МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ВИННИЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. ПИРОГОВА
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ВИННИЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. ПИРОГОВА “Утверждено” на методическом совещании кафедры клинической фармации и клинической фармакологии Заведующей кафедрой ______проф. Яковлева О.О. «___»___________20___р. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ для самостоятельной работы студентов при подготовке к практическому (семинарскому) занятию Учебная дисциплина Содержательный модуль № 2 Клиническая фармакология Клиническая фармакология лекарственных средств, которые влияют на бронхиальную проходимость. Противовоспалительные лекарственные средства. Антибактериальные лекарственные средства. Тема № 10-12 Клинико-фармакологическая характеристика антибактериальных лекарственных средств Курс 5-ый Факультет Медицинский Винница – 2013 1. Актуальность темы Антибактериальные препараты составляют в разных странах от 6 до 21% рынка лекарственных средств. Лечебные заведения тратят на закупку медикаментов 15–20% бюджета стационаров, антибактериальные средства в этой структуре составляют около 60%. Вместе с тем, проведение рациональной антибактериальной терапии является одной из самых сложных проблем. Основные правила проведения рациональной антибактериальной терапии: І. Антибактериальна терапия считается рациональной если она этиотропная, а это предусматривает следующие этапы: 1. выделение возбудителя; 2. определение количества микробных тел в единице объема доставленного материала (если количество микробных тел конкретного микроорганизма превышает критический уровень, именно такой возбудитель считают этиологически значимым); 3. определение чувствительности этиологически значимого возбудителя к спектру антибиотиков (с учетом локализации инфекционного процесса и подавляющего накопления в терапевтических концентрациях препарата в отдельных органах и тканях). ІІ. Необходимо обеспечить введение препарата в том дозовом режиме, который предоставляет постоянную терапевтическую концентрацию в органах и тканях: 1. придерживаться дозового режима отмеченного в инструкции на лекарственное средство; 2. оценить возможность фармацевтического (физико-химического) или фармакокинетического взаимодействия, которое может значительно снизить эффективность терапии. ІІІ. При возможности выбора между несколькими препаратами преимущество предоставляют наиболее эффективному и наименее токсичному с учетом: 1. возраста больного; 2. врачебного анамнеза (аллергия на медикаменты в анамнезе); 3. наличия сопутствующих заболеваний, которые влияют на адсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение антибактериального препарата; 4. беременности и периода грудного вскармливания. Классификация антибактериальных препаратов Существует несколько классификаций антибактериальных средств, но наиболее целесообразным является распределение препаратов согласно АТС (Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) а именно: пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, карбопенемы, аминогликозиды, тетрациклины, амфениколы, макролиды, линкозамиды, гликопептидные антибиотики и антибактериальные химиотерапевтические средства такие как хинолоны, фторхинолоны, производные имидазола, производные нитрофурана, сульфаниламиды. Противогрибковые препараты разделяют на антибиотики (амфотерицин В), производные имидазола (кетоконазол), производные триазола (флуконазол, интраконазол). Фторхинолоны Фторхинолоны являются производными налидиксовой кислоты, у которой в положении 6 цикла гетероциклической системы хинолона или аналога есть атом фтора. Изменение в химической структуре предопределяет фармакокинетические и фармакодинамические отличия в сравнении с хинолонами. Наиболее значимыми клиническими преимуществами фторхинолонов является: - широкий спектр действия; - всегда бактерицидный эффект по отношению к грамм позитивным возбудителям, которые находятся в стадии деления, и грамнегативных возбудителей, которые находятся как в стадии покоя так и размножения; - активность в широком диапазоне рН; - незначительное негативное влияние на иммунологические показатели организма и микрофлору кишечника после длительного применения; - способность проникать в фагоциты, макрофаги, нейтрофилы и в полость абсцессов и оказывать там антибактериальное действие. Механизм действия фторхинолонов связан с ингибированием А-субединиц бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы ІІ) и, некоторые фторхинолоны ингибируют и 2 топоизомеразу IV (левофлоксацин) и, таким образом, подавляются жизненно важные функции бактерий, что приводит к гибели микроорганизмов. Выделяют следующие стадии антибактериального эффекта фторхинолонов (Падейская О.Н., Яковлев В.П., 1995): 1. Проникновение в клетку через внешнюю мембрану: а) гидрофильные соединения через пориновые каналы (белок Omp F); б) липофильные соединения через липополисахаридную прослойку. 2. Ингибирование функции фермента ДНК-гиразы (топоизомеразф ІІ микроорганизмов): а) формирование комплекса фторхинолона с комплексом “ДНК + субъединица А ДНКгиразы”; б) нарушение процесса суперспирализации ДНК и ДНК процесса сшивки и разрывов ДНК. 3. Нарушение биосинтеза ДНК, индукция белков SOS – ответы: нарушение деления клетки. 4. Необратимое нарушение деления клетки, глубокие структурные изменения в цитоплазме и нуклеотиде, гибель клетки – бактерицидный эффект. Существует несколько классификаций фторхинолонов, согласно одной из них (авторы Падейская О.М., Яковлев В.П., 1995) выделяют монофторхинолоны (норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин), дифторхинолоны (ломефлоксацин, спарфлоксацин), трифторхинолоны (флероксацин). Фторхинолониы принадлежат к препаратам широкого спектра действия. Высокочувствительными к ним являются подавляющее большинство штаммов Neisseria spp., Haemophillus spp., B. Catarrhalis, E. Coli, Shigella и Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным принадлежат Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylocoсcus spp. Среди штаммов Pseudomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp (в том числе S. pneumoniaе), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia есть как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы. Как правило, умеренно – чувствительными являются: Brucella spp., Corynebacterium spp., Yardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Фторхинолоны неактивны по отношению к трепонемам, грибам и вирусам. Кроме учета чувствительности возбудителя к препарату при назначении фторхинолонов необходимо учитывать их способность к накоплению в органах и тканях (таблица 1). Таблица 1. Накопление фторхинолонов в тканях и жидкостях человека (Падейская Е.Н., Яковлев В.П., 1995) Исследуемый материал Носовой секрет Офлокса- Левофлокцин сацин Ципрофлоксацин Пефлок- Норфлоксацин сацин ++++ ++++ +++ +++ Бронхиальный секрет +++ +++ +++ +++ Мокрота +++ +++ ++++ Лимфа +++ +++ Секрет предстательной железы +++ ++ ++ ++++ +++ ++ 3 Сок поджелудочной железы +++ ++ ++ ++++ Асцтитическая жидкость +++ +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ ++++ Легкие Слизистая бронхов Кости ++++ +++ ++ Кожа ++++ +++ +++ ++ Стенка желчного пузыря +++ Миндалины +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ Яичники +++ +++ ++++ Миометрий +++ +++ ++++ Эндометрий +++ +++ ++++ Предстательная железа +++ +++ +++ То есть, в зависимости от места локализации инфекционного процесса преимущество необходимо отдать фторхинолонам, которые именно там образуют терапевтические концентрации. Следует также принимать во внимание особенности фармакокинетических параметров разных представителей класса фторхинолонов (таблица 2). Таблица 2. Препараты Норфлоксацин Фармакокинетические параметры фторхинолонов Экскреция с мочой Связь с Т½ Биодоступность белком В активном (час.) (%) Метаболиты (%) состоянии 15 3-4,5 35-40 30-40 20 Пефлоксацин 20-30 6-14 95-100 10 50-60 Офлоксацин 10 3,5 95-100 70-90 5-10 30-40 6-8 100 < 85 5 35 3-4,5 80 65 15 90 45 (с мочой и калом) Левофлоксацин Ципрофлоксацин Моксифлоксацин 40 12 4 Все фторхинолоны поддаются метаболизму в организме, в меньшей мере это касается офлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Обычно, препараты, которые выводятся с мочой в активном состоянии, целесообразно применять при инфекциях мочевыводящих путей. Основными показаниями к применению фторхинолонов являются: инфекции дыхательных путей, среднего уха, придаточных пазух носа, глаз, органов пищеварительного тракта, желчного пузыря и желчевыводящих путей, почек и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, половых органов, гонорея, перитонит, сепсис, профилактика и лечение инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями в том числе на фоне лечения иммунодепрессантами и при нейтропении. Дозовый режим при применении фторхинолонов зависит от тяжести течения и локализации инфекции (таблица 3). Таблица 3 Дозовый режим применения фторхинолонов у взрослых Максималь Кол-во Путь Разовая Особенности Препарат ная суточная приемов введения доза доза в сутки 1 2 3 4 5 6 Норфлоксацин реr os 400 мг 800 мг За час до еды или через 2 2 часа после еды Пефлоксацин Офлоксацин реr os 400 мг 800 мг 2 Во время еды в/в 400-800 мг 1200 мг 1 Коррекция при почечной недостаточности реr os 100-200 мг 400 мг 2 До еды в/в 200-400 мг 800 мг 2 реr os 250 мг 500 мг 1-2 в/в 250-500 мг 1000 мг 1-2 реr os 125-250-500 мг 1000 мг 2 в/в 200-400 мг 800 мг 2 Коррекция дозы при почечной недостаточности реr os 400 мг 400 мг 2 Не зависит от приема еды в/в 400 мг 400 мг 1 Левофлоксацин Ципрофлоксацин Моксифлоксацин Коррекция дозы при почечной недостаточности Не зависит от приема пищи Коррекция дозы при почечной недостаточности Не зависит от приема еды Длительность курса лечения зависит от вида инфекции. При применении фторхинолонов следует обратить внимание на наиболее значимые взаимодействия с другими препаратами (таблица 4) Таблица 4 Взаимодействие фторхинолонов (ФХ) с препаратами других фармакологических групп (Падейская Е.Н., Яковлев В.