III СТАДИЙ, КАК I ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ
advertisement
На правах рукописи КАРГОПОЛОВА Маргарита Виталиевна ОБОСНОВАНИЕ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ ПОЗВЗДОШНОЙ И ПАРААОРТАЛЬНОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИИ, ТРАНСПОЗИЦИИ ЯИЧНИКОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ IB – III СТАДИЙ, КАК I ЭТАПА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ 14.01.12 – онкология 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт–Петербург – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно – исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздрава России Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Максимов Сергей Янович Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Санкт – Петербургский клинический научно – практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» доктор медицинских наук, профессор Берлев Игорь Викторович Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно – исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник, руководитель гинекологическим отделением Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук, заведующий отделением онкогинекологии доктор медицинских наук, профессор Беженарь Виталий Фёдорович Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта» Северо-Западное отделение Российской академии медицинских наук, руководитель отделения оперативной гинекологии Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита состоится «_18_» _февраля_ 2014г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно – исследовательский институт онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68; тел.: (812) 596-8655, факс: (812) 596-8947. Эл.почта: oncl1@rion.spb.ru). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова» Минздрава России по адресу 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68 и на сайте http://www.niioncologii.ru/ru/node/284 Автореферат разослан «_17_» _января_ 2014 года Учёный секретарь диссертационного совета: доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования В России РШМ занимает 7-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и 3 место среди опухолей репродуктивной системы после рака молочной железы и рака эндометрия. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в России, по состоянию на 2008 год, 12,84 на 100 000 женщин; в Северо – Западном Федеральном округе – 14,01; в Санкт-Петербурге – 9,6. Удельный вес в структуре женской смертности при РШМ в масштабах страны составляет 4,6%, а стандартизированный показатель летальности на 100 000 женского населения – 4,99 (при среднем темпе прироста 0,04%); в Северо – Западном Федеральном округе – 5,29; в Санкт – Петербурге – 5,6. [Чиссов В.И., 2010, Мерабишвили В.М.,2011г- Онк. Служба]. Не является редкостью и выявление инвазивных форм рака шейки матки при первичном обращении; если в 70-х годах заболевание чаще диагностировалось у женщин старшего и старческого возрастов, то в настоящее время прослеживается тенденция к омоложению данного нозологического вида, пик заболеваемости сместился в сторону женщин репродуктивного возраста [Новикова Е.Г., 2002, Кузнецов В.В., 2006, Рубцова Н.А., 2009, Zhao Enfeng, 2005]. По данным ряда авторов, в 12-17,5% случаев выявляются рецидивы проявляющиеся РШМ, метастатическим поражением парааортальных лимфатических узлов в течение первых 5 лет после окончания комбинированного лечения [Ng Heung – Tat, 1987, Chitose Kazuya, 1994]. Эти результаты позволили предположить о наличии метастазов в этой области, не выявленные в ходе клинического обследования, и, как следствие, повлекшие за собой ошибку в планировании комбинированного лечения данных пациенток. В формулировке клинического диагноза ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно – эмиссионная томография (ПЭТ), в том числе совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), а так же однофотонная – эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии, определению сторожевых лимфатических узлов [Вишневская Е.Е., 1992, Roach Mack, 2011]. Разрешающая способность методов лучевой диагностики в отношении оценки статуса лимфатических узлов ограничена, в то же время, далеко не каждое увеличение 3 лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением [Averette Hervy E., 1987, Querleu D., 1996]. Метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов по данным мировой литературы встречается у 17% больных местно – распространённым РШМ. Ряд авторов предлагают выполнение парааортальной лимфаденэктомии всем больным РШМ [Marnitz S. et al., 2005]. Но, учитывая редкость встречаемости метастазов в этом лимфатическом коллекторе, (по сводным литературным данным в каждом 5 случае) тотальное применение настолько травматичной операции по нашему мнению не является оправданным [Максимов С.Я., Берлев И.В., 2013]. В представленном исследовании мы индивидуализировали показания к выполнению данной операции. Среди больных раком шейки матки женщины репродуктивного возраста составляют не менее 28%, что отражает общие тенденции по омоложению рака. Недооценка распространения процесса до начала комбинированного и комплексного лечения приводит к неточному выбору тактики лечения и более чем у 85% женщин снижает качество жизни. Это объясняется часто неоправданно широкими полями облучения с возникновением постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома у пациенток репродуктивного возраста с отсутствием вторичных изменений в парааортальном лимфатическом коллекторе. В течение последних 20 лет в онкологии успешно развивается направление органосохраняющего щадящего лечения [Новикова Е.Г., 2009]. Транспозиция яичников в значительной мере удовлетворяет принципам современной концепции к выбору лечебной тактики у женщин репродуктивного возраста, учитывая редкость метастазирования рака шейки матки в яичники: 0,1 – 1,3% случаев плоскоклеточного РШМ и в 1,7 -11% - при аденокарциноме шейки матки [Сухин В.С., 2008]. По данным, проведённых исследований, уровень половых гормонов после хирургического и комбинированного лечения не меняется в 60% и 36,7% случаев в ситуации методически правильного выполнения операции [Новикова Е.