На правах рукописи ЛУСНИКОВА Ия Владимировна КЛИНИЧЕСКИЕ И НЕЙРО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

На правах рукописи
ЛУСНИКОВА Ия Владимировна
КЛИНИЧЕСКИЕ И НЕЙРО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ
14.00.13 – нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Профессор, д.м.н.
Профессор, д.м.н.
Гехт Алла Борисовна
Научный консультант:
Полетаев Александр Борисович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Калинина Лариса Васильевна
Российский государственный медицинский университет
Доктор медицинских наук, профессор
Лобов Михаил Александрович
Московский областной научно-исследовательский клинический институт
им.М.Ф.Владимирского
Ведущее учреждение:
Московская Медицинская Академия им.И.М. Сеченова
Защита состоится 29 сентября 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
(117997, Москва, ул. Островитянова, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: г.Москва, ул. Островитянова, д.1.
Автореферат разослан «28» августа 2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
Губский Л.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы
Заболеваемость эпилепсией
составляет
50-70
человек на 100000
населения, распространенность – 5-10 человек на 1000 (Hauser W.A., 1995;
Kwan P., Brodi M., 2000). У 70% пациентов удается добиться ремиссии или
снижения частоты приступов (Гусев Е.И., 2000; Brodi M., 2004). Однако
остается значительная группа больных (до 30%) с фармакорезистентными
формами эпилепсии, требующая особого внимания в терапевтическом и диагностическом плане. Более того, до 70% больных височной эпилепсией становятся резистентными к терапии (Engel J., 1994; Wolf P., 1994).
Кроме влияния непосредственно на здоровье, стойкие эпилептические
приступы имеют психосоциальные, поведенческие и когнитивные последствия, приводят к инвалидизации и социальной дезадаптации и изоляции
больных (Гусев Е.М., Гехт А.Б., 2002, 2003; Лобов М.А., 2004; Петрухин
А.С., 2003; Cramer J., 2003; Devinsky O., 1999). У пациента с частыми и трудно курабельными эпилептическими припадками фармакорезистентность
должна быть предположена и проверена для исключения ненужных задержек
возможного хирургического лечения эпилепсии, т.к. наилучшие результаты
бывают при проведении операции в срок до двух лет от начала заболевания
(Bourgeois B., 1994; Dam M., 1996; Kellet M.N., 1997; Lee J.H. et al., 1997;
Silander H.C. et al., 1997; Willie E., 2000; Weibe S., 2001). Результат хирургического лечения зависит от локализации эпилептогенного очага и наличия
или отсутствия структурного дефекта. Более благоприятный прогноз отмечается у больных с медиальным темпоральным склерозом, высокодифференцированными глиомами височной доли или развивающимися опухолями. При
медиобазалъной височной эпилепсии доля ремиссий в результате хирургического лечения достигает 80% (Wieser H.G. et al., 1993, 1998; Background A.,
2000). У пациентов с неокортикальным эпилептогенным фокусом позитивный результат не превышает 30-40% (Dam М., 1996; Lee J.H. et al., 1997;
Salanova V., 1999; Willie E., 2000). Исход лечения пациентов с экстратемпо-
ральными очагами также менее удачный (30-50%), а наихудший – у больных
с кортикальными дисплазиями.
Возможности прогнозирования течения эпилепсии, эффектов медикаментозного и хирургического лечения труднокурабельных и фармакорезистентных эпилепсий, является одной из наиболее актуальных задач современной неврологии (Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000; Cockerell O., 1995; Hacere B.
et al, 1995; Kwan M.D., Brodi M., 2000). В литературе широко обсуждается
роль иммунных механизмов в патогенезе эпилепсии (Aarli А., 1992, 2000;
Kanemoto Н., 2000; Eriksson K., 2001). Иммунологические аспекты эпилепсии
не ограничиваются иммунодепрессивным действием некоторых противоэпилептических препаратов, а также включают патогенетическую роль иммунных нарушений, исследования связи между иммунными расстройствами и
течением заболевания, формой эпилепсии и возможностью прогноза течения
заболевания (Aarli А., 1992, 1993). В связи с этим изучение и оценка иммуно-биохимических нарушений у больных эпилепсией представляется весьма
важным.
Цель работы
Изучить клинические, неврологические, нейрофизиологические и иммунологические изменения у больных фокальной эпилепсией и на основании
этих параметров разработать критерии прогноза фармакорезистентности и
уточнить тактику послеоперационного ведения больных.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-неврологические и нейрофизиологические особенности больных фармакорезистентной фокальной эпилепсией в динамике (до
и в разные периоды после хирургического лечения).
2. Оценить зависимость изменений естественных нейротропных аутоантител к белкам S100b, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам глутамату,
ГАМК, дофамину и серотонину при фокальной эпилепсии от локализации
патологического очага, длительности заболевания, тяжести и частоты припадков, характера терапии.
4
3. Оценить прогностическую значимость изменения уровней естественных антител первого и второго порядка (АТ1 и АИАТ2) к белкам нервной ткани и нейромедиаторам.
4.Оценить результаты хирургического лечения и качество жизни больных фармакорезистентной фокальной эпилепсией в послеоперационном периоде для определения тактики послеоперационного ведения больных.
Научная новизна
1. Впервые проведено изучение иммуно-биохимических сдвигов у
больных эпилепсией с помощью метода ЭЛИ-Н-Тест (Полетаев А.Б. и др.,
2007) путем определения сывороточной иммунореактивности к белкам
S100b, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и
серотонину. Выявлены особенности сдвигов иммунореактивности антител к
данным белкам и нейромедиаторам у больных эпилепсией в виде увеличения разброса показателей иммунореактивности при тенденции к снижению
уровней аутоантител, что свидетельствует о неоднородности данной группы с точки зрения молекулярных механизмов развития причины возникновения эпилептических приступов и фармакорезистентности.
2. Выявлены корреляции между сывороточным содержанием естественных аутоантител и синдромом эпилепсии, тяжестью и частотой припадков, наличием в анамнезе серий эпилептических приступов, длительностью
заболевания и ответом на противоэпилептическую терапию. Полученные
данные легли в основу разработанных прогностических иммунологических
критериев течения заболевания. Выявлена высокая специфичность повышения уровня сывороточной иммунореактивности к белкам S100b,
GFAP, MP65 и NGF у больных эпилепсией с неблагоприятным прогнозом
контроля над припадками, что позволяет в более короткие сроки заподозрить
у больного эпилепсией фармакорезистентную форму течения заболевания и
сократить предоперационный период, способствуя улучшению исхода хирургического лечения.
5
3. Проведена оценка эффективности хирургического лечения с точки зрения качества жизни пациентов и социальной адаптации. Проведено
комплексное клинико-нейрофизологическое исследование пациентов после
хирургического вмешательства с оценкой и разработкой тактики послеоперационного ведения больных.
4. Выявлены факторы, влияющие на возможное возобновление приступов после оперативного вмешательства. Показано, что наличие в
анамнезе медикаментозной ремиссии, односторонняя эпилептиформная активность на ЭЭГ у больных – кандидатов для хирургического лечения являются прогностически благоприятными факторами, а возобновление неспровоцированных парциальных эпилептических приступов в первые недели после операции ухудшают дальнейший прогноз течения заболевания.
