороки сердца (19,7%) и мочевыделительной системы (9,9%), реже – аномалии
развития ЦНС, легких и костно-мышечной системы.
Обращала на себя внимание высокая частота сопутствующих пороков
развития при диафрагмальной грыже 64,3% и омфалоцеле 61,5%. При атрезии
14
кишечника сопутствующие аномалии выявлены в 48% случаев. Реже всего
сопутствующие аномалии развития встречались при гастрошизисе у плода (21,1%).
В результате проведенного исследования установлено, что частота
сочетанных аномалий при омфалоцеле у плода возрастала в зависимости от
размеров и содержимого эмбриональной грыжи: при размерах омфалоцеле более 6
см и содержащие печень плода сочетанные пороки развития достигали 75%.
70%
60%
50%
40%
64,3%
61,5%
30%
48,0%
20%
10%
21,1%
0%
Гастрошизис
Омфалоцеле
Атрезия
кишечника
Диафрагмальная
грыжа
Рис. 5 Частота сочетанных аномалий при ВПР ЖКТ
Сочетание с хромосомной патологией отмечено у 7% пациенток. Во всех
случаях была диагностирована трисомия 21 хромосомы, а пороком развития при
этом являлась только атрезия двенадцатиперстной кишки. Данное сочетание
наблюдалось у каждой пятой пациентки. При этом кроме синдрома Дауна, во всех
случаях были также диагностированы врожденные пороки сердца у плода.
Таким образом, на этапе пренатальной диагностики при подозрении на ВПР
крайне важным является проведение полного комплексного обследования с
привлечением специалистов ультразвуковой диагностики, генетиков. Учитывая
высокий риск хромосомных аномалий при выявлении сочетанных пороков
развития и атрезии двенадцатиперстной кишки необходимо проведение
инвазивной пренатальной диагностики.
Определение характера основного порока, возможного его сочетания с
другими аномалиями развития позволяет прогнозировать эффективность
хирургического
лечения
новорожденного,
избежать
необоснованных
экономических затрат на выхаживание нежизнеспособных детей.
Во всех случаях при выявлении ВПР ЖКТ и стенок брюшной полости плода
вопрос о возможности пролонгирования беременности, тактике ее ведения, сроков
и методов родоразрешения решался консилиумом специалистов Центра. При этом
учитывались данные анамнеза, возраст родителей, экстрагенитальная и
гинекологическая патология, характер и особенности ВПР, возможные сочетания с
15
другими аномалиями развития, а также данные пренатальной диагностики.
Своевременно принятое решение о возможности пролонгирования беременности,
позволило выбрать оптимальную тактику ведения гестационного периода у таких
женщин.
Из 71 пациентки с ВПР ЖКТ и брюшной стенки у плода только у 32 (45,1%),
после верификации ВПР специалистами ультразвуковой диагностики, было
проведено полное клинико-лабораторное обследование, включая инфекционный и
гормональный скрининги, иммуногенетические и функциональные методы
исследования. Кроме того, этим пациенткам в условиях отделения патологии
беременных «ФГУ НЦ АГ и П» проводилась комплексная терапия направленная на
пролонгирование
беременности,
недостаточности.
По
показаниям
профилактику
проводилась
и
лечение
плацентарной
антибактериальная
терапия,
коррекция
системы
гемостаза,
профилактика
дистресс
синдрома
у
новорожденного. В 54,9% (39) случаев обследование и лечение акушерских
осложнений не было проведено в полном объеме в связи с поздним обращением в
Центр.
При анализе исходов беременности для матери и плода у наблюдаемых
пациенток установлено, что у женщин группы сравнения все беременности (100%)
закончились своевременными родами, в то время как в основной группе - только у
54 (76,1%), а у 17 (23,9%) – роды были преждевременными (р<0,001).
Установлено, что у пациенток 1а подгруппы, при проведении полного
клинико-лабораторного обследования, динамического наблюдения во время
беременности и комплекса профилактических и необходимых лечебных
мероприятий, удалось уменьшить частоту преждевременных родов более чем в два
раза, по сравнению с пациентками 1б подгруппы (12,5% и 33,3% соответственно
(р<0,05). Кроме того, было отмечено, что у этих женщин в два раза реже
встречались и осложнения родов и послеродового периода.
