ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва;
advertisement
Львов Д.К. ГРИПП И ДРУГИЕ НОВЫЕ И ВОЗВРАЩАЮЩИЕСЯ ИНФЕКЦИИ СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ: ГЛОБАЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва; ММА им. И.М. Сеченова, Москва. Глубокоуважаемый Президиум, глубокоуважаемое Высокое собрание ! У моего сообщения около 100 соавторов. Это учёные Института, сотрудники учреждений санитарно-эпидемиологичесого и ветеринарного надзора, орнитологи, экологи – единая команда энтузиастов, прекрасно понимающих важность и необходимость проводимых исследований. Поимённо их здесь назвать не представляется возможности. Но им всем, как и их руководителям, я бесконечно благодарен. Вирусы поражают всё живущее на Земле: архей, которым уже 3,5 млрд. лет, бактерии, водоросли, грибы, простейших, беспозвоночных, позвоночных, в том числе – людей. Уже известны более 500 вирусов, относящимся к пятидесяти родам тридцати семейств, поражающих человека, начиная с внутриутробного периода. Порядка 200 вирусов поражают желудочно-кишечный тракт, более 100 – органы дыхания, около 20 – кожу и слизистые, более 100 – ЦНС. В год только от острых вирусных инфекций в мире гибнет более 10 млн. человек. Столько же от их последствий. Среди динамично развивающихся в мире вирусологических исследований особое место занимает проблема новых и вновь возвращающихся (emerging-reemerging) инфекций. Многие считают, что они непредсказуемы и способны вызывать чрезвычайные эпидемические ситуации, борьба с которыми на этапе их возникновения трудна или невозможна. Эти ситуации возникают в мире всё чаще и становятся всё более грозными. Этот постулат остаётся неизменным на протяжении последних 10 тысяч лет с периода становления человеческого общества. За это время практически все известные болезни людей были интродуцированы из популяций домашних и диких животных. Процесс продолжается и в наше время. Только за последние годы выявлены тяжёлые с высокой смертностью вспышки в Австралии – Хендра; в Америке – хантавирусный кардиопульмонарный синдром; в Африке – оспа грызунов под названием оспы обезьян, научившейся передаваться от человека к человеку до трёх-четырёх пассажей с 10 % летальностью и выше. В Саудовской Аравии – геморрагическая лихорадка Алхурма; в Юго-Восточной Азии – парамиксовирусный энцефалит Hunax, коронавирусный тяжёлый острый респираторный синдром и высокопатогенный грипп птиц субтипа Н5N1. 1 Описаны, имеющие повсеместное распространение бока-, парэхо- и метапневмовирусные инфекции. В Советском Союзе исследования проводились при координации Центра экологии возбудителей на базе двух флагманских институтов Академии медицинских наук – НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. Исследования проводились совместно с 30-ю опорными базами и всей санэпидслужбой страны. В настоящее время, аналогичную координацию деятельности научного сообщества России успешно проводит саратовский НИПЧИ «Микроб». В СССР активно работала система мониторинга по выявлению новых возбудителей и вызываемых ими инфекций, по анализу необычных эпидемических ситуаций. Это были перманентные маневры по прогнозу и снижению последствий чрезвычайных эпидемических ситуаций природного и искусственного происхождения. Проведено зондирование территории Северной Евразии в отношении возбудителей природноочаговых инфекционных заболеваний; обследована территория свыше 15 млн км2. Изолировано свыше 90 вирусов, из которых 24 оказались новыми для науки. Выявлена этиологическая роль выделенных вирусов в патологии человека, описаны неизвестные ранее инфекции. Определена потенциальная опасность возникновения эпидситуаций в различных ландшафтных поясах (табл. 1). Сделан прогноз ареала в мире некоторых вновь открытых нами инфекций, в частности Карельской лихорадки, возбудитель которой прилетел к нам из Восточной Африки (рис. 1). Показано серьёзное значение в заболеваемости населения в зонах тундры, тайги и лиственных лесов, передаваемых комарами вирусов комплекса