5. Впервые оценено качество жизни больных, перенесших хирургическое лечение эпилепсии в дооперационном периоде и в сроки 1, 6 и 12
месяцев после операции по шкале QOLIE- 31 и опроснику “Визуальная аналоговая шкала”. Показана зависимость качества жизни больных, перенесших
хирургическое лечение, от класса послеоперационного исхода. Выявлено достоверное улучшение качества жизни в разные сроки после хирургического
лечения по сравнению с дооперационным уровнем. Выявлено снижение качества жизни через 6 месяцев после операции (по сравнению с уровнем качества жизни через 1 месяц после операции), более выраженное в группах
больных, с сохраняющимися после операции припадками. Вероятно, это объясняется возобновлением или учащением приступов в раннем послеоперационном периоде, в большинстве случаев обусловленное самостоятельной отменой терапии, а также феноменом «ожидания результатов после операции».
Практическая значимость работы
Исследование иммунологических нарушений выявило новые данные о
патогенезе эпилепсии, касающиеся вовлеченности в процесс иммунной системы. Показано, что иммунологические показатели больных эпилепсией
6
могут использоваться для прогноза течения заболевания и подбора адекватной терапии. Выявлено достоверное увеличение уровня антител к белкам
S100b, GFAP, MP65, NGF у пациентов с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками. Прогноз фармакорезистентности в более ранние от
начала заболевания сроки может позволить сократить время предоперационного периода, и тем самым, способствовать улучшению исхода хирургического лечения и повышению качества жизни пациентов.
Исследование качества жизни по шкале QOLIE-31 и опроснику “Визуальная аналоговая шкала” больных, перенесших хирургическое лечение, в
пред- и послеоперационном периоде выявило улучшение качества жизни в
разные сроки после операции и зависимость улучшения от класса послеоперационного исхода эпилепсии. Исследование качества жизни по субшкалам
позволило уточнить степень вовлеченности различных сфер жизни больного
и внести дополнительные критерии оценки качества жизни больных после
хирургического лечения.
Анализ анамнестических данных, клинико-нейрофизиологических характеристик больных фармакорезистентной эпилепсией в предоперационном
и послеоперационном периодах позволил выявить ряд факторов, важных для
прогноза возобновления приступов. Предложены пути предотвращения рецидивирования приступов.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, применяются в работе окружного неврологического отделения СВАО на базе 107 поликлиники.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных эпилепсией наблюдается изменение уровней реактивности АТ1 и АИАТ2 к ряду белков и нейромедиаторов нервной ткани, что
7
свидетельствует о вовлечении данных белков и нейромедиаторов в механизмы реализации пластичности мозга, в частности феномена аберрантной пластичности, как одного из важнейших механизмов развития эпилепсии. Выраженность изменений зависит от этиологии, формы, длительности заболевания, тяжести и частоты припадков.
2. Аномальное повышение сывороточных уровней антител к белкам
S100b, GFAP, MP65, NGF и нейромедиаторам ГАМК и дофамину у больных
эпилепсией может служить прогностическим критерием тяжелого течения эпилепсии и указывать на ожидаемое развитие фармакорезистентности.
3. Односторонняя латерализации патологической активности на ЭЭГ
у кандидатов на хирургическое лечение эпилепсии, может служить прогностическим признаком благоприятного течения послеоперационного периода.
4. Прогноз исхода хирургического лечения зависит от течения раннего
послеоперационного периода. Возобновление неспровоцированных парциальных эпилептических приступов в первые недели после оперативного вмешательства ухудшают прогноз. Качество жизни пациентов, с возобновившимися приступами, различается в раннем и позднем послеоперационных периодах и характеризуется снижением показателей через 6 месяцев
после операции.
Апробация работы
Материалы работы были доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии №1 лечебного факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ и ЦНИЛ «нарушения мозгового
кровообращения» от 07.02.2006. Основные положения диссертации доложены на XI Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научнопрактической конференции неврологов (Сан-Петербург, 2002), международном форуме неврологов (Ереван, 2004), VI европейском конгрессе эпилептологов (Вена, 2004), I Московской Международной конференции «Natural au8
toimmunity in physiology and pathology» (Москва, 2005), международной конференции «Эпилепсия – диагностика, лечение, социальные аспекты»
(Москва, 2005), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль 2006), IX,
X, XI конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2004, 2006), XX съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Москва, 2007).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 240 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, состоящего из 308 источников, включая 66 отечественных и 242 зарубежных. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками в тексте.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Общая характеристика больных и методов исследования.
За период 1999-2004 год совместно с сотрудниками медицинского
исследовательского центр «Иммункулус» было обследовано 50 больных с
диагнозом фокальная эпилепсия височной доли. Возраст больных колебался
от 16 до 57 лет, (М = 29,6 ± 11,7). Мужчины составили 38% (19 человек),
женщины – 62% (31 человека). Продолжительность заболевания составляла
от нескольких месяцев при впервые диагностированной эпилепсии до 32 лет
(М = 12,4 ± 8,6), наиболее часто больные имели заболевание длительностью
более пяти лет. Контрольную группу составили 119 клинически здоровых
лиц, сопоставимых по полу и возрасту.
С 1999 по 2005 год совместно с сотрудниками института нейрохирургии им. Бурденко был прооперирован 31 пациент с диагнозом фокальная
фармакорезистентная эпилепсия. Сроки послеоперационного наблюдения составляли 1-6 лет. Возраст оперированных больных был от 15 до 69 лет (28,2 ±
12,2). Среди пациентов – 13 женщин, 18 мужчин. Средний возраст возникно9
вения припадков был 13,6 лет. Длительность эпилепсии составила 14,7.
Симптоматическая фокальная эпилепсия была диагностирована у 24 пациентов (77%), криптогенная фокальная эпилепсия – у 7 (23%), медио-базальная
эпилепсия – у 16 пациентов (52%), неокортикальная височная эпилепсия – у
1 больного (3%), мультилобарная эпилепсия – в 9 (29%), мультифокальная в 5 случаях (16%).
В работе использовались следующие методы исследования.
Всем больным проводилось клинико-неврологическое обследование
по общепринятой схеме (Гусев Е.И., 1988). Осуществлялся детальный сбор
анамнеза у больных и их родственников. Тип приступов определялся согласно Международной классификации эпилептических приступов (1981). Диагноз эпилепсии ставился в соответствии с Международной классификацией
эпилепсии (ILAE 1989, 2001). Тяжесть эпилептических приступов оценивалась по Национальной Госпитальной шкале NHS3.
Фармакорезистентность считалась установленной, если у пациента
сохранялись приступы, несмотря на применение двух последовательных
схем монотерапии препаратами первого ряда в максимально переносимых
дозах и с соответствующими концентрациями в плазме крови, а также, политерапии как минимум двумя препаратами первого ряда или одним из новых
препаратов в максимально переносимых дозах. Такие пациенты рассматривались как потенциальные кандидаты на хирургическое лечение (Engel J.,
1992, 2000).
Комплекс нейрофизиологических методов включал ЭЭГ с функциональными пробами, запись ЭЭГ сна (14 человек), ЭЭГ после депривации сна,
видео-ЭЭГ мониторинг (3 больным); компьютерную, магнитно-резонансную
томографию, МР-спектроскопию. Запись ЭЭГ велась на универсальном
нейрофизиологическом
компьютерном
электроэнцефалографе
«МБН-
Нейрокартограф» (Россия). Использовали основную международную систему
отведений ЭЭГ 10-20.
10
В условиях нейрохирургического стационара, в рамках предоперационного обследования использовали инвазивные методы: интраоперационную электрокортикографию (ЭкоГ); 9 больным с нечеткой локализацией
эпилептогенной зоны проводилась имплантация внутримозговых электродов;
17 больным проводился тест Wada.