Было выявлено, что чаще всего преждевременные роды развивались у
женщин с атрезией кишечника
плода (36%). При гастрошизисе плода
преждевременные роды отмечены у каждой четвертой пациентки (26,3%). Реже
преждевременные роды происходили при наличии у плода диафрагмальной
грыжи(14,3%) и омфалоцеле (7,7%).
У пациенток первой группы, по сравнению с женщинами 2 группы, в 5 раз
чаще встречались различные осложнения родов (45,1% и 8,1%).
Наиболее частым осложнением было преждевременное излитие
околоплодных вод, которое встречалось у каждой четвертой женщины (28,2%).
Следует отметить, что при проведении профилактики и коррекции осложнений
беременности частота преждевременного излития вод была снижена в 2 раза (1а 16
18,8% и 1б – 35,9%0). Частота преждевременного излития околоплодных вод также
зависела и от вида порока: при атрезии кишечника – 56%;. при диафрагмальной
грыже – 21,4%; при гастрошизисе – 10,5%; при омфалоцеле – 7,7%.
Острая внутриутробная гипоксия плода встречалась только у рожениц 1
(основной) группы (11,3% и 0%),, причем в 2,5 раза чаще у пациентов 1б
подгруппы (6,3% и 15,4%, соответственно).
Из других особенностей родов необходимо отметить высокую частоту
абсолютной короткости пуповины (11,3% и 0%), которая достоверно чаще
встречалась при атрезии кишечника у плода (28%). У каждой десятой пациентки
(10%) было плотной прикрепление оболочек, которое было наиболее характерно
при обструктивных поражениях желудочно-кишечного тракта (28%).
Осложнения в послеродовом периоде, такие как эндометрит, субинволюция
матки, обострение хронического пиелонефрита, встречались в 9,9% пациенток 1
группы, что в 3 раза чаще, чем у родильниц группы сравнения (2,7%)..
60%
53,8%*
50%
45,10%
40%
30%
35,9%*
33,3%*
28,2%
23,90%
20%
0%
9,9%
8,1%
10%
0%
Преждевременные
роды
основная группа
9,9%*
0%
Осложнения родов
1а подгруппа
3%
Преждевременное
Осложнения после
излитие околоплодных
родов
вод
1б подгруппа
группа сравнения
Рис. 6 Особенности течения родов
Выбор тактики родоразрешения определялся видом порока плода, наличием
сочетанных аномалий, сроком беременности, состоянием плода, а также
показаниями со стороны матери. При наличии гастрошизиса у плода наиболее
рациональным следует считать родоразрешение путем операции кесарева сечения в
интересах ребенка, так как при родах через естественные родовые пути крайне
высока вероятность травматизации и инфицирования внутренних органов
новорожденного, что значительно ухудшает прогноз хирургического лечения
порока. При наличии у плода эмбриональной грыжи больших размеров
содержащей, помимо петель кишечника, печень и желудок, целесообразным в
интересах плода также является кесарево сечение. Однако, при наличии у плода
омфалоцеле, нередко встречаются и сочетанные аномалии развития, что ухудшает
прогноз жизни и здоровья ребенка. Данное обстоятельство следует учитывать при
выборе метода родоразрешения.
17
При диафрагмальной грыже у плода способ родоразрешения не увеличивает
тяжесть состояния новорожденного и определятся акушерскими показаниями.
Проведенный нами анализ перинатальных исходов показал, что средняя масса тела
новорожденных основной группы составила 2818,0 ± 594,4 г, что достоверно
меньше (р<0,001), чем в группе сравнения – 3260,0 ± 601,2 г. Средняя длина тела
детей основной группы была 48,2 ± 2,8 см, у новорожденных группы сравнения –
50,0 ± 3,3 см.
Средняя масса детей при наличии гастрошизиса была меньше, чем у
новорожденных с другими пороками ЖКТ и составила 2484,6 ± 595,4 г. Следует
отметить, что средняя оценка состояния по шкале Апгар новорожденных основной
группы была достоверно ниже, чем у новорожденных группы сравнения и
составила на первой минуте 6,0 ± 2,3 балла (р<0,01), на пятой минуте 7,7 ± 1,3
балла (р<0,01). Необходимо подчеркнуть, что при диафрагмальной грыже каждый
второй ребенок (57,1%) рождался с асфиксией тяжелой степени, а у остальных 50%
новорожденных в равных соотношениях наблюдались легкая асфиксия (21,4%) и
асфиксия средней тяжести (21,4%).
