Раздел «Псориаз - Государственный научный центр
advertisement
Федеральное Государственное учреждение "Государственный научный центр дерматовенерологии Росмедтехнологий" Рекомендации по терапии больных псориазом (проект) Москва 2008 1 Уважаемые коллеги! Настоящие клинические рекомендации разработаны на основании анализа данных различных клинических исследований, отечественного и международного клинического опыта. Рекомендации предназначены для врачей дерматовенерологов и врачей общей практики. В составлении клинических рекомендаций участвовал совет экспертов, в который вошли ведущие дерматовенерологи Российской Федерации, представляющие федеральные специализированные медицинские учреждения, кафедры кожных и венерических болезней медицинских ВУЗов и территориальные специализированные медицинские учреждения. В рекомендациях содержится подробная информация о средствах наружного лечения фототерапии, в псориаза, том числе, препаратах системной практических терапии, аспектах их методах применения, переносимости и безопасности. Рекомендации помогут обеспечить оптимальное использование различных методов лечения в клинической практике и способствовать улучшению качества оказания специализированной медицинской помощи. 2 1. Введение Псориаз относится к числу наиболее распространенных заболеваний кожи и встречается в среднем у 2% жителей развитых стран. Несмотря на значительное число исследовательских работ и появление новых лекарственных средств, проблема эффективной и рациональной терапии больных псориазом остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии. При изучении качества жизни больных псориазом было показано, что это заболевание приводит к значительной инвалидизации и психосоциальной дезадаптации, причем выраженность этих расстройств зависит от тяжести псориаза. Результаты опросов свидетельствуют о том, что степень снижения качества жизни у больных псориазом сопоставима с таковой у пациентов сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями системы органов дыхания, ИБС и раком. При этом, только 25% пациентов псориазом полностью удовлетворены результатами лечения, в то время как 50% больных отмечают среднюю степень удовлетворенности, а 20% - низкую. Псориаз нередко сочетается с некоторыми другими заболеваниями, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию, патологию гепатобилиарной системы. Одна из тяжелых форм псориаза – псориатический артрит, распространенность которого достигает от 7 до 40% среди больных псориазом. Псориатический артрит ассоциируется со значительными нарушениями функциональных возможностей больных и ухудшением качества их жизни. Факторами неблагоприятного прогноза считают повышение СОЭ более 20 мм/ч, наличие рентгенологических признаков деструкции суставных поверхностей, HLA B27 антигена, а также позднее (после возникновения первых симптомов артрита) обращение к специалисту и, как следствие – позднее начало терапии. 2. Патогенез Псориаз является иммуноассоциированным заболеванием, в развитии которого важное значение имеют наследственные факторы, изменение деятельности эндокринной, нервной систем, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и др. 3 Описан ряд генов (PSORS), которые предрасполагают к развитию псориаза. В частности, у больных псориазом чаще выявляют антигены HLACw6 и HLA-DR7. Триггерные факторы индуцируют развитие псориаза у восприимчивых стрептококковые людей. К инфекции, числу таких факторов злоупотребление относят алкоголем, стресс, лекарственные средства (литий, бета-адреноблокаторы и хлорохин/гидроксихлорохин и др.). В основе морфологических изменений в коже больных псориазом лежит ускоренная пролиферация, нарушение дифференцировки эпидермальных кератиноцитов и развитие воспаления в коже, в происхождении которых ведущую роль играют Активированные активированные макрофаги, Т-лимфоциты синтезирующие и широкий макрофаги. спектр провоспалительных медиаторов, в первую очередь цитокины, такие как ФНО-α и ИЛ-1, запускают цитокиновый каскад. ФНО-α индуцирует синтез различных цитокинов, включая интерлейкин 8, интерлейкин 6, интерферон-γ. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов. По результатам иммуногистохимических исследований, проведенных в коже больных псориазом было показано, что инфильтрация Т-клетками предшествует клиническим проявлениям на коже. В клеточных инфильтратах кожи при этом регистрируют повышенное содержание CD4+ и CD8+ лимфоцитами с преобладанием последних. Активированные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки - клетки Лангерганса продуцируют цитокины и хемокины. У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Th1-типа и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже. Цитокины этого профиля IL-1α , IL-2, IL-6, IL-8, INF-γ, TNF-α обладают провоспалительной активностью. При этом ключевую роль как провоспалительного цитокина играет фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). 3. Клиническая картина Вульгарный псориаз. 4 Эта форма характеризуется наличием папулезных элементов розовокрасного цвета с четкими границами, склонными к слиянию в бляшки. различных форм и очертаний, с шелушением на поверхности. Бляшки располагаются преимущественно на типичных участках кожи (волосистая часть головы, разгибательная поверхность локтевых, коленных суставов, область поясницы, крестца и др.), однако, элементы могут локализоваться на любых участках кожного покрова. Они могут быть стабильными в течение многих лет или распространяться на другие участки кожного покрова. Субьективные ощущения могут отсутствовать, либо наблюдается зуд различной интенсивности. Обострения псориаза могут быть вызваны экзогенными факторами, такими как инфекции, стресс или прием лекарственных средств. Каплевидный псориаз Острая форма псориаза, характеризующаяся появлением многочисленных каплевидных папул ярко-красного цвета с небольшим шелушением. Часто возникает в детском или подростковом возрасте и начинается после инфекций, прежде всего, стрептококковых. Может трансформироваться в псориаз бляшечного типа. Генерализованный пустулезный псориаз Характеризуется множественными сливающимися пустулезными высыпаниями на фоне яркой эритемы. Пустулезный псориаз является наиболее тяжелой формой псориаза, часто сопровождается лихорадкой, ознобом, признаками интоксикации и лимфоаденопатией. Ладонно-подошвенный пустулезный псориаз Высыпания располагаются на коже ладоней и подошв либо на эритематозном фоне, либо на неизмененной коже и представлены глубокорасположенными мелкими (2-3 мм в диаметре) пустулами желтоватого цвета/ На месте пустул в дальнейшем образуются корки. Псориатическая эритродермия Одна из наиболее тяжелых форм заболевания. Характеризуется диффузным поражением всего кожного покрова в виде яркой эритемы, инфильтрации, шелушения, сопровождается зудом, чувством жжения, стягивания кожи и нарушением общего состояния. 5 Псориаз артропатический Поражение суставов может развиваться у больных с уже существующим поражением кожи, одновременно с псориатическими проявлениями на коже или предшествовать им. В дальнейшем может наблюдаться синхронность в развитии обострений псориатического артрита и поражения кожи. Заболевание может сопровождаться выраженными экссудативными явлениями в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, быстро прогрессирующим течением с развитием стойкой функциональной недостаточности опорно–двигательного аппарата уже в течение первых лет заболевания, что в дальнейшем приводит к снижению качества жизни больных и ранней инвалидизации. У больных при наличии суставного процесса отмечается покраснение кожи над пораженными суставами, отечность, болезненность, ограничение подвижности, наличие утренней скованности, наблюдаются деформации суставов, анкилозы, энтезиты (воспаление сухожилий в области их прикрепления к костям), дактилиты. Клинико-анатомический вариант поражения суставов устанавливается по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания. Легкое, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания определяется на основании комплексной оценки темпов прогрессирования заболевания с учетом выраженности деструктивного процесса в суставах, наличия анкилозирующего спондилоартрита, функциональной способности, выраженности системных проявлений. 