Количественное определение сывороточной иммунореактивности
антител (АТ1 и АИАТ2) к белкам нервной ткани S100, GFAP, MP65, NGF и
нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину проводилось с
помощью иммуноферментного метода ЭЛИ-Н-Тест и одноименных тестнаборов, производства МИЦ «Иммункулус» (Россия).
Исследование показателей качества жизни проводилось с использованием опросников по качеству жизни QOLIE-31 (Cramer J.A., 1998) и визуальной аналоговой шкалы.
Оценку результатов хирургического лечения проводили согласно
Engel J. (1993), выделяя следующие классы послеоперационного исхода:
Класс I – пациенты, у которых не наблюдались инвалидизирующих приступов, исключая ранний послеоперационный период; IA – полное освобождение от приступов с момента операции; IB – только простые (не инвалидизирующие), парциальные припадки с момента операции; IC – несколько инвалидизирующих припадков после операции, но освобождение от инвалидизирующих припадков в последующий период длительностью не менее 2-х лет;
ID – генерализованные судорожные припадки, возникающие только при прекращении приема ПЭП. Класс II – пациенты, у которых после операции отмечаются редкие инвалидизирующие приступы ("почти освобождение от
приступов"); IIA – освобождение от инвалидизирующих приступов в первое
время после операции, но возобновление в последующем и наличие редких
приступов в настоящее время; IIB – редкие инвалидизирующие приступы,
возобновившиеся с момента операции; IIC – частые инвалидизирующие приступы в раннем послеоперационном периоде, значительно урежавшиеся в
последующие 2 года; IID – только ночные приступы. Класс III имели паци11
енты, у которых после операции отмечалось заслуживающее внимания
улучшение (сокращение числа приступов, улучшение когнитивных функций
и качества жизни). IIIA – заслуживающее внимания сокращение приступов;
IIIB – у больных наблюдаются длительные интервалы без приступов, составляющие больше чем половину последующего периода, но < 2 лет. Класс IV
присваивался пациентам, у которых после операции отмечалось урежение
приступов, однако не имелось улучшения, заслуживающего внимания. IVA –
существенное сокращение приступа; IVB – незаметное изменение состояния
и IVC – ухудшение приступов (в нашей работе таких больных не встречалось).
Анализ полученных показателей проводился с помощью пакета программ «SPSS for Windows» и «STATISTICA» с обработкой материала с помощью методов вариационной статистики. При сравнении более двух групп
использовали поправку Бонферрони. При сравнении непараметрических данных использовали -тест и тест Манна-Уитни. При исследовании потенциальной связи между параметрическими факторами использовали коэффициент корреляции Пирсона, а между непараметрическими данными – коэффициент корреляции Спирмена-Кендалла. Для оценки степени разброса показателей использовался тест Фишера. Для оценки характера изменений уровней
антител к белкам и нейромедиаторам использовался кластерный анализ. При
помощи статистической программы ««STATISTICA»» все значения уровней
антител были разделены на 3 кластера с коэффициентом достоверности р =
0,0000001. I кластер - с высокими показателями реактивности антител,
II кластер со средними показателями и III кластер – с низкими показателями реактивности.
Результаты исследования и их обсуждение
Антитела к белкам нервной ткани определялись в сыворотке крови
50 больных с фокальной эпилепсией височной доли. Из них симптоматическая эпилепсия была диагностирована у 39 пациентов (78%), криптогенная
12
эпилепсия – у 11 (22%), медио-базальная эпилепсия – у 31 пациентов (62%),
неокортикальная эпилепсия – у 19 (38%). Среди пациентов с мезиальной височной эпилепсией (МВЭ) криптогенная эпилепсия была диагностирована у
6 человек (19,35%), симптоматическая эпилепсия – у 25 (80,65%); из них у 6
больных - МВЭ с гиппокампальным склерозом (24%), у остальных - МВЭ,
обусловленной специфической этиологией. Среди пациентов с неокортикальной эпилепсией 7 человек (36,8%) с мультилобарной (4- височнотеменной и 3 – с лобно-височной) эпилепсией и 12 (63,2%) с височной эпилепсией.
У больных с симптоматической фокальной эпилепсией по данным
МРТ, а также данным гистологического исследования (у больных, перенесших хирургическое лечение эпилепсии) были выявлены следующие этиологические факторы: гиппокампальный склероз – 6 больных (15,39%), мезенхимальная гетеротопия – 1(2,56%), киста – 4 (10,26%), сосудистая мальформация в парагиппокампальной области – 1 (2,56%), ишемические изменения
в медиобазальных отделах – 5 (12,82%), посттравматические изменения височной доли – 6 (15,39%), глиальные опухоли –
6 (15,39%), глиоз – 8
(20,51%), гипоплазия височной доли - 2 человека (5,12%).
При клиническом осмотре простые парциальные припадки наблюдались у 3 больных (6%), сложные парциальные - у 9 больных (18%), сочетание простых парциальных припадков с вторично генерализованными припадками – у 6 больных (12%), сочетание сложных парциальных припадков с
вторично генерализованными – у 17 больных (34%), сочетание простых и
сложных парциальных припадков – у 3 больных (6%) и сочетание простых и
сложных парциальных припадков с вторично генерализованными – у 12
больных (24%). Частота приступов составляла от 1-2 в год (у 10 человек
(20%)) до ежедневных (у 15 человек (30%)). У 3 (6%) больных приступы
имели серийное течение. Серии эпиприпадков в анамнезе наблюдались у 29
человек (58%).
Клинически наблюдались следующие виды приступов: простые пар13
циальные вегетативно-висцеральные припадки в виде ощущения дискомфорта, поднимающегося из эпигастральной области, сопровождающиеся тошнотой или метеоризмом, или изменением цвета лица – у 9 человек; сенсорные
обонятельные и обонятельно-вкусовые припадки - у 4 человек, слуховые галлюцинации (ощущение шума, звона или музыки) - у 4 человек, зрительные
галлюцинации - у 2 человек, приступы несистемного головокружения - у 3
человек, соматосенсорные припадки - у 2 человек; моторные клонические
припадки - у 1 человека, адверсивные с поворотом головы и глаз - у 1 больного; с нарушением психических функций: de ja vu – у 6 человек, деперсонализации – у 5 человек. Сложные парциальные припадки: диалептические, с
широко раскрытыми глазами, с длительной постиктальной спутанностью - у
25 человека; начинающиеся с «замирания», с последующими ороалиментарными автоматизмами - у 7 больных, с последующими жестовыми автоматизмами (потирание носа, потирание руки) - у 4 человек; сложные парциальные
припадки с дистоническими постуральными феноменами - у 6 человек, короткие сложные парциальные припадки с жестовыми автоматизмами, с короткой послеприступной спутанностью - у 2 человек; сложные парциальные
припадки, начинающиеся с вегетативно-висцерального простого парциального припадка - у 2 человек; сложные парциальные припадки, начинающиеся с
сенсорного простого парциального припадка - у 7 человек. Вторичногенерализованные припадки начинались с простых парциальных припадков у 19 человек, со сложного парциального припадка - у 25 человек, с быстрой
вторичной генерализацией - у 1 человека.
У пациентов с мезиальной височной эпилепсией преобладали простые
парциальные вегетативно-висцеральные припадки в виде ощущения дискомфорта, поднимающегося из эпигастральной области, сложные парциальные
диалептические припадки с широко раскрытыми глазами, с длительной постиктальной спутанностью с или без вторичной генерализации. У больных с
неокортикальной височной эпилепсией преобладали слуховые галлюцинации, вестибулярные простые парциальные припадки и сложные парциальные
14
припадки, начинающиеся с сенсорного простого парциального припадка.