Г., Рубцова Н.А., 2002, Новикова Е.Г., 2009]. Перемещенные выше зоны предполагаемого облучения яичники подвергаются меньшему лучевому воздействию, что способствует сохранению кортикального слоя и обеспечивает женщине возможность впоследствии иметь детей, используя метод экстракорпорального оплодотворения с привлечением суррогатной матери или просто избежать негативного влияния посткастрационного синдрома на фоне проводимого комбинированного или комплексного лечения и сохранить качество жизни. Учитывая недостаток исследований по проблеме стадирования местно-распространённых форм рака шейки лимфаденэктомии, матки, при изучение ценности необходимости лапароскопической дополненной 4 парааортальной транспозицией яичников, представляется перспективным в отношении хирургического стадирования и требует разностороннего анализа с целью определения возможности применения данного хирургического метода диагностики в качестве первого этапа комбинированного лечения при раке шейки матки IB2-III стадий. Цель Обоснование целесообразности выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии и овариопексии у больных раком шейки матки IB – III стадий до начала специального лечения. Задачи исследования 1.Охарактеризовать частоту и характер рецидивов у больных местно- распространённым раком шейки матки. 2.Определить чувствительность и специфичность существующих методов лучевой диагностики степени распространения опухолей шейки матки. 3.Сформулировать показания к выполнению лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённого рака шейки матки. 4.Доказать безопасность и целесообразность транспозиции яичников для сохранения генеративной функции. 5.Проанализировать характер и частоту осложнений после лапароскопического хирургического стадирования. 6.Оценить ближайшие результаты предлагаемого комбинированного лечения больных раком шейки матки. 7. Разработать алгоритм обследования и лечения больных местно-распространённым раком шейки матки. Научная новизна 1. В работе впервые проанализированы чувствительность и специфичность доступных в практическом здравоохранении методов лучевой диагностики степени распространения рака шейки матки. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно. 5 2. В исследовании впервые обоснована целесообразность выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – IIIВ стадий при наличии подозрения на метастатическое поражение в этой группе лимфатических узлов. Выполнение предлагаемой операции хирургического стадирования позволит получить наиболее достоверную информацию о степени распространения опухолевого процесса для наиболее адекватного планирования комбинированного лечения. 3. Подтверждены показания к транспозиции яичников при местно-распространённых формах плоскоклеточного ороговевающего рака шейки матки. Теоретическая и практическая значимость В результате проведенного исследования даны рекомендации по показаниям и технике выполнения лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии с целью хирургического стадирования, для дальнейшей оптимизации комбинированного лечения у пациенток с выявленным раком шейки матки IB – III стадий; также предложена одномоментная транспозиция яичников у пациенток репродуктивного возраста. Более точное стадирование злокачественного процесса обеспечивает оптимальный подход к выбору максимально оправданного плана комбинированного или комплексного лечения. Данная методика минимизирует риск возникновения как лучевых, так и хирургических осложнений, принимая во внимание малую инвазивность лапароскопии. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия, при необходимости дополненная транспозицией яичников, может быть эффективно использована на диагностическом этапе с целью хирургического стадирования при раке шейки матки IB2-III стадий. Положения , выносимые на защиту 1. Установлена низкая чувствительность УЗИ и МРТ при оценке инфильтрации параметриев (32,43% и 43,24% соответственно), тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно. Специфичность при инфильтрации параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно. 2. Хирургическое стадирование позволяет уточнить степень местного распространения опухоли и даёт возможность индивидуализировать выбор методов комбинированного и комплексного лечения. 3. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста 6 с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки при отсутствии клинических и морфологических признаков опухолевого процесса в структуре гонад. Степень достоверности и апробация результатов Материалы диссертации конференции, посвящённой доложены 20-летию на международной Федерального научно-практической государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России (Санкт-Петербург, 2011), на V Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология – новые технологии» (Санкт-Петербург, 2011), на Российско-германском форуме «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Республика Казахстан, Астана, 2012), на научнопрактической конференции «Эндоскопические технологии в онкогинекологии» (Москва, 2012), на XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), на научно- практической конференции «Школа лучевой диагностики в онкологии: дифференциальная диагностика рака шейки матки» (Санкт-Петербург, 2013), на VIII съезде онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику» (Санкт Петербург, 11 - 13 сентября 2013г.). Основные диссертационные разработки применяются при диагностике и лечении больных местно-распространёнными формами рака шейки матки в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России. Результаты исследования используются при проведении лекций и практических занятий со слушателями, клиническими ординаторами, аспирантами НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, на кафедре онкологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, кафедре акушерства и гинекологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 8 – в реферируемых ВАК журналах. Получена приоритетная справка на патент № 2013123972; приоритет от 24.05.2013). Объём и структура диссертации Диссертация представляет собой рукопись на русском языке, изложенную на 172 страницах и состоящую из введения, 4 глав, выводов, указателя литературы, содержащего 278 наименований научных публикаций, в том числе 56 отечественных и 222 зарубежных. Список литературы составлен в соответствии с ГОСТ 7.1 и ГОСТ 7.80. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 42 рисунками и схемами. 7 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы Основная группа состоит из 48 пациенток местно-распространенным РШМ IB2-IIIB стадии, которым на первом этапе комбинированного лечения выполнялась операция хирургического стадирования лапароскопическим доступом. В исследование включены женщины в возрасте от 24 до 71 года, из них женщины репродуктивного возраста составили 35,4%. По характеру и выраженности сопутствующей патологии пациентки исследуемой группы не продемонстрировали существенных отличий от популяции. Выявленная сопутствующая патология не явилась противопоказанием к хирургическому вмешательству, не потребовав дополнительной предоперационной подготовки. В наше исследование вошли пациентки с IB2, II, III, IVB стадиями, с преобладанием II и III стадий. Верификация микропрепаратов рака шейки или матки исследования патологоанатомическом отделении осуществлялась первичного на основании биопсийного пересмотра материала в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова». По гистологическому типу больные распределились следующим образом: из 48 случаев в 7 (14,6%) был выявлен плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, в 32 (66,7%) случаях - плоскоклеточный неороговевающий рак, в 9 (18,75%) - аденокарцинома. Кроме того, у 285 пациенток РШМ, проходивших лечение в НИИ Онкологии в период с 1990 до 2005 года были проанализированы частота и характер выявленных рецидивов. Целью изучения этой группы больных явилось уточнение особенностей метастазирования и рецидивирования. В своей работе мы применяли лабораторные, инструментальные и статистический методы исследования, выполнявшиеся в структурных подразделениях ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» МЗ России. С помощью лабораторных методов исследования нами определялось состояние шейки матки на клиническом этапе обследования, а так же оценивался базальный уровень гормонального фона пациенток в группе транспозиции яичников с последующим динамическим наблюдением на фоне проводимого комбинированного лечения и после его завершения. Оценка фертильности определялась на основании исследования лютеинизирующего гормона(ЛГ), фолликулостимулирующего гормона(ФСГ), эстрадиола(Е2), ингибина В и антимюллеровского гормона(АМГ). Гормоны определялись методом иммуноферментного 8 анализа (ИФА) – планшетный метод. Состояние парааортальных лимфатических узлов предварительно оценивалось с помощью методов лучевой диагностики: ультразвукового исследования, реже – магнитно – резонансной томографии, компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза. Ультразвуковое исследование проводилось органов малого таза, органов брюшной полости с акцентом на регион парааортальных лимфатических узлов на аппарате Aloka prosaund SSD 3500 SX (USA). Применялись конвексные датчики с частотой: трансабдоминальный 2,5-3,8 МГц, трансвагинальный 6-7,5 МГц. В группе пациенток с транспозированными яичниками фолликулогенез мониторировался с применением цветного допплеровского картирования. При исследовании органов малого таза и области парааортальных лимфатических узлов также применялся магнитно-резонансный томограф фирмы General Electric (GE) Signa Excite HD 1.5T (2006, Milwaukee, USA) в сагиттальной, аксиальной и корональной плоскостях с применением с функции жироподавления. Пяти больным на предоперационном этапе выполнена однофотонно – эмиссионная компьютерной томография с компьютерной томографией. ОФЭКТ-КТ проводили на аппарате Siemens Symbia T16 с использованием коллиматора (LEHR). Морфологическое исследование операционного материала, полученного путем лапароскопической лимфодиссекции на I этапе комбинированного лечения, в дальнейшем позволило планировать алгоритм лечения. Лимфодиссекции выполнялись на эндовидеохирургическом комплексе фирмы Karl Storz с применением: 1) электрохирургической модульной станции с функцией Biclamp, адаптированной к высокочастотному электрохирургическому генератору фирмы «ERBE» VIO 300D (Germany, 2010). В работе использовался стандартный набор манипуляторов: биполярный коагуляционный мягкий зажим, захватывающие щипцы, лапароскопический монополярный крючок. 2) ножниц коагуляционных для лапаросонических операций 36см с эргономичной рукоятью и серым замком рабочей части, адаптированных к ультразвуковому скальпелю «Harmonic» Generator 300 фирмы ETHICON ENDOSURGERY, LLC a gohnson and gohnson company (USA). При изменении полей облучения, на основании выполненной операции хирургического стадирования, с захватом парааортального лимфатического коллектора, пациентки получали дополнительное лучевое воздействие в разовой очаговой дозе 2 Грей, суммарная 9 очаговая доза дополнительного лучевого воздействия составляет 45 Грей). На фоне облучения, с целью радиосенсибилизации, проводится введение Цисплатина в монорежиме, в дозе 40mg/m2 с периодичностью 1 раз в неделю. Биномиальный доверительный интервал для представленных значений был рассчитан по методу Клоппера-Пирсона, применялись 95 и 99% доверительные интервалы. Точный тест Фишера применялся при установлении критерия независимости для таблиц сопряженности признаков. Для расчета корреляций между показателями был использован коэффициент корреляции Спирмена. Для статистической обработки данных было использован статистический пакет SPPS v.17.0, для построения и сравнения характеристических кривых было использовано программное обеспечение Analyze-It v.2.21 Excel 12+. Также статистическая достоверность различий показателей выживаемости сравниваемых групп оценивалась по критериям 2. Расчёт показателей относительного риска производился по Mantel-Haensel (RR), в соответствии с методом «случай-контроль» (case-control study). Расчеты производились на персональном компьютере, с применением как стандартных пакетов, так и оригинальных прикладных статистических программ. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ На первом этапе исследования у 1289 больных РШМ IB – IIIB стадии, проходивших комбинированное лечение в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с 1990 по 2005 годы, проанализированы отдалённые результаты лечения. Установлено, что у 285 больных (23%) выявлены рецидивы заболевания. В 69% случаев рецидивы локализовались в зоне первичной опухоли, причины данных рецидивов хорошо известны, они связаны с запущенностью РШМ при первичном обращении и возможно с недостаточной адекватностью проведённых программ комбинированного или комплексного лечения. В то же время, у остальных 30% больных рецидивы заболевания проявились манифестацией отдалённых метастазов, что диагностических дефектах. Подавляющее большинство может свидетельствовать о отдалённых метастазов локализовалось в парааортальных лимфатических узлах или лёгких. На сегодняшний день методов углублённой диагностики, кроме рентгенологических (Рентген, КТ, МРТ) не существует, поэтому выявление имеющихся на момент начала лечения микрометастазов в лёгких оказывается невозможным. Уточнение же состояния парааортальных лимфатических узлов при современном уровне развития хирургических технологий представляется вполне реальным. В период с 05 апреля 2011года по 26 июня 2012 года в онкогинекологическом 10 отделении ФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова» Минздрава России 48 пациенткам с местно – распространёнными формами рака шейки матки после проведённого комплексного клинического обследования с целью хирургического стадирования выполнялась лапароскопическая трансперитонеальная лимфаденэктомия. В подавляющем большинстве случаев опухоль локализовалась в области эктоцервикса - у 43 больных (89,58% (95% CI: 77,34% - 96,53%)), поражение эндоцервикса выявлено у 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)). По макроскопической оценке преобладала экзофитная форма роста - в 35 случаях (72,92% (95% CI: 58,15% - 84,72%)), смешанная форма выявлена у 13 больных (27,08% (95% CI: 15,28% - 41,48%)) соответственно. При оценке наличия метастазов в зависимости от форм роста статистической разницы не получено. Есть тенденция к статистической разнице в ситуации сопоставления с локализацией опухоли (Таблица 1). Таблица 1. Сравнение частоты и характера метастазирования с формой роста опухоли Частота и локализация метастазирования (n), (%) Форма роста опухоли (n= 48) тазовые лимфатические узлы Экзофитная форма Смешанная форма p парааортальные лимфатические узлы N0 N1 M0 M1 22 (45,83%) 7 (14,58%) 13 * (27,08%) 6 (12,50%) 33 (68,75%) 11 (22,92%) 2 (4,17%) 2 (4,17%) 0.56 0.74 Причём, переход на слизистую влагалища имел место в 9 случаях (18,75% (95% CI: 9,95% - 32,63%)), в 6 из 9 случаев имели место метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов. У 39 больных (81,25% (95% CI: 67,37% - 91,05%)) опухоль ограничивалась маткой. При сопоставлении результатов бимануального исследования (сразу следует сказать о том, что во всех наблюдениях результаты осмотра подтверждены данными диагностической лапароскопии) с данными методов лучевой диагностики при оценке инфильтрации параметриев получены существенные отличия: совпадение результатов бимануального и ультразвукового исследований присутствовало в 21 (43,75% (95% CI: 29,75% - 29,48%)) случае из 48, у 27 пациенток (56,25% (95% CI: 41,18% - 70,52%)) соответствия между исследованиями не было. Причём, при отсутствии инфильтративного процесса параметральной клетчатки, по данным ректовагинального исследования, совпадение с 11 результатом УЗИ имело место у 9 больных (81,82% (95% CI: 48,22% - 97,72%)), не совпадение – в 2 из 11случаев (18,18% (95% CI: 2,28% - 51,78%)); при наличии инфильтрации - совпадение данных присутствовало в 12 случаях (32,43% (95% CI: 18,01% 49,79%)], несоответствие – в 25 (67,57% (95% CI: 50,21% - 81,99%)) из 37 соответственно. При сопоставлении результатов МРТ с данными бимануального исследования всего совпадений выявлено в 27 случаях (56,25% (95% CI: 41,18% - 70,52%)), несовпадение данных наблюдалось у 21(43,75% (95% CI: 29,48% - 58,82%)) из 48 пациенток. Из них: при отсутствии инфильтрации параметриев - совпадение результатов наблюдалось у 11(100%), 11 обследованных, несовпадений выявлено не было; при наличии инфильтрации параметральной клетчатки – совпадение данных присутствовало у 16 женщин (43,24% (95% CI: 27,10% - 60,51%)), несовпадение – у 21 пациентки из 37 (56,76% (95% CI: 39,49% 72,90%)). В результате полученных данных, произведён расчёт чувствительности, специфичности, точности и прогностической ценности положительного и отрицательного тестов (Таблица 2). Таблица 2. Сопоставление данных УЗИ, МРТ и лапароскопического стадирования у 48 пациенток при оценке инфильтрации параметральной клетчатки Методы диагностики Оцениваемые параметры УЗИ (%) (95%CI) Чувствительность 32,43% Специфичность 81,81% Для каждого результата исследования вероятность, что он будет МРТ p (%) (95%CI) 18,55% 49,89% 47,75% 96,79% 43,24% 27,50% 60,36% 67,85% 100% 100% положительным 29,17% 17,40% 44,26% 33,33% 20,81% 48,51% отрицательным 70,83% 55,74% 82,60% 66,67% 51,49% 79,19% p=0,125 p=0,5 Прослеживается тенденция к более высокой чувствительности МРТ по сравнению с УЗИ, хотя статистически значимой разницы не получено (p=0,125). Из представленных выше рассуждений можно заключить, что на сегодняшний день наиболее информативным способом оценки местного распространения опухоли шейки матки по-прежнему остается ректо-вагинальное исследование при достаточном опыте врача. По результатам проведённого исследования в 24 случаях (50,00% (95% CI: 35,23% 64,77%)) произошло рестадирование (таблица 3). 