П., 1995) ФХ, для которых Возможные Механизм Препараты возможно эффекты взаимодействия взаимодействие Антацид, препараты Снижение Связь ФХ с ионами Все ФХ висмута, сукральфат биодоступности ФХ металлов Теофиллин, Относительная Ингибирование ФХ Норфлоксацин 5 аминофилин передозировка ксантина Снижение свертывания крови метаболизма ксантина Пефлоксацин Ципрофлоксацин Пероральные Норфлоксацин антикоагулянты Пефлоксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин Нестероидные Повышение Ингибирование Норофлоксацин противовоспалительные возбудимости ЦНС, процесса связывания Офлоксацин лекарственные средства судороги ГАМК с Ломефлоксацин рецепторами Ципрофлоксацин Алкоголь Повышение Ингибирование Все ФХ возбудимости ЦНС, процесса связывания судороги ГАМК с рецепторами Метронидазол, Усиление побочного имипенем действия на ЦНС Азлоцилин, циметидин Повышение Снижение ФХ, которые вывов/в, пробенецид концентрации ФХ в канальцевой дятся преимущесткрови секреции венно с мочой Инфузионные растворы Снижение антибак- Нейтрализация ФХ для внутривенс щелочной рН териального эффекта ного введения Глюкокортикостероиды Тендовагинит, Моксифлоксацин разрыв сухожилий Фторхинолоны, как и другие антибактериальные средства могут вызывать следующие осложнения терапии: аллергические реакции (зуд, гиперемия кожи, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, шок, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела, экссудативная полиморфная эритема); Фармакотоксические реакции (тошнота, диарея, псевдомембранозный колит, гипогликемия, порфирия, головная боль, головокружение, сонливость, расстройства сна, парестезии, тремор, беспокойство, ощущение страха, судороги, спутанность сознания, расстройства зрения, слуха, вкусовых ощущений, нарушения тактильной чувствительности, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, нарушение координации движений, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, мышечная слабость, поражение сухожилий, миалгия, артралгия, повышение активности печеночных трансаминаз, уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови, гепатит, интерстициальный нефрит, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, флебит, васкулит, пневмонит), иммунобиологические (дисбактериоз, суперинфекция). Фторхинолоны противопоказаны при повышенной чувствительности, эпилепсии, детям до 18 лет, беременным, женщинами которые кормят груддю. Клиническая фармакология пенициллинов Пенициллины принадлежат к наиболее употребляемым группам антибиотиков. Механизм действия пенициллинов заключается в связывании с ПСБ-1 (пенициллин– связывающий белок) и ПСБ-3. Поскольку ПСБ-1 обеспечивает поддержку стабильности клеточной стенки во всех направлениях, ингибирование этого белка приводит к быстрой деструкции, связаной с угнетением биосинтеза мукопротеина внешней мембраны и гибели микроорганизмов. Вследствие этого препараты оказывают бактерицидный эффект относительно грамположительных и некоторых грамотрицательных возбудителей. Классификация пенициллинов І. Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз. Бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пенамециллин, бензатин бензилпенициллин. ІІ. Пенициллины, стойкие к действию бета-лактамаз. Оксациллин, метициллин. 6 ІІІ. Пенициллины широкого спектра действия. Ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарциллин. IV. Комбинированные пенициллины с ингибиторами бета-лактамаз. Ампициллин /сульбактам (амписульбин, уназин, амписульциллин); Амоксициллин /клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав, курам, медоклав, енханцин); Пиперациллин / тазобактам (тазоцин); Тикарциллин / клавулановая кислота (тиментин). При назначении пенициллинов необходимо обратить внимание на то, что пенициллины 2-й группы влияют преимущественно на грамположительных возбудителей, пенициллины ІІІ группы разрушаются под воздействием бета-лактамаз. Спектр действия основных антибиотиков приведен в таблице 5. 7 8 Таблица 5 Цефалексин Цефаклор Ципрофлоксацин + + + + + + + + + + + + + + + 0 + + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 + 0 + + 0 + + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + + + + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 + 0 0 0 + + 0 0 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 0 + + + + 0 0 + + + + 0 0 + + + + + 0 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 0 0 0 + + 0 + + + + Спирамицин Цефепим + + Кларитромицин Цефтазидим + + Азитромицин Цефоперазон + + Еритромицин Цефтриаксон + + Амикацин Цефотаксим + + Нетилмицин Цефуроксим + + Гентамицин Цефокситин + + Левофлоксацин Цефазолин + + Моксифлоксацин Меропенем + + Офлоксацин Имипенем Str., гр. A, B, C, G Str., pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium S. Aureus (MSSA) S. Aureus (MRSA) S. eridermidis Listeria monocytogenes Neisseria gonorrh. Neisseria mening. Moraxella catar. Haemophilus inf. E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Salmonella spp. Shigella spp. Proteus mirab. Proteus vulgaris Providencia spp. Citrobacter spp. Оксациллин Ампициллин, амоксициллин Тикарциллин Микроорганизм Пенициллин Антимикробный спектр (David N Yilber et al. 2001г., Яковлев С.В., Яковлев В.П. 2002) + + + + 0 0 0 0 0 0 + + + + + + + + + + S S S 0 0 0 0 0 0 S 0 0 0 0 0 0 + 0 + 0 + + 0 + + + + + + 0 + 0 + 0 0 + 0 + 0 + 0 0 0 + S S S + + + 0 0 0 0 + 0 + + + + 0 0 + + + + + + + + + + + + + + 0 0 + + + + + + + + + 0 0 + + + + + + + + + 0 0 + + + + + + + + + + + 0 0 0 0 0 0 + + + 0 0 0 0 + + 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 + 0 0 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 0 + 0 Ps. aeruginosa Burkholderia сэр. Y. enterocolitica Legionella spp. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + 0 0 + + + 0 + + 0 0 0 + + 0 0 0 0 + + 0 + + 0 + + 0 + + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + + + 0 + + + 0 + + + + + 0 + + 0 + 0 + 0 0 0 + 0 0 0 + 0 0 0 + 0 0 0 Таблица 5-я Офлоксацин Моксифлоксацин Левофлоксацин + + + + + + 0 + + + + 0 0 + 0 + + + + + 0 0 0 0 0 0 + + Хлорамфеникол Ципрофлоксацин 0 + Метронидазол Цефтазидим + + Ванкомицин, тейкопланин Цефоперазон 0 0 Спирамицин Цефтриаксон 0 0 Кларитромицин Цефотаксим 0 0 Азитромицин Цефуроксим 0 0 Еритромицин Цефокситин 0 Меропенем 0 Имипенем 0 Тикарцилин + Ампициллин, амоксицилин 0 Оксациллин Bacteroides fragilis P. melaninogenica Clostridium difficile Clostridium spp. Peptostreptococcu s spp. Chlamydia spp. Mycoplasma pneumoniae Пенициллин Микроорганизм Цефазолин Антимикробный спектр (David N Yilber et al. 2001г., Яковлев С.В., Яковлев В.П. 2002) 0 + + 0 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 0 + + 0 0 0 0 0 0 0 0 + + + + + + + 0 + 0 0 0 0 0 0 0 + + + + + + + + 0 + + + + + + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MSSA – метициллинчувствительный стафилококк MRSA – метициллинрезистентный стафилококк + - высокая чувствительность - умеренная чувствительность 0 - данные отсутствующие S-синергизм в комбинации с пенициллинами. 10 Таблица 6 Фармакокинетика пенициллинов Препараты Бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин Способ приме нения в/м, в/в реr os Оксациллин реr os в/м Ампициллин реr os в/м, в/в Амоксициллин реr os в/м, в/в Тикарцилин Бензатин бензилпенициллин в/м, в/в в/м Связь с белком Т ½, мин. Максим. конц мин. Почечный клиренс, мл/мин. Выведение с мочой, % 17-67 34-54 15 186 58-89 55-83 27-46 60 130-140 20-40 63-96 18-25 30-60 30-60 190-226 402 16-45 48-60 10-20 10-31 50-70 90 90-120 15-60 190-385 198-341 20-67 40-80 20 17-18 51-90 60 278 148 54-49 47-69 50 72 30-60 106 60-70 за 6 часов 40-60 760-1440 - Пенициллины имеют существенные отличия параметров фармакокинетики (таблица 6). На всасываемость пенициллинов из желудочно-кишечного тракта влияет ряд заболеваний. Так, например, замедление всасывания ампициллина происходит при целиакии, уменьшение всасывания возможно после селективной проксимальной ваготомии, дизентерии у детей, а при язвенной болезни желудка и двадцатиперстной кишки без стеноза всасывание ампициллина увеличивается, а при стенозе уменьшается. Уменьшение всасывания феноксиметилпенициллина происходит при панкреатите и ахлоргидрии. Клавулановая кислота имеет бета-лактамную структуру и способна инактивировать бета-лактамазные ферменты. В частности, клавулановая кислота активна относительно плазмидных бета-лактамаз, которые часто являются ответственными за возникновение перекрестной резистентности к антибиотикам. Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает его и предоставляет активность против лактамазообразующих штаммов. После введения комбинированного препарата около 35 – 45% клавулановой кислоты экскретируется с мочой в неизмененном виде в течение первых часов. Пробенецид не влияет на уровень клавулановой кислоты в сыворотке крови. Тазобактам и сульбактам также принадлежат к інгибиторам бета-лактамаз. Дозовый режим применения пенициллинов приведен в таблице 7. Нарушение функции почек, как основного пути выведения пенициллинов, требует коррекции дозы. Пенициллины применяют при многих заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями. Таблиця 7 Дозовый режим применения пенициллинов у взрослых 11 Способ применения Разовая доза Бензилпеници ллин в/м, в/в 10 000 ЕД/кг 10 000 000 – 40 000 00 ОД 3 Феноксиметил пеннициллин реr os 0,25 г 1,5 4–6 2400000 ЕД - Каждые 15 суток 2400000 ЕД - в/м реr os 0,5 – 1 г 0,5 4 – 10 г 3 Каждые 8 суток 4–6 4–6 в/м, в/в реr os 0,25 – 0,5 г 2г 4 Амоксициллин реr os 0,25 – 0,5 г 4г 4 Ампициллин / Оксациллин в/м реr os 0,5 – 1 г 0,5 – 1 г 4г 4г 3–4 4–6 Ампициллин / сульбактам в/в в/м 0,5 – 1 г 6г 3-4 в/в 1000/200 мг - 3–4 реr os 625 мг 1875 мг 2 Препарат Бензатин бензилпеницил лин Оксациллин Ампициллин Амоксициллин / клавулановая кислота Тикарцилин / клавулановая кислота Максимальн ая суточная доза Кратность примене ния в/м в/в 3–5г 20 г 3–4 Особенности применения Коррекция дозы при почечной недостаточности 0,5 – 1 час до еды Для профилактики ревматической лихорадки 2-3 инъекции для лечения сифилиса До еды Коррекция дозы при почечной недостаточности Коррекция дозы при почечной недостаточности Коррекция дозы при почечной недостаточности Коррекция дозы при почечной недостаточности Коррекция дозы при почечной недостаточности При назначении пенициллинов необходимо взвесить возможность возникновения осложнений терапии (таблица 8), среди которых самыми частыми являются аллергические реакции. С целью профилактики аллергических реакций необходимо: - тщательным образом собрать и оценить медикаментозный анамнез; - не применять пенициллины местно; - при аллергии к пенициллину не применять его производные; - после применения пенициллинов наблюдать за больным в течение 30 минут. Эффективность и безопасность пенициллинотерапии также зависит от возможного фармацевтического или фармакокинетического взаимодействия (таблица 9). Таблица 8 Осложнения терапии при применении пенициллинов Препарат Побочное действие 12 Крапивница, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, полиморфная эритема, ексфолиативный дерматит, анафилактический Бензилпенициллин