На правах рукописи ЛЕМЕШКО ИРИНА ДМИТРИЕВНА ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА 14.01.11 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2011 1 Работа выполнена профессионального в Государственном образования образовательном «Российский учреждении государственный высшего медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Воронкова Кира Владимировна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Авакян Гагик Норайрович доктор медицинских наук, профессор Маслова Ольга Ивановна Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Защита диссертации состоится 25 апреля 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «14» февраля 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Губский Л.В. 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Ранний детский возраст характеризуется непрерывным процессом развития структур и функций организма, в особенности центральной нервной системы, которая обеспечивает адаптацию организма ребёнка к условиям внешней среды. Головной мозг человека – единственный орган, морфологическое и функциональное развитие которого продолжается и совершенствуется в течение нескольких лет постнатального онтогенеза (Анохин П.К., 1935; Аршавский И.А., 1982; Volpe J., 1987). Нарушение развития мозга и перинатальные воздействия формируют особое эпилептическое состояние, обозначаемое как эпилептическая энцефалопатия, которая вызывает нарушение формирования высших психических функций и нарушение моторного развития. Важной характеристикой эпилептических энцефалопатий является возрастная эволюция клинических симптомов и эпилептиформных паттернов (Ohtahara S., 1998). Возраст-зависимые формы эпилепсии наблюдаются только у развивающегося мозга ребенка (Карлов В.А., 2010). В течение последних лет благодаря прогрессу в эпилептологии, описаны новые формы детской эпилепсии, такие как злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ, синдром Марканда-Блюме-Отахара - СМБО, а также атипичные микст-формы младенческих эпилептических энцефалопатий. Таксономическое положение описанных форм определено в группе эпилептических энцефалопатий (Ohtahara S., 2003), а также предлагается их рассматривать как мультифокальные формы эпилепсии с наличием так называемых «псевдогенерализованных» приступов (Мухин К.Ю., 2009). В мире описано не более ста пациентов из группы ЗМППМ и около 150 с СМБО (Coppola G. и соавт., 1995; Dulac О., 2005; Matsumoto A. и соавт., 2007). Однако реальные показатели, очевидно, выше приведенных значений из-за трудностей их распознавания в амбулаторно- поликлинических условиях, так как для диагностики требуется высокотехнологичное оборудование. У детей с этими синдромами отмечается тяжелое течение заболевания, наблюдается грубая задержка психомоторного развития, высокий риск присоединения 2 оппортунистических инфекций и в 100% случаев - инвалидизация. Отмечается полная резистентность к проводимой антиэпилептической терапии (Dulac О., 2005). Характерна возрастная эволюция клинической картины эпилепсии (Ohtahara S. и соавт., 1997; Dulac О., 2005). В настоящее время недостаточно разработаны критерии диагностики, а возможности терапии очень ограничены. Достаточно часто ошибочно диагностируется синдром Веста и другие формы эпилепсии у больных с ЗМППМ, СМБО и атипичными микст-формами, однако терапевтические подходы различны, в результате пациенты не получают адекватную терапию, что, в свою очередь, дополнительно утяжеляет течение энцефалопатии. Изменение клинической картины эпилепсии со временем может определять прогноз заболевания и влечёт коррекцию антиэпилептической терапии. Поэтому также важно описание вариантов трансформации внутри группы ранних злокачественных энцефалопатий, включая ЗМППМ и СМБО. В настоящее время изменились представления об эволюции ранних злокачественных энцефалопатий: если раньше считалось, что синдром Леннокса-Гасто и мультифокальные эпилепсии – это финальный эволюционный этап, то в настоящем исследовании показано, что часто ранние злокачественные энцефалопатии эволюционируют в синдром Марканда-Блюме-Отахара (Ohtahara S. с соавт., 2003; Воронкова К.В., 2008). Таким образом, изучение форм детской эпилепсии, таких как злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ, синдром МаркандаБлюме-Отахара – СМБО и атипичных микст-форм является актуальной проблемой эпилептологии. Необходимо как можно раньше распознавать и диагностировать ранние злокачественные энцефалопатии и своевременно назначать адекватную антиэпилептическую терапию (Петрухин А.С., 2006). Цель исследования: изучить клинические симптомы и состояние электрической активности мозга при младенческих формах детской эпилепсии и разработать критерии дифференциальной диагностики младенческих и детских эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста для своевременного выбора тактики лечения и прогнозирования заболевания. 3 Задачи исследования: 1. Изучить факторы, обусловливающие возникновение и развитие у младенцев и детей раннего возраста эпилептических синдромов со злокачественным течением (злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ и синдрома Марканда-Блюме-Отахара - СМБО). 2. Исследовать клинические особенности эпилептических синдромов со злокачественным течением у больных младенческого и раннего детского возрастов (ЗМППМ и СМБО). 3. Изучить особенности электроэнцефалографической картины (формирование коркового ритма, эпилептиформные паттерны и их миграцию) у больных с ЗМППМ и СМБО. 4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста. 5. Оценить сравнительную эффективность антиэпилептических препаратов и разработать терапевтическую тактику ведения при различных младенческих эпилептических энцефалопатиях. 