12 Таблица 3. Изменение стадий (FIGO) в зависимости от результатов хирургического стадирования Изменение стадии по FIGO по результату хирургического стадирования IIB → IIIB n 1 IIB → IVB 1 IIIB → IB 3 IIIB → IIA 2 IIIB → IIB 3 IIIB → IVA 1 IIIB → IVB 1 IVB → IIB 4 IVB → IIIB 8 Всего: 24 Изменение IIIB стадии на IV и IV стадии на IIB и IIB способствовало индивидуализации дальнейшего лечения. Если в первом случае результат хирургического стадирования привёл к расширению полей облучения с захватом парааортальной области, то во втором – напротив, позволил больным избежать неоправданно агрессивного лучевого воздействия. Проведённое хирургическое стадирование способствовало, как уточнению состояния тазового и парааортального лимфатических коллекторов, так и степени местного распространения опухолевого процесса. После сопоставления результатов клинического и хирургического стадирования в оценке состояния тазовых лимфатических узлов, также получены расхождения. Результат УЗИ при исследовании тазовых лимфатических узлов совпал с результатами хирургического стадирования в 33 (68,75% (95% CI: 53,75% - 81,34%)) случаев из 48, из них в 14 (29,17% (95% CI: 16,95% - 44,06%)) – при наличии морфологически подтверждённых метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 19 (39,58% (95% CI: 25,77% 54,73%)) случаях – при отсутствии метастатического поражения. Несовпадение данных УЗИ тазового лимфатического коллектора зафиксировано в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях из 48. Причём, в 4 (8,33%) случаях имел место ложноотрицательный результат, а в 11 (22,92%) – ложноположительный. У 16 (33,33% (95% CI: 20,40% - 48,41%)) пациенток из 48, состояние тазовых 13 лимфатических узлов оценивалось на основании селективной биопсии. При лапароскопической ревизии установлено наличие инфильтрации параметриев и регионарных метастазов, подтвержденных данными УЗИ в 9 (18,75% (95% CI: 8,95% - 32,63%)) случаях, а в 7 (14,58%) случаях – при отсутствии УЗ – признаков метастатического поражения. Результат МРТ исследования состояния тазовых лимфатических узлов совпал с результатами гистологического исследования в 38 (79,17% (95% CI: 65,01% - 89,53%)) случаев из 48. Из них: в 15 (31,25% (95% CI: 18,66% - 46,25%)) случаях – при наличии метастатических изменений в тазовых лимфатических узлах и в 23 (47,92% (95% CI: 33,29% 62,81%)) случаев – при отсутствии метастатического поражения. Несовпадение МР – данных выявлено у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) пациенток. Причём, в 3 (6,25% (95% CI: 1,31% - 17,20%)) исследованиях выявлены ложноотрицательные результаты, в 7 (14,58% (95% CI: 6,07% - 27,76%))) – ложноположительные. Из 16 пациенток, подвергшихся селективной биопсии тазовых лимфатических узлов: у 10 (20,83% (95% CI: 10,47% - 34,99%)) – присутствовали метастатические изменения по данным МРТ и у 6 (12,50% (95% CI: 4,73% - 25,25%))) больных лимфатические узлы расценены, как МР – интактные. В следующей таблице представлена оценка чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного тестов методов лучевой диагностики в оценке состояния тазовых лимфатических узлов (Таблица 4). Таблица 4. Сопоставление данных УЗИ, МРТ и лапароскопического стадирования у 48 пациенток при оценке состояния тазовых лимфатических узлов Методы диагностики Оцениваемые параметры УЗИ (%) (95%CI) Чувствительность 77,78% Специфичность 63,33% Для каждого результата исследования вероятность, что он будет положительным 52,08% отрицательным 47,92% МРТ P (%) (95%CI) 51,92%92,63% 43,91%79,46% 37,36%66,48% 83,33% 57,74%95,59% 57,30%89,37% 31,64%60,69% 33,52%62,64% 54,17% 76,67% 45,83% p=0,5 p=0,14 39,31%68,36% Значение специфичности МРТ = 76,67% (95% CI: 57,30%-89,37%) выше, чем значение специфичности УЗИ = 63,33% (95% CI: 43,91%-79,46%). При сравнении критерием МакНемара статистически достоверного различия получено не было (p=0,14), что по нашему мнению обусловлено небольшим количеством пациентов чувствительности статистической разницы не получено. 14 в группе. В оценке Также нами сопоставлены результаты УЗИ, МРТ с результатами хирургического стадирования в оценке состояния парааортальных лимфатических узлов (Таблица 5). Таблица 5. Сопоставление данных УЗИ, МРТ и лапароскопического стадирования у 48 пациенток при оценке состояния парааортальных лимфатических узлов Методы диагностики Оцениваемые параметры УЗИ (%) (95%CI) Чувствительность 75,00% Специфичность 100% 21,94%98,68% 90,00%100% 1,63%- Для каждого результата исследования вероятность, что он будет положительным 6,25% отрицательным 93,75% 18,21% 81,79%98,37% МРТ P (%) (95%CI) 75,00% 21,94%98,68% 56,96%84,54% 72,73% 31,25% 19,09%46,40% 68,75% 53,60%80,91% p=1 p=0,0005 Специфичность УЗИ = 100% (95% CI: 90,00%-100%) статистически достоверно выше специфичности МРТ = 72,73% (95% CI: 56,96%-84,54%), (p = 0,0005). Чувствительность в обоих случаях одинаковая. Все 48 пациенток из нашего исследования по виду комбинированного лечения в результате хирургического стадирования подразделялись на 2 группы. В I группу вошли 32 (64,67% (95% CI: 51,59% - 79,60%)) женщины, получившие неоадъювантное химиолучевое лечение с последующим выполнением расширенной пангистерэктомии по методу Вертгейма – Мейгса, в дальнейшем - адъювантное дистанционное облучение малого таза. II группу составили 16 (33,33% (95% CI: 20,40% - 48,41%)) пациенток, получавшие курс СЛТ. Во всех случаях, с целью радиосенсибилизации, лучевой этап лечения дополнен проведением монохимиотерапии Цисплатином из расчёта 40mg/м2. В 4 случаях (8,33%) выполнена селективная биопсия парааортальных лимфатических узлов. Объём операции был предопределён их тотальным метастатическим поражением. По результатам хирургического стадирования у 2 из 4 пациенток гистологически подтверждено метастатическое поражение; в 1 случае подтверждена первоначальная, клиническая, стадия – IIIB; в 1 – произошло рестадирование из IVB (клинической) стадии в IIIB (по FIGO). Среднее время, затраченное на выполнение лапароскопической парааортальной биопсии составило 91 минуту (диапазон 60 – 130). Среднее время, затраченное на выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии, составило – 126 минут (диапазон 85 – 200). 