Основные аспекты программной терапии

ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОГРАММНОЙ
ТЕРАПИИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА
Пивник А.В., Строяковский Д.Л., Сотников В.М., Моисеева Т.Н., Чернова Н.Г.
Российский гематологический научный центр Москва, Россия
На сегодняшний день существует следующие подгруппы терапии классического
лимфогранулематоза (нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное
истощение):
Ранние стадии лимфогранулематоза: CS I-II а) "Благоприятная группа": без факторов риска
в) "Неблагоприятная группа": с факторами риска Продвинутые стадии лимфогранулематоза: CS
III-IV Общая и безрецидивная длительная выживаемость в "благоприятной" группе близка к
100%. Комбинированная химио- и лучевая терапия, рассматриваются как стандарт в
"неблагоприятной" группе ранних стадий лимфогранулематоза, что определяет основные
подходы к терапии. Общая и безрецидивная длительная выживаемость в данной группе около
90%. На основании проведенных исследований эффективности химиотерапии и лучевой терапии
можно сделать следующие выводы:
1. даже пациенты из благоприятной группы нуждаются в химиотерапии, для того чтобы
предотвратить рецидив лимфогранулематоза,
2. применение химиотерапии, в "благоприятной" группе не дает преимуществ в общей
выживаемости в сравнении с изолированной лучевой терапии. Применение химиотерапии на
постлучевой рецидив заболевания позволяет вылечить подавляющее большинство больных,
3. наиболее эффективной и одновременно малотоксичной терапией является программа
ABVD (2 курса) в сочетании с субрадикальной лучевой терапией до 30 Gy.
4. пациенты из "неблагоприятной" группы нуждаются в увеличении количества курсов
полихимиотерапии (4-6 курсов ABVD) в сочетании с субрадикальной лучевой терапией до 30 Gy
(bulky4pGy).
Недостаточная эффективность терапии продвинутых стадий лимфогранулематоза остается
основной проблемой в лечении данного заболевания.
В настоящее время полихимиотерапия, основанная на антрациклинах является стандартной
при лечении продвинутых стадий лимфогранулематоза, при этом нет значительных отличий в
результатах лечения между только ABVD, M(C)OPP/ABVD и MOPP/ABV-гибрид. На данных
программах терапии сегодня имеется большое количество первично-резистентного течения
болезни (10-20%) и рецидивов (20-30%). Новыми направлениями в лечении являются поиск
более эффективных схем полихимиотерапии, интенсификация терапии, выработка
прогностических критериев.
На основании проведенных исследований выявлено: результаты лечения могут быть
улучшены модифицированием и интенсификацией полихимиотерапии. Возможная роль
прогностических факторов состоит в определении группы плохого прогноза, для ранней
консолидирующей высокодозной полихимиотерапии, и в определении группы хорошего прогноза
для уменьшения терапии. Международный прогностический индекс (International Prognostic
Factors Project), в него входят 7 равноценных факторов - это Альбумин < 4g/l, Гемоглобин < 105
g/1. Мужской пол, Стадия IV, Возраст > 45 лет, Лейкоцитоз > 16 тыс., Лимфоцитопения < 0,6 тыс.
или < 8%. Простое суммирование данных признаков говорит об ухудшении прогноза пациента на
стандартной комбинированной терапии и может быть использован для определения групп
высокого и низкого риска. Более эффективная терапия (напр. ВЕАСОРР) снижает значимость
прогностического индекса. На основании проведенных исследований можно сделать следующие
выводы:
1. антрациклин-содержащие схемы полихимиотерапии являются оптимальными,
2. умеренная интенсификация терапии в дозе и во времени улучшает эффективность
лечения,
3. группа больных крайне высокого риска пока не может быть выделена, если изначально
проводить умеренно интенсивную терапию (напр. ВЕАСОРР),
4. роль и дозировки лучевой терапии полностью не определены,
5. проблемы ранней и отсроченной токсичности лечения являются основными при
увеличении эффективности терапии, что заставляет искать пути для уменьшения количества
осложнений,
6.
целесообразность
консолидации
первой полной
или
частичной
ремиссии
лимфогранулематоза высокодозной химиотерапией с трансплантацией аутоСКК или
среднедозной терапией второй линии у пациентов из группы плохого прогноза в настоящее
время подтверждена многоцентровыми рандомизированными исследованиями.
В ГНЦ РАМН отделении Гематологии и Интенсивной Терапии проводилось исследование
эффективности программы MOPP-ABVD. В группе больных с ИВ, III, IV стадиями заболевания
четырехлетняя безрецидивная выживаемость составила 79%, что не отличается от общемировых результатов.
Учитывая мировые данные и собственный опыт лечения лимфогранулематоза, разработан
новый протокол лечения, который включает 4 варианта терапии в зависимости от исходной
стадии и факторов неблагоприятного прогноза.