4. Диагностика Псориаз, как правило, диагностируют на основании клинической картины. Помимо наличия типичных морфологических элементов диагностическое значение имеет выявление псориатической триады симптомов, заключающейся в последовательном возникновении характерных феноменов: стеаринового пятна (при легком поскабливании папулы наблюдается усиление шелушения, придающего поверхности папул сходство с растертой каплей стеарина; терминальной пленки (появляется после удаления чешуек в виде 6 влажной точечного тонкой блестящей, кровотечения просвечивающей (возникает после поверхности осторожного элементов); соскабливания терминальной пленки в виде точечных, не сливающихся капелек крови (феномен Ауспитца). Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями кожи: себорейным дерматитом, вторичным сифилисом, красным плоским лишаем, розовым лишаем Жибера, хронической экземой, красным волосяным лишаем Девержи, парапсориазом, грибовидным микозом. 5. Объективная оценка тяжести Оценить распространенность и степень выраженности кожных проявлений псориаза позволяет индекс PASI – показатель степени тяжести и распространенности псориаза. Каждый симптом (эритема, инфильтрация, шелушение) оценивается по 5 бальной шкале от 0 (отсутствие симптома) до 4 (максимальная выраженность симптома) отдельно для оценки поражений области головы, туловища, верхних и нижних конечностей (строки 1-3) (см. приложение №1). Далее баллы суммируются (строка 4). Определяется площадь поражения кожи, затем сумма баллов, указанных в 4 строке умножается на площадь поражения каждой области, выраженной в баллах от 0 (0%) до 6 (от 90 до 100%) (строки 5, 6, 7). Кожа голова составляет 10% от всей поверхности кожного покрова, туловища – 30%, верхние конечности -20%, нижние конечности 40% (см. приложение №2). Для определения площади пораженной кожи используется правило ладони. Площадь ладони человека составляет примерно 1% от всей поверхности кожи. Соответственно 1 ладонь составляет 10% кожи головы, 3,3% туловища, 5% верхних конечностей, 2,5% нижних конечностей. Количество ладоней, соответствующих поражению кожи определенной области, указывается в таблице приложения. Для того чтобы подсчитать площадь поражения в баллах необходимо процент поражения каждой области, полученный при расчете площади поражения в % (BSA), умножить на процент, которому соответствует ладонь 7 пораженной области, и полученный процент соотнести представленным баллам в строке 5 и указать соответствующий балл в строке 6. Далее показатель в строке 7 умножается на коэффициент, соответствующий определенной области кожи (для головы – 0,1, для верхних конечностей – 0,2, для туловища – 0,3, для нижних конечностей – 0,4). Значения в строке 9 суммируются и получается общее значение PASI, которое варьирует от 0 (полное отсутствие высыпаний) до 72 (наибольшая степень выраженности псориатического процесса). Значение PASI в пределах 10 баллов характеризует относительно легкое течение заболевания, от 10 до 30 баллов – среднюю тяжесть процесса, а индекс PASI более 30 свидетельствует о тяжелой форме псориатического процесса. Dermatology Life Quality Index (DLQI) – дерматологический индекс качества жизни позволяет оценить психосоциальные и физические ограничения, связанные с псориазом. Это специальная анкета, разработанная A.Finlay (Университет Уэльса, Великобритания). DLQI применяется дерматологами для оценки степени негативного влияния заболевания кожи на различные аспекты жизни больного, характеризующие в целом его качество жизни. DLQI может быть использован как критерий оценки тяжести состояния больного с одной стороны и эффективности проводимой терапии - с другой. Вопросы специальной анкеты DLQI (10 вопросов) адресованы самому больному и ответы должен выбирать сам пациент (см. приложение №3). 