6. Изучить варианты эволюции и прогноз ЗМППМ, СМБО и других видов эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста. Научная новизна исследований Впервые с нейровизуализации применением продолженного разработаны критерии видео-ЭЭГ мониторирования дифференциальной и диагностики резистентных эпилептических синдромов младенческого возраста и изучены варианты их эволюции и прогноз. Проведена оценка эффективности новых антиэпилептических препаратов при резистентных эпилептических синдромах младенческого и раннего детского возраста, проведена оценка целесообразности нейрохирургических вмешательств и их эффективность. Выявлены ранее неизвестные варианты эволюции младенческих эпилептических энцефалопатий. Практическая значимость 4 Представлены результаты собственных наблюдений больных со злокачественными энцефалопатиями – описаны клинические особенности, и их варианты течения, что дает полное представление о ранних младенческих эпилептических энцефалопатиях. Разработаны для практической деятельности врачей алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических синдромов у детей раннего возраста, таких как: злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, синдром Марканда-Блюме-Отахара, атипичные микст-формы младенческих эпилептических энцефалопатий. Это позволит более своевременно и правильно диагностировать форму эпилептической энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста, выбрать более эффективный метод лечения, а также определить прогноз психомоторного развития и течения заболевания. Определены терапевтические подходы, а также тактика ведения таких пациентов, что позволит снизить частоту приступов у больных с труднокурабельными эпилепсиями, даст возможность дальнейшего развития психомоторных навыков у ребенка, таким образом, улучшая качество, увеличивая продолжительность жизни и снижая процент тяжелой инвалидизации пациентов. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Эпилептические энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста в большинстве случаев характеризуются дебютом заболевания на 1-м году жизни, тяжелым течением с задержкой психомоторного и предречевого развития, выраженными продолженными эпилептиформными нарушениями на ЭЭ, частыми серийными эпилептическими приступами вплоть до развития эпилептического статуса. 2. Комплексное клинико-ЭЭГ-нейрорадиологическое обследование детей с выделением дебютных, клинических, нейровизуализационных и ЭЭГ признаков обеспечивает раннюю и эффективную диагностику форм эпилептических энцефалопатий. 3. Видео-ЭЭГ мониторинг – наиболее информативный метод дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста. 4. Эпилептические энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста характеризуются выраженной фармакорезистентностью, в том числе и к новым антиэпилептическим препаратам, и неблагоприятным прогнозом. 5 5. Синдром Марканда-Блюме-Отахара является конечной формой эволюции большинства форм эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста. Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на совместной научнопрактической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников отделения психоневрологии №2 РДКБ 25 мая 2010 г. Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 статей, в том числе 2 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК. Объём и структура работы Диссертация изложена на 175 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики больных и методов исследования, 5-ти глав, содержащих данные собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 117 источников, приложения. Работа иллюстрирована таблицами, диаграммами, схемами, электроэнцефалограммами и данными нейровизуализационных исследований. Внедрение в практику Материалы диссертации внедрены в практической деятельности отделения психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы и детской городской поликлинике №56. Основные положения диссертации включены в программу преподавания студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также курсантов ФУВ на кафедре неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методы исследования Объектом исследования электроэнцефалографическими явились признаками дети с эпилептических клиническими энцефалопатий и и резистентных форм эпилепсии, в возрасте от 1,5 месяцев до 3 лет. Все дети были 6 обследованы на клинической базе кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава (ректор – академик РАМН, д.м.н., профессор Володин Н.Н.) в отделении психоневрологии и эпилепсии №2 (заведующая отделением - к.м.н. Ильина Е.С.) Российской детской клинической больницы (главный врач – д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.), а также на базе детской городской поликлиники №56 (главный врач – к.м.н. Сидорина Т.М.) за период с 2007 по 2010гг. Методы исследования включали в себя анализ анамнестических данных, соматического и неврологического статусов, оценку психомоторного развития (по шкале Л.Т. Журбы – Е.М. Мастюковой), электроэнцефалографическое обследование (видеоЭЭГ мониторинг бодрствования и сна), нейровизуализационное обследование головного мозга (компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация), лабораторные методы исследования (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение концентрации антиэпилептических препаратов в крови), консультации специалистов (окулист, генетик). Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ STATISTICA версия 6.0 корпорации StatSoft (США). При статистической обработке результатов производили сравнение частот бинарного признака с использованием критерия χ2 с поправкой Йетса и точного критерия Фишера для несвязанных групп. Достоверными считались различия при уровне значимости р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение Было проведено комплексное обследование 70 детей с клинико- электроэнцефалографической картиной эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста со злокачественным течением. На момент исследования все больные дети получали терапию в адекватных дозировках. Все дети были разделены на пять групп: 1-я группа (14 детей, 20%) – дети со злокачественными мигрирующими парциальными приступами младенчества (ЗМППМ), из них 8 мальчиков (57,14%) и 6 девочек (42,85%); 7 2-я группа (24 ребенка, 34,3%) – дети с синдромом Марканда-Блюме-Отахара (СМБО), из них 12 мальчиков (50%) и девочек 12 (50%); 3-я группа (12 детей, 17,2%) – дети с ранней миоклонической энцефалопатией (РМЭ), из них 5 мальчиков (41,66%) и 7 девочек (58,33%); 4-я группа (11 детей, 15,7%) – дети с синдромом Отахара (СО), из них 4 мальчика (36,36%) и 7 девочек (63,63%); 5-я группа (9 детей, 12,8%) – дети с синдромом Драве (СД), из них 3 мальчика (33,33%) и 6 девочек (66,66%). Рис. 1. Распределение больных в группы по формам эпилепсии Под наблюдением в 2-й и 5-й группах в основном были дети раннего детского возраста (21 и 6 детей соответственно), в отличие от 3-й и 4-й групп, в которых преобладали дети младенческого возраста (9 и 8 детей соответственно). Во всей выборке детей с эпилептическими энцефалопатиями гендерное соотношение отличается незначительно. Общее количество мальчиков составило 32, а девочек 38, т.о. соотношение полов составило 1 : 1,18 (м : ж). ВОЗРАСТ ДЕБЮТА В 1-й группе детей со ЗМППМ возраст дебюта варьировал от 1-х суток постнатальной жизни до 6 месяцев. У 4-х пациентов (28,57%) судороги отмечались с первых суток постнатальной жизни, также у 4-х пациентов (28,57%) - на 2-4-е сутки, у одного младенца (7,14%) на 3 неделе жизни, на 3-м месяце – в 3 случаях (21,4%) и по одному случаю на 4-м и 6-м месяцах жизни (7,14% и 7,14% соответственно). Ме = 4 ( LQ-1,0; UQ-90). 8 При этом у 2 пациентов (14,28%) вслед за неонатальными судорогами в 1-е и 3-и сутки жизни, отмечался период «ремиссии» с реактивацией клинических приступов в возрасте 5 и 7 месяцев. Во 2-й группе детей со СМБО возраст дебюта варьировал от 1-го дня постнатальной жизни до 3,5лет, чаще на 1-м году жизни (18 пациентов – 75%). Ме = 6 ( LQ-2,0; UQ-12). В 3-й группе детей с РМЭ возраст дебюта у 11 детей (91,7%) не превышал 2 недель постнатальной жизни. Ме = 8 ( LQ-1,5; UQ-30). В 4-й группе детей с СО у 10 пациентов заболевание дебютировало до 3-х месячного возраста, а у одной пациентки отмечался дебют с фебрильных судорог в 3 месяца в виде генерализованного тонического приступа длительностью до 30 секунд. Ме = 25,5 (LQ-3,0; UQ-60). В 5-й группе детей с СД возраст дебюта варьировал от 1,5 до 12 месяцев; при этом дебют в возрасте до 3 месяцев включительно отмечен у 5 из 9 пациентов (55,6%), и до 6 месяцев – у 8 из 9 (88,9%); у 8 из 9 детей (88,9%) отмечался фебрильный дебют приступов. Ме = 4 ( LQ-3,0; UQ-50). СИМПТОМАТИКА В 1-й группе детей со ЗМППМ приступы характеризовались выраженным полиморфизмом, высокой частотой и практически являлись особой формой младенческого эпилептического статуса в виде мигрирующего мультифокального эпилептического статуса. У всех пациентов отмечалось 5 и более типов эпилептических приступов. Наиболее частым приступом дебюта в представленной популяции пациентов с ЗМППМ были тонические спазмы (3 пациента, 21,42%) и тонические версивные приступы (4 пациента, 28,57%), а также приступы апноэ с цианозом (3 пациента, 21,42%), в 2 случаях отмечен дебют с миоклонических приступов (14,28%), в одном (7,14%) – с офтальмо-тонических приступов и в 1 случае (7,14%) – с ГТКП. 9 Таблица 1. Характеристика эпилептических приступов в 1-й группе детей с ЗМППМ Виды приступов: Пациенты (N) % Тонические спазмы 14 100% Тонические версивные 14 100% Фаринго-оральные приступы 11 78,57% Офтальмические приступы 14 100% Гемиклонические 9 64,28% Джексоновский марш 3 21,42% Диалептические (псевдоабсансы) Ингибиторные (тормозные) Приступы апноэ с цианозом Вегетативно-висцеральные с гиперемией и рвотой Миоклонические билатеральные Фрагментарный «летучий» миоклонус ГТКП ЭС мигрирующих малых моторных приступов ЭС тонических спазмов Миоклонический ЭС ЭС ГТКП Гемиконвульсивный ЭС 7 5 9 3 50% 35,71% 64,28% 21,42% 7 5 8 14 50% 35,71% 57,14% 100% 8 4 5 3 57,14% 28,57% 35,71% 21,42% Практически у половины детей (57,14%) было отмечен волнообразный тип течения заболевания (период тяжелого течения заболевания далее сменялся относительно благоприятным периодом, т.н. «светлым промежутком»), что создавало трудности в адекватной оценке эффективности проводимой антиэпилептической терапии. В представленной группе облигатным типом приступов наряду с тоническими версивными и офтальмическими приступами были серийные эпилептические спазмы. У 8 (57,14%) из 14 наблюдаемых нами детей по мере течения заболевания возникли вторично-генерализованные тонико-клонические приступы. В связи с тем, что данная форма эпилептической энцефалопатии практически являет собой особую форму эпилептического статуса, были проаналоизованы типы эпилептических статусов у детей 1-й группы. У всех пациентов отмечался эпилептический статус малых моторных приступов, у 8 детей (57,14%) – статус 10 тонических спазмов, у 4-х (28,57%) – статус миоклонических приступов, у 5-ти (35,71%) – статус ГТКСП, и у 3-х (21,42%) – гемиконвульсивный статус. Рис.5. Характеристика эпилептических приступов у детей 1-й группы со ЗМППМ 15 количество10 пациентов 5 0 типы приступов тонические спазмы адверсивные фаринго-оральные офтальмические гемиклонические джекосоновские псевдоабсансы ингибиторные апноэ с цианозом вегетативные миоклонические "летучий" миоклонус ГТКСП ЭС Во 2-й группе детей со СМБО в клинической картине преобладали генерализованные приступы, в частности 87,5% - тонические спазмы, которые в большинстве случаев протекали серийно, у 13% - миоклонические и у 33,3% диалептические приступы, а также нередко отмечались фокальные адверсивные (29,1%), рефлекторные приступы (29,1%), и в единичных случаях атонические, офтальмические и гемиконвульсивные приступы (4,16%). Рис.6. Характеристика эпилептических приступов у детей 2-й группы с СМБО 25 20 количество 15 пациентов 10 5 0 типы приступов тонические спазмы диалептические атонические офтальмические миоклонические ГТКСП адверсивные гемиконвульсивные 11 В 3-й группе детей с РМЭ в клинической картине приступов облигатным признаком был фрагментарный эпилептический миоклонус (100%), а также билатеральные миоклонические