шок, стоматит, глоссит, суперинфекция, судороги при быстром в/в введении, возможны гемолитическая анемия, лейкопения, нефропатия с альбуминурией и гематурией, дисбактериоз. Оксациллина натриевая соль Аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок), дисбактериоз. Ампициллин Кожный зуд, крапивница, сыпь, анафилактические реакции, глоссит, стоматит, тошнота, рвота, энтероколит, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз, анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, дисбактериоз. Амоксицилин Крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, коньюнктивтт, лихорадка, боль в суставах, эозинофилия, анафилактический шок, суперинфекция, тошнота, рвота, эритема. Ампиокс Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, дисбактериоз. Ампицилин– Оксациллин Кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, болезненность в местах инъекций, флебиты, дисбактериоз Ампициллин / сульбактам Амоксициллин / клавулановая кислота Тикарциллин / клавулановая кислота дерматит, зуд кожи, Кожная сыпь, крапивница, анафилактический шок, болезненность и флебиты в местах инъекций, тошнота, рвота, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение активности печеночных трансаминаз, дисбактериоз Крапивница, эритема, синдром Стивенса-Джонса, ексфолиативный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок, диарея, псевдомембранозный колит, тошнота, рвота, кандидоз, холестатическая желтуха, гепатит Аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, желтуха, гипокалиемия, судороги, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина Феноксиметилпенициллин Аллергические реакции, головная боль, тромбоцитопения, геморрагии, нарушение функции ЦНС, реакция Яриша-Герксгеймера при лечении сифилиса Бензатинбензилпеницилин Аллергические реакции, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нарушение коагуляции, реакция Яриша-Гексгеймера (при лечении сифилиса) Таблица 9 Взаимодействие пенициллинов с другими лекарственными средствами Препараты Несовместимые комбинации Бензилпеницилин Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами: не назначать одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами (особенно с индометацином, фенилбутазоном, салицилатами, бутадионом), не смешивать с натрийсодержащими растворами Оксациллина натриевая соль Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами 13 Ампициллин Амоксициллин Ампицилин– Оксациллин Ампициллин / сульбактам Амоксициллин / клавулановая кислота Тикарциллин / клавулановая кислота Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами; одновременное применение с аллопуринолом повышает риск появления аллергической сыпи; при одновременном применении усиливается эффект антикоагулянтов и антибиотиков – аминогликозидов; снижается эффективность оральных контрацептивов Одновременное применение с аллопуринолом повышает риск возникновения аллергической сыпи; амоксициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов; одновременное применение с антацидом приводит к уменьшению абсорбции антибиотика; не назначать одновременно с бактериостатическими средствами Недопустимо смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами Не смешивать в одном шприце с аминогликозидными антибиотиками, тетрациклинами, амфотерицином, клиндамицина фосфатом, линкомицина гидрохлоридом, эритромицина лактабионатом, метронидазолом, полимиксина В сульфатом. Несовместим в комбинации с ацетилцистеином, хлорпромазина гидрохлоридом, допамина гидро хлоридом, гепарином, гидралазином, гидрокортизоном, метоклопрамидом, натрия бикарбонатом, прохлорперазина мезилатом и эдисилатом, 5% раствором глюкозы (рН 2,7), растворами декстрана, растворами витаминов группы В в комплексе с витамином С, окислителями, солями тяжелых металлов, солями кальция. Пробенецид уменьшает почечную экскрецию ампициллин-сульбактама. Ампициллин повышает эффект кумариновых антикоагулянтов. Ампициллин повышает риск появления аллергической сыпи при одновременном применении с аллопуринолом. Ампициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов Не смешивать с препаратами крови, другими жидкостями, которые содержат белок или его гидролизаты, а также с жировыми эмульсиями для в/в введения; не смешивать с растворами аминогликозидов Не назначать с пробенецидом Натрия гидрокарбонат уменьшает всасываемость, применение с сульфаниламидом и бактериостатическими антибиотиками взаимно Феноксиметилуменьшает антибактериальный эффект, снижается эффективность пенициллин гормональных контрацептивов. Пробеноцид, фенилбутазон, салицилаты и индометацин замедляют экскрецию почками феноксиметилпенициллина Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами. БензатинНе рекомендуется применять одновременно с нестероидными бензилпенициллин противовоспалительными средствами Цефалоспорины Цефалоспорины принадлежат к антибиотикам широкого спектра действия. Преимущество в спектре действия относительно отдельных групп возбудителей позволяет отнести их к соответствующей генерации (поколение). Наиболее известной является следующая классификация цефалоспоринов: 14 Поколение І Особенности спектра действия Международное название Широкий спектр с подавляющим Цефалексин действием против граммположительных Цефазолин возбудителей Цефаклор Цефамандол ІІ Широкий спектр с подавляющим Цефуроксим действием против энтеробактерий Цефуроксимацетил Цефокситин Цефиксим Цефтибутен Цефотаксим ІІІ Широкий спектр с усиленным действием против псевдомонад Цефтриаксон Цефоперазон IV Цефтазидим Широкий спектр с действием Цефпиром против бактероидов Цефепим Коммерческие названия Лексин, споридекс оспексин, Кефзол, рефлин, тотацеф, золфин, нацеф Верцеф, биклор Цефамабол Зинацеф, цефурабол Зиннат Мефоксин Лопракс Цедекс Клафоран, цефабол спирозин, Роцефин, лендацин, терцеф офрамакс, мегион, Цефобид, медоцеф Фортум, орзид Цефром Максипим Цефалоспорины оказывают бактерицидный эффект относительно возбудителей инфекций. Механизм действия заключается в первичном связывании из ПСБ-3 (пенициллин связывающий белок), что обусловливает высвобождение большого колличества эндотоксина при гибели грамотрицательных бактерий, а также цефалоспорины связываются с ферментом эндопептидазой (это приводит к нарушению целостности мукопептидной оболочки) и с гликозидазой (это нарушает синтез цепей полисахаридов в клеточной стенке микроорганизмов) что способствует выходу аутолитических ферментов и обеспечивает гибель возбудителя. Кроме учета особенностей антибактериального спектра (таблица 5 – 5а) у каждого из представителей класса цефалоспоринов следует принять во внимание их способность накапливаться в отдельных органах и тканях. Так, в цереброспинальной жидкости накапливаются: цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим, цефтриаксон, но возможно это только при менингите, в желчи оказывается высокая концентрация почти всех цефалоспоринов; в тканях легких в наиболее высоких концентрациях накапливаются цефотаксим, цефоперазон, цефпиром, цефокситин; в поджелудочную железу попадает и проявляет свою активность цефазолин; в сердечной мышце и клапанах сердца накапливаются цефазолин, цефотаксим, цефтазидим, цефамандол, цефуроксим. Способность к диффузии в кровяной сгусток присуща цефазолину и цефамандолу. Ход заболевания может изменить фармакодинамические и фармакокинетические свойства, а также безопасность терапии цефалоспоринами. Без изменения дозового режима при заболеваниях печени возможно применение цефалексина, цефокситина, цефуроксима. 15 Виведение с желчью % Общий клиренс, мл/мин. Почечный клиренс, мл/мин. 0.5 0,2 0,5 0,08 0,5 380 53-85 370-455 220-250 130 210 49-65 230 190-250 125 2 60 1 30-40 70 3 240-330 230-280 250 160 80 100 120 18 100 110 Т 1/2 час. 90 65 50-60 80 95 Связь с белком % Цефалексин Цефазолин Цефаклор Цефамандол Цефуроксим Цефуроксимацетил Цефокситин Цефиксим Цефотаксим Цефтриаксон Цефоперазон Цефтазидим Цефепим Путь введения Препарат Выведение с мочой % Назначение цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, цефоперазона возможно при условиях коррекции их дозы при заболеваниях гепатобилиарной системы. Фармакокинетические свойства цефалоспоринов также предопределяют эффективность и безопасность терапии. Так, связь с белком определяет длительность циркуляции препарата в крови, однако при диспротеинемиях которые сопровождают многие заболевания острого и хронического течения (для препаратов с высоким процентом связывания с протеинами) изменяют параметры фармакокинетики, а также вызывают симптомы относительной передозировки препарата. Вместе с тем, высокий процент связывания с белком обеспечивает длительное пребывание цефалоспорина в очаге воспаления и деструкции. Каждый из цефалоспоринов в разной степени поддается биотрансформации, как правило, за счет процессов ацетилирования. Подавляющее большинство цефалоспоринов выводятся с мочой в неизмененном состоянии. Поэтому при снижении фильтрационной функции почек до 10% от нормы и ниже может быть применен следующий режим дозирования: цефазолин, цефамандол ¼обычной дозы; цефаклор, цефалексин, цефокситин 1/3обычной дозы. Основные параметры фармакокинетики цефалоспоринов приведены в таблице 10. Цефалоспорины применяют при инфекциях кожи, мягких тканей, мозга, глаз, органов дыхания, сердечной мышцы, гепатобилиарной системы, кишечника, мочевыделительной и половых систем, костей, перитоните, сепсисе. Дозовый режим для взрослых содержит таблица 11. Таблица 10 Параметры фармакокинетики цефалоспоринов per os в/в per os в/в в/в 10 80 25 75 35 0.8-1 1,8 0,6 0,8 1,3 per os 33 1,1 95 в/в per os в/в в/в в/в в/в в/в 70 70 35 83-96 90 17 19 0,8 3-3,5 1,2 8,5 2,0 1,8 2 80 40 70 65 30 80-90 90 Таблиця 11 Препарат 1 Цефалексин Дозовый режим для взрослых Максималь- Кратность Способ Разовая ная суточная введения в применения доза доза сутки 2 3 4 5 per os 0,25-0,5 г 1-2 г 4 Особенности применения 6 Коррекция дозы при нарушении 16 Цефазолин в/м, в/в 0,25-1,0 г 6г 3-4 Цефаклор per os 0,25-0,5 г 4г 3 Цефамандол в/м, в/в 0,5-1 г 12 г 3-6 Цефуроксим в/м, в/в 0,75-1,5 г 6г 3-4 Цефуроксимацетил per os 0,25-0,5 г 1г 2 Цефокситин в/м, в/в 1-2 г 6г 2-3 per os 0,4 г 0,4 г 1 Цефиксим Цефтибутен per os 0,2-0,4 г 0,4 г 1-2 Цефотаксим в/м, в/в 1г 12 г 2 Цефтриаксон в/м, в/в 1-2 г 4г 1 Цефоперазон в/м, в/в 1-2 г 12-16 г 2-3-4 Цефтазидим в/м, в/в 1-2 г 6г 2-3 Цефепим в/м, в/в 1-2 г 6г 2-3 функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Принимать после еды Коррекция дозы при нарушении функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Коррекция дозы при нарушении функции почек Все осложнения терапии (таблица 12) можно разделить на