1. Ранние стадии - благоприятная группа:
2 ABVD + субрадикальная лучевая терапия в дозах 30 Gy
2. Ранние стадии - неблагоприятная группа:
4-6 ABVD + субрадикальная лучевая терапия в дозах 30 Gy (bulky 40 Gy)
3. Продвинутые стадии (прогностический индекс 0-3)
6-8 ABVD + лучевая терапия на вовлеченные зоны в дозах 30 Gy (bulky 40 Gy) и и, 4.
Продвинутые стадии (прогностический индекс 4-7)
4. ВЕАСОРР (усиленный) + 4 ВЕАСОРР (станд.) + лучевая терапия на вовлеченные зоны в
дозах 30 Gy (bulky 40 Gy)
Рестадирование проводится после каждого четного курса и после достижения
максимального ответа проводится дополнительно 2 курса терапии (для 2 и 3-ей) групп, но не
более 6 для второй группы и не более 8 для третьей группы. Для больных с более чем 4-мя
неблагоприятными факторами прогноза четыре последних курса ВЕАСОРР-стандарт, с целью
редукции ранней и отстроченной токсичности, и удешевления лечения. На конечный результат
данная редукция доз препаратов повлиять не должна, так как отмечено, что наибольшее
влияние на результат лечения лимфом оказывает индукционная программа и ранняя
консолидация. Количество больных с подобным вариантом течения болезни составляет не
более 15-20% от общего числа больных с продвинутыми стадиями, и удорожание терапии в этой
группе, должно окупиться снижением затрат на проведение высокодозной терапии в случае
развития рецидива и/или раннего прогрессировании. Данную терапию можно проводить амбулаторно, при условии, немедленной госпитализации пациента в клинику для купирования
возможных осложнений в период нейтропении.
Мы надеемся, что данная программа терапии первичных больных позволит максимально
повысить процент выздоровлений во всех группах, при минимальной ранней и отсроченной
токсичности лечения.
BASIC ASPECTES OF HODGKIN'S DISEASE PROGRAMME MANAGEMENT
Pivnik A.V., Stroyakovsky D.L., Sotnikov V.M., Moiseeva T.N., Chemova N.G.
Russian Scientific Center ofHaemathology Moscow, Russia
In modern times we use the following Hodgkin's disease classification:
Early stages of the disease CS - II
1. "Favourable group" without risk factors
2. "Unfafourable group" with risk factors.
Advanced stages of the disease CS III-IV.
Total and relapse-free survival in "favourable" gorup is close to 100%. Combined chemo- and
radiotherapy are used as a standard in the "unfafour-able" group on early stages of the disease. Total
and relapse-free survival in "unfavourable" gorup is close to 90%. Basing upon the investigation of
treatment efficasy we can conclude that:
1. Even patients from "favourable" group need chemotherapy in order to prevent the disease
relapse.
2. The use of chemotherapy in "favourable" group does not give any advantages in compare with
isolated radiotherapy. The use of chemotherapy in patients with post- radiotherapy relapse gives a
possibility to cure most of the patients.
3. The most effective and low-toxic is the program ABVD (2 courses) combined with subradical
radiotherapy
4. Patients from "unfavourable" group need the increased number of chemotherapy courses (4-6
ABVD cycles), combined with subradical chemotherapy.
The most importamt problem in management of patients with Hodgkin's disease is low efficasy of
treatment of advanced stages.
Now chemotherapy based on antracyclines is the standrd for such patients. 10-20% of them are
resistant to treatment and 20-30% will have relapses. New trends in disease treatment are the search of
more effective chemotherapy programmes, intensification of treatment and determination of prognistic
criteria. International Prognostic Factors Project includes 7 factors: albumine. Hemo-globine, gendermale, stage IV, age more than 45 years, leucocyte count more than 16.000, lymphopenia <8%. The
summation of this criterias giveas us a reliable information about the forecast. More effective treatment
(for example -BEACOPP) reduses the mean of this prognostic index.
In the Center of Haemathology we investigated the efficasy of MOPP-ABVD programee in patients
with IIB, III and IV stage of the disease. Four-year relapse-free survival was 79% the same with results
from other centres.
Basing upon world and our experience we induced new treatment protocol:
1. Early stages, "favourable" group - 2 ABVD + subradical radiotherapy 30 Gy
2. Early stages, "unfavourable" group - 4-6 ABVD + subradical radiotherapy 30 Gy (bulky 40 Gy)
3. Advanced stages (prognistic index 0-3) - 6-8 ABVD + radiotherapy on involved zones 30 Gy
(bulky 40 Gy)
4. Advanced stages (prognistic index 4-7) - 4 BEACOPP (enhanced) + 4 BEACOPP (standard)
ABVD + radiotherapy on involved zones 30 Gy (bulky 40 Gy)
We perform re-staging after each second courseand after obtaining of maximal answer. All
programmes can be performed in outpatient clinic (with immediate hospital admission if complications
ofneutripenia appear).
We hope that such treatment scheme in primary patients can increase the number ffull recoveries
in minimal early and delayed toxicity.