На момент исследования 47 больных (94%) принимали противосудорожную терапию: 27 – монотерапию, 20 – политерапию (двумя препаратами). У 3 больных (6%), не принимавших ПЭП, диагноз эпилепсии был поставлен впервые. Содержание антител определялось в начале терапии, до достижения оптимальных уровней препаратов, способных оказывать влияние
на иммунные процессы.
Антитела к нейромедиаторам (глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину) определялись у 41 больного с фокальной эпилепсией височной доли.
Средний возраст больных составил 29,5 ± 11,4 года, длительность эпилепсии
13,2±8,3 лет, длительность терапии 9,8±8,3 лет. Женщины составляли 63,4%
(26 человек), мужчины – 36,5% (n = 15). Симптоматическая фокальная эпилепсия была диагностирована у 30 пациентов (73,1%), криптогенная фокальная эпилепсия – у 11 (26,8%). У 18 пациентов (43,9%) был поставлен диагноз
медио-базальной эпилепсии, у 23 (56,1%) – неокортикальной эпилепсии.
За норму принимали значения иммунореактивности ауто-АТ от 80 до
140 У.Е., индекс иммунореактивности АТ1/АИАТ2 от 0,8 до 1,2 (Роletaev
А.В. et al., 2000). Пациенты с генерализованной активацией гуморального
иммунитета (с повышением иммунореактивности ауто-АТ к суммарной
фракции фосфолипидов мозга, АТ к двуспиральной ДНК и АТ к анионным
цитоплазматическим антигенам нейтрофилов) из исследования исключались.
В процессе длительного наблюдения все больные были разделены на 4
группы: I группа – ремиссия (15 человек); II группа – больные с более 50%
уменьшением частоты приступов на фоне адекватной противосудорожной
терапии (16 человек); III группа – пациенты с уменьшением частоты приступов менее чем на 50% (8 пациентов); IV группа – фармакорезистентные
больные (11 больных), из них 9 пациентов стали кандидатами для хирургического лечения. Отмечалось достоверное различие IV группы от II, III и тенденция отличия от I группы по составу больных с мезиальной височной эпилепсией и неокортикальной эпилепсией (р2-4=0,008; р3-4=0,009 и р1-4=0,08).
15
При сравнении группы эпилепсии с группой контроля было выявлено достоверное (р<0,000001) увеличение степени разброса показателей сывороточного содержания всех антител к белкам нервной ткани при общей
тенденции к снижению, что свидетельствует о неоднородности данной
группы с точки зрения молекулярных механизмов развития причины возникновения эпилептических приступов и фармакорезистентности. Больные достоверно отличались от контрольной группы по уровню почти всех антител
(АТ1 и АИАТ2 к S100b (Р=0,037 и P=0,003 соответственно), АИАТ2 к
GFAP(Р=0,007), АТ1 и АИАТ2 к МР65(Р=0,0001 и Р=0,001 соответственно),
АТ1 к NGF(P=0,014)), что хорошо соотносится с данными Крыжановского
Г.Н. (1997), Яцук С.Л., Дамбиновой С.А. (1999), Petlova J. (2000), Levit
(1999), Wiend H.(2001), Lang (2003).
Выявлялась достоверная связь возрастания сывороточного уровня
АТ1 и АИАТ2 к S100b, АТ1 GFAP, АИАТ2 к МР65, АТ1 и АТАТ2 к NGF
с увеличением длительности эпилепсии. Отсутствовала зависимость уровней антител к белкам S100b, GFAP, MP65 и NGF от характера противоэпилептической терапии. Полученные данные позволяют предполагать, что влияние длительности заболевания на уровень антител связано с участием данных белков в механизмах аберрантной пластичности, как одного из основных
механизмов развития эпилепсии. Эти результаты согласуются с данными
Mantegazza (2002).
При сравнении групп больных с последующей ремиссией и с сохраняющимися припадками достоверно более высокий уровень антител
выявлялся у пациентов, у которых не удалось достичь полного контроля над
припадками: АТ1 S100b (р=0,037), АИАТ2 S100b (р=0,023), АТ1 GFAP
(р=0,05), АИАТ2 МР65 (р=0,049), АТ1 NGF (р=0,027), АИАТ2
NGF
(р=0,026). По степени разброса показателей антител данные группы не различались, однако, каждая из этих групп достоверно отличалась большей степенью разброса показателей антител от группы контроля по всем антителам
(р≤0,01).
16
При сравнении групп больных эпилепсией в зависимости от степени
ответа на противоэпилептическую терапию между собой, было выявлено
достоверное различие данных групп по степени разброса показателей уровней антител к определявшимся нами белкам.
Рис.1: Уровень АТ1 к белку S100b в группах больных эпилепсией с различным
последующим исходом.
Scatterplot
280
260
240
220
200
АТ1 100b
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
исход: 1- ремиссия,2- > 50% уменьшение частоты приступов , 3-<50% уменьшение
частоты приступов , 4- без эффекта, 5- контрольная группа
I группа (ремиссия) отличалась от II группы (> 50% уменьшение частоты припадков) по АИАТ2 к МР65 (р=0,002) и NGF (р=0,02) (больший разброс отмечался в группе больных с последующей ремиссией); от IV группы
(«без эффекта») по всем антителам, кроме АИАТ2 к МР65 (р≤0,01) (больший
разброс отмечался в группе фармакорезистентных больных).
II группа (> 50% уменьшение частоты припадков) отличалась от III
группы (<50% уменьшение частоты припадков) по всем антителам, кроме
АТ1 к МР65 (р≤0,01), от IV группы («без эффекта») по всем АТ1 и АИАТ2
(р≤0,001) (больший разброс отмечался в III и IV группах).
III (<50% уменьшение частоты припадков) и IV(«без эффекта») между
собой по степени разброса показателей уровней антител достоверно не различались.
Все группы достоверно отличались от контрольной группы как по
уровню, так и по степени разброса изученных иммунологических показателей. По уровню реактивности наименьшее отличие от контрольной группы
17
было выявлено по АТ1 к GFAP (все группы, кроме I, достоверно не отличались от группы контроля), уровень реактивности АИАТ2 к NGF не отличался
от контрольной группы у II и IV групп пациентов, и не было отличия IV
группы от группы контроля по уровню реактивности АТ1 к S100b. По степени разброса все группы, кроме II (> 50% уменьшение частоты припадков) отличались от группы контроля (р≤0,01). Наибольший разброс показателей реактивности был выявлен в I (ремиссия) и IV (фармакорезистентные больные)
группах эпилепсии. Это может указывать на наличие различных механизмов
реализации пластичности мозга у больных эпидепсией.
С помощью кластерного анализа было выявлено, что наиболее высокие уровни АТ1 и АИАТ2 к изучавшимся белкам были характерны для
фармакорезистентных пациентов, что согласуется с данными
Giometto
(1998), Petlola J.(2000). Максимальный процент фармакорезистентных больных или больных с труднокурабельными припадками был представлен в кластерах высоких показателей антител, а пациенты с последующей ремиссией
преобладали в кластерах низких показателей антител.
По уровню антител к S100b в I кластере фармакорезистентные больные
составили 70% (рI-II<0,05), больные с сохраняющимися припадками составили 90%, а в III кластере – только 50% (рI-III=0,014), также в I кластере преобладали пациенты с вторичной генерализацией припадков (р I-II=0,022). Сходные результаты были получены и при кластерном анализе уровней антител к
другим белкам. Кластеры АТ1 и АИАТ2 к белку GFAP, белку МР65, белку
NGF и ко всем четырем белкам достоверно отличались по исходу эпилепсии.