15 Количество удалённых лимфатических узлов при лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии в среднем составило 8,3 (диапазон 1 – 25). Причём, в 4 случаях гистологически подтверждено метастатическое поражение лимфоузлов парааортальных групп, из них – в 100% случаев присутствовали макроскопические изменения. В 8 (16,67%) случаях операция дополнялась транспозицией яичников. Среднее время, затраченное на операцию, составляло 151,9 минут (диапазон 120 – 200). Группы с транспозированным одним и двумя яичниками разделились поровну – по 4 пациентки. Транспозиция яичников производилась выше зоны предполагаемого облучения, отступая два сантиметра от края гребня подвздошной кости. Дополнительно, на область фиксации яичника к париетальной брюшине, крепилось по две титановые клипсы – метки, являвшиеся, в предполагаемого последующем, облучения. ориентиром Данная воздействие на яичниковую ткань, методика для радиолога позволяет при разметке минимизировать полей лучевое реализуя идею современной тенденции к более бережному сохранению кортикального слоя. При сравнении степени выраженности проявлений климактерического синдрома у пациенток с транспозированными сальпингоовариоэктомией, яичниками минимальные и изменения больных с выполненной выявлены у женщин с транспозированным одним яичником, максимальные – после сальпингоовариоэктомии. У больных с транспозированным одним яичником проявления постовариоэктомического (посткастрационного) синдрома (приливы; урогенитальные нарушения: атрофия эпителия уретры, дизурические явления; атрофический вагинит; нервно – психические нарушения: невроз, нарушение памяти, утомляемость) на фоне проводимого химиолучевого лечения проявлялись менее выражено, что способствовало более лёгкой переносимости специализированного лечения по сравнению с больными из группы билатеральной транспозиции яичников. По данным УЗИ с ЦДК, выполнявшегося через 1 месяц после лапароскопической операции, у всех 8 больных отмечались начальные признаки яичниковой недостаточности в виде обеднения фолликулярного аппарата (3 – 4 антральных фолликула в скане, включая полипозиционное исследование). К 12 месяцам послеоперационного периода выявлены УЗ – признаки атрофии яичников с нелоцируемым фолликулярным аппаратом в группе пациенток с одним транспозированным яичником и через 18 – 22 месяца – в группе больных с билатеральной транспозицией яичников. Несмотря на попытки сохранения генеративной функции, выявлены значительные изменения в функциональной активности гонад, что подтверждено данными УЗИ – атрофичным состоянием яичников, отсутствием 16 фолликулярного аппарата, менопаузальными показателями кровотока в яичниковой и стромальной артериях при ЦДК. В качестве основных маркёров оценки овариального пула рассматривались ингибин В и АМГ (базальные уровни), также исследовались показатели ЛГ, ФСГ. Сравнительная оценка изменений генеративной функции проводилась с учётом показателей гормонального фона до начала специального лечения (исследованных на 2-3 день менструального цикла), отвечавших нормофертильности, затем проводилось мониторирование на 3, 6, 12, 20 месяцы послеоперационного периода. При динамической оценке гормонального фона, получены результаты, указывающие на наличие недостаточности яичников, подтверждающие данные УЗИ, характеризующиеся повышением показателей ЛГ (71,47 МЕ/л), ФСГ (91,26МЕ/л), снижением ниже уровня референсных значений ингибина В (37,3пг/мл), АМГ (1,682нг/мл) уже через 3 месяца после операции в случае билатеральной транспозиции яичников и уровнем показателей овариального резерва (ингибин В, АМГ) равными 0 – через 6 месяцев в группе с транспозированным одним яичником и такими же показателями в группе. В группе пациенток с выполненной послеоперационного билатеральной периода показатели транспозицией маркёров яичников овариального на 12 месяц резерва также соответствовали менопаузальным значениям. Данные признаки демонстрируют истощение овариального пула на фоне проведения химиолучевого лечения, не смотря на выведение яичников из зоны лучевого воздействия. За время наблюдения не было выявлено ни одного случая метастаза в яичники. Техника выполнения лапароскопической трансперитонеальной парааортальной лимфаденэктомии Операция выполняется под общим комбинированным наркозом с учетом сопутствующей общесоматической патологии в использованием стандартного условиях СО2 – пневмоперитонеума (12-14 мм рт.ст.) с набора лапароскопических инструментов. Основной троакар устанавливался в области пупочного кольца. Троакары для рабочих манипуляторов устанавливаются в двух случаях на расстоянии 2 см от края гребня подвздошной кости, дополнительный центральный троакар – по белой линии живота, отступая 5см от уровня пупочного кольца. После проведения ревизии органов брюшной малого таза в случае интраоперационно выявленного дополнительного опухолевого процесса малого таза, брюшной полости с целью верификации выполняется биопсия. После завершения ревизии хирурги меняют свою дислокацию: оператор становится со стороны ног пациентки, ассистент переходит на место оператора, 17 по левому флангу больной; эндовидеохирургический комплекс передвигается пациентки, по вперед по направлению головы правому флангу. Кишечник осторожно смещается в левый верхний квадрант брюшной полости. В проекции бифуркации брюшного отдела аорты с помощью биполярной коагуляции производится разметка брюшины, затем поперечным разрезом вскрывается забрюшинное пространство. Листки висцеральной брюшины прошиваются с двух сторон двумя атравматическими нитями и фиксируются к передней брюшной стенке с помощью зажимов Кохера из – вне. Тупым и острым путем с использованием биполярной коагуляции производится лимфаденэктомия парааортальных, паракавальных, мезентериальных и бифуркационных лимфатических узлов до уровня отхождения левых почечных сосудов. Клетчатка с лимфатическими узлами, удалялась из брюшной полости в герметичном контейнере (Endobag), который удаляется из брюшной полости с учетом соблюдения принципов абластики через левый боковой порт после его предварительного расширения до №11. В случае одномоментного выполнения овариопексии, вторым этапом выполняется биполярная коагуляция и пересечение собственных связок яичников с обеих сторон, тупым и острым путем осуществляется выделение сосудистой «ножки»; производится транспозиция обоих яичников посредством фиксации отдельными швами викрил 4.00 и дополнительного клипирования двумя титановыми клипсами на уровне 2 см выше гребня подвздошной кости. Интраоперационные осложнения наблюдались у 6 (12,50% (95% CI: 4,73% - 25,25%)) пациенток. Из них: в 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)) случаев отводилось кровотечению мелких ветвей аорты, в 1 (2,08% (95% CI: 0,05% - 11,07%)) – возникла термическая травма мочеточника во время выполнения тазовой лимфаденэктомии. 