Калифорнийского энцефалита, до наших исследований неизвестного на территории страны (рис. 2). Летние гриппоподобные заболевания, пневмонии, а часто менингиты и менинго-энцефалиты, этиологически связаны с этой группой вирусов. Заражённость комаров и уровень заражаемости населения наивысшие в таёжном поясе и в тундре, где до 80 % населения на протяжении жизни заражается вирусом. Высокому риску заражения подвергаются нефтяники, газовщики, шахтёры и другие создатели основных богатств страны. По нашим расчётам, десятки тысяч человек ежегодно заражаются. Поскольку вирусы этого комплекса имеют тропность к лёгочной ткани и ЦНС и склонность к персистированию, последствия заражения могут быть найдены у пациентов соответствующих клиник. Есть основания думать о происхождении вирусов Калифорнийского комплекса в Восточной Сибири, откуда они распространились около 10 тыс. лет назад на восток по древнему 2 Берингийскому мосту в Америку вместе с элементами флоры и фауны и индейцами алгонкинами. На северо-востоке Сибири выделен вирус Гета, антигенно близкий вирусам Чикунгунья и Росс-Ривер, вызывающим эпидемии геморрагических лихорадок в ЮгоВосточной Азии и Австралии. Штаммы изолированы во всех ландшафтных поясах вплоть до арктической тундры на побережье Ледовитого океана (рис. 3). В Заполярье открыты уникальные, чрезвычайно активные природные очаги потенциально опасных вирусов, связанных с гнездовьями кайр (рис. 4) и паразитирующими на них клещами Ixodes uriae (рис. 5). На 1 м2 поверхности находится до 7 тыс. клещей, из которых выделяются до 100 штаммов 7 различных вирусов. Очаги расположены на приполярном шельфе бассейнов, как Атлантического, так и Тихого океанов. Это – биологическая бомба замедленного действия. Аналогичные очаги выявлены в Южном полушарии, где они связаны с тем же видом клещей и пингвинами. Таким образом, был изучен подобно радиационному, биологический фон страны и мы знаем где, какие возбудители могут вызывать обострение ситуации, а какие и где не могут. Вот почему мы были готовы для анализа причин резкого обострения заболеваемости людей на юге России в 1998-1999 гг. за счёт энцефалита Западного Нила, хотя первоначально эта инфекция была идентифицирована местными специалистами как энтеровирусная. В тот же период при загадочных обстоятельствах аналогичная вспышка возникла в Нью-Йорке и за короткий срок охватила всю Америку за счёт распространения вируса по основным миграционным руслам птиц – Атлантическому, Миссисипскому, Центральному и Тихоокеанскому (рис. 6). Родина вируса Западного Нила – Африка. Вирус не мог быть занесён на американский континент естественным путём последние 80 миллионов лет со времени разделения Пангеи в Меловом периоде Мезозойской эры. Вирус в Америку попал с заражёнными комарами в трюмах кораблей из портов Средиземного или Чёрного морей. Так неосмотрительное или криминальное поведение человека включает мощные природные механизмы, создающие крайне опасные ситуации. Подобные события происходят и в случае природного происхождения эпизоотических и эпидемических катаклизмов. На юг Европы, прежде всего в дельты крупных рек, происходит постоянная интродукция вируса Западного Нила с птицами во время сезонных миграций с мест зимовки в Африке (рис. 7). Филогенетический анализ полноразмерных геномов штаммов эпидемического вируса показал близость эпидемических штаммов из России, Румынии, Израиля и 3 Америки. Но они существенно отличаются от штаммов, изолированных у нас в этом же регионе 20–30 лет назад, когда не было эпидемии (рис. 8). Таким образом, эпидемическая ситуация, возможно, обусловлена изменением генетических свойств вирусной популяции. На основе результатов молекулярно-генетических исследований созданы совместно с саратовским НИПЧИ «Микроб», прошедшие лицензирование тест-системы для диагностики и выявления вирусной РНК в позвоночных и членистоногих переносчиках. В 5-летних исследованиях, проведённых совместно со службами санитарно-эпидемиологического и ветеринарного надзора на территории