В I кластере антител к GFAP преобладали фармакорезистентные больные
(63,6% фармакорезистентных пациентов, относящихся к III и IV группам исхода; 45,5% - больные «без эффекта»), во II кластере фармакорезистентные
больные составили 24%.
В I кластере уровней АТ к МР65 фармакорезистентные пациенты, относящиеся к III и IV группам исхода, составили 87,5% (больные «без эффекта» - 75%), во II кластере фармакорезистентные больные (III и IV групп) со18
ставили 24,1% (рI-II=0,022). По доле больных III и IV групп кластеры I и III
также различались (рI-III =0,04). Больные с последующей ремиссией в I кластере составили 12,5%, во II кластере – 27,6%; в III кластере - 46,15%.
В I кластере уровней АТ к NGF 81,8% составили фармакорезистентные
пациенты, относящиеся к III и IV группам исхода (больные «без эффекта» 54,5%), а во II кластере больные III и IV групп составили 17,2% (рI-II=0,0004).
Были рассчитаны чувствительность и специфичность повышения
уровня АТ1 и АИАТ2 для больных с последующим развитием фармакорезистентности. Полученные данные показали низкую чувствительность, но высокую специфичность повышения уровня антител к белкам S100b, GFAP,
MP65, NGF у больных с резистентной эпилепсией (см.таблицу).
Антитела
АТ к
S100b
чувствительность 25,7%
АТ к
GFAP
25,7%
АТ к
MP65
20%
АТ к
NGF
28,57%
АТ к 4-м белкам
22,8%
специфичность
87,5%
93,7%
93,7%
93,7%
93,75%
Наблюдалась умеренная положительная связь уровня АИАТ2 к S100b и
тяжестью течения эпилепсии (r=0,320; р=0,024). Выявлена достоверная прямая корреляция между увеличением количества АТ1 к NGF и ухудшением
прогноза эпилепсии (r=0,286; р=0,044). Эти данные согласуются с результатами исследований Яцук С.Л. (1999) показавшими корреляцию титра антител с тяжестью течения эпилепсии у детей.
Группы с различным «исходом» различались по составу больных с
лимбической и неокортикальной эпилепсией (рII-IV=0,008; рIII-IV=0,009 и
рI-IV=0,08).
При сравнении групп больных с лимбической (МВЭ) и неокортикальной эпилепсией между собой, были выявлены достоверные различия по
уровню АТ1 к S100b (р=0,039), АТ1 и АИАТ2 к NGF (р1=0,045 и р2=0,49).
Отмечалась выраженная тенденция отличия данных групп по АТ1 и АИАТ2
к GFAP (р1=0,053; р2=0,054). Более высокие показатели отмечались в группе
больных лимбической эпилепсией. Группа лимбической эпилепсии досто19
верно отличалась от группы неокортикальной эпилепсии по кластерному составу антител к GFAP (р=0,046). Отмечалась выраженная тенденция отличия
1 кластера (высоких показателей) антител к GFAP от 3 кластера (низких показателей) антител по данным группам больных (р=0,053).
Данные группы различались по степени разброса показателей уровня
реактивности АТ1 к МР65 и АИАТ2 к белку S100b. Больший разброс отмечался у больных с неокортикальной эпилепсией.
Группа больных лимбической эпилепсией достоверно отличается от
группы контроля по АТ1 к МР65 (р=0,015) и по степени разброса уровней
всех антител (р≤0,00002), при этом больший разброс уровней антител отмечался в группе больных эпилепсией.
Группа больных неокортикальной эпилепсии достоверно отличалась от
группы контроля по АТ1 и АИАТ2 к S100b (p=0,001; p=0,0001); АТ1 и
АИАТ2 к GFAP (р=0,003; р=0,001); АТ1 и АИАТ2 к MP65 (р=0,002; р=0,001)
АТ1 и АИАТ2 к NGF (р=0,002) и по степени разброса показателей уровня реактивности всех антител к определявшимся белкам (р<0,000001). Отмечался
больший разброс уровней антител в группе больных с неокортикальной эпилепсией.
Внутри группы больных с лимбической эпилепсией подгруппа
больных мезиальной височной эпилепсией (МВЭ) с гиппокампальным склерозом достоверно не отличалась от подгруппы больных с мезиальной височной эпилепсией, обусловленной специфической этиологией, по уровню и
степени разброса практически всех антител к изучавшимся нами белкам (исключение - по степени разброса АИАТ2 к GFAP (р=0,016)), различия наблюдались по уровню антител к нейромедиаторам: АТ1 к глутамату (р=0,038),
АТ1 и АИАТ2 к ГАМК(р=0,028), АТ1 к дофамину(р=0,028). Отмечалась выраженная тенденция отличия данных групп по уровню АИАТ2 к глутамату
(р=0,05). Подгруппы МВЭ с гиппокампальным склерозом и криптогенной
МВЭ также различались только по уровню антител к нейромедиаторам (по
АТ1 к глутамату (р=0,03), выраженная тенденция по уровню АИАТ2 к глу20
тамату (р=0,05), АТ1 и АИАТ2 к ГАМК (р=0,053); АТ1 и АИАТ2 к дофамину
(р1=0,05; р2=0,053)).
Группа больных мезиальной височной эпилепсией с гиппокампальным
склерозом достоверно отличалась от группы контроля по степени разброса
показателей уровня реактивности всех антител к определявшимся белкам
(р≤0,0005). Отмечался больший разброс уровней антител в группе больных
эпилепсией.
Группа больных мезиальной височной эпилепсией, обусловленной специфической этиологией, достоверно отличалась от группы контроля по АТ1
к МР65 (р=0,042) и по степени разброса показателей уровня реактивности всех антител к определявшимся белкам (р≤0,0008). Отмечался больший разброс уровней антител в группе больных эпилепсией.
Внутри группы неокортикальной эпилепсией разницы ни по степени разброса, ни по уровню антител у больных с неокортикальной мультифокальной и неокортикальной височной эпилепсией отмечено не было. Однако
каждая из этих подгрупп достоверно отличалась от группы контроля по ряду
показателей. Группа больных неокортикальной височной эпилепсией достоверно отличалась от группы контроля по уровню (р<0,002) и по степени разброса показателей уровня реактивности (р<0,000001) всех антител к определявшимся белкам. Отмечался больший разброс уровней антител в группе
больных эпилепсией. Группа больных неокортикальной мультилобарной
эпилепсии достоверно отличалась от группы контроля по степени разброса
показателей уровня реактивности всех антител к определявшимся белкам
(р≤0,00001). Отмечался больший разброс уровней антител в группе больных
эпилепсией.
Таким образом, уровни антител и степень их разброса не специфичны в
отношении локализации эпилептического очага.
При сравнении групп симптоматической и криптогенной эпилепсии
было выявлено достоверное преобладание уровня АИАТ2 к NGF у больных с
симптоматической фокальной эпилепсией (р=0,049). Было выявлено увели21
чение АИАТ2 к белку МР65 (р=0,046), уровня АТ1 и АИАТ2 к NGF (р≤0,022)
у пациентов, имевших неврологическую симптоматику по сравнению с группой больных без неврологической симптоматики. Полученные результаты,
по нашему мнению, обусловлены участием белка МР65 в механизмах упорядоченного формирования синаптических связей и в организации специализированных межклеточных контактов клеток других типов (Полетаев А.Б. с соавт., 2002) и значимостью белка NGF в регуляции процессов пластичности
(Knipper M. et al., 1994).