6. Принципы терапии Поскольку псориаз является хроническим заболеванием, лечение направлено на достижение ремиссии или улучшение течения заболевания. Лечение должно назначаться с учетом анамнестических данных, возраста больного и половой принадлежности; должно соответствовать форме, стадии заболевания, распространенности кожного процесса. Также следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний, противопоказаний к определенному методу лечения или лекарственному препарату. Критериями эффективности лечения являются быстрота наступления клинического эффекта, длительность ремиссии, улучшение качества жизни 8 пациента. Не меньшее значение имеет высокий уровень безопасности, переносимости терапии и удобство ее применения. Ближайшей целью лечения является полный регресс псориатических высыпаний или улучшение кожного процесса (значительное улучшение – регресс более 75% высыпаний, улучшение – регресс от 50% до 75% высыпаний), в некоторых случаях стабилизация кожного процесса (отсутствие появления новых высыпаний). В тех случаях, когда обострение носит легкий или умеренный характер больные подлежат лечению в амбулаторных условиях с использованием средств и методов наружного лечения. При тяжелых формах заболевания с распространенными высыпаниями проводится лечение с использованием фототерапии и/или системных препаратов. Госпитализация показана в следующих случаях: - распространенные формы заболевания, в случае если адекватное лечение в амбулаторных условиях оказалось неэффективным. - тяжелые формы псориаза, такие как эритродермия и пустулезный псориаз, особенно при наличии системных проявлений. - необходимость назначения препаратов, требующих постоянного клиниколабораторного наблюдения. - наличие сопутствующей патологии, требующей постоянного контроля на фоне системной терапии псориаза. Псориаз Легкий псориаз (<10% поверхности тела, PASI <10) Средне-тяжелый псориаз (>10% поверхности тела, PASI >10) Топические глюкокортикостероиды средней и высокой активности, кальципотриол, цинк пиритион активированный Топические глюкокортикостероиды средней и высокой активности + салициловая кислота Фототерапия +Климато- и бальнеотерапия 9 +Наружная терапия Циклоспорин Инфликсимаб Тяжелый псориаз (>10% поверхности тела, PASI >30) Метотрексат Системная терапия Адалимумаб (при псориатическом артрите) Эфализумаб Ретиноиды Рис.1. Алгоритм лечения псориаза 7. Наружная медикаментозная терапия При локализованных проявлениях псориаза применяются глюкокортикостероидные препараты для наружного применения, средства, содержащие синтетические аналоги витамина D3, средства, содержащие активированный цинк пиритион. Кроме того в терапии псориаза продолжают использовать мази, содержащие салициловую кислоту, нафталанскую нефть, ихтиол, деготь березовый. 7.1 Глюкокортикостероидные средства для наружного применения Топические глюкокортикостероидные препараты применяются при любых формах псориаза в комбинации с другими топическими или системными средствами, а кортикостероиды также удобны в сочетании в с применении. фототерапией. Эффективность Современные топических глюкокортикостероидных средств имеет самый высокий уровень доказательств. Топические глюкокортикостероидные противовоспалительным, препараты противозудным, обладают противоаллергическим и антипролиферативным эффектами. За счет геномных (регуляция экспрессии генов) и негеномных механизмов кортикостероиды регулируют активность различных медиаторов воспаления и тем самым оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, ингибируют синтез ДНК и вызывают вазоконстрикцию. Геномные эффекты стероидов определяют не только противовоспалительную активность, но и такие побочные эффекты 10 как атрофия кожи и телеангиэктазии. Противовоспалительный эффект современных нефторированных топических глюкокортикостероидных препаратов (например, мометазона фуроата) связан, преимущественно, с негеномным механизмом действия – ингибированием ядерного фактора транскрипции с последующим угнетением синтеза провоспалительных цитокинов: 1, 2, 6, ФНО и др. и уменьшением привлечение в очаг воспаления клеток (нейтрофилы, лимфоциты и т.