в Астраханской области и Республики Калмыкии, расшифрованы особенности циркуляции возбудителя в различных экосистемах и механизм формирования стабильных очагов с участием птиц, домашних животных, комаров и клещей. Но наиболее опасными могут быть новые пандемические вирусы гриппа А. Они возникают в результате реассортации генов вирусов гриппа человека и птиц. Сегментированный геном вирусов гриппа определяет постоянную возможность реассортации генов в клетках человека или животных, особенно свиней, при их одновременном заражении двумя различными вирусами. При определённых ситуациях такой реассортант может превратиться в пандемический вирус, молниеносно распространяясь в мире, и унося десятки миллионов жизней. Начатое 40 лет назад тремя сумасбродами – как тогда многие нас называли – Грэмом Левером (Австралия), Робертом Вебстером (США), Дмитрием Львовым (СССР) и позднее другими исследователями осмысленное изучение экологии вирусов гриппа А показало широчайшее распространение 16-ти уже известных субтипов этого вируса в популяциях диких птиц. И все они изолированы на территории России. Основной задачей наших 40-летних исследований в России было изучение популяционных взаимодействий вирусов и формирования штаммов с эпидемической потенцией. Все новые пандемические вирусы происходят от вирусов гриппа птиц. Сейчас это общеизвестно, но для этого понадобилось 40 лет напряжённых исследований. Среди диких птиц обычно циркулируют низкопатогенные штаммы, вызывающие заболевание без выраженной клинической картины. Это свидетельство взаимной адаптации птиц и вирусов в результате очень длительного их взаимодействия, возможно, на протяжении миллионов лет. Но после проникновения в популяции домашних птиц эти штаммы трансформируются в высокопатогенные, вызывающие опустошительные эпизоотии и подчас пандемии. Работа не прекращалась даже в смутные времена 90-х годов, и это принесло свои плоды. 4 За три месяца до первых сообщений о начале эпизоотии в конце 2003 г. птичьего гриппа А/H5N1 в Юго-Восточной Азии мной было доложено на Конгрессе по гриппу в Японии о выделении в России низкопатогенного вируса Н5 от диких птиц – на Алтае и на юге Приморья. Тогда был сделан наш первый прогноз о возможности их заноса с перелётными птицами в птичьи хозяйства в Юго-Восточной Азии, где они через какое-то время могли бы превратиться в высокопатогенные . Обширные пространства Северной Евразии можно сравнить с «кухней», где циркулируют различные генотипы вирусов гриппа А, а Юго-Восточную Азию – со «столовой», где происходит формирование высокопатогенных штаммов с панзоотической и пандемической потенцией. Прогноз подтвердился. Возникшая эпизоотия вызвала панику и принесла огромный экономический ущерб и смерть людей. Умирает каждый второй из заболевших. Тогда был сделан 2-ой прогноз: в случае заражения в местах зимовок диких птиц высокопатогенными штаммами становится очень высоким риск их занесения на территорию России, особенно в Сибирь и на Дальний Восток, во время весенних миграций. И этот прогноз подтвердился: в июле 2005г. на юге Западной Сибири были выявлены эпизоотии среди домашних птиц с летальностью свыше 90% и быстрым распространением. Мы выделили вирусы от домашних и диких птиц и депонировали их в Государственную Коллекцию вирусов РФ, а данные полного сиквенса генома заложили в Международную базу данных GenBank. Других данных из России, на тот период, в GenBank’е не было. Секвенирование показало, что все изолированные штаммы относятся к высокопатогенным вирусам. Показано также (рис. 9), что штаммы тождественны вирусу, изолированному весной 2005 г. от диких птиц на оз. Кукунор в северо-западной провинции Цинхай КНР (это на границе Тибета и Джунгарии). Оттуда прилетел к нам вирус (рис. 10). Вместе с тем выделенные штаммы существенно отличаются от штаммов предыдущих лет, в том числе тех, которые некоторые горячие головы предлагают у нас для производства вакцины. Она, конечно, не будет эффективна. Недаром ведь чуть ли ни каждый год фирмыпроизводители