следующие группы: 1. Аллергические реакции; 2. Фармакотоксические реакции (диспепсический синдром, гематотоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность, нефротоксичность); 3. Иммунобиологические реакции (дисбиоз органов и систем). Цефалоспорины не имеют доказанного ембрио- или фетотоксического влияния, хотя они все оказываются в тканях плода. Применение цефалоспоринов во время беременности возможно лишь при жизненных показаниях со стороны женщины. Во время лактации на период применения цефалоспоринов кормление ребенка грудью необходимо прекратить. При назначении цефалоспоринов для повышения эффективности и безопасности антибиотикотерапии необходимо учитывать возможность физико-химического и фармкокинетического взаимодействия (таблица 13). Таблица 12 Осложнение терапии при применении цефалоспоринов 17 Препараты Цефалексин Цефазолин Цефуроксим Цефаклор Цефиксим Цефтазидим Цефтриаксон Цефоперазон Побочное действие Тошнота, боль в области живота, нарушения функции почек, иногда – диарея. Возможны аллергические реакции, обратимая нейтропения, дисбактериоз Тошнота, рвота, аллергические реакции, повышения уровня трансаминаз, нарушения функции почек, колит, дисбактериоз, перифлебиты при в/в применении Аллергические реакции, возможны псевдомембранозный колит, обратимое повышение трансаминаз и билирубина, гематотоксические реакции (снижение уровня гемоглобина, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, положительная реакция Кумбса, гемолитическая анемия). Тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз, псевдомембранозный колит, гепатит, аллергические реакции. Головокружение, головная боль, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Аллергические реакции, гематотоксические реакции, диспепсия, псевдомембранозный колит, повышение уровня трансаминаз, обратимая энцефалопатия (у больных почечной недостаточностью), суперинфекция, местные реакции (боль). Аллергические реакции, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, головная боль, головокружение, парестезии, судороги, дисбактериоз, повышение уровня трансаминаз, положительный тест Кумбса, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитоз. Аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, стоматит, глоссит, гематологические нарушения, головная боль, головокружение, накопление соли цефтриаксона кальция в желчном пузыре, нарушение функции почек, повышение уровня трансаминаз и концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушение свертывания крови, местные реакции (болезненность, флебит). Аллергические реакции, диарея, обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гипопротромбинемия, повышение уровня трансаминаз, местные реакции (болезненность, флебит). Цефиксим Тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, аллергические реакции, анемия, тромбо- и лейкопения Цефепим Аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в области живота, диспепсия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, уровня мочевины и/или креатинина. Возможны гематотоксические реакции; нарушение функции печени и почек, судороги, головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, спутанность сознания; кашель, боль в горле, одышка, боль в груди, тахикардия, астения, потливость, вагинит, периферические отеки, боль в спине. 18 Цефамандол Псевдомембанозный колит, тошнота, рвота, транзиторный гепатит, холестаз, анафилактические реакции, макулопапулезная сыпь, крапивница, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, транзиторное повышение уровня АСАТ, АЛАТ, ЛФ, снижение клиренса креатинина при нарушении функции почек, транзиторное повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, местно – боль, флебит. Цефокситин Тошнота, рвота, сухость во рту, анорексия, диарея, кожно-аллергические реакции, артериальная гипотензия, псевдомембранозный колит, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, транзиторное повышение уровня трансаминаз, нарушения функции почек. Цефтибутен Тошнота, рвота, гастрит, диарея, головная боль, боль в животе, звон в ушах, иногда псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile Таблица 13 Взаимодействие цефалоспоринов с другими лекарственными средствами Препарат Несовместимые комбинации Цефалексин Взаимодействие пока еще неизвестно Цефаклор Раствор цефазолина нельзя смешивать в одном шприце с другими антибиотиками; не применять одновременно с антикоагулянтами и сильными диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота), пробенецид снижает почечную экскрецию цефазолина При одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, колестином, полимиксином повышается риск нефротоксиячности; при одновременном применении с эритромицином снижается эффективность обоих антибиотиков; при применении с фенилбутазоном или пробенецидом снижается почечный клиренс цефуроксима. Цефуроксим несовместим в одном шприце с аминогликозидами Усиливает действие непрямых антикоагулянтов Цефотаксим Несовместим с другими антибиотиками в одном шприце Цефазолин Цефуроксим Цефтазидим Цефтриаксон Цефоперазон Цефиксим Цефепим Несовместим в одном шприце с аминогликозидами; при одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой повышается нефротоксичность Несовместим с растворами, которые содержат кальций. Несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами. Цефтриаксон и хлорамфеникол снижают антибактериальный эффект друг друга Несовместим в одном шприце с аминогликозидами Взаимодействие пока еще неизвестно Несовместим в одном шприце из метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, тобрамицином, нетилмицином. Нефротоксичность усиливается при одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой 19 Цефамандол Не смешивать с аминогликозидами (инактивация); несовместим химически из метронидазолом, нельзя смешивать в одном шприце с другими препаратами; повышает нефротоксичность диуретиков и антибиотиков; снижает уровень протромбина, потому несовместим с антикоагулянтами (пероральными) и тромболитическими препаратами, повышает токсичность алкоголя; пробенецид, салицилаты, индометацин замедляют почечную экскрецию цефамандола. Цефокситин Несовместим с другими антибиотиками в одном шприце. Цефтибутен Не обнаружена несовместимость с антацидными препаратами которые содержат алюминий и магний, ранитидином и теофиллином, который вводится в/в Аминогликозиды Аминогликозиды принадлежат к бактерицидным антибиотикам широкого спектра действия. Механизм их антибактериального влияния связан с необратимым связыванием с 30S субъединицами рибосом, что приводит к дефектам считывания кода иРНК и включения необычных аминокислот в пептидную цепь. Препараты влияют на аэробных грамотрицательных и некоторые граммположительные возбудители. Между отдельными антибиотиками этой группы есть существенные отличия в спектре действия (таблица 10). Аминогликозиды не активны в отношении “атипичных” микроорганизмов, грибов, вирусов и подавляющего большинства анаэробных бактерий. В клинической практике выделяют три поколения аминогликозидов: І поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин; ІІ поколение: гентамицин; ІІІ поколение: амикацин, тобрамицин, нетилмицин, сизомицин. От І-го поколения к ІІІ-ему увеличивается сила антибактериального влияния на грамотрицательную флору и уменьшается вероятность ото – и нефротоксического эффектов. Стойкость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Резистентность к аминогликозидам у микроорганизмов обусловлена способностью продуцировать специфические ферменты (аминогликозидацетилтрансферазы, N–фосфаттрансферазы, О–нуклеотидтрансферазы), которые инактивируют эти антибиотики. Фармакокинетические особенности аминогликозидов приведены в таблице 14. Все препараты этой группы имеют короткий период полувыведения, они преимущественно не поддаются метаболизму и выводятся с мочой в активном состоянии. Такая особенность фармакокинетики предопределяет высокую вероятность нефротоксического эффекта и способность к кумуляции при нарушении функции почек. Таблица 14 Препараты Стрептомицин Фармакокинетични параметры аминогликозидов Почечный Т½ Связь с белком клиренс (час.) (%) (мл/хв.) 2-3 Канамицин 2-2,5 Гентамицин 1,7-2,3 25-35 25-30 Выведение с мочой (%) 70 60 75-84 50-80 47-119 59-100 20 Тобрамицин Амикацин 2-2,5 0 37-57 90 2-3 4-11 79-100 65-94 Нетилмицин 1,5-2,7 80-87 45-90 Дозовый режим (таблица 15) при применении аминогликозидов необходимо обязательно корректировать больным с почечной недостаточностью. Коррекцию дозы проводят с учетом клиренса креатинина или уровня креатинина крови. Таблица 15 Препарат Способ введения Разовая доза Максимальная суточная доза Кратность введения Особенности применения Дозовый режим при применении аминогликозидов у взрослых Стрептомицин в/м 0,5-1 г 2г 3-4 При лечении туберкулеза применяют 1 раз в сутки Канамицин в/м 0,5 г 2г 2-3 Гентамицин в/м 0,8 мг/кг 5 мг/кг 3-4 Коррекция нарушении почек дозы при функции Тобрамицин в/м, в/в 0,6-1 мг/кг 5 мг/кг 3 Коррекция нарушении почек дозы при функции Амикацин в/м, в/в 7-5 мг/кг 1,5 г 2 Коррекция нарушении почек дозы при функции Нетилмицин в/м, в/в 2-3 мг/кг 7,5 мг/кг 2-3 При применении аминогликозидов в составе комбинированной терапии следует принимать во внимание возможность физико-химического взаимодействия (таблица 16). Особенно необходимо учитывать невозможность смешивания в одном шприце аминогликозидов с любыми другими антибиотиками. Вероятность нефротоксического действия повышается при одновременном применении с нефротоксическими препаратами других групп. Осложнения терапии имеют общий характер. Наиболее вероятными является ото – и нефротоксичность препаратов. Ототоксичность связана с гибелью окончаний слухового нерва, она является необратимой и может проявляться в виде кохлеарного или вестибулярного вариантов. Нефротоксичность обусловлена некрозом эпителиальных клеток почечных канальцев. Первыми признаками ее является полиурия, потом появляются белок в мочи и рост уровня креатинина крови. Для своевременного выявления этих осложнений терапии необходимы запись аудиограммы каждые 10 суток и контроль функции почек. Таблица 16 21 Взаимодействие аминогликозидов с другими лекарственными средствами Препараты Несовместимые комбинации Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами; не назначать одновременно с ото – и нефротоксическими препаратами. Гентамицин Препараты, которые блокируют нервно-мышечную передачу, повышают токсичность гентамицина. Не назначать одновременно с другими ото – и нефротоксическими препаратами. Токсичность особенно повышают петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). Торможение нервно-мышечной Тобрамицин передачи усиливается при одновременном применении с миорелаксантами, общими анестетиками, полимиксином, массивной трансфузии. Тобрамицин может усиливать угнетение дыхательного центра наркотическими анальгетиками. Несовместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, алефотерицином, гидрохлортиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тетрациклинами, витаминами группы В, С, калия Амикацин хлоридом. Ото – и нефротоксические препараты повышают токсичность амикацина. Эфир и блокаторы нейромышечной передачи при одновременном применении с амикацином вызывают угнетение дыхания. Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. Ото– и нефротоксические препараты усиливают токсичность Нетилмицин нетилмицина. Не применять одновременно с курареподобными средствами. Таблица 17 Осложнение терапии при применении аминогликозидов Препарат Побочное действие Ототоксическое действие (шум в ушах, снижение остроты слуха в участке высоких тонов, глухота), вестибулопатии (головокружение, нистагм, синдром Меньера), обратимое нефротоксическое действие (поражение клубочков и канальциевый некроз с протеинурией, лейкоцитурией, Гентамицин микрогематурией, транзиторное повышение концентрации мочевины и Тобрамицин креатинина в сыворотке крови). Возможны периферические нейропатии, Амикацин парестезии, мышечные фибрилляции и судороги, аллергические реакции Нетилмицин (зуд, эозинофилия, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, стрептомицин гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, анемия), суперинфекция, тошнота, рвота, аллопеция, гиперсаливация, пневмофиброз, артериальная гипо- или гипертензия, боль в месте введения. Может развиться нервно-мышечная блокада и паралич дыхательного центра. Возможны повышение в крови глюкозы, ЛФ, АСАТ, АЛАТ, билирубина, калия. Макролиды Макролиды принадлежат к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидный эффект против β–гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 5). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S – субъединицей, которая приводит к торможению синтеза белка. 22 Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углевода в лактонном кольце: І - 14–членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин; ІІ - 15–членные макролиды: азитромицин; ІІІ - 16–членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин. Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что имеет большое значение для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными микроорганизмами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и др.). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления. При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды, или через 2–3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина еда не влияет. Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 18) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и со следующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21–гликопротеинами) рокситромицин (92 – 96%), а менее всего – ровамицин (10 – 18%). Таблица 18 Фармакокинетични параметры макролидов Препарат Т½ (час.) Эритромицин 1-1,5 Ровамицин 8 Связь с белком (%) 10 Мидекамицин Рокситромицин Джозамицин Кларитромицин Азитромицин Т макс час. Выведение с мочой (%) 2 5-15 5-10 > 10 1-2 8-11 30-70 1,5-2 1,5-2,5 1 5 2-3 7-9 2-3 10-30 Телитромицин 10 60-70 1-2 17 Метаболизуются макролиды в печени при участии цитохрома р-450 (изоформа СУРЗА4) с образованием неактивных метаболитов и соединений с антибактериальной активностью. Метаболиты выводятся с желчью и с мочой. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы кларитромицина и рокситромицина, а при циррозе печени продлевается период полувыведения еритромицина и джозамицина. Основными показаниями для применения макролидов являится: инфекции дыхательных путей (в том числе вызванные “атипичными” возбудителями), инфекции уха, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции, которые передаются половым путем, инфекции желудочно-кишечного тракта, токсоплазмоз, оппортунистичные инфекции у больных СПИДОМ, болезнь Лайма, одонтогенные инфекции. Рекомендованные дозы макролидов приведены в таблице 19. Таблица 19 23 Дозовый режим у взрослых при применении макролидов Количество введений в сутки Путь введения Разовая доза Максимальная суточная доза per os 200-400 мг 2-3 г per os 3 000 000 ОД 9 000 000 ОД 2-3 в/в 1 500 000 ОД 9 000 000 ОД 3 Мидекамицин per os 400 мг 1 600 мг 3 Рокситромицин per os 150 мг 300 мг 2 Джозамицин per os 0,5 г 2г 2-3 Кларитромицин per os 250-500 мг 2г 2 Азитромицин per os 500 мг 1г 1 Телитромицин per os 800 мг 800 мг 1 Препарат Эритромицин Ровамицин 4 При проведении комбинированной терапии следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия на этапе биотрансформации. Ведь за счет конкуренции за цитохром Р450, макролиды могут изменять безопасность и эффективность препаратов, которые применяются с ними одновременно (таблица 20). Например, торможение биотрансформации антигистаминных препаратов ІІ-ой генерации приводит к повышению их концентрации в крови со следующим усилением кардиотоксичности (развитие синдрома “пируэта”). Осложнение терапии (таблица 21) при применении макролидов это: аллергические реакции, фармакотоксические реакции, среди которых наиболее распространены диспептический синдром и гепатотоксичность, которая проявляется повышением уровней билирубина и печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Как и все другие антибактериальные средства, макролиды способны вызывать дисбактериоз. Таблица 20 Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами Препарат Эритромицин Ровамицин Мидекамицин Рокситромицин Несовместимые комбинации При совместном применении повышает концентрацию в плазме крови теофиллина, карбомазепина, кофеина, теобромина Несовместим с препаратами, содержащими дегидрирированные алкалоиды спорыньи Взаимодействие пока еще неизвестно Не применять вместе с эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами, так как это может привести к некрозу тканей конечностей. Взаимодействует с астемизолом, цизопридом, пимозидом, гликозидами. Повышает абсорбцию дигоксина. Повышает концентрацию терфенадина. 24 Несовместим с алкалоидами спорыньи, терфенадином, цизапридом, тимозидом. Повышает уровень теофиллина в крови. Усиливает эффекты варфарина и дигоксина. Нарушает концентрацию цидовудина. Кларитромицин Потенцирует эффекты карбамазепина. Повышает концентрации триазолама, мидозалама, дизопирамида, ловастатина, фенитоина, циклоспорина. Антациды замедляют всасывание азитромицина. Азитромицин усиливает действие теофиллина, терфенадина, варфарина, Азитромицин карбамазепина, фенитоина, триазолама, дигоксина, эрготамина, циклоспорина. Несовместим с алкалоидами спорыньи. Линкомицин снижает Джозамицин эффективность джозамицина. Теофиллин замедляет выведение джозамицину. При применении с терфенадином или астемизолом повышается риск аритмии. Повышается концентрация циклоспорина и дигоксина при применении с джозамицином. Нельзя назначать одновременно с: - цизапридом, астемизолом, пимозидом, терфенадином, поскольку это может привести к удлинению интервала QT и к приступам аритмий (желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и мерцательной аритмии); - производными алкалоидов рожков (эрготамином, дигидроэрготамином), поскольку это может привести к тяжелой вазоконстрикции с возможным некрозом конечностей In vitro телитромицин является ингибитором CYP3A4. Параллельный прием препаратов, преимущественно метаболизирующихся с помощью этого энзима, может привести к повышению их концентрации в плазме, увеличивая вероятность возникновения побочных эффектов. Телитромицин Необходимо соблюдать осторожность при параллельном назначении других препаратов, которые являются субстратами CYP3A4. Лечение симвастатином, аторвастатином, ловастатином должно проводиться при тщательном наблюдении за пациентом с целью выявления любых признаков или симптомов миопатии. Нет данных о том, что правастатин и флувастатин метаболизируются CYP3A4, потому никакое взаимодействие не ожидается. Следует быть осторожным при параллельном применении телитромицина с пероральным приемом производных бензодиазепинов, в частности с мидозаламом, поскольку период полувыведения последних существенно (в несколько раз) растет. Необходимая коррекция дозы и проведение тщательного контроля за пациентом. 25 Такие же меры необходимы и для других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (триазолам, альпразолам). Взаимодействие темтромицина с бензодиазепинами, которые не метаболизируются CYP3A4 (мазепам, нитразепам, лоразепам), мало вероятно. При одновременном применении телитромицина с иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, такролимом, сиролимом) концентрация последних в крови значительно увеличивается, что нуждается в корекци/снижении их дозы. По окончании применения телитромицина доза иммуносупрессивных препаратов также должна быть повышена. Телитромицин снижает концентрацию дигитоксина и повышает концентрацию дигоксина в плазме, которая нуждается в мониторинге сывороточной концентрации этих препаратов. У пациентов, которые принимали метопролол по поводу сердечной недостаточности, повышенная экспозиция метопролола, который является субстратом CYP2D6, может быть клинически важной. Таким образом, следует с осторожностью рассматривать вопрос о параллельном назначении телитромицина и метопролола пациентам с сердечной недостаточностью. Телитромицин и теофиллин необходимо использовать с интервалом не меньше, чем 1 час для того, чтобы снизить вероятность развития диспепсических явлений. Клинически значимых проявлений фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия телитромицина с трехфазными контрацептивами не было обнаружено. Одновременное применение с препаратами – индукторами CYP3A4 (рифампицином, фенитоином, карбамазепином, зверобоем) может приводить к снижению концентрации телитромицина в плазме и его неэффективности. Такие препараты нужно назначать с интервалом 2 недели. Одновременное применение с итраконазолом и кетоконазолом повышает концентрацию телитромицина, но не требует коррекции его дозы. Ранитидин (при приеме за 1 час до приема телитромицина), антациды, содержащие аллюминий и магний, не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику телитромицину. При одновременном приеме телитромицина с соталолом концентрация последнего уменьшается за счет сниженной абсорбции, что требует коррекции дозы. Взаимодействие нижеследующих препаратов с телитромицином не изучали, но сообщали об их взаимодействии с макролидами. Производные алкалоидов рожков (эрготамин и дигидроэрготамин) приводят к тяжелой форме сужения кровеносных сосудов (“эрготизм”) с возможным некрозом конечностей при параллельном приеме антибиотиков макролидов и алкалоидов рожков. 