д.). Негеномные механизмы действия мометазона обусловливают как быстрый противовоспалительный эффект препарата, так и его высокий уровень безопасности (атрофогенный эффект сопоставим с 1% гидрокортизоном). Топические глюкокортикостероидные препараты применяются в виде мазей, кремов или лосьонов, в зависимости от характера и локализации псориатических элементов. Всасывание топических глюкокортикостероидов варьирует в широких пределах. Оно зависит, с одной стороны, от особенности строения молекулы стероида, а с другой стороны, от основы препарата. Липофильная основа (мазь) способствует более глубокому проникновению стероида и его всасыванию через кожу. Окклюзия пленкой повышает всасывание в 5-10 раз. Таблица 1. Нефторированные и фторированные глюкокортикостероиды для наружного применения Нефторированные Фторированные Гидрокортизона ацетат (Гидрокортизон) Бетаметазона валерат (Белодерм) Гидрокортизона бутират (Локоид, Латикорт) Бетаметазона дипропионат (Целестодерм, Акридерм) Преднизолон (Преднизолон) Клобетазола пропионат(Дермовейт) Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан) Триамцинолона ацетонид (Фторокорт, Триакорт) Мометазона фуроат (Элоком) Флуоцинолона ацетонид (Флуцинар, Синафлан, Синодерм) Алклометазона дипропионат (Афлодерм) Флуметазона пивалат (Лоринден) Флутиказона пропионат (Кутивейт) 11 Таблица 2. Классификация топических глюкокортикостероидов по степени активности Международное название Торговое название Слабой степени активности Гидрокортизон Преднизолон Гидрокортизона ацетат Преднизолон Умеренной степени активности Лоринден Фторокорт, Триакорт Афлодерм Флуметазона пувалат Триамцинолона ацетонид Алклометазона дипропионат Высокой степени активности Элоком Белодерм Целестодерм, Акридерм Кутивейт Флуцинар, Синафлан, Синодерм Адвантан Локоид Мометазона фуроат Бетаметазона валерат Бетаметазона дипропионат Флутиказона пропионат Флуоцинолона ацетонид Метилпреднизолона ацепонат Гидрокортизона бутират Очень высокой степени активности Дермовейт Клобетазола пропионат Правила использования топических глюкокортикостероидов. 1. Следует применять короткими интермиттирующими курсами, избегая длительного применения 2. В детском возрасте лечение начинать с топических глюкокортикостероидов слабой или средней степени активности 3. Не использовать фторсодержащие глюкокортикостероиды детям первых лет жизни, а также не применять на область лица, шеи и естественных складок 4. При наличии проявлений вторичной инфекции использовать топические комбинированные глюкокортикостероиды, содержащие антибактериальные и противогрибковые средства Наружное лечение современными топическими глюкокортикостероидами обычно хорошо переносится пациентами. Немаловажное значение имеет качество основы используемых препаратов, которая может быть фактором, отличающим оригинальные препараты от генерических копий. Например, 12 отсутствие в основе некоторых препаратов (элоком и целестодерм) парабенов, являющихся фотосенсибилизирующими агентами, обусловливает редкое развитие местных побочных эффектов при их использовании. Наличие в их основе пропиленгликоля обеспечивает хорошую окклюзию и дополнительное увлажняющее действие; РН основы этих кремов приближается к РН нормальной кожи, что имеет значение для контроля бактериальной и грибковой колонизации. Таблица 3. Топические глюкокортикостероиды Рекомендуемый стартовый режим 1-2 раза в день на площадь не более 20% поверхности тела в суточной дозе не более 15 г. Рекомендуемая поддерживающая доза 1 раз в сутки с постепенным уменьшением дозы после достижения эффекта Ответ Через 1-2 недели Частота ответа (примеры) Применение мометазона фуроата (Элокома) 1 раз в сутки приводит к значительному уменьшению или исчезновению кожных высыпаний уже на 4 сутки у 41% пациентов. Улучшение PASI через 3 недели в среднем в группе на 75%. При псориазе волосистой части головы – полная ремиссия через 3 недели у 31% пациентов, значительное улучшение – у 40%, умеренное улучшение – 18%, легкое улучшение – у 6%. Улучшение PASI в группе на 85% (уровень доказательств 1). Бетаметазона валерат (Целестодерм) два