меняют вакцинные штаммы, чтобы они в точности соответствовали антигенному составу, циркулирующим в данный момент, вирусам. Очевидно, что, по крайней мере, для ветеринарной вакцины могут быть использованы только штаммы из Государственной коллекции вирусов, соответствующие по антигенным свойствам циркулирующему в России вирусу или аналогичные штаммы. Именно такой наш штамм использован для крупномасштабного производства ветеринарной вакцины ФЛУ ПРОТЕКТ Н5 на Ставропольской биофабрике. А вот, какой штамм следует использовать для иммунизации людей, будет зависеть от антигенной 5 характеристики возникшего пандемичного варианта. Возможно, он будет отличаться от того, что есть сейчас. Выявленные молекулярно-генетические и биологические свойства, проникшего на территорию России вируса, свидетельствуют о его очень высоком вирулентном потенциале в отношении и домашних птиц и людей. Имеется только одна хорошая новость. Существующие противовирусные препараты эффективны. Имеющиеся в аптеках ремантадин, виразол, арбидол, а также тамифлю, могут быть использованы для профилактики и раннего лечения. Но необходимо иметь стратегические запасы этих препаратов, производство которых в стране было, но исчезло. Итак, как и когда проник высокопатогенный грипп Н5 на территорию России, и какова перспектива дальнейшего развития событий (см. рис. 10). Сначала низкопатогенные штаммы из Сибири и Дальнего Востока с дикими птицами были занесены в последние годы во время осенних миграций в места зимовок в страны ЮгоВосточной Азии. Там они в популяциях домашних птиц превратились в высокопатогенные и с дикими же птицами весной 2005 года через «Джунгарские ворота» (между горными системами Тянь-Шаня и Монгольского Алтая) проникли в Западную Сибирь и резко активизировались в период появления молодняка птиц. А затем произошёл эпизоотический взрыв после попадания вируса в популяции домашних птиц. Высокопатогенные штаммы разлетелись с птицами в места гнездовий на территории более 10 млн. км2 вплоть до побережья Ледовитого океана. Третий наш прогноз заключался в том, что когда осенью птицы полетят обратно в места зимовок через густонаселённые территории России и других стран, они вновь разнесут вирус. И этот прогноз подтвердился. Вирус осенью 2005 г. уже долетел до Африки, большинства европейских стран, Крыма, Ирана, Индии, Пакистана, Азербайджана, Грузии, Турции, где выявлена заболеваемость людей со смертельным исходом. В дельте Волги возникла после пролёта северных уток – хохлатых чернетей (Aythya fuligula) – гибель местных лебедей-шипунов (Cygnus olor). Вирус оказался тем же, что и четыре месяца назад на юге Западной Сибири (рис. 9). Но нужно помнить, что вирусом заражены многие водоёмы в местах гнездовий и на путях пролёта. Каждый бессточный водоём, куда попали фекалии заражённых птиц, может превратиться в «мину замедленного действия». Это можно сравнить с вовлечением в таёжный пожар торфяников. И четвёртый прогноз заключается в том, что весной заражённые и здоровые птицы возвращаются обратно, летят через эти «минные поля», и события в будущем могут быть ещё более грозными, чем в прошедших сезонах. К сожалению, и этот прогноз подтверждается. 6 Летом прошлого года (2006 г.) на озере Убсу-Нур, что на границе Республики Тува и Монголии, возникла эпизоотия с гибелью более трёх тысяч диких птиц только на российской части акватории, составляющей 0,1 % от всей площади озера. Всего же погибло по нашим расчётам порядка ста тысяч птиц. За полтора года со времени Цинхайской вспышки в Китае вирус, скрывавшийся где-то в популяциях диких птиц, опять проявил свою агрессивность, ничуть не снизив вирулентность, как показали наши данные его молекулярно-генетического изучения (рис. 9). На юге Дальнего Востока – в Приморском крае и Еврейской автономной области – мы выставили свои блок-посты и не обнаружили пока признаков циркуляции высокопатогенных вариантов вируса гриппа А. Впрочем, как и на других обследованных территориях от Республики Калмыкии на западе до