42 послеоперационных осложнения присутствовали у 31 (64,58%) пациентки. Были выявлены: лимфокисты парааортальной области, лимфорея, анемия, гидронефроз. Наибольшее число составила послеоперационная лимфорея – 31 (64,58% (95% CI: 49,46% - 77,84%)) случаев. Причём, в 26 (54,17% (95% CI: 39,17% - 68,631%)) наблюдениях, продолжавшаяся не более двух суток, в 3 (6,25% (95% CI: 1,31% - 17,20%)) случаев – в течение 3 – 5 суток и в 2 (4,17% (95% CI: 0,51% - 14,25%)) – более 6 суток (общим количеством от 10 до 350мл). У 17 (35,42% (95% CI: 22,16% - 50,54%)) пациенток лимфорея не наблюдалась (Таблица 6). 18 Таблица 6. Характер послеоперационных осложнении после лапароскопической парааортальной лимфаденэктомий Послеоперационные осложнения (LS) Лимфорея 1-2 суток 17 26 (35,42%) (54,17%) 3-5 суток 3 (6,25%) не было более 6 суток 2 (4,17%) Анемия n=6 (12,50%) 1 степени 2 степени тяжести тяжести 2 4 (4,17%) (8,33%) Лимфо киста 5 (10,42%) Спаеч ная болезнь 2 (4,17%) У 5 (10,42% (95% CI: 3,47% - 22,66%)) пациенток выявлены лимфокисты парааортальной области о 1 до 12мл в объёме, ответившие положительной динамикой на проведение противовоспалительной терапии, не потребовав дополнительного хирургического вмешательства. В 6 (12,50%) случаях в раннем послеоперационном периоде отмечена анемия: в 2 (4,17% (95% CI: 0,51% - 14,25%)) случаях лёгкой и в 4 (8,33% (95% CI: 2,32% 19,98%)) случаях - средней степеней тяжести. У 2 (4,17% (95% CI: 0,51% - 14,25%)) пациенток послеоперационный период осложнился спаечным процессом малого таза, выявленным во время выполнения радикальной пангистерэктомии по методу Вертгейма – Мейгса, вызвавший технические затруднения на этапе выделения мочеточников. Поэтому, хирургического вмешательства, на лечебно в пользу радикальности дальнейшего – диагностическом этапе от тазовой лимфаденэктомии было решено отказаться. Биопсия тазовых лимфатических узлов выполнялась только в случаях явной неоперабельности опухоли. По поводу выявленных послеоперационных осложнений пациенткам проводилось консервативное лечение с положительным эффектом. Выявленные осложнения по степени выраженности и характеру течения ни в одном случае не привели к задержке начала следующего этапа комбинированного лечения. Неоадъювантное химиолучевое лечение в среднем начиналось на 9 сутки (диапазон 3 -20 дней) послеоперационного периода с введения Цисплатина в монорежиме с целью радиосенсибилизации. Медиана наблюдения от момента выполнения лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии составила 19 месяцев (диапазон 2 – 26 месяцев). Выявлено 2 случая (4,17%) раннего рецидива заболевания, через 4 и 5 месяцев после завершения комбинированного лечения. У одной пациентки процедив локализовался местно, у второй – в виде поражения мочевого пузыря, мочеточника. Зафиксировано 3 случая (6,25%) летальных исходов: 2 – в связи с прогрессированием основного заболевания у пациенток с IVB стадией, 1 – по причине интеркуррентного заболевания в связи с 19 развившейся острой почечной недостаточностью у больной с IIB стадией РШМ. В результате примененной нами индивидуальной лечебной тактики, получены достаточно высокие результаты безрецидивной и общей выживаемости. (рисунок 1). 100 98 96 94 92 90 88 86 Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость 6 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес. Рис. 1. Выживаемость Двухлетние результаты наблюдения позволили установить тенденцию к росту общей (94,8%) и безрецидивной выживаемости больных, по сравнению с применявшимся в ретроспективной группе стандартным лечением. Проведенное исследование позволило нам предложить следующий алгоритм комбинированного лечения больных местно-распространенным РШМ, направленный на повышение выживаемости, снижение риска развития рецидивов (Рисунок 2). Клиническое обследование РШМ T3NxMx. Тазовая или парааортальная лимфаденопатия. Хирургическое стадирование (лапароскопия парааортальная +/- подвздошная лимфадэнэктомия) Неоадьювантное химиолучевое лечение (Дистанционное облучение малого таза (30Гр) + еженедельное введение Цисплатина 40мг/м2 х 4) ) Операция Вертгейма – Мейгса - Окабаяши Сочетанная лучевая терапия 3 цикла адьювантной химиотерапии (при IIIстадии) Послеоперационная лучевая терапия Рис.2. Схема обследования и лечения пациенток местно-распространённым раком шейки матки 20 Таким образом, можно заключить, что выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующим гистологическим исследованием позволяет уточнить степень распространения опухолевого процесса, индивидуализировать лечебную тактику и, как следствие, улучшить результаты комбинированного лечения у больных местнораспространенными формами рака шейки матки. Одномоментная транспозиция яичников позволяет сохранить качество жизни и возможность реализации репродуктивной функции. ВЫВОДЫ 1. Рецидивы при местно-распространённых формах рака шейки матки развились у 23% больных после проведённого комбинированного лечения. В каждом 5 наблюдении рецидив опухоли локализовался в зоне парааоратльных лимфатических узлов, что может свидетельствовать о недооценке степени распространения опухоли при первичном обследовании. 2. В оценке степени распространения рака шейки матки чувствительность УЗИ и МРТ оказалась невысокой (инфильтрация параметриев – 32,43% и 43,24% соответственно, тазовых и парааортальных лимфатических узлов – 77,78% и 83,33% соответственно). Специфичность составила при инфильтрация параметриев – 81,81% и 100% соответственно, тазовых лимфатических узлов – 63,33%, 76,67% и парааортальных лимфатических узлов – 100% и 72,73% соответственно. 3. Лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия на первом этапе комбинированного лечения показана пациенткам местно – распространённым раком шейки матки с выявленными признаками лимфаденопатии при УЗИ или МРТ парааортальной области. 4.