26 Телитромицин Сообщали, что макролиды изменяют метаболизм пимозида, астемизола, терфенадина и повышают их уровни в сыворотке. Это может привести к увеличению длительности QT и сердечным аритмиям, включая желудочную тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэт – тахикардию. При параллельном приеме с телитромицином препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, таких как хинидин, карбазепин, циклоспорин, гексобарбитал, дизопирамид и фенитоин, может наблюдаться повышением их уровней в сыворотке. Таблица 21 Препарат Осложнение терапии при применении макролидов Побочное действие Тошнота, рвота, боль в области живота, желтуха, нарушение функции печени, псевдомембранозный колит. Ровамицин Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. Тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, аллергические Мидекамицин реакции, повышение уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Тошнота, рвота, боль в животе, транзиторное повышение активности Рокситромицин сывороточных трансаминаз и ЛФ, аллергические реакции. Анорексия, тошнота, изжога, рвота, диарея, псевдомембранозный Джозамицин колит, аллергические реакции, желтуха, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, головная боль, аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, изменение вкусовых ощущений, тревожность, головокружение, бессонница, Кларитромицин галлюцинации, спутанность сознания, изменение показателей лабораторных исследований, холестаз с желтухой или без, гепатит, колит. Метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожная сыпь, Азитромицин транзиторное повышение активности печеночных ферментов, нейтропения, нейтрофилия, эозинофилия. Диарея, тошнота, рвота, боль в желудке, метеоризм, запор, анорексия, кандидоз ротовой полости, стоматит, повышение активности печеночных ферментов АСТ, АЛТ, ЛФ, холестатическая желтуха, головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность, Телитромицин парестезии, эозинофилия, нарушение зрения и вкуса, влагалищный кандидоз, зуд, крапивница, тахикардия, предсердные аритмии, гипотензия, брадикардия, судороги, обострение тяжелой миастении, псевдомембранозный колит, мультиформная эритема, нарушение обоняния, отеки лица, анафилактический шок. Эритромицин Карбапенемы Карбапенемы принадлежат к антибиотикам бета–лактамной структуры. Они имеют сверхширокий спектр действия и оказывают бактерицидный эффект. Механизм действия связан с взаимодействием из ПСБ-2 внутренней стенки мембраны бактерий и, таким образом, нарушается синтез клеточной стенки. Карбапенемы владеют стойкостью к 27 плазмидным лактамазам широкого спектра и уникальной стойкостью к хромосомным бета–лактамазам. Фармакокинетические параметры имипенема/циластатина (тиенама) и меропенема (меронема) являются похожими. Они слабо связываются с белком, выводятся преимущественно с мочой. Наличие в составе тиенама циластатина, предотвращает разрушение имипенема ферментом дегидропептидазой-1 в почках. Циластатин является высокоспецифическим ингибитором этого фермента. Меропенем имеет высокую стабильность относительно почечной дегидропептидазы-1 за счет введения в его молекулу метильной группы в положении С1 карбапенемового ядра, отсутствие циластатина уменьшает нефротоксичность препарата. Карбапенемы применяют в лечении подавляющего большинства инфекционных заболеваний тяжелого течения. Дозовый режим приведен в таблице 22. Таблица 22 Дозовый режим для взрослых при применении карбапенемов Максималь Количество Препарат Путь Разовая Особенности ная суточная введений в введения доза применения доза сутки Имипенем/ци ластатин Меропенем в/м, в/в 0,5 г 4г в/в 0,5-1 г 6г 3-4 Коррекция дозы при нарушении функции почек 3 Коррекция дозы при нарушении функции почек Побочные эффекты обоих препаратов несколько похожи (таблица 23), но меропенем не вызывает судорог. При введении препаратов необходимо применять лишь разрешенные растворители, а также учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия (таблица 24). Таблица 23 Осложнение терапии при применении карбапенемов Препарат Побочное действие Местные реакции, болезненность, эритема, инфильтрат, тромбофлебит. Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, мультиформная эритема, ангионевротичний отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, лихорадка, анафилактические реакции. Тошнота, рвота, диарея, пятна на зубах, колит. Гематотоксичность: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, Имипенем/циластатин тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, увеличение протромбинового времени, положиетльный тест Кумбса. Умеренное повышение уровня трансаминаз, билирубина, ЛФ, гепатит. Олигурия/анурия, полиурия, ОПН. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови; азота, мочевины, изменение цвета мочи. Миоклония, психические нарушения, парестезии, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки. Снижение слуха, изменение вкусового восприятия. 28 Меропенем Сыпь, крапивница, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, обратимая тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, положительная проба Кумбса, обратимое повышение уровня билирубина и активности трансаминаз, ЛФ и ЛДГ в сыворотке крови; головная боль, парестезии, кандидоз полости рта и половых органов. Местные реакции: тромбофлебит, болезненность, воспаление. Таблица 24 Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами Препарат Несовместимые комбинации При одновременном применении с ганцикловиром возможны Имипенем/циластатин генерализованные судороги. Несовместим с лактатами (солями молочной кислоты). Меропенем Пробенецид повышает концентрацию меропенема в крови; одновременное их применение не рекомендовано. Гликопептиды Механизм действия гликопептидных антибиотиков заключается в ингибировании биосинтеза клеточных мембран микроорганизмов, изменения их проницаемости и нарушения синтеза РНК. Препараты всегда оказывают бактерицидный эффект. К действию гликопептидов чувствительные: S. aureus (включая MRSA), S. epidermidis, Streptococeus spp., Enterococeus spp., Corynebacterium jeikeium и другие дифтероиды, Listeria monocytogenes, Actinomyces spp., Clostridium perfringes и Clostridium difficile, Peptostreptococсus spp., Propionibacterium spp., Neisseria gonorrhoea, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Стойкие к гликопептидным антибиотикам: грамотрицательные палочки (кроме гонококков), микобактерии, атипичные бактерии, Pediococcus spp., Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., Erysipelotrix spp., Nocardia spp. При сравнении силы антибактериального действия следует учесть, что тейкопланин более сильный чем ванкомицин касательно S. аureus в 2-4 раза, Stereptoccus spp. и Enterococсus spp. в 4-8 раз, Peptosoreptococcus spp., Clostridium, Propionibacterium spp. в 2-8 раз. Фармакокинетика (таблица 25) обоих препаратов существенно отличается, но ни один из них не всасывается при применении per os. Таблица 25 Фармакокинетические параметры гликопептидных антибиотиков Связь с белком (%) Т ½ (час.) Почечный клиренс Выведение с мочой Ванкомицин 55 4-6 0,048 л/кг/год 75% за 24 час. Тейкопланин 90-95 70-100 Препарат 80% за 16 суток Гликопептидные антибиотики могут быть применены перорально (ванкомицин) для лечения больных с псевдомембранозным колитом, который вызван C. difficile или стафилококковым энтероколитом. Тейкопланин может быть введен интраперитонеально у пациентов с хроническим диализом. Гликопептидные антибиотики применяют для лечения инфекций тяжелого течения, вызванных чувствительными к ним граммположительными бактериями, включая также штаммы резистентные к метицилину и цефалоспоринам. Как правило это инфекции дыхательных путей, мочевых путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсис / септицемия, эндокардит, перитонит. 29 Физико-химические и фармакокинетические особенности обусловливают дозовый режим препаратов (таблица 26). Таблица 26 Дозовый режим для взрослых при применении гликопептидных антибиотиков ДлительКоличество Способ Разовая Особенности Препарат ность введений в введения доза применения инфузии сутки Коррекция в/в 60 хв. 0,5 г 4 дозы при Ванкомицин нарушении per os 0.1-0.5 г 3-4 функции почек в/м, в/в Тейкопланин Интрапери тонеально в/в – 3-5 или 30 хв. 6 мг/кг ? 400 мг 20 мг/л диализной жидкости 1-2 Коррекция дозы при нарушении функции почек При применении гликопептидных антибиотиков необходимо учитывать возможность аллергических реакций, особенно при применении ванкомицина (синдром “красного человека”, который связан с высвобождением гистамина и сопровождается покраснением и зудом в участке шеи и верхней части грудной клетки, болью в грудной клетке, гипотензией, ангионевротическим отеком). Возможно также развитие гематотоксических реакций (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения). Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны тошнота, рвота, диарея, повышение активности ферментов (трансаминазы и/или щелочной фосфатазы), транзиторное повышение сывороточного креатинина. В некоторых случаях возникают головокружение, головная боль, астения, отеки, повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, васкулит. В месте введения препаратов наблюдались боль, флебиты. Препараты имеют ото- и нефротоксичность, которые усиливаются при применении их с нейро- и/или нефротоксическими препаратами (фуросемид, амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, цисплатин). Одновременное применение ванкомицина и анестезирующих средств может сопровождаться гиперемией кожи, развитием гистаминоподобной и анафилактоидных реакций. Тетрациклины Тетрациклины принадлежат к препаратам широкого спектра действия, на микроорганизмы они оказывают бактериостатический эффект. Механизм действия этой группы препаратов - связываются с 70S и в меньшей степени с 30S субъединицами рибосом бактерий, специфически подавляют ферменты, которые принимают участие в процессе связывания АМИНАЦИЛ-Т-РНК с акцепторами рибосом. Препараты хорошо всасываются при применении их per os (таблица 27). Высокий процент связывания тетрациклинов с белками плазмы крови делает применение гемодиализа неэффективным с целью удаления препаратов из организма. Выводятся тетрациклины преимущественно с мочой, меньше с желчью. 