Тихоокеанского побережья на востоке. Однако с помощью ОТ-ПЦР выявлена циркуляция среди домашних и местных диких птиц низкопатогенного вируса Н5 на юге Приморья, а также Н5 и Н7 – в Еврейской автономной области. Причём, заражённость Н5 существенно выше среди домашних, а Н7 – среди диких птиц, особенно среди птиц наземного экологического комплекса (врановых и фазанов). Последний эпизод в феврале этого года (2007 г.) возник в Подмосковье. Выделенные штаммы во всех девяти районах Московской и Калужской областей мы депонировали в Государственную Коллекцию вирусов РФ. Молекулярно-генетическое изучение полного генома этих штаммов опять-таки показало их принадлежность к Цинхай-Сибирскому генотипу (рис. 9). Как показал сравнительный анализ сиквенса 70 штаммов Цинхай-Сибирского генотипа, изолированных в России, Китае, Монголии, Иране, Европе, Африке, Московский штамм ближе всего к Ирано-Дагестан-Адыгейскому варианту, но не идентичен им. Имеются уникальные аминокислотные замены в двух позициях РВ2, 8 позициях РВ1, и по одной замене в НА и NP. Московский вирус имеет, вероятно, Северо-Кавказское рукотворное происхождение, и занос, скорее всего, произошёл с заражённой подстилкой. Учитывая существенные популяционные связи разных видов на путях перелётов и в местах зимовок реально ожидать в ближайшем будущем дальнейшего вовлечения в процесс диких, а за ними и домашних птиц и дальнейшего развития панзоотии на всех континентах. А когда высокопатогенные штаммы, циркулирующие сейчас среди диких птиц, вернутся к низкопатогенным, сколько времени займёт этот процесс, предсказать невозможно – месяцы или годы. Изучение эволюции, скорости изменения генома высокопатогенного варианта, проникшего в природные экосистемы, является предметом приоритетного изучения. От этого зависит развитие событий в обозримом будущем. Что 7 касается пандемического вируса, то он может возникнуть и у нас через одновременное заражение свиней вирусами человека и птиц. Но, скорее, этот вирус попадёт к нам из Китая, где возможности формирования реассортанта особенно велики, учитывая активность эпизоотического процесса и огромный восприимчивый контингент среди населения. Появление у нас пандемического вируса может произойти в любой момент – завтра, сегодня, а, может быть, вчера. Гадать об этом бессмысленно. Что, с нашей точки зрения, следовало бы делать, сформулировано три года назад: мониторинг с изучением эволюции высокопатогенного вируса, циркулирующего в природных популяциях диких птиц (это наша задача); вакцинация на частных подворьях домашних птиц вакцинами из адекватных, эпизоотических актуальных, штаммов; максимальная защита птицефабрик; поголовная вакцинация вакцинами против эпидемических вариантов гриппа персонала птицеводческих и свиноводческих хозяйств; экспертная диагностика; производство противовирусных препаратов; готовность к производству вакцин и приёму в палаты интенсивной терапии тысяч пациентов. Важно иметь в виду, учитывая международный опыт борьбы с «испанкой», что никакие карантинные меры не окажут существенного влияния на распространение пандемического вируса гриппа А. Чрезвычайно важен и активно проводится мониторинг среди населения, который проводится во Всероссийском Центре экологии и эпидемиологии гриппа при ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и сотрудничающих лабораториях. Отметим существенный рост возможностей выделения вирусов гриппа в лабораториях европейской части России (Владимир, Ярославль, Великий Новгород, Липецк, Калуга и др.) и, что особенно важно, – в Сибири (Томск, Якутск) и на Дальнем Востоке (Хабаровск, Владивосток). Проведённые исследования мы рассматриваем как модельные при изучении чрезвычайных эпидемических ситуаций, возникших в результате природных факторов или криминальных действий. А их с каждым годом становится всё больше. Для этой цели в Институте создана межлабораторная группа быстрого реагирования, способная по «конвейеру» быстро и надёжно, в тесном сотрудничестве с нашими коллегами из учреждений