приступы (100%); тонические спазмы отмечались у 10 из 12 младенцев (83,3%); фокальные тонические версивные приступы - у 7 пациентов (58,3%), гемиконвульсивные приступы - у 4 (33,3%), генерализованные тоникоклонические – у 3 (25%), фаринго-оральные - у 3 (25%), приступы с апноэ с акро- и диффузным цианозом, с брадикардией – у 3 (25%). Рис.7. Характеристика эпилептических приступов у детей 3-й группы с РМЭ 12 10 8 количество пациентов 6 4 2 0 типы приступов тонические спазмы фаринго-оральные атонические апноэ с цианозом "летучий" миоклонус ЭС тонических спазмов миоклонические ГТКСП адверсивные гемиконвульсивные миоклонический ЭС ЭС ГТКСП У всех детей (100%) отмечался эпилептический статус миоклонических приступов, у 2 младенцев (16,7%) – статус тонических спазмов (при длительности серии более получаса) (16,7%), у 1 ребенка на 1-е сутки жизни развился статус генерализованных тонико-клонических (8,3%) и гемиконвульсивных приступов (8,3%). В 4-й группе детей с СО приступом дебюта в большинстве случаев явились тонические спазмы (10 пациентов). Чаще (у 7 пациентов) родители не отмечали четкой асимметрии в структуре первого приступа; в трех случаях в структуре тонического спазма отмечался четкий фокальный компонент в виде адверсии головы и глаз вправо (1 пациент), адверсии глаз влево (1 пациентка), а также приступ дебюта по типу 12 асимметричного шейного тонического рефлекса (правосторонняя «поза фехтовальщика») и появление фаринго-оральных автоматизмов (1 пациент). Рис.8. Характеристика эпилептических приступов у детей 4-й группы с СО 10 8 пациенты 6 4 2 0 типы приступов тонические спазмы вегетативные апноэ с цианозом адверсивные фаринго-оральные фаринго-оро-гемифациальные джексоновские В клинической картине доминировали тонические спазмы, при этом у 8 – асимметричные; у 6-ти пациентов в дальнейшем присоединились четкие фокальные приступы, что соответствовало их трансформации в симптоматические фокальные формы эпилепсии (фокальные моторные с адверсивным компонентом – 4 пациента, фаринго-оральные приступы – 3 пациента, фаринго-оро-гемифациальные приступы и фокальные клонические в левой руке с джексоновским маршем и вторичной генерализацией – 1 пациентка); также была характерна высокая частота приступов с доминированием серийных тонических спазмов. В 5-й группе детей с СД облигатным типом приступов явился миоклонический (100%), при этом у 3 детей (33,3%) отмечался фрагментарный «летучий» миоклонус; у всех пациентов отмечалось не менее 3 типов приступов (100%), а у 6 пациентов (66,7%) отмечалось 5 и более типов приступов; у 8 (88,9%) пациентов - гемиконвульсивные приступы, генерализованные тонико-клонические – у 6 (66,7%), фокальные адверсивные – у 5 (55,6%), гемифациальные приступы – у 4 (44,4%), атипичные миоклонические абсансы – у 4 (44,4%), атипичные простые абсансы – у 3 (33,3%), фаринго-оральные 13 приступы – у 3 (33,3%), офтальмо-клонические приступы – у 3 (33,3%), приступы апноэ с цианозом – у 2 (22,%), серийные тонические спазмы – у 2 (22,2%), глобальные генерализованные тонические – у 1 пациентки (11,1%) и аффективно-респираторные – также у 1 пациентки (11,1%); высокая частота миоклонических приступов, сопровождавшиеся диффузными полипик-волновыми разрядами, вплоть до развития эпилептического статуса, также являлась облигатным признаком (100%). Рис.9. Характеристика эпилептических приступов у детей 5-й группы с СД 10 пациенты 5 0 типы приступов миоклонические гемиконвульсивные адверсивные диалептические офтальмические тонические спазмы "летучий" миоклонус ГТКСП гемифациальные фаринго-оральные апноэ с цианозом ЭС ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ДАННЫЕ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫХ МЕТОДОВ В 1-й группе детей со ЗМППМ у 3-х детей (21,42%) не было выявлено структурных аномалий головного мозга по данным МР-исследования (криптогенные варианты), в 11 случаях (78,58%) - симптоматические. У большинства пациентов отмечался широкий спектр гипоксически-ишемических поражений ЦНС. Во всех случаях отмечалась задержка темпов миелинизации. Важно отметить, что ни у одного ребенка не было идентифицировано наследственных дефектов метаболизма. А также семейный анамнез по эпилепсии не был отягощен. 14 Рис.10. Распределение детей 1-й группы с ЗМППМ по этиологическим факторам Во 2-й группе детей причины развития СМБО очень вариабельны и неспецифичны, которые включали в себя хроническую внутриутробную гипоксию плода, внутриутробное инфицирование, синдром Прадера-Вилли, GM-1 и -2 ганглиозидозы, туберозный склероз. Рис.11. Этиологические факторы у детей 2-й группы с СМБО ХВУГП 15 Аномалии пуповины Острая гипоксия в родах 10 Внутриутробное инфицирование Менингоэнцефалит в анамнезе Синдром Прадера-Вилли пациенты 5 GM-1 ганглиозидоз 0 GM-2 ганглиозидоз этиологические факторы В 3-й группе детей с РМЭ симптоматический характер отмечен у 10 (83,3%), в структуре этиологических факторов доминировало тяжелое перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (9 младенцев – 75%); у всех пациентов отмечены нарушения со стороны белого вещества. У 1 ребенка - множественные пороки развития и явления хондродисплазии неуточненного характера. У 2-х детей характер заболевания был расценен как криптогенный (16,7%); высокий порог стигматизации отмечен у 7 пациентов (58,3%), при этом у одного пациента отмечена тяжелая форма врожденной соматической патологии в виде неуточненной формы хондродисплазии и множественных пороков развития. У 4-х младенцев (33,3%) отмечалось внутриутробное 15 инфицирование с серологической идентификацией возбудителей и интрацеребральными кальцинатами В 4-й группе детей с СО при анализе этиологических факторов в было выявлено преобладание перинатальных факторов с формированием грубых структурных изменений (82% - 9 из 11 пациентов); в 2-х случаях отмечены лишь атрофические и гипопластические изменения преимущественно лобных и в виде гипоплазии височных отделов, мозолистого тела, атрофии вентрикуломегалии, у 7 - дизонтогенетические пороки развития головного мозга, включая 3-х пациенток с синдромом Айкарди (тотальная агенезия мозолистого тела в сочетании с пигментным ретинитом); у 4-х - диффузные кортикальные дисгенезии (в виде диффузной дизгирии более выраженной в правом полушарии, лобно-височно-теменной дизгирии с пахигиритическим паттерном, диффузной пахигирии в сочетании с шизэнцефалией и билатеральной пахигирии теменно-затылочной локализации), у 3-х - фокальная кортикальная дисплазия в виде пахигирии височно-теменной локализации (правосторонней локализации во всех 3 случаях). Таблица 2. Данные нейровизуализации у детей всех 5 групп ЗМППМ СМБО РМЭ СО СД корково-подкорковая 7 11 9 3 1 Диффузная атрофия Умеренная субатрофия 3 3 3 - 5 Нарушение миелинизации Перивентрикулярная лейкомаляция 14 8 3 4 12 9 1 - 5 3 Изолированная височная атрофия 2 - - - - Парасагиттальный некроз Шугани 7 - 7 1 - Кальцификаты Туберозный склероз Фокальная корковая дисплазия 1 - 4 1 - 2 - 3 - Гипоплазия, агенезия мозолистого тела Мультикистозная энцефаломаляция - - 1 6 - 3 - - - - Полимикрогирия Лиссэнцефалия-пахигирия 1 1 - - - - Шизэнцефалия Пахигирия Диффузная дизгирия - - - 1 3 1 - 16 Лишь у 2-х детей (18%) была выявлена умеренная неспецифическая корковоподкорковая атрофия (1 пациент) и умеренная парасагиттальная атрофия (1 пациент) сочетающиеся с более поздним дебютом заболевания (в 2 и 3месяца). В 5-й группе детей с СД у 5 (55,6%) из 9 детей с синдромом Драве перинатальный анамнез не был отягощен. 6 детей (66,7%) не имели каких-либо неврологических проблем до дебюта эпилептических приступов, лишь с присоединением эпилептических приступов отмечалось катастрофическое прогрессирование неврологической симптоматики с наличием регресса и задержки психо-речевого развития, а при раннем дебюте – и моторного; у 3-х детей (33,3%) с гипоксическими поражениями ЦНС была отмечена умеренная задержка развития до дебюта эпилептических приступов. При нейровизуализации ни у одного из пациентов не обнаружено дизгенетических аномалий развития головного мозга; преимущественно отмечались признаки атрофии коры головного мозга разной степени выраженности. У одной пациентки (11,1%) не было обнаружено каких-либо изменений. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И ПСИХОМОТОРНОЕ РАЗВИТИЕ В 1-й группе детей со ЗМППМ у 9 пациентов (64,28%) отмечена повышенная степень стигматизации. У 6 пациентов (42,85%) была выявлена микроцефалия. У всех 14 детей были выявлены разнообразные нарушения в неврологическом статусе. Тяжелые двигательные нарушения с формированием тетрапарезов сформировались у всех детей с ЗМППМ. Неврологические нарушения были выражены уже с момента рождения, либо развивались с момента появления приступов и были склонны к неуклонному прогрессированию. Для всех детей с ЗМППМ характерна выраженная задержка моторного и психического развития больных, вплоть до полной остановки развития. Во 2-й группе детей со СМБО у всех 24 детей отмечались нарушения психомоторного и речевого развития (100%), но у одного ребенка в незначительной степени. Важно отметить, что у большинства детей задержка психомоторного развития отмечалась после дебюта эпилептических приступов. Обращает внимание высокий порог стигматизации, выявляемый у 29,16% (n=7) детей, а также тяжелые двигательные нарушения у значительного числа больных. 17 В 3-й группе детей с РМЭ у 5 пациентов (41,7%) была выявлена микроцефалия. Нарушения со стороны иннервации бульбарной группы черепных нервов отмечено практически у всех пациентов (n=11, 91,7%), за исключением одной девочки (А.В.), что, видимо, явилось существенным критерием ее более благоприятного прогноза, резко контрастировавшего с грубой инвалидизацией у остальных детей с РМЭ. У всех пациентов с РМЭ отмечены изменения со стороны мышечного тонуса с формированием тяжелых двигательных нарушений у 11 пациентов, 91,7%. У всех 12 детей с РМЭ отмечалась задержка психомоторного развития. В 4-й группе детей с СО у всех пациентов отмечалась грубая задержка психомоторного развития с формированием тяжелых двигательных нарушений. В 5-й группе детей с СД у 6 (66,7%) из 9 детей не отмечалось каких-либо неврологических проблем до дебюта эпилептических приступов, в то время как у 3 детей (33,3%) была отмечена умеренная задержка развития до дебюта эпилептических приступов на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС в анамнезе; но в дальнейшем у всех детей отмечено появление и нарастание неврологических симптомов, включая очаговую симптоматику на фоне течения заболевания. ЭЭГ ХАРАКТЕРИСТИКА В 1-й группе детей со ЗМППМ типичным являлось диффузное замедление основной активности фона в 100% случаев. На начальных стадиях заболевания в интериктальной записи отмечались региональные или мультирегиональные эпилептиформные разряды с формированием в итоге паттерна множественных независимых фокусов спайков. Были выявлены следующие варианты иктальных паттернов у больных ЗМППМ: «пилообразная» активность альфа- и тета-диапазона, а также быстрые пробеги “lafa” являлись облигатными иктальными ЭЭГ паттернами и выявлялись у всех (100%) пациентов с ЗМППМ, пробеги быстрых регулярных спайк-волновых комплексов (≥4 Гц) отмечались у 10 (71,42%) пациентов, пробеги медленных регулярных пик-волновых комплексов (<3 Гц) – у 6 (42,85%), а также отмечались диффузные полиспайк-волновые разряды у 8 пациентов с ЗМППМ (57,14%). 