При исследовании уровня АТ к нейромедиаторам по степени ответа
на противосудорожную терапию были выделены 3 группы больных: I группа
- ремиссия (n = 12), II группа – больные с более чем 50% уменьшением частоты приступов на фоне проведения противосудорожной терапии (n = 13),
III группа – фармакорезистентные больные (n = 16).
Было выявлено преобладание пациентов с неблагоприятным прогнозом контроля над припадками в кластере с высокими показателями антител к ГАМК и дофамину (р<0,05; р=0,03 соответственно). По АТ1 и
АИАТ2 к ГАМК в I кластере все пациенты относились к IV группе исхода
(«без эффекта»), а во II кластере фармакорезистентные больные составили
28,5%. По АТ1 и АИАТ2 к дофамину в I кластере фармакорезистентные пациенты составили 85,7%, а во II кластере – 23%. Это согласуется как с
нашими данными по антителам к белкам S100b, GFAP, MP65, NGF, так и
данными других авторов, показавшим повышение титра антител к глутаматдекарбоксилазе и глутаматным рецепторам у больных с труднокурабельной
эпилепсией (Giometto B. et al., 1998; Levite M. et al., 1999; Solimena M. et al.,
1988).
При анализе корреляций уровней антител к белкам с наличием или отсутствием серийного характера эпилептических припадков в анамнезе
было обнаружено следующее. Более высокие уровни антител наблюдались у
больных с более тяжелым течением эпилепсии, что согласуется с данными
Mantegazza (2002). Были выявлены достоверные различия I и III кластеров к
22
белку МР65 (р=0,014), I и III кластеров антител ко всем четырем белкам
(р=0,034). Больные с серийными припадками составили 87,5% I кластера показателей антител к МР65, а в III кластере – 30,8%. В I кластере показателей
антител ко всем четырем белкам – 77,8%, а в III кластере –30,8%.
Были выявлены различия по длительности эпилепсии между I и III
кластерами уровней антител к белку MP65 (р=0,038). Средняя длительность
заболевания пациентов I кластера составила 12,5 лет, а III кластера – 5,9 лет.
Это отличие наблюдалось и по АТ к NGF (р=0,028). В I кластере длительность эпилепсии составляла 11,9 лет, в III кластере - 4,1.
Следует отметить однонаправленный характер изменения уровней определявшихся нами АТ1 и АИАТ2 к нейромедиаторам и белкам.
Была выявлена высоко достоверная положительная корреляция между
антителами к белкам (r>0,85; р<0,0001); между АТ1 и АИАТ2 к данным белкам; между антителами к нейромедиаторам (r>0,919; p<0,0001) и между антителами к нейромедиаторам и антителами к белкам (r ≥ 0,598, p < 0,0001).
Вероятно, кажущаяся неспецифичность иммунологических изменений обусловлена вовлечением данных белков в механизмы реализации пластичности
мозга, в частности феномена аберрантной пластичности, как одного из важнейших механизмов развития эпилепсии и участием нейронов различной эргичности в данном процессе.
Вторая часть работы была посвящена отбору пациентов с фармакорезистентной эпилепсией для возможного хирургического лечения с использованием международных стандартов. На базе НИИ нейрохирургии им.
Н.Н.Бурденко производилась резекция тех участков, где по результатам интраоперационной электрокортикограммы регистрировался устойчивый фокус
эпилептической активности. Резекция производилась до исчезновения эпилептической активности.
При обследовании перед оперативным вмешательством у больных
отмечалось несколько типов приступов с частотой от нескольких в неделю до
ежедневных. Преобладали больные с сочетанием простых, сложных и вто23
рично генерализованных парциальных припадков - 38,7% (n=12). У 26
(83,87%) больных приступы имели серийное течение, у семи из них в
анамнезе зарегистрированы эпилептические статусы.
Больным проводились следующие виды операций: передняя темпоральная
лобэктомия
–
8
(25,8%);
селективная
гиппокамп-
парагиппокампэктомия, амигдалогиппокампэктомия - 7 (22,5%); амигдалогиппокампэктомия - 3 (9,6%); резекция медиобазальных отделов височной
доли - 1 (3,2%); удаление опухоли - 4 (12,9%); удаление опухоли и передняя
темпоральная лобэктомия - 2 (6,45%); удаление опухоли и гиппокампэктомия
- 2 (6,5%); удаление гематомы – 1(3,2%); коллозотомия – 3 (9,6%). 7 пациентам были проведены повторные операции: в 1 случае – удаление эпилептогенной зоны в левой нижнетеменной области, 2 больным – височная лобэктомия с расширенной резекцией медиальных структур, 1 пациенту – резекция эпилептического очага в базальных и медиальных отделах височной доли
и 3 больным (с билатеральными или диффузными поражениями, множественными билатеральными фокусами эпилептической активности и наличием вторично-генерализованных атонически-астатических приступов) – коллозотомия.
При анализе исходов хирургического лечения в зависимости от типа
оперативного вмешательства пациенты распределились следующим образом:
 передняя темпоральная лобэктомия – класс I(А) – 1 пациент, класс I(С) – 1
пациент, класс III – 2 пациента, класс IV(А) – 1пациент;
 передняя темпоральная лобэктомия и резекция эпилептического очага в базальных и медиальных отделах височной доли – класс IV(В) – 1;
 передняя темпоральная лобэктомия и коллозотомия – класс I(С) – 1, класс
II(A) – 1;
 селективная гиппокамп-парагиппокампэктомия - класс II(A) – 1, класс II(С)
– 1, класс IV(А) – 2;
 селективная гиппокамп-парагиппокампэктомия и удаление эпилептогенной
зоны в левой нижнетеменной области - класс I(В) – 1;
24
 селективная гиппокамп-парагиппокампэктомия и расщиренная резекция
медиальных структур - класс I(А) – 1, класс IV(В) – 1;
 амигдалогиппокампэктомия - класс II(В) – 1, класс II(С)–1, класс IV(В) –1;
 резекция медиобазальных отделов височной доли - класс I(В) – 1;
 удаление опухоли и удаление опухоли с передней темпоральной лобэктомией - I(А) – 4, класс III(А) – 1, класс IV(В) – 1;
 удаление опухоли и гиппокампэктомия - класс I(В) – 1; класс I(D) – 1;
 удаление гематомы - класс I(А) – 1;
 коллозотомия - класс I(А) – 1, класс II(А) – 1, класс III(А) – 1 пациент.
Было выявлено, что наиболее успешным оперативное вмешательство
было у больных с глиальными опухолями – у 5 пациентов не отмечалось
приступов (класс исхода I), у 1 пациента – отмечалось более 75% снижение
частоты приступов (класс III) и склерозом гиппокампа – у 3 из 4 пациентов
класс исхода I. Наименее эффективным хирургическое лечение было у пациентки с мезенхимальной гетеротопией и у 2 пациентов с экстратемпоральными кистами – класс исхода IV (незначительное (<25%) снижение частоты
приступов), что не противоречит данным литературы (Engel J., 2002).
Таким образом, 25,8% больных (8 человек) после операции стали
свободными от приступов, а 45,1% (14 больных) имели I класс исхода.
По выраженности латерализации эпилептиформных феноменов
при длительной EEG регистрации нами были выделены четыре подгруппы.
Нарушения классифицировались как (1) являющиеся исключительно односторонними, (2) имеющие > 90% преобладание одной стороны, (3) наличие
от 70 до 90% одностороннего преобладания и (4) показывающие < 70% одностороннего преобладания пароксизмальной активности.