На современном этапе развития детской хирургии большой интерес
представляет анализ ранних неонатальных осложнений у новорожденных с ВПР,
так как они оказывают существенное влияние на течение послеоперационного
периода.
В нашем исследовании осложнения неонатального периода у новорожденных
основной группы наблюдалась в 38,2% (26) случаев. Наиболее важным явилось то
обстоятельство, что эти осложнения были выявлены только у 5 (15,6%)
новорожденных, матери которых получали комплексную терапию во время
беременности. В группе женщин, которым не проводилась соответствующая
терапия, частота сопутствующей патологии у новорожденных составила 53,8% (21)
(р < 0,01).
Нами были проанализированы исходы хирургического лечения
новорожденных с ВПР. Выживаемость детей с гастрошизисом составила
88,2%(15). Летальность при данном виде врожденной аномалии составила 11,8%
(2) и была обусловлена сочетанием гастрошизиса с артрогрипозом в одном случае
и некрозом большей части ущемленного кишечника в другом случае. При
омфалоцеле после оперативного лечения выжили 83,3% (10) новорожденных.
Летальность составила 16,7% (2) из-за наличия тяжелых сочетанных аномалий
развития. Выживаемость новорожденных после оперативного лечения по поводу
атрезии кишечника была 91,7% (22). Летальность при этом пороке развития
составила 8,3% (2). Один ребенок погиб на 18 сутки, после операции по поводу
множественной атрезии тонкого и толстого кишечника, в связи с развившимся
18
синдромом
короткой
кишки.
У
второго
новорожденного
выявлена
генерализованная внутриутробная инфекция. Выживаемость детей после операции
по поводу диафрагмальной грыжи в нашем исследовании составила 87,5% (7).
Благодаря
своевременной
диагностике,
проведению
комплексной
профилактической и лечебной терапии во время беременности, выбору
оптимального метода родоразрешения и оказанию высококвалифицированной
помощи в условиях акушерского стационара удалось увеличить выживаемость
новорожденных после хирургической коррекции пороков развития и сохранить
жизнь и здоровье 80,1% (55) детей.
Кроме того, значительный интерес представляет тот факт, что средняя
продолжительность пребывания в хирургическом стационаре детей, матери
которых не получали терапии во время беременности составила 31,0 ± 16,1 дней,
что достоверно больше, чем у детей, матери которых получали лечение, где сроки
пребывания в стационаре не превышали 23,0 ± 12,3 дней.
В последнее время в мире проводится поиск генов-маркеров врожденных
пороков развития. Изначально предполагается, что эти маркеры не будут строго
специфичны для того или иного порока, а будут в целом отражать риск развития
репродуктивной патологии, в том числе ВПР [Глушков А.Н. и соавт., 2004]. В
научной литературе встречаются лишь единичные публикации подобного
характера.
Известно, что иммунная система играет огромную роль в защите плода от
различных неблагоприятных воздействий, в связи с этим иммунная слабость на
границе мать-плод может привести к реализации врожденного порока развития
[Симонова Т.А., 2007]. С позиции генетического контроля развития
иммунопатологии, наибольший интерес представляют гены главного комплекса
гистосовместимости II класса.
Результаты исследований позволили оценить диагностическую значимость
выявления HLA-аллелей DRB1 – 04, DQA1 – 0101, так как именно для данных аллей
определен доверительный интервал р<0,05. В результате проведенного анализа
установлено, что у беременных женщин основной группы аллель DRB1 – 04
встречался в 4 раза чаще (36,4%), чем у беременных контрольной группы (9,1%).
Для оценки силы ассоциации между аллелем и патологическим состоянием произведены
расчеты критерия относительного риска (RR). Величина относительного риска
для аллеля DRB1 –*04 составила 4,0, т.е. в случае присутствия данного HLAаллеля в генотипе риск развития врожденных аномалий развития желудочнокишечного тракта возрастает в 4 раза. Показатель относительного риска для
аллеля DQA1 * 0101 составил 2,0.
19
Согласно полученным результатам наличие в генотипе аллелей DRB1*16
(ОР=2,5), DQA1* 0201 (ОР=1,8), DQB1* 0501 (ОР=2,5), DQB1* 0302 (ОР=2,0),
DQB1*0601 (ОР=1,33) свидетельствует о высоком риске развития врожденных
аномалий, однако различия не достигали статистической достоверности.