раза в день значительное уменьшение или исчезновение кожных высыпаний уже на 4 сутки у 33% пациентов. Улучшение PASI через 3 недели в среднем в группе на 50-60%. При псориазе волосистой части головы – полная ремиссия через 3 недели у 17% пациентов, значительное улучшение – у 39%, умеренное улучшение – 23%, легкое улучшение – у 21% Улучшение PASI в группе на 70% (уровень доказательств 1) Противопоказания Кожные инфекции, розацеа, периоральный дерматит и др. (см. инструкции по применению Возможные нежелательные реакции, особенно при лечении фторированными стероидами Кожные инфекции, периоральный дерматит, атрофия кожи, гипертрихоз, стрии Взаимодействие с другими препаратами Отсутствует Доза и схема применения 13 Обычно лечение топическими глюкокортикостероидными препаратами предполагает их ежедневные аппликации 1-2 раза в день в течение 3 – 4 недель. При снижении выраженности симптомов можно сократить кратность применения или назначить лечение другими средствами наружной терапии. Нежелательные реакции/безопасность Частота нежелательных лекарственных реакций зависит от места нанесения кортикостероидов, их активности, лекарственной формы и длительности лечения. К топическим глюкококртикостероидам особенно чувствительна кожа лица, паховой области и складок. На этих участках кожи чаще развивается атрофия. В области кожных складок возможно также развитие вторичной инфекции, в то время как нанесение глюкокортикостероидов на кожу лица может привести к развитию розацеа, периорального дерматита и акне. Возможные нежелательные реакции: жжение, зуд, эритема, фолликулит, угревидные высыпания, потница, вторичные инфекции, гипертрихоз, периоральный дерматит, гипопигментация, стрии, атрофия кожи. Использование нефторированных топических глюкокортикостероидов, обладающих преимущественно негеномным механизмом действия (мометазона фуроат, Элоком), позволяет уменьшить риск развития местных побочных эффектов. При длительном применении и нанесении кортикостероидов на большую поверхность кожи возможно всасывание через кожу и подавление функции коры надпочечников. Учитывая необходимость длительного применения топических глюкокортикостероидов при лечении псориаза, предпочтительны препараты с минимальной системной биодоступностью (например, мометазона фуроат обладает минимальной биодоступностью - из крема 0,4%, а из мази – 0,7% нанесенной дозы). Беременность/тератогенность/кормление грудью Кортикостероиды не оказывают тератогенного действия. Высоко активные препараты этой группы могут вызывать внутриутробную задержку роста плода, если их наносят на большие участки кожи или в течение 14 длительного срока. В конце беременности существует также угроза подавления коры надпочечников плода. Топические глюкокортикостероиды выводятся с грудным молоком. Противопоказания/ограничения Абсолютных противопоказаний нет. Относительные противопоказания: Бактериальные, грибковые, вирусные инфекции кожи. Розацеа, периоральный дерматит Местные реакции на вакцинацию Взаимодействие с другими лекарственными препаратами - отсутствует. Применение топических кортикостероидов с салициловой кислотой. Использование салициловой кислоты в лечении псориаза связано с ее кератолитическим, противомикробным и кератопластическим эффектами. Комбинированная терапия глюкокортикостероидами в сочетании с салициловой кислотой назначается при выраженном шелушении. Добавление салициловой кислоты способствует значительному повышению эффективности топических глюкокортикостероидных препаратов. В прогрессирующую стадию псориаза рекомендуется применение наружных средств, содержащих салициловую кислоту в низкой концентрации (2%, например, лосьон Дипросалик). В стационарную и регрессирующую стадии возможно назначение средств с более высокой концентрацией – 3 и 5% (мази Дипросалик, Акридерм СК и Элоком С, соответственно). Применение топических глюкокортикостероидов в комбинации с другими топическими (например, аналогами витамина D3) или системными средствами может способствовать удлинению периода ремиссии псориаза. 