Было выявлено достоверное отличие 1 группы (n=5) от 3 (n=6) и 4
(n=15) групп пациентов, по последующим классам исхода оперативного лечения (р1-3=0,031; р1-4=0,004). Лучший исход наблюдался в группе с исключительно односторонней эпилептиформной активностью. 2 группа пациентов
(n=5) достоверно отличалась от 4 группы (n=15) более благоприятным про25
гнозом исхода оперативного лечения (р=0,039).
Группа с I классом исхода (n=14) достоверно отличалась от групп со II
(n=6) и IV (n=7) классами послеоперационного исхода по степени латерализации пароксизмальной активности (рI-II=0,004, рI-IV=0,009): в группе с I
классом исхода преобладали пациенты из 1 и 2 групп (64,2%), среди больных
со II классом послеоперационного исхода все больные относились к 3 группе; IV класс исхода хирургического лечения эпилепсии в 71,43% был представлен 4 группой. Таким образом, наилучший прогноз хирургического лечения эпилепсии ожидается у больных с исключительно односторонней локализацией патологической активности, выявленной при длительной EEG регистрации. Полученные результаты не противоречат литературным данным
(E.Paglioli et al.,2004).
Исследование качества жизни по шкале QOLIE-31 больных до и в
разные сроки после оперативного вмешательства показало достоверное
улучшение качества жизни пациентов после оперативного вмешательства.
Общий балл качества жизни до операции (31 больной) -42,43,8, через 12 месяцев после (n=29) - 48,16,4 (р = 0,001).
У пациентов с I классом исхода выявлено достоверное динамическое
улучшение качества жизни в послеоперационном периоде по сравнению с
предоперационными показателями. В группе больных, имевших II класс исхода, отмечалось достоверное увеличение общего балла по шкале через 1 месяц после операции и некоторое снижение общего балла к 6 месяцам после
операции (р=0,0211). Возможно, это объясняется возобновлением приступов
в раннем послеоперационном периоде, в большинстве случаев обусловленное
самостоятельной отменой терапии. В группе больных с III классом исхода
достоверного изменения общего балла не выявлялось. В группе больных с IV
классом исхода отмечалось достоверное увеличение общего балла по шкале
QOLIE-31 через 1 месяц после операции с последующим достоверным снижением уровня качества жизни, вероятно обусловленное так называемым
феноменом «ожидания результатов после операции».
26
Был проведен также анализ показателей качества жизни у 17 пациентов
с возобновившимися в послеоперационном периоде приступами (II, III и IV
классы исхода) – общий балл - 42,9±3,2. Отмечалось его достоверное
(р=0,0006) увеличение через 1 месяц после операции (48,1±4,6), некоторое
снижение до 41,1±4,0 через 6 месяцев и последующее повышение (44,2±5,6).
Частью опросника QOLIE-31, является визуальная аналоговая шкала, отражающая субъективную оценку больных. Контрольной группой были
взяты показатели качества жизни 10 здоровых человек, сопоставимых по
возрасту и полу. Средний балл ее составил 95,2 2,5. Средний балл у больных эпилепсией до операционного вмешательства был 47,611,2; после операции через 1, 6 и 12 месяцев он был соответственно 65,614,65; 54,517,1 и
57,918,2. Таким образом, при субъективной оценке качества жизни пациентов выявлены достоверные (р≤0,01) различия показателей качества жизни в
группе больных до операции и в различные сроки после операции.
Достоверной зависимости послеоперационного исхода от длительности
заболевания, возраста начала заболевания, от характера и длительности
предшествующей терапии, частоты приступов до операции не выявлено.
Была выявлена достоверная положительная связь между классом послеоперационного исхода и частотой приступов после операции
(р=0,0001, r=0,597). Достоверно отличалась группа с I классом исхода (n=14)
от групп со II (n=6) и IV (n=7) классами послеоперационного исхода по частоте припадков после операции (рI-II=0,023 и рI-IV=0,004), при этом в группе
с I классом исхода преобладали пациенты, у которых припадки не возобновлялись (57,1%). В группе со II классом преобладали пациенты с частотой
приступов 2-3 раза в месяц (50%), в группе с IV классом 85,7% составили
больные с частотой приступов от 1 до 6 в неделю.
Достоверное отличие было выявлено между III (n=4) и IV (n=7) группами исхода по частоте припадков после операции (р=0,004), при этом в
группе с III классом исхода преобладали пациенты с частотой приступов 2-3
раза в месяц (75%), а в группе с IV классом послеоперационного исхода пре27
обладали больные с частотой приступов от 1 до 6 в неделю (85,7%).
Отмечалась достоверная положительная связь между классом послеоперационного исхода и учащением приступов после операции (р=0,0001,
r=0,699). Группа с IV классом исхода, где преобладали пациенты с отсутствием положительной динамики или с отрицательной динамикой (учащением приступов) достоверно отличалась от групп с I, II и III классами (рIVI=0,001,
рIV-II=0,011 и рIV-III=0,016).
Отмечалась достоверная положительная связь между классом послеоперационного исхода и степенью нейропсихологических нарушений до
операции (р=0,012, r=0,445). Достоверного различия по уровню нейропсихологических изменений в группах до и после операции не выявлялось, что не
противоречит литературным данным (Smith M.L.et al., 2004).
Достоверно различались группы со II и IV классами послеоперационного исхода по наличию в анамнезе медикаментозной ремиссии (р=0,04).
В группе со II классом исхода больные c медикаментозной ремиссией составили 50%, а в группе с IV классом – отсутствовали. Таким образом, наличие
в анамнезе медикаментозной ремиссии является благоприятным прогностическим фактором.
Было выявлено, что появление поздних неспровоцированных приступов (со второй недели после операции) ухудшает исход хирургического лечения (p<0,001). Появление сложных парциальных приступов, в том
числе и с вторичной генерализацией в раннем (до 7 суток после операции)
послеоперационном периоде ухудшает класс исхода хирургического лечения
(p<0,001). Однако спровоцированные приступы (в результате самостоятельной отмены противоэпилептических препаратов или на фоне повышения
температуры тела) в раннем послеоперационном периоде не влияют на дальнейший исход.
Полученные результаты позволяют рекомендовать оперативное вмешательство как метод лечения больных фармакорезистентной эпилепсией.
28
ВЫВОДЫ
1. Больные с тяжелым течением составляют до 30 % больных фокальльными эпилепсиями. Группа больных с установленной фармакорезистентностью составляет 13,7% от всех обследованных больных, несмотря на противоэпилептическую терапию, проводимую в соответствии с международными стандартами ведения больных эпилепсией.
2.Для больных эпилепсией характерна комплексная перестройка нейроиммунных взаимоотношений, проявляющаяся увеличением разброса показателей уровней разных нейротропных аутоантител при тенденции к их снижению.
3. Изменения уровней антител зависят от длительности эпилепсии, характера и тяжести приступов, эффективности противоэпилептической терапии, типа эпилепсии (симптоматической или криптогенной), наличия и степени неврологической симптоматики у больных. Отмечена высокая специфичность повышения уровней антител для больных с тяжелым течением
эпилепсией с возможным развитием фармакорезистентности в последующем.
4. Повышение уровня антител при эпилепсии может служить прогностическим критерием тяжелого течения заболевания и использоваться уже на
ранних этапах подбора адекватной противоэпилептической терапии.