Следует отметить, что аллель DRB1 -17 выявлен только у одной беременной
(4,5%) основной группы, и достоверно чаще (р<0,05) встречался у женщин
контрольной группы (31,8%). Кроме того, для этого аллеля выявлена
отрицательная ассоциация (ОР=0,10), что может свидетельствовать о повышенной
резистентности данной детерминанты в развитии аномалий.
Проведенное нами исследование позволяет сделать заключение, что
своевременная диагностика, принятие решения о пролонгировании беременности
при наличии аномалий развития плода, выбор рациональной тактики ведения
беременности и родов позволяет уменьшить число осложнений беременности и
родов, повысить эффективность хирургического лечения новорожденных,
сократить время пребывания детей в хирургическом стационаре, уменьшить
экономические затраты на выхаживании данной категории пациентов и снизить
раннюю неонатальную, постнатальную смертность и инвалидизацию детей в
условиях оказания ранней хирургической помощи в перинатальном центре.
ВЫВОДЫ
1. Женщины с ВПР ЖКТ и стенок брюшной полости плода имеют
отягощенную наследственность по онкологическим заболеваниям 16,9%,
хроническую воспалительную патологию 53,5%, отягощенный акушерскогинекологический анамнез 66,2%.
2. Беременность у женщин с ВПР плода имеет осложненное течение в 100%
случаев. Наиболее часто встречающимися осложнениями являются: угроза
прерывания беременности на различных сроках (31%), воспалительные
осложнения (45,1%), многоводие (49,3%), плацентарная недостаточность
(28,2%), синдром задержки развития плода (22,06%).
3. Роды имеют осложненное течение в 45,1% случаев. Чаще всего встречается
преждевременное излитие околоплодных вод (28,2%), острая гипоксия плода
(11,3%), при наличии ВПР требуется тщательный мониторинг течения
беременности и родов.
4. Для атрезии различных отделов кишечника характерным является
многоводие (88%), что обусловливает высокую частоту преждевременных
родов (36%). Для атрезии двенадцатиперстной кишки характерна высокая
частота хромосомных аномалий (20%),что доказывает необходимость
проведения инвазивной пренатальной диагностики.
20
5. Для гастрошизиса отличительной особенностью является юный возраст
матерей (26,3%), синдром задержки развития плода (42,1%). Оптимальным
методом родоразрешения при данной аномалии развития является кесарево
сечение.
6. Прогноз
жизнеспособности
ребенка
при
омфалоцеле
определяется
размерами грыжевого мешка. При омфалоцеле больше 6 см доля сочетанных
аномалий составляет 75 %, что ухудшает прогноз хирургического лечения.
При больших размерах омфалоцеле оптимальным методом родоразрешения
является кесарево сечение.
7. Максимально ранняя постановка диагноза, проведение полного комплекса
диагностических, профилактических и лечебных мероприятий в условиях
перинатального центра позволяет снизить частоту преждевременных родов
на 20,8%, в два раза уменьшить частоту осложнений в родах и послеродовом
периоде, в 4 раза снизить частоту неонатальных осложнений, уменьшить
сроки пребывания новорожденных в хирургическом стационаре в среднем на
8 дней, увеличить выживаемость новорожденных после хирургической
коррекции врожденных аномалий развития, снизить перинатальную
смертность.
Практические рекомендации.
1. Отбор беременных с ВПР плода с целью последующей хирургической
коррекции врожденных аномалий проводится консилиумом специалистов
в составе акушера-гинеколога, врача ультразвуковой диагностики,
генетика и хирурга неонатолога. Задачей консилиума является
определение контингента пациентов, хирургическое лечение которых в
условиях перинатального центра было бы наиболее эффективным.
Консилиумом принимается решение о целесообразности и возможности
пролонгирования беременности, при этом учитываются:
 данные анамнеза, возраст родителей
 экстрагенитальные и гинекологические заболевания, паритет,
акушерский анамнез.
 характер и особенности ВПР.
 срок беременности, при котором поставлен диагноз. Так при
поздней диагностике порока, даже в случае неблагоприятного
прогноза при наличии тех или иных аномалий развития,
показано родоразрешение при доношенной беременности.