7.2 Витамин D3 15 Аналоги витамина D3 – это препараты выбора при поддерживающей терапии легкого и среднетяжелого бляшечного псориаза. При среднетяжелом и тяжелом псориазе рекомендуется применение аналогов витамина D3 (кальципотриола) в комбинации с топическими глюкокортикостероидами, УФ фототерапией или системными средствами Механизм действия Эффект 1,25-дигидроксивитамина D3 (1,25(ОН)2D3) и его синтетических аналогов опосредуется рецепторами витамина D, которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов (ретиноидных, тиреоидных и стероидных). После активации лигандами они связываются с ДНК и регулируют экспрессию целевых генов. Аналоги витамина D3 подавляют выработку различных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8, и индуцируют образование противовоспалительных цитокинов, в том числе, ИЛ-4 и ИЛ-1. Кроме того, витамин D3 оказывает действие на факторы транскрипции, такие как NFAT и FNB, которые имеют важное значение для образования провоспалительных медиаторов при псориазе. Кроме того, эффекты, не связанные со витамин D3 оказывает негеномные взаимодействием с рецепторами. Антипсориатический эффект в значительной степени связан с подавлением пролиферации кератиноцитов и усилением их дифференцировки, а также иммуномодулирующим действием на Т-клетки, клетки Лангерганса и моноциты. Доза и схема применения Препарат кальципотриола наносят на пораженные участки кожи два раза в день, а затем один или два раза в день. При длительном лечении кальципотриолом суточная доза не должна превышать 15 г, а еженедельная – 100 г крема или мази (максимум 30% поверхности тела). Лечение кальципотриолом (по интермиттирующей схеме) продолжают в течение не более 1 года. В первые недели дополнительное применение топических глюкокортикостероидов, обычно II и III классов один или два раза в день, может ускорить достижение клинического эффекта. Комбинированный препарат кальципотриола и кортикостероида бетаметазона дипропионата (мазь Дайвобет) назначают один раз в день на срок не более 4 недель. 16 Нежелательные реакции/безопасность Таблица 4. Нежелательные реакции Очень частые - Частые Зуд, жжение, острая боль, эритема Нечастые Дерматит, аллергический контактный дерматит Редкие - Очень редкие Преходящая фоточувствительность, транзиторная гипо- и гиперпигментация, гиперкальциемия, гиперкальциурия, реакции гиперчувствительности В целом препарат хорошо переносится. Основные нежелательные реакции связаны с дискомфортом в месте аппликации препарата. Местные нежелательные реакции чаще возникают в области кожных складок и на лице, однако препарат можно наносить на эти участки кожи. Нежелательные реакции возникают местно и являются преходящими (необходимо снижение дозы на короткий срок). При адекватном применении аналоги витамина D3 не вызывают нарушение метаболизма кальция. Если их назначать в дозах, превышающих максимальные, или на длительный срок, то могут наблюдаться повышение всасывания кальция в кишечнике, резорбция костной ткани, образование мочекислых камней в почках и даже почечная недостаточность. При применении комбинированного препарата, содержащего бетаметазон, могут возникнуть нежелательные реакции, характерные для топических кортикостероидов. Беременность/тератогенность/кормление грудью Аналоги витамина эмбриотоксичность в D3 опытах не на проявляли животных. тератогенность Учитывая или отсутствие соответствующего опыта, их не следует назначать беременным женщинам. Сведений о выведении аналогов витамина D3 с грудным молоком нет, поэтому следует избегать их применения во время кормления грудью. Профилактика и лечение нежелательных реакций Аналоги витамина D3 не следует наносить на непораженные участки кожи. При возникновении раздражения кожи целесообразно снизить кратность 17 аппликаций или прервать терапию. При наличии выраженного раздражения возможно назначение топических кортикостероидов. В первые 1-2 недели возможна комбинированная терапия с топическими кортикостероидами или использование комбинированного препарата кальципотриола и кортикостероида бетаметазона дипропионата. В