Выполнение парааортальной и тазовой лимфаденэктомии целесообразно при планировании дальнейшей сочетанной лучевой терапии в связи с низкой чувствительностью метастазов в лимфатические узлы к облучению. 5. Критерием отбора пациенток для выполнения симультанной транспозиции яичников являются больные раннего и среднего репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки, в связи с крайне редким метастазированием данного вида опухоли в яичники. 6. Двухлетние результаты наблюдения позволили установить тенденцию к росту общей (94,8%) и безрецидивной (90,6%) выживаемости больных, подвергшихся операциям хирургического стадирования и последующей комбинированного лечения. 21 индивидуализации планов Практические рекомендации 1.Выполнение только лучевых диагностических исследований не может являться основополагающим критерием при планировании комбинированного лечения больных раком шейки матки, в связи с их низкой чувствительностью. 2. Больным IB – IIIB стадиями рака шейки матки при подозрении на метастатическое поражение поражении тазовых и парааортальных лимфатических узлов показано выполнение операции хирургического стадирования с последующим морфологическим исследованием, что позволит индивидуализировать планирование комбинированного лечения. 3. Извлечение операционного материала должно соответствовать принципам абластики и осуществляться посредством погружения в герметично фиксирующийся контейнер Endobag. 4. При выполнении лапароскопической парааортальной лимфодиссекции целесообразно удаление лимфатических узлов вместе с жировой клетчаткой в пределах рекомендованных границ лимфаденэктомии: латерально – правый и левый мочеточники, медиально – область бифуркации аорты, верхняя граница – край левой почечной вены. 5. Симультанное выполнение транспозиции яичников во время проведения хирургического стадирования возможно пациенткам репродуктивного возраста с плоскоклеточным ороговевающим раком шейки матки. СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Каргополова М.В. Лазерная эндовидеохирургия в гинекологии / М.В.Каргополова // Материалы XIV Всерос. конф. СНО и молодых учёных «Актуальные вопросы прикладной анатомии и хирургии», Санкт-Петербург, 25 апреля 2006г. – СПб.: СПбГМУ, 2006. – С.77-79. 2. Каргополова М.В. Спектр возможностей современной эндовидеохирургии в гинекологической практике / М.В.Каргополова // Сборник тез. к научно-практической конф.молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, 2006г. – СПБ.: Изд-во СПбМАПО, 2006. – С.114-115. 3. Максимов С.Я. Выполнение лапароскопической подвздошной и парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB – III стадий с целью хирургического стадирования как этапа комбинированного лечения /С.Я.Максимов, И.В.Берлев, М.В.Каргополова и др. // Материалы Всероссийской научно – практической конференции с международным участием «Организационные вопросы реализации Национальной онкологической программы РФ», Казань, июнь 2011г. Поволжский онкологический вестник. Казань, 1′2011. – С.63-64. 22 4. Максимов С.Я. и др. Роль лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии в хирургическом стадировании больных местно-распространенным раком шейки матки /С.Я.Максимов, И.В.Берлев, М.В.Каргополова и др. //Материалы 5-го Международного научного конгресса «Оперативная гинекология – новые технологии», Санкт-Петербург, 11-14 октября 2011г. - Журнал акушерства и женских болезней. СПб.: Изд-во Н-Л, 2011.- LX(Спец.вып.). – С. 46-47. 5. Берлев /И.В.Берлев, И.В. Лапароскопическая С.Я.Максимов, хирургия Е.А.Некрасова, в лечении А.С.Хаджимба, рака эндометрия М.В.Каргополова, А.Ф.Урманчеева, А.М.Беляев// Вопросы онкологии. – 2011г.- Вып.6. – С. 731-736. 6. Максимов С.Я. Роль лапароскопии в диагностике и лечении больных местно распространенным раком шейки матки /С.Я Максимов, М.В.Каргополова, И.В.Берлев и др.// Вопросы онкологии. - 2012г.- Т.58, Вып.2. – С. 222-226. - ISSN 05073758 (Шифр ВР55/2012/58/2). - ISSN 05073758 7. Максимов С.Я.и др. Лапароскопическая диагностика, как I этап в лечении больных местно - распространенным раком шейки матки /С.Я.Максимов, М.В.Каргополова, И.В.Берлев и др. //Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Республика Казахстан, Астана, 5-7 сентября 2012г.- Астана; 2012. – С. 354-355. 8. Каргополова М.В. Роль лапароскопии в диагностике отдаленных метастазов рака шейки матки / М.В.Каргополова // www.MEDLINE.RU.Онкология. – 2012, 24 дек. – Т.13, СТ.83. – С.1002-1010. [Электронный ресурс]. URL: http://www.medline.ru/public/art/tom13/art83.html (дата обращения: 26.04.2013). 9. Каргополова М.В. Возможности и пределы современных методов диагностики отдалённых метастазов местно – распространённых форм рака шейки матки / М.В.Каргополова, С.Я.Максимов, И.В.Берлев и др. // Журнал акушерства и женских болезней. – 2013. – Т.LIX, Вып.2. – С. 172-178. 10. Каргополова М.В. Хирургическое стадирование местно – распространённого рака шейки матки / М.В.Каргополова, С.Я.Максимов, И.В.Берлев // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. – 2013. – Вып.4. – С. 9 – 13. 11. Максимов С.Я. Роль лапароскопии в диагностике и лечении рака шейки матки / М.В.Каргополова, И.В.Берлев и др. //Материалы VIII съезда онкологов России «Онкология XXI века – от научных исследований в клиническую практику». – Вопросы онкологии. СПб.: Санкт - Петербург, 11 - 13 сентября 2013г.- Санкт Петербург; 2013. – С. 743 23 12. Максимов С.Я., Берлев И.В., Каргополова М.В., Хаджимба А.С. «СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ МЕСТНО – РАСПРОСТРАНЁННОЙ ФОРМЫ» (№2013123972; приоритет от 24.05.2013). Благодарности Выражаю глубокую признательность за постоянное внимание и содействие моим научным руководителям, д.м.н., проф. С.Я.Максимову и д.м.н. проф. И.В.Берлеву. Высказываю благодарность за помощь в выполнении работы своим коллегам – сотрудникам онкогинекологического отделения, патологоанатомического отделения и лично д.м.н., проф. О.Ф.Чепику, лаборатории эндокринологии, лично к.м.н. Е.В.Цирлиной, отделения лучевой диагностики и лично врачу О.И.Пономарёвой, отделения радиотерапии и радионуклеидной диагностики и лично д.м.н. С.Н.Новикову, к.м.н. П.И.Крживицкому. 24