 возможные множественные пороки развития
 данные пренатальной диагностики.
 динамическое наблюдение за развитием плода по данным УЗИ
21
 результаты дополнительных методов исследования: МРТ,
допплерометрии, КТГ.
 осложнения и особенности течения беременности.
 желание супружеской пары.
2. На основании проведенных исследований и накопленного опыта
работы нами были сформулированы критерии возможного
пролонгирования беременности при наличии ВПР плода.
 изолированный порок, хирургическая коррекция которого является
эффективной и безопасной сразу после рождения.
 отсутствие сочетанных пороков, ухудшающих прогноз жизни
новорожденного, несовместимых с жизнью и приводящих к
инвалидизации ребенка.
 нормальный кариотип плода.
 удовлетворительное состояние плода в динамике по данным
функциональных методов исследования.
 отсутствие серьезных осложнений беременности, ухудшающих
прогноз ребенка и женщины.
 обязательное
динамическое
наблюдение
в
условиях
перинатального центра с проведением полного комплекса
диагностических мероприятий; профилактические и лечебные
мероприятия на протяжении беременности.
3. Разработан алгоритм ведения беременности и родов при ВПР плода
 диагностика ВПР
 консилиум специалистов в составе врача ультразвуковой
диагностики, акушера-гинеколога, генетика, хирурга-неонатолога,
принятие решения о пролонгировании беременности
 клинико-лабораторное динамическое поэтапное обследование в
условиях перинатального центра
 при диагностике атрезии 12 перстной кишки, омфалоцеле показана
обязательная пренатальная диагностика
 своевременная гоститализация в стационар при возникновении
осложнений
 проведение
терапии,
направленной
на
сохранение
и
пролонгирование беременности, профилактику и лечение
плацентарной недостаточности, коррекцию нарушений системы
гемостаза, по показаниям – антибактериальная терапия
22
 при угрозе преждевременных родов, при диафрагмальной грыже,
выраженном многоводии - профилактика РДС плода: бетаметазон
4 мг в/м 3 раза в день в течение 2-х дней в сроках от 28 до 37
недель беременности
 Родоразрешение при доношенной беременности в присутствии
хирурга-неонатолога.
 показанием для родоразрешения путем операции кесарева сечения
кроме акушерской ситуации являются: гастрошизис, омфалоцеле
больших размеров, содержащее помимо кишечника печень и
другие органы.
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АФП
Альфафетопотеин
ВПГ
Вирус простого герпеса
ВПР
Врожденные пороки развития плода
ДГ
Диафрагмальная грыжа
ЖКТ
Желудочно-кишечный тракт
ИППП
Инфекции передаваемые половым путем
HLA
ОР
Human Leucocytes Antigens (лейкоцитарные антигены
человека)
Сывороточный ассоциированный с беременностью протеин
–А
Относительный риск
ОПДК
Обструктивные поражения двенадцатиперстной кишки
СЗРП
Синдром задержки развития плода
PAPP-A
23
Список работ опубликованных по теме диссертации
1. Анализ течения беременности и родов при пороках развития плода / В.И.
Кулаков, Л.Е. Мурашко, В.Н. Демидов, Н.И. Клименченко, И.А. Ушакова //
Мать и дитя: Материалы VII Российского форума – Москва, 2005. – С. 122.
2. Рациональная тактика родоразрешения при пороках развития плода / В.И.
Кулаков, Л.Е. Мурашко, Ю.И. Кучеров, Н.В. Орджоникидзе, Н.И.
Клименченко, И.А. Ушакова // Мать и дитя: Материалы VIII Российского
форума – Москва, 2006. – С. 136.
3. Особенности течения беременности и родов при пороках развития плода /
В.И. Кулаков, Л.Е Мурашко, Ю.И. Кучеров, Н.И. Клименченко, В.Н.
Демидов, И.А. Ушакова // Проблемы беременности – 2006. - №11. – С. 34 –
40.
4. Ушакова, И.А. Пороки развития плода: Руководство по амбулаторнополиклинической помощи / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е.
Радзинского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 1056 с. – Библиогр.: С. 246 -251.
5. Течение беременности и родов при врожденных пороках ЖКТ у плода /
В.И. Кулаков, И.А. Ушакова, Л.Е. Мурашко, Н.И. Клименченко //
Акушерство и гинекология – 2007 - №6 – С. 21 – 25.
24