санитарно-эпидемиологического и ветеринарного надзора, собрать полевые материалы и обследовать их комплексом классических вирусологических и молекулярногенетических методов. Успех работы зависит от адекватного целевого финансирования, сейчас полностью отсутствующего, и дальнейшего развития международного сотрудничества. Но нужно помнить о невозможности воздействия на эволюционные процессы, идущие в природных экосистемах. Нельзя предотвратить там событий, ведущих к развитию панзоотий и пандемий. Это стихийное бедствие, как ураган или землетрясение. Но можно и нужно снижать последствия чрезвычайных ситуаций путём 8 прогнозов и заблаговременной подготовки. А это возможно лишь при проведении комплексных фундаментальных исследований и практических организационных мероприятий. Время не ждёт. Остаётся информировать Высокое собрание о первом месте среди медицинских и четвёртом месте среди всех российских научных журналов по международному импактфактору журнала «Вопросы вирусологии». В нём публикуется наиболее свежая, приоритетная информация по вирусам и вирусным инфекциям в России и в мире. Пишите, читайте, не прогадаете. Спасибо за внимание. 9 Таблица 1. Распространение экологических комплексов арбовирусов в ландшафтных поясах Северной Евразии. Абиотические маркеры Комплексы вирусов, передаваемых комарами клещами Японский энцефалит 4 Лихорадка Западного Нила 5 Клещевой энцефалит 6 Крымская- Конго геморрагическая лихорадка 7 Сахалин 8 Иссык-Куль 9 Тамды 10 Арктический Субарктический (тундра) Северо-таежный Средне-таежный Южно-таежный Лиственных лесов Степной Субтропики (сухие и влажные) Изотерма июля, оС Карельская лихорадка 3 ПОЯС Число дней в году с t 20o C Батаи 2 КЛИМАТИЧЕСКИЙ Калифорнийский энцефалит 1 ЛАНДШАФТНО- 0 0 0 – 10 10 – 15 15 – 20 20 – 60 60 – 120 0–2 2 – 10 10 – 16 16 – 18 18 – 19 19 – 21 21 – 26 0 0 – 400 400 – 1200 1200 – 1600 1600 – 1800 1800 – 3000 3000 – 3800 – ++ +++ +++ +++ ++ + + + + + ++ +++ – – + +++ ++ + – – – – – – – + – – – – – + +++ – – – + +++ ++ + – – – – – – + – +++ +++ ++ + – – – – – – – – + – – – – – – – 120 – 150 26 – 30 3800 – 5000 – + – +++ +++ – +++ +++ +++ +++ t 20 о С Bunyaviridae, Bunyavirus, антигенный комплекс Калифорнийского энцефалита; Bunyaviridae, Bunyavirus, антигенный комплекс Буньямвера; 3 Togaviridae, Alphavirus, антигенный комплекс западного энцефалита лошадей; 4 Flaviviridae, Flavivirus, антигенный комплекс японского энцефалита; 5 Flaviviridae, Flavivirus, антигенный комплекс японского энцефалита; 6 Flaviviridae, Flavivirus, антигенный комплекс клещевого энцефалита; 7 Bunyaviridae, Nairovirus, антигенный комплекс Крымской-Конго геморрагической лихорадки; 8 Bunyaviridae, Nairovirus, антигенный комплекс Сахалин; 9 Bunyaviridae, негруппированный вирус; 10 Bunyaviridae, негруппированный вирус. 1 2 10 Рисунок 1. Распространение лихорадки в Фенноскандии. Карельской Рисунок 2. Зараженность комаров и иммунная прослойка среди населения к вирусам серокомплекса Калифорнийского энцефалита в различных ландшафтных поясах на севере России. 11 Рисунок 3. Изоляция вируса Гета из комаров в Восточной Сибири, на Дальнем Востоке и в Монголии. Рисунок 4. Колонии кайр Uria aalge (Командорские острова). Рисунок 5. Клещи Ixodes uriae (о. Тюлений в Охотском море). 12 Рисунок 6. Основные миграционные русла птиц в Америке. Рисунок 7. Основные миграционные русла птиц в Евразии–Африке. Рисунок 8. Филогенетический анализ полноразмерных эпидемических штаммов вируса Западного Нила: геномов исторических и генотипы обозначены римскими цифрами; топотипные штаммы заключены в рамку; на сером фоне приведены исторические штаммы с территории бывшего СССР; актуальные эпидемические штаммы из Европы подчеркнуты; российские актуальные эпидемические штаммы отмечены черной точкой справа. 13 Рисунок 9. Анализ штаммов высокопатогенного выделенных на территории России (2005–2007 гг.). Рисунок 10. Причины и последствия высокопатогенного вируса гриппа А / H5N1. вируса проникновения 14 гриппа А / H5N1, в Северную Евразию 15