18 Во 2-й группе детей со СМБО облигатными электроэнцефалографическими признаками (100%) было наличие у пациентов не менее 3 независимых фокусов, с наличием не менее чем одного очага в каждой из гемисфер и паттерны тонических спазмов в виде генерализованных и диффузных пробежек быcтрой эпилептиформной активности “lafa” на фоне изменений базовой электрической активности мозга в различной степени выраженности. В качестве иктальных ЭЭГ паттернов отмечались паттерны миоклонических приступов – генерализованные и диффузные полипик-волновые разряды у пациентов 9 (37,5%) и фокальных приступов – 8 (33,3%) в виде регионально-акцентуированных пробегов “lafa”, спайков, острых волн и пилообразных альфа- и тета-пробегов. Супрессивно-взрывной паттерн был выявлен у 6 детей (25%). В 3-й группе детей с РМЭ у всех пациентов на электроэнцефалограмме отмечался «супрессивно-взрывной» паттерн, ярко выраженный и в бодрствовании и во время сна у 8 пациентов (66,7%) и у 4 младенцев (33,3%) по типу «частичной аттенуации» в бодрствовании («стертый» вариант «супрессивно-взрывного» паттерна), но также ярко выраженный по ходу записи сна; у всех детей отмечалось доминирование полипикволновых разрядов (100%) в структуре фаз «вспышек» «супрессивно-взрывного» паттерна. В 4-й группе детей с СО у всех пациентов отмечался «супрессивно-взрывной» паттерн, который в раннем младенческом возрасте выявлялся примерно в равной степени выраженности при различных функциональных состояниях (бодрствование-сон); по мере возрастных эволюционных изменений на ЭЭГ отмечалась постепенное замещение «супрессивно-взрывного» паттерна модифицированными вариантами гипсаритмии и эпизоды супрессии б.э.а. преимущественно выявлялись во время сна. Тем не менее, у 3 пациентов отмечалось сохранение «супрессивно-взрывного» паттерна в структуре модифицированной гипсаритмии к возрасту 1 года, а у одной из пациенток с синдромом Айкарди отмечалось персистрирование «супрессивно-взрывного» паттерна к возрасту 3 года. В 5-й группе детей с СД у всех детей отмечалась эпилептиформная активность в межприступном периоде в виде сочетания региональной и диффузной эпилептиформной активности (единичные и кластерные разряды пик- и полипик-волновых комплексов), а 19 также были зафиксированы многочисленные иктальные явления; у всех 9-ти пациентов облигатными признаками (100%) было наличие замедления основной активности фона с доминированием тета-ритма, мультирегиональных пик- и остро-медленноволновых разрядов, а также диффузных полипик-волновых разрядов; у 2-х детей (22,2%) отмечалось появление региональных эпилептиформных комплексов по типу «доброкачественных эпилептиформных паттернов детства» (типа «ДЭРД»), и у 2-х наличие «супрессивно-взрывного» паттерна на фоне изменений практически соответствующих характеристикам модифицированной гипсаритмии, что является нетипичным для синдрома Драве. ЛЕЧЕНИЕ И ЭВОЛЮЦИЯ В 1-й группе детей со ЗМППМ монотерапия не оказывала существенного эффекта на течение заболевания у всех пациентов с ЗМППМ (100%). Применение вальпроатов, барбитуратов, этосуксимида, гидантоинов, карбамазепина, ламотриджина у большинства детей не оказывало значимого эффекта. Наиболее эффективными оказались бензодиазепиновые производные, но их применение сопровождалось побочными эффектами в виде бульбарно-псевдобульбарных расстройств у всех пациентов. В 1 случае при применении топирамата было достигнуто стойкое снижение приступов более чем на 50%. Ламотриджин у 1 ребенка (7,14%) оказал положительный эффект в сочетании с вальпроатами и леветирацетамом. Применение высоких доз витамина В6 в 2 случаях (14,28%) было умеренно позитивным, неэффективным в одном (7,14%) и привело к учащению приступов в другом случае (7,14%). Гормональная терапия вызывала умеренный временный положительный эффект в 8 случаях (57,14%), была абсолютно неэффективной в 4 случаях (28,57%) и была ассоциирована с учащением приступов в одном случае (7,14%). Ни одного пациента с ЗМППМ не удалось полностью избавить от эпилептических приступов. В 6 случаев ЗМППМ антиэпилептическая терапия была полностью неэффективной (42,85%), снижение приступов >50% отмечалось у 6 пациентов (42,85%) и у 2 пациентов отмечено снижение >75% (14,28%). 20 В большинстве случаев (9 пациентов, 64,28%) наблюдалась эволюция из СМБО, а в 5 случаях (35,71%) изначально отмечались фокальные формы эпилепсии с присоединением дополнительных очагов, появление новых типов приступов и учащении иктальных явлений до эпилептического статуса. Был установлен 1 нетипичный случай микст-формы имеющей черты ранней миоклонической энцефалопатии и ЗМППМ, а также с хондродисплазией и синдромом множественных пороков развития. В процессе катамнестического наблюдения не было установлено ни одного смертельного случая из всех 14-ти пациентов. Максимальный возраст пациента с ЗМППМ составляет 5,5лет. Во 2-й группе детей со СМБО также была отмечена фармакорезистентность практически ко всем антиэпилептическим препаратам. Ни у одного пациента не удалось достичь полной клинической ремиссии. В процессе катамнестического исследование была выявлена трансформация форм эпилептических энцефалопатий: -из синдрома Отахара - 6 пациентов (25%), -из синдрома Веста – 9 пациентов (37,5%). Максимальный возраст наблюдаемых детей в данной группе в процессе катамнеза – 9лет. В 3-й группе детей с РМЭ клиническая ремиссия была достигнута лишь в 1 случае (8,3%) на фоне комбинации фенобарбитала и клобазама. Все пациенты получали комбинированную терапию и относительно наиболее эффективной комбинацией было сочетание бензодиазепинов (клоназепам, клобазам) и барбитуратов (фенобарбитал), с возможным подключением в качестве третьего препарата - вальпроат или высоких доз пиридоксина (В6). У 3-х младенцев с РМЭ вальпроаты вызывали аггравацию миоклонических приступов. Неэффективными при РМЭ показали себя этосуксимид и гидантоины, а топирамат вызвал аггравацию приступов с угнетением сознания. В 4-й группе детей с СО монотерапия не оказывала существенного влияния на течение заболевания. Клинической ремиссии не было достигнуто ни в одном случае, лишь у 4 пациентов отмечено урежение приступов на фоне комбинаций вальпроатов, 21 бензодиазепинов, фенобарбитала и карбамазепина. Абсолютная фармакорезистентность была отмечена у 7 из 11 пациентов. В ходе работы была отмечена следующая трансформация: -в фокальные формы эпилепсии в 6 случаях (54,5%), -в клинику симптоматического синдрома Веста (45,4%). В 5-й группе детей с СД вальпроаты, этосуксимид, барбитураты по большей части были неэффективны. Бензодиазепиновые производные были эффективны у 6 пациентов (66,7%). У 