30 Таблица 27 Препараты Фармакокинетические параметры тетрациклинов Связь с Объем Всасывание Т½, белками распределения, (%) час. крови (%) л/кг Выведение с мочой % Доксициклин 95 90 18,5-22 17 50 Метациклин 85 80-90 7-14 1,0 30 Тетрациклин 66 65 6-10 1,3-1,6 37 Применяют тетрациклины взрослым и детям старше 8 лет при лечении заболеваний, вызваных чувствительными к ним возбудителями. Дозовый режим (таблица 28) зависит от фармакокинетических параметров препарата и тяжести заболевания. Таблица 28 Дозовый режим применения тетрациклинов у взрослых Количество Путь Разовая Максимальная Особенности Препарат введений в введения доза суточная доза применения сутки per os, Принимать per Доксициклин 100 мг 200 мг 1-2 в/в os во время еды Принимать Метациклин per os 0,3 г 1,2 г 2-3 после еды Тетрациклин per os 250-500мг 2г 4 При применении тетрациклинов возможно развитие аллергических реакций, со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть тошнота, рвота, диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит, эрозия пищевода; гематотоксичность проявляется в виде гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении, эозинофилии, в отдельных случаях возникает суперинфекция; тетрациклин также вызывает поражение печени и почек, панкреатит, головокружение, пигментацию кожи, слизистых оболочек и зубной эмали у детей, повышение внутричерепного давления, гиповитаминоз, фотосенсибилизацию. При проведении комбинированной терапии следует учитывать что антациды, соли кальция, магния, железа, холестирамин уменьшают всасывание тетрациклина из пищеварительного тракта. Тетрациклин снижает эффективность пероральных контрацептивов и повышает риск развития маточных кровотечений, повышает нефротоксичность метоксифлурана. При одновременном применении с ретинолом повышается риск развития внутричерепной гипертензии. Амфениколы Хлорамфеникол (левомицетин) и тиамфеникол принадлежат к препаратам широкого спектра действия с бактериостатическим эффектом. Механизм действия связан с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот тРНК на рибосомы. После применения per os биодоступность хлорамфеникола составляет 80%, а после внутримышечного введения – 70%. С белками плазмы связывается на 50-60%, объем распределения составляет 0,6-1 л/кг. Поддается метаболизму в печени, выводится преимущественно с мочой в виде неактивных метаболитов, частично выводится с желчью (до 30% введенной дозы). Хлорамфеникол назначают при инфекциях, которые вызваны чувствительными к нему возбудителями, включая такие заболевания как брюшной тиф, паратиф, 31 генерализованная форма сальмонеллеза, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, риккетсиоз, хламидиоз, пситтакоз, трахома. Per os препарат назначают за 30 минут до еды, взрослым по 0,25-0,5 г 3–4 р. в сутки (максимальная суточная доза для взрослых составляет 4 г). Парэнтерально (п/к, в/м, в/в) взрослым вводят по 0,5-1 г 2–3 раза в сутки. Наиболее частыми осложнениями терапии являются: гематотоксичность (гранулоцитопения, ретикулоцитопения, эритропения, снижение уровня гемоглобина, апластическая анемия), нейротоксичность (психомоторные расстройства, спутывание сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижения остроты слуха и зрения), поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), возможны также аллергические реакции и угнетение микрофлоры кишечника. При проведении комбинированной терапии хлорамфеникол не следует назначать с препаратами которые подавляют кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолона, цитостатики), не применять вместе с фенитоином, неодикумарином, толбутамидом, барбитуратами. 2. Учебные цели 1. Знать основные принципы рациональной антибактериальной терапии. 2. Знать классификацию пеницилинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов. 3. Анализировать механизмы действия фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 4. Знать особенности фармакокинетики фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 5. Знать основные показания и особенности назначения фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 6. Уметь применять знание из фармакокинетики при назначении в клинической практике фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 7. Знать и уметь анализировать возможность возникновения побочных эффектов при назначении фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 8. Знать особенности назначения во время беременности и грудного выкармливания фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 9. Знать вековые особенности назначения фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 10. Уметь анализировать достоверность взаимодействия фторхинолонов, пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, гликопептидов, макролидов, амфениколов, тетрациклинов. 11. Выписать и проанализировать рецепты на препараты (предусмотренные Программой), что относится к антибактериальным средствам, антибиотикам, противогрибковым и противовирусным средствам. 32 3. Базовые знания, умения, навыки, необходимые для изучения темы Название предыдущих Полученные навыки дисциплин Фармакология Раздел “Фармакология противомикробных препаратов и антибиотиков”. Применять знание этого раздела при рассмотрении фармакодинамики и фармакокинетики отдельных препаратов. Внутренние болезни Этиология, патогенез, диагностика и основные принципы лечения заболеваний, которые требуют назначения антибактериальных лекарственных средств. 4. Перечень основных сроков, параметров, характеристик, которые должен усвоить студент при подготовке к занятию Срок Антибиотики Бактерицидное действие Бактериостатическое действие Чувствительность Чувствительные возбудители Умеренно чувствительные возбудители Стойкие возбудители Стойкость Определение Препараты растительного, животного, микробного, полусинтетического или синтетического происхождения, которые проявляют противомикробное действие, в основе которого есть принцип антибиоза. Это способность препаратов уничтожать микроорганизмы. Это способность препаратов вмешиваться в обменноферментативные процессы возбудителя, нарушать его рост и размножение. Это способность антибактериального препарата при терапевтической концентрации производить специфическое действие на микроорганизм. Рост возбудителей прекращается при терапевтической концентрации препарата в крови. Для притеснения их роста необходимы максимальные дозы препарата. Эффекта можно достичь только in vitro при высоких концентрациях антимикробного средства, которые являются токсичными для макроорганизма. Это способность возбудителя к размножению при терапевтической концентрации антибиотика. 5. Теоретические вопросы к занятию. 1. Назвать основные принципы рациональной антибактериальной терапии. 2. Клинико-фармакологическая характеристика фторхинолонов (механизм действия, спектр действия, особенности фармакокинетики, осложнения терапии, противопоказания, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 3. Клинико-фармакологическая характеристика пеницилинов (классификация полусинтетических пеницилинов, механизм действия, особенности спектра действия, 33 фармакокинетика, противопоказание, осложнение терапии и правила их профилактики, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 4. Клинико-фармакологическая характеристика цефалоспоринов (классификация, механизм действия, особенности спектра действия, фармакокинетика, противопоказание, осложнение терапии, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами. 5. Клинико-фармакологическая характеристика карбапенемов (механизм действия, противомикробный спектр, особенности фармакокинетики, осложнения терапии, противопоказания, примеры взаимодействия с другими лекарственными средствами). 6. Клинико-фармакологическая характеристика макролидов (классификация, механизм действия, противомикробный спектр, особенности фармакокинетики, противопоказания, осложнения терапии, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 7. Клинико-фармакологическая характеристика аминогликозидов (классификация, механизм действия, особенности противомикробного спектра, фармакокинетика, противопоказание, осложнение терапии, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 8. Клинико-фармакологическая характеристика гликопептидов (механизм действия, противомикробный спектр, фармакокинетика, противопоказание, осложнение терапии, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 9. Клинико-фармакологическая характеристика тетрациклинов (механизм действия, противомикробный спектр, фармакокинетика, противопоказание, осложнение терапии, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 10. Клинико-фармакологическая характеристика амфениколов (механизм действия, противомикробный спектр, фармакокинетика хлорамфеникола, противопоказания, осложнения терапии, примеры несовместимости с другими лекарственными средствами). 11. Вековые особенности назначения пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, макролидов, аминогликозидов, гликопептидов, тетрациклинов, амфениколов (привести примеры). 12. Особенности применения пеницилинов, цефалоспоринов, карбапенемов, макролидов, аминогликозидов, гликопептидов, тетрациклинов, амфениколов во время беременности и грудного выкармливания. 6. Практические задания, как выполняются на занятии Этот этап предусматривает выполнение каждым студентом самостоятельно нижеследующих практических работ А. Материали для самоконтроля. Задание 1. Выписать рецепты и провести их фармакотерапевтичний анализ (указать групповую принадлежность, механизм действия, антимикробный спектр, возможные осложнения терапии) 1. Бициллин 3 12. Цефазолин 2. Тикарцилин 13. Цефалексин 3. Амоксицилин/клавуланова кислота 14. Цефуроксим 4. Гентамицин 15. Цефаклор 5. Амикацин 16. Цефотаксим 6. Доксициклин 17. Цефоперазон 7. Кларитромицин 18. Цефепим 8. Роскитромицин 19. Норфлоксацин 9. Ровамицин 20. Пефлоксацин 10. Азитромицин 21. Левофлоксацин 11. Меропенем 22. Ципрофлоксацин 34 Задание 2. Обосновать выбор препарата, его врачебную форму, дозирование и путь введения: 1. Препарат фторхинолонов, который можно применять для лечения инфекций мочевыводящих путей. 2. Препарат пеницилинов стойкий к ?-лактамаз. 3. Препарат цефалоспоринов широкого спектра действия с подавляющим действием против ентеробактерий. 