5. Исход хирургического лечения эпилепсии зависит от степени латерализации патологического фокуса до операции, наличия в анамнезе медикаментозной ремиссии, частоты, динамики и типа припадков в раннем послеоперационном периоде. Наиболее благоприятными факторами являются исключительно односторонняя латерализация патологического фокуса, наличие
в анамнезе медикаментозной ремиссии и отсутствие припадков в первые недели послеоперационного периода. Возобновление приступов в позднем восстановительном периоде и сложные парциальные приступы с или без вторичной генерализации в послеоперационном периоде в значительной мере
снижают вероятность достижения ремиссии и ухудшают класс исхода хирургического лечения.
29
6. Качество жизни больных с фокальной эпилепсией, перенесших хирургическое лечение эпилепсии, зависит от класса послеоперационного исхода. Отмечается достоверное улучшение качества жизни в различные сроки
после хирургического лечения по сравнению с дооперационным уровнем.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В программу обследования больных эпилепсией можно рекомендовать использование метода ЭЛИ-Н-Тест, позволяющего прогнозировать развитие фармакорезистентности. Раннее распознавание или предположение
фармакорезистентности позволяет сократить предоперационную длительность эпилепсии, что может улучшить прогноз исхода оперативного вмешательства у больных с фокальными формами эпилепсии и, следовательно,
улучшить качество жизни пациентов.
2. Больных с выявленной фармакорезистентностью необходимо в максимально короткие сроки направлять в хирургический стационар для решения вопроса о хирургическом лечении эпилепсии, т.к. чем раньше проведено
хирургическое вмешательство, тем больше вероятность достижения ремиссии после операции.
3. У больных с фармакорезистентными формами эпилепсии перед проведением хирургического вмешательства необходимо полное соблюдение
международного протокола отбора пациентов для хирургического лечения. В
комплекс прехирургической оценки больного эпилепсией должны входить
методы нейровизуализации, такие как магнитно-резонансная томография,
компьютерная томография; методы, необходимые для четкой электрофизиологической локализация эпилептогенной зоны, включающие запись приступа
с помощью видео-ЭЭГ мониторинга. Возможно использование инвазивных
методов: сфеноидальных и внутричерепных электродов. Оперативное вмешательство необходимо проводить под контролем интраоперационной электрокортикографии.
30
4. Послеоперационное наблюдение пациентов необходимо осуществлять эпилептологом совместно с нейрохирургом и нейропсихологом. Необходимо строгое соблюдение больным назначенного режима противоэпилептической терапии, т.к. раннее самостоятельное прекращение приема противоэпилептических средств может привести к возобновлению эпилептических
приступов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Бурд Г.С., Гехт А.Б., Лебедева А.В., Лусникова И.В., Богомолова М.А.,
Селихова М.В., Марченко И.М. Клинико - нейрофизиологические аспекты
эпилептического синдрома у больных, перенесших полушарный ишемический инсульт.// Материалы 7 Всероссийского съезда неврологов Н.Новгород, 1995, с. 128.
2. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Дзугаева Ф.К., Митрохина Т.В., Павлов Н.А.,
Куркина И.В., Лусникова И.В., Тлапшокова Л.Б. Вызванные потенциалы у
больных фармакорезистентными формами эпилепсии. // Труды VIII международной конференции EPI"2000 II Восточно - европейская конференция
"Эпилепсия и клиническая нейрофизиология" Крым Гурзув 6-10 июня 2000,
с.196-198.
3. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Шпак А.А.. Митрохина Т.В., Лусникова И.В.,
Локшина О.Б. Зрительные вызванные потенциалы у больных фармакорезистентными формами эпилепсии.// Материалы 8 Всероссийского съезда
неврологов - Казань, 21-24 мая 2001, с. 413.
4. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Шпак А.А.. Митрохина Т.В., Лусникова И.в.,
Локшина О.Б., Кураш О.Я. Влияние противоэпилептической терапии на состояние системы зрительного анализатора.// Материалы 8 Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва, 2-6 апреля 2001, с.96
5. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Белоусов Ю.Б., Мильчакова Л.Е., Лебедева А.В.,
Митрохина Т.В., Лусникова И.В., Белоусов Д.Ю., Чурилин Ю.Ю., Чикина
Е.С. Клиническая и фармакоэкономическая оценка терапии симптоматической парциальной эпилепсии. //Материалы 9 Российского национального
конгресса "Человек и лекарство" Москва, 8-12 апреля 2002, с. 102.
6. Абросимова А.А., Соколов М.А., Полетаев А.Б., Гехт А.Б., Алферова
В.В., Лусникова И.В., Фейгина А.В., Глушков К.С. Естественные нейротропные аутоантииела в сыворотках больных с ишемическим инсультом, эпилепсией и болезнью Паркинсона.// XI Всероссийская конференция "Нейроиммунология" и научно-практическая конференция неврологов СПб, 15-18 мая
2002, с.56.
31
7. Guekht A.B., Lebedeva A.V., Lusnikova I.V., Stepanenko A.Y., Mitrokhina
T.V. The experience of epilepsy surgery in adult patients with partial epilepsy.//
Epilepsia volume 45, supplement 3, 2004, с. 188.
8. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Митрохина Т.В., Лусникова И.В., Степаненко
А.Ю. Хирургическое лечение эпилепсии //Материалы Международного Форума Неврологов, Ереван, 27-28 сентября 2004, с.160-162.
9. Gusev E.I., Guekht A.B., Poletaev A.В., Lusnikova I.V., Feygina A.A., Kovaleva I.U. Сhanges of serum levels of natural neurotropic autoantibodies in patients with partial symptomatic/cryptogenic epilepsy// Epilepsia, volume 47, supplement 3, 2006, р 38.
10. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Лебедева А.В., Митрохина Т.В., Лусникова И.В.,
Ковалёва И.Ю., Степаненко А.Ю. Стандарты прехирургической оценки
больных эпилепсией. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,
приложение 1 к журналу «Эпилепсия», 2006, с.34-41.
11. Гехт А.Б. Митрохина Т.В., Лебедева А.В., Лусникова И.В. Факторы,
влияющие на развитие фармакорезистентности у больных эпилепсией.//
Сборник научных трудов к 80-летию чл.корр.РАМН, проф. В.А.Карлова,
Москва, 2006, стр.33-35.
12. Guekht A.B., Lebedeva А.V., Lusnikova I.V., Mitrokhina T.V., Kovaleva I.Y.
Study of Event-Related Potentials (ERP) in patient with Partial Epilepsy (PE). //
Epilesia, 2006, volume 47, suppl 3, p 112.
13. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Лебедева А.В., Митрохина Т.В., Ковалёва И.Ю.,
Лусникова И.В. Фармакотерапия больных эпилепсией: результаты и возможности прогноза.// Материалы IX Всероссийского съезда неврологов 29 мая –
2 июня 2006, Ярославль, стр. 518.
14. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Митрохина Т.В., Лусникова И.В., Степаненко
А.Ю. Результаты пятилетней программы по хирургическому лечению эпилепсии в Москве. // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов 29 мая
– 2 июня 2006, Ярославль, стр. 519.
15. Гуляева Н.В., Гехт А.Б., Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., Степаненко
А.Ю., Лебедева А.В., Лусникова И.В., Митрохина Т.В., Аресова И.К. Механизм гибели нейронов в мозге при эпилепсии: митотическая катастрофа. //
Материалы XX съезда физиологического общества имени И.П. Павлова,
Москва, 4-8 июня 2007, с. 42.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
МВЭ - мезиальная височная эпилепсия
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПЭП – противоэпилептические препараты
32
ЭЭГ – электроэнцефалография
АТ1 – аутоантитела 1 порядка (идиотипические)
АИАТ2 - аутоантитела 2 порядка (антиидиотипические)
33