2-х детей был назначался топирамат в комбинированной терапии с клоназепамом и гидантоинами с достижением временной ремиссии, и с окскарбазепином и вальпроатом, отмечалось снижение частоты приступов более чем на 75%. Ламотриджин, леветирацетам, карбамазепин вызвали тяжелую аггравацию. Ремиссия была отмечена лишь у одной пациентки (11,1%), снижение приступов >75% у двух пациентов (22,2%), а у оставшихся 6 пациентов (66,7%) антиэпилептическая терапия была неэффективной. Был отмечен 1 смертельный случай (11,1%) от сердечно-легочной недостаточности на фоне статусного характера течения приступов и присоединения соматических осложнений. ЗАКЛЮЧЕНИЕ До недавнего времени диагностика различных форм эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста была весьма затруднительной вследствие плохой осведомленности практикующих врачей и редкой встречаемости некоторых синдромов. На основании полученных данных был создан алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста именно для практикующих врачей амбулаторий и стационаров. Алгоритм дифференциальной диагностики и лечения эпилептических синдромов со злокачественным течением у детей младенческого и раннего детского возраста Синдром \ признак Этиология ЗМППМ СМБО Синдром Отахара Криптогенные Вариабельная, Преимуществ случаи, преимуществе енно гипоксически- нно симптоматиче ишемическое симптоматиска, поражение ческие случаи обуслволенна ЦНС, реже пре- и я 22 РМЭ Синдром Драве Криптогенные Возникновени случаи, е мутации гипоксически- гена SCN1A ишемическое поражение ЦНС, пороки развития перинатальны х факторов Возраст дебюта До 6 мес Приступ дебюта Различные типы, чаще фокальные малые моторные Вариабельны й, чаще до 3 лет Различные типы, чаще с тонических спазмов Облигатный тип приступов Эпилептическ ий статус мигрирующих фокальных приступов Фокальные адверсивные, офтальмическ ие, фарингооральные, тонические спазмы Неспецифиче ские, прогрессиров ание атрофических изменений по мере развития заболевания Продолженны е иктальные ЭЭГ паттерны, исходящие из разных областей мигрирующег о характера Наиболее частые типы приступов Данные нейровуизуа лизации Типичный ЭЭГ паттерн церебральным и дисгенерзиям и До 3 мес, чаще на 1 мес метаболическ ие заболевания До 3 мес, чаще на 1 нед До 12 мес Тонические спазмы, нередко с фокальным компонентом Миолоническ ие, чаще по типу фрагментарно го «летучего» миоклонуса Чаще фебрильные, альтернирую щие гемиконвульс ии, ГТКСП Тонические спазмы Тонические спазмы Фрагментарн Миоклоничес ый «летучий» кие миоклонус Тонические спазмы, миоклоническ ие, фокальные адверсивные, офтальмическ ие Тонические спазмы, фокальные моторные и офтальмическ ие приступы Фрагментарн ый «летучий» миоклонус, билатеральны е миоклоническ ие, тонические спазмы, фокальные моторные Неспецифиче ские, вариабельные Частое обнаружение пороков развития головного мозга Неспецифиче ские, вариабельные MISF (множественн ые независимые фокусы спайков и спайкволновых разрядов) «Супрессивно -взрывной паттерн» с преимуществе нно остромедленно волновыми разрядами в структуре паттерна «Супрессивно -взрывной паттерн» с преимуществе нно полипикволновыми разрядами в структуре паттерна 23 Миоклоничес кие, альтернирую щие гемиконвульс ии, ГТКСП, фокальные адверсивные, фарингоораль ные, атипичные абсансы, нередко с миоклоническ им компонентом Норма, прогрессиров ание атрофических изменений по мере развития заболевания Различные, вариабельные замедления фоновой активности, фокальные, мультифокаль ные, диффузные и генерализован ные развряды, Фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, этосуксимид, бензодиазепи нов, барбитуратов, леветирацита м, зонизамид, кортикостеро иды Карбамазепин Карбамазепин Препараты, , ламотрджин, вызывающие , ламотриджин возможно аггравацию топирамат, вигабатрин, окскарбазепи н Неблагоприят Неблагоприят Прогноз ный для ный для приступов, приступов, психомоторно психического, го развития и иногда жизни моторного развития Неблагоприят Конечная Эволюция ный вариант форма эволюции эволюции симптоматиче эпилептическ ских их фокальных и энцефалопати мультифокаль й ных форм младенческог (PE-MISF) о и раннего детского возраста Целесообразн Нецелесообра Иногда зно возможно при ость обнаружении хирургическ локального ого лечения структурного дефекта, коррелирующ его с доминирующ им очагом Эффективны е комбинации препаратов Крайняя фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, бензодиазепи нов и барбитуратов Фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, вигабатрин, бензодиазепи нов, барбитуратов Крайняя фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, бензодиазепи нов, барбитуратов иногда комплексы типа ДЭРД Комбинация вальпроатов, топирамата, бензодиазепи нов, барбитуратов, стирипентола, бромидов и кортикостеро идов Возможно Карбамазепин карбамазепин, , ламотриджин ламотриджин, окскарбазепи н Аггравация на карбамазепин е, ламотриджин е – один из диагностичес ких критериев Неблагоприят Неблагоприят Неблагоприят ный для ный для ный для приступов и приступов и приступов и психомоторно психомоторно психических го развития го развития функций Трансформац ия в синдром Веста, фокальные и мультифокаль ные формы эпилепсии Транзиторная Персистирова трансформаци ние я в синдром приступов Веста, персистирова ние приступов, мультифокаль ные формы эпилепсии Иногда возможно при обнаружении локального структурного дефекта, коррелирующ его с доминирующ им очагом Нецелесообра зно 24 Нецелесообра зно ВЫВОДЫ 1. В структуре этиологических факторов у детей с СМБО преобладают симптоматические формы заболевания, преимущественно обусловленные перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, а также наследственными заболеваниями (факоматозы, наследственными болезнями обмена). Этиология ЗМППМ обусловлена последствиями перинатального поражения ЦНС и криптогенными формами. Т.о. причины развития данных синдромов весьма различны и неспецифичны. 