4. Препарат аминогликозидов с уменьшенной достоверностью возникновения ото- и нефротоксического эффекта 5. Препарат для лечения тяжелых инфекций вызванных грам-положительными бактериями стойкими к метицилину и цефалоспоринов. Б. Задачи для самоконтроля Задача 1. Больная 35 лет госпитализирована в терапевтическое отделение с жалобами на кашель, выделение мокроты, одышку, боль в груди, слабость, лихорадку. Рентгенологически исследование обнаружило наличие у больной пневмонии. Состояние больной средней тяжести. Какие лекарственные средства антимикробного действия могут быть препаратами выбора у больной? Обоснуйте ответ. Задача 2. Больной 25 лет лечился амбулаторно по поводу острого бронхита. Несмотря на назначение отхаркивающих и муколитических лекарственных средств, а также нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 2-х недель заболевания продолжает прогрессировать, мокрота приобрела гнойный характер, усилилась одышка, появились симптомы интоксикации. Возникла потребность в назначении антибиотико терапии. Какие препараты можно назначить больному? Ответ обосновать. Задача 3. Больной 18 лет был госпитализирован в больницу с жалобами на лихорадку, боли в сердце, одышку, боли, припухлость и ограниченность движений в суставах, повышенную температуру тела. В анамнезе: частые случаи перенесенных острых ринофарингиальных инфекций. Данные клинико-лабораторних исследований позволили диагностировать острую ревматическую лихорадку. Антибиотики каких фармакологических групп можно применить для лечения больного? 7. Заключительный этап Осуществляется конечный тестовый контроль 16 тестов согласно базы ШАГ – 2 Центру тестирования МОЗ Украины. 1. У мужчины 42 годов диагностирована пневмония нижней судьбы правой легкие. Состояние пациента нуждается в госпитализации в стационар. Антибактериальным препаратом какой группы следует предоставить преимущество в стартовой эмпирической терапии? А. Защещенным аминопеницилианам В. Фторхинолонам С. Аминогликозидам Д. Макролидам Е. Цефалоспоринам IV поколение 2. У мужчины 28 лет диагностирована негоспитальная пневмония нижней судьбы правой легкие нетяжелого хода. Пациент не курит, работа не связана с вредными условиями труда, раньше не болел заболеваниями какие бы нуждались в применении антибактериальных препаратов. Препарат из какой группы антибиотиков следует назначить эмпирически в данной клинической ситуации? 35 А. Из группы фторхинолонов В. 3 группы аминогликозидов С. 3 группы макролидов Д. 3 группы ІІІ поколения цефалоспоринов Е. 3 группы защищенных аминопеницилинов 3. Больная Д., 25 лет, жалуется на тупую ноющую боль в пояснице, боль во время мочеотделения, повышения температуры тела к 37,60С. Заболела 5 дней тому назад после родов, когда появились перечисленные признаки болезни. Объективно: пульс – 70 за 1 хв., ритмичный, АО – 170/100 мм рт.ст., позитивный симптом Пастернацкого слева. Анализ мочи за Нечипоренком: 81 мл мочи – эр. – 1000 в п/з.л. – 14000 в п/з, цилиндров – 100 в п/з. Какой препарат из нижеприведенных следует назначить? А. Амброксол В. Азатиоприн С. Ацикловир Д. Альбумин Е. Амоксицилин 4. У больного 20 лет диагностировано урогенитальный хламидиоз. Какие из названных групп лекарственных препаратов принимают для специфического лечения данной болезни А. Антигистаминни препараты В. Фторхинолони С. Противовирусни препараты Д. Антималярийни препараты Е. Антибиотики макролиды 5. У мужчины, 60 лет, который длительное время страдает хроническим обструктивным заболеванием легких с частыми заострениями, усилился кашель с выделением слизисто-гнойного харкотиння, повысилась температура тела к 38,50С, появилась общая слабость. Рентгенологически пневмония не обнаружена. ОФВИ – 45% от надлежащей величины. В крови: лейкоциты – 9,5х109/л, ШОЕ – 40 мм/год. Из назначения какого антибиотика целесообразно начать эмпирическую терапию? А. Цефазолин В. Кларитромицин С. Доксициклин Д. Амоксицилин Е. Бензилпеницилин 6. Врач-интерн назначил больному энтероколитом одновременно прием фторхинолона (ципрофлоксацину) и обволакивающего средства (сукральфату). Заведующий отделениям считает это ошибкой. Это так, потому что в результате соединения этих лекарств: А. Повышается токсичность фторхинолонов В. Значительно уменьшается всасывание фторхинолонов С. Фторхинолоны усиливают свои аллергические проявления Д. Повышается риск развития почечной недостаточности Е. Повышается способность сукральфата вызывать запори 7. Больному 75 лет с диагнозом пневмония и сопутствующим диагнозом кардиосклероз НК ІІ А ст. Назначенно курс гентамицина (по 40 мг 3 раза на сутки) и фуросемид в/в в течение недели. Суточный диурез – 1,5 л. Через несколько дней состояние больного ухудшилось. Одышка увеличилась, усилился отечный синдром, суточное количество мочи – до 200 – 300 мл, креатинин крови повысился. Какие факторы наиболее вероятно привели к ухудшению состояния больного? А. Корковий некроз почек от фуросемида В. Передозирование гентамицина 36 С. Аллергия на фуросемид Д. Синдром дегидратации от диуретика Е. Нефротоксичность назначенной комбинации препаратов 8. Мужчина болеет хронической сердечной недостаточностью ІІ стадии. Регулярно трижды на неделю принимает фуросемид. В связи с возникновением острой бронхопневмонии врачом назначена комбинированная фармакотерапия. На пятый день проведения ее у больного ухудшился слух. Назовите лекарственное средство, которое при совместном приемом с фуросемидом повлекло глуховатость. А. Нистатин В. Линекс С. Амикацин Д. Тавегил Е. Мукалтин 9. Больной Е., 15 лет, жалуется на повышение температуры тела до 37,80С, общую слабость, боль и покраснение сначала левого, а затем и правого коленного сустава. 2 недели тому назад перенес ангину. Объективно: левый предел сердца по левой средне ключичной линии, тона сердца ослаблены, над верхушкой мягкий систолический шум. На туловище и голенях – бледно-розовая кольцеобразная сыпь. Анализ крови: лейкоцитов – 9,8х109/л, ШЗЕ – 37 мм/год., фибриноген – 5 г/л, титр АСЛ – 600 од., СРБ++. Какое из приведенных ниже лекарственных средств целесообразно назначить в данном случае. А. Тетрациклин В. Кризанол С. Делагил Д. Бутадион Е. Бензилпеницилин 10. Студентка, 19 лет, которая проживает в общежитии, госпитализированна в стационар на 4-й день болезни с жалобами на сухой кашель, слабость, боли в грудной клетке справа. Заболевание началось с боли в горле и повышения температуры к 39С. При поступлении состояние средней тяжести, ЧД – 28 за минуту, подкорачивание перкуторного звука позади справа от 3 – 4, слево – от 5 ребра вниз. В этих зонах выслушиваются крепитация и мелко пузырчатые хрипы, слево шум трения плевры. АО – 120/70 мм рт.ст., Наконуне стирала, купалась в душевой комнате. Этиотропное лечение осуществляется: А. Сульфаниламидами В. Антибиотиками – макролидами С. Специфичной сывороткой Д. Пеницилином Е. Антибиотиками – аминогликозидами 11. Болезнь началась остро: сильная боль, температура тела – 39С, многократная рвота. При осмотре: состояние тяжелое, на коже геморрагическая сыпь, с цианотичным оттенком, звездчатая сыпь. Пульс – 96 уд./хв., АО – 75/35 мм рт.ст., Ригидность мышц затылка 5 – 6 см. Какой антибиотик необходимо применить для лечения больного, при его состоянии? А. Бензилпеницилина натриевая соль В. Тетрациклин С. Цефазолин Д. Левомицетина сукцинат натрия Е. Стрептомицин 12. Больной, 25 лет, обратился к участковому терапевту с жалобами на лихорадку в течение 12 суток, малопродуктивный кашель, боль в суставах. Дома держат попугая. Объективно: состояние средней тяжести. Пульс – 100 уд./хв., АО – 130/80 мм рт.ст. Над легкими – легочный звук, жесткое везикулярне дыхание, одиночные сухие хрипы. 37 Рентгенологически в легких мелко-очаговая диссеминация, не структурность корней легких. В крови обнаружен повышенный титр антител к Chlamydia psittaci. Какой антибиотик целесообразно назначить пациенту? А. Цефотаксим В. Амоксицилин С. Кларитромицин Д. Линкомицин Е. Ко-тримоксазол 13. 72-годовому больному после операции по поводу холецистэктомии в связи с лихорадкой назначен гентамицин (80 мг каждые 8 часов) и цефалотин (2 г каждые 6 часов). Через 10 дней у больного повысился креатинин до 310 мкмоль/л. АО – 130/80 мм рт.ст. Суточное колличество мочи – 1200 мл. Анализ мочи без патологии. УЗД: размеры почек нормальны. Какая наиболее вероятная причина почечной недостаточности? А. Неадекватная инфузия жидкости В. Острый гломерулонефрит С. Кортикальний некроз почек Д. Нефротоксичность гентамицина Е. Гепаторенальний синдром 14. У пациента 62 лет установлен клинический диагноз стафилококковой пневмонии средней тяжести, как осложнение респираторной инфекции (не госпитальная, ІІ категории). Какие должны применяться наиболее допустимые антибиотики, монотерапия каким антибиотиком? А. Тетрациклин В. Аминогликозид С. Бицилин – 3 Д. Макролиды и цефалоспорины Е. Ремантадин 15. У пациента 28 лет установлен клинический диагноз пневмонии, средней тяжести (не госпитальная ІІ категории). При эмпирическом первичном лечении на дому, какой должен применяться наиболее допустимый антибиотик? А. Аминогликозиды В. Ремантадин С. Пеницилин Д. Рифампицин Е. Новые макролиды 16. Больному ангиной назначенно ампициллин, который он неоднократно принимал раньше. На второй день лечения проявления ангины начали исчезать, общее состояние нормализовалось, температура снизила, но на коже появились в большом количестве розеолы, которые сопровождались зудом. А. Медикаментозна таксидермия В. Аллергический дерматит С. Простой дерматит Д. Настоящая острая экзема Е. Острая крапивница. В конце занятия проводится проверка и анализ результатов работы с выставлением соответствующих баллов и оценки. 38 Алгоритм оценивания знаний студентов 1. Исходный уровень знаний 5 тестов; 2. Конечный уровень знаний: - тесты к Шаг-2 - № 16; - выписывание рецептов и фармакотерапевтических задач; 3. Ситуационная задача; 4. Устный ответ. Распределение баллов, присваиваемых студентам при усвоении темы "Клиникофармакологеская характеристика антибактериальных лекарственных средств» содержательного модуля № 2 за учебную деятельность студента выставляются оценки за 4-ри бальной шкалой, которые потом конвертируются в баллы таким образом: Оценка "5"-отлично "4"- хорошо "3 "-удовлетворительно "2" - неудовлетворительно Баллы 16 баллов 13 баллов 10 баллов 0 баллов Рекомендованная литература: 1. Клиническая фармакология: учебник / кол.авторів; за редакторшей О.Я. Сурка, О.М. Биловола, И.С. Чекмана. – К.: Медицина, 208, с. 556 – 597. 2. Клиническая фармакология: учебник / кол.авторів; за редакторшей О.М. Биловола, О.Ф. Возианова, И.К. Латогуза но др. – К.: Здоровья 2005, Т.1 – с. 264 – 320. 3. Клиническая фармакология: учебник под редакторши И.А. Зупанца, С.В. Налетова, А.П. Викторова. – Х.: Изд-во НФа: Золотые страницы 2005, Т.2, с. 163 – 317. 4. Залюбовска о.и., Коваль С.М., Литвинова О.М. Клиническая фармакология: учебник. – Х.: Издательский Дом „Инжею”, 2003, с. 250 – 264. 5. Машковский м.д. Лекарственные средства. – 2005. – 1200 с. 39