2. Для данных синдромов характерны разнообразные изменения в неврологическом статусе, преимущественно тяжелые - в виде тетрапареза и бульбарных и псевдобульбарных расстройств. У всех детей отмечается выраженная задержка психомоторного и предречевого развития, а также повышенный порог стигматизации. 3. Дебют ЗМППМ отмечается преимущественно в возрасте до 3-х месяцев (максимум до 6-ти месяцев), при СМБО возраст дебюта варьирует в широких пределелах (от 1-х суток жизни до 5 лет), но преимущественно на 1-м году жизни. 4. Характер приступов при ЗМППМ представляет собой мигрирующий статус фокальных приступов. В группе СМБО облигатным признаком являются генерализованные приступы в виде тонических спазмов и миоклонических приступов. Характерна высокая частота приступов с развитием мигрирующего мультифокального эпилептического статуса во всех случаях. 5. На ЭЭГ у детей с ЗМППМ отмечаются продолженные статусные фокальные иктальные паттерны мигрирующего характера. В начале заболевания преобладают региональные изменения, которые со временем трансформируются в паттерн множественных независимых фокусов спайков. В группе детей СМБО облигатными электроэнцефалографическими признаками было наличие у пациентов паттерна множественных независимых фокусов спайков (не менее 3 независимых фокусов, с наличием не менее чем одного очага в каждой из гемисфер) и паттерны тонических спазмов в виде генерализованных и диффузных пробежек быстрой эпилептиформной активности “lafa". 25 6. Синдромы Марканда-Блюме-Отахара фармакорезистентностью. эффективная Монотерапия комбинация: не вальпроаты с и ЗМППМ эффективна. характеризовались При барбитуратами, а СМБО наиболее также включая бензодиазепиновые препараты 7. Большинство детей в группе ЗМППМ эволюционировали из фокальных форм эпилепсии. При СМБО у части детей не было отмечено трансформации в другую форму эпилепсии, а самым частым явлением была трансформация из синдрома Веста и Отахара. Практические рекомендации Разработанные критерии дифференциальной диагностики и алгоритмы лечебных мероприятий могут быть рекомендованы для врачей-неврологов и эпилептологов для своевременной постановки правильного диагноза и подбора антиэпилептических препаратов в адекватных дозировках. С помощью этих алгоритмов появится возможность на более раннем этапе диагностировать тяжелые эпилептические синдромы для более раннего начала терапии, что приведет к снижению тяжести инвалидизации детей. Также разработанные показания помогут решить вопрос о целесообразности нейрохирургических вмешательств у больных с данной патологией. Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Лемешко И.Д., Холин А.А., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Петрухин А.С. Клинический полиморфизм синдрома Драве // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.320. 2. Лемешко И.Д., Холин А.А., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Петрухин А.С. Этиологические факторы синдрома Отахара // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.320. 3. Петрухин А.С., Холин А.А., Ильина Е.С., Алиханов А.А., Воронкова К.В., Лемешко И.Д., эпилепсии Мухин К.Ю. Клинический полиморфизм злокачественной младенчества с мигрирующими мультифокальными приступами: Наблюдение 8 случаев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Приложение к журналу. Эпилепсия. М:2008.- Выпуск 3. С.8-21. 26 4. Холин А.А., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Петрухин А.С. Эпилептический статус в младенческом и раннем детском возрасте // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.321. 5. Холин А.А., Воронкова К.В., Лемешко И.Д., Ильина Е.С., Петрухин А.С. Этиологические факторы синдрома Веста // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.321. 6. Холин А.А., Лемешко И.Д., Михайлова С.В., Ильина Е.С., Воронкова К.В., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Этиологические факторы тяжелой эпилепсии с множественными независимыми фокусами спайков // Материалы VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».- М.: 2009.стр. 142. 7. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Опыт применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическом статусе // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. М.:2010.- Т.110. (2).- С.5-12. 8. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Воронокова К.В., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (наблюдение 13 клинических случаев). Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. М.:2010.- №10.- С.2-15. 9. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Михайлова С.В., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков на ЭЭГ – первое описание синдрома в отечественной литературе // Русский журнал детской неврологии.- М:.2009.- Т.4. – Вып.3. – С.17-23. 10. Kholin A.A., Lemeshko I.D., Il'ina E.S, Voronkova K.V., Petrukhin A.S. Seizure characteristics of early myoclonic encephalopathy // Extended Abstracts. 2nd East Mediterranean Epilepsy Congress. Dubai.-2010.- A-246-0004-00036. 27 11. Kholin A.A., Voronkova K., Aivazjan S., Shevchenko A., Lemeshko I., Il’ina E.S., Petrukhin A.S. Features of status epilepticus at infancy and early childhood // 28th International Epilepsy Congress 28th June-2nd July 2009.- P.757. 12. Voronkova K., Kholin A.A., Lemeshko I., Il’ina E.S., Petrukhin A.S. Seizure characteristics of Dravet Syndrome // 28th International Epilepsy Congress 28th June-2nd July 2009.- P.750. Список сокращений АЭП – антиэпилептические препараты ГТКП – генерализованный тонико-клонический приступ ЗМППМ – злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография РМЭ – ранняя миоклоническая энцефалопатия СД – синдром Драве СМБО – синдром Марканда-Блюме-Отахара СО – синдром Отахара ТМЭМ – тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества ЦНС – центральная нервная система ЭЭГ – электроэнцефалография MISF - Multiply Independent Spike Focuses SE-MISF - Severe Epilepsy with Multifocal Independent Spike Foci PE-MISF – Partial Epilepsy with Multifocal Independent Spike Foci 28