очень редких случаях развития гиперкальциемии необходимо прекратить лечение и контролировать сывороточные уровни кальция один раз в неделю до их нормализации. Противопоказания/ограничения Абсолютные противопоказания: нет. Относительные противопоказания: Пустулезный псориаз Нарушения метаболизма кальция Лечение лекарственными средствами, вызывающими гиперкальциемию Тяжелые заболевания почек или печени Следует избегать применения в возрасте до 6 лет и старше 65 лет, у беременных и в период кормления грудью в связи с отсутствием соответствующего опыта. Взаимодействие Одновременное наружное применение препаратов салициловой кислоты приводит к инактивации аналогов витамина D3. Следует избегать сочетанного назначения других лекарственных средств, вызывающих раздражение кожи. Если пациент получает внутрь кальций, витамин D3 или тиазиды, которые способствуют повышению уровня кальция в крови, данную терапию целесообразно контролировать. Взаимодействие с другими препаратами неизвестно. Дополнительные рекомендации по применению 18 Не следует назначать перед фототерапией, учитывая возможное снижение эффективности. 7.3 Цинк пиритион активированный Механизм действия Цинк пиритион активированный обладает противовоспалительной, антибактериальной и противогрибковой активностью. При наружном применении цинк пиритион активированный депонируется в эпидермисе и поверхностных слоях дермы. Доза и схема применения Препарат в форме аэрозоля распыляют с расстояния около 15 см на пораженные участки кожи 2-3 раза в день до достижения клинического эффекта. Для достижения стойкого эффекта применения препарата рекомендуется продолжить в течение одной недели после исчезновения симптомов. Для обработки лекарственным препаратом волосистой части головы прилагается специальная насадка. Перед применением шампуня необходимо интенсивно встряхнуть флакон. Нанести небольшое количество шампуня на влажные волосы и помассировать кожу головы. Промыть волосы и повторно нанести шампунь. Оставить шампунь на волосах в течение 5 минут и тщательно промыть большим количеством воды. Применять 2-3 раза в неделю в течение первых двух недель. Курс лечения – 5 недель. В период ремиссии шампунь может использоваться 12 раза в неделю в качестве средства профилактики рецидивов. Крем наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в день. Курс лечения – 1-1,5 месяца. Нежелательные реакции/безопасность Аллергические реакции. Противопоказания/ограничения Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Взаимодействие 19 Клинически значимого взаимодействия препарата цинк пиритиона активированного с другими лекарственными средствами не выявлено. 8. Уход за кожей больных псориазом Пациентам, страдающим псориазом, рекомендуется проводить частые водные процедуры, после которых, так же, как и после ультрафиолетовых процедур, необходимо использовать смягчающие и увлажняющие средства для восстановления водно-липидной мантии. 9. Фототерапия Фототерапия является важной составной частью лечения и реабилитации больных псориазом. Для лечения псориаза применяют методы средневолновой ультрафиолетовой терапии (УФВ-терапии) и методы ПУВА-терапии. К методам УФВ-терапии относят селективную фототерапию с длиной волны 280-320 нм, узкополосную средневолновую ультрафиолетовую терапию с длиной волны 311 нм, облучение ультрафиолетовым эксимерным светом с длиной волны 308 нм. Данные методы не требуют использования фотосенсибилизаторов и могут применяться у детей. Таблица 5. Методы фототерапии псориаза Название метода Методы УФВ-терапии Селективная фототерапия (280-320 нм) Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия (311 нм) Терапия ультрафиолетовым эксимерным светом (308 нм) Методы ПУВА-терапии ПУВА- терапия с пероральным применением фотосенсибилизаторов ПУВА- терапия с наружным применением фотосенсибилизаторов ПУВА-ванны 20 Методы ПУВА-терапии фотосенсибилизаторов основаны группы на псораленов сочетанном и применении длинноволнового ультрафиолетового излучения с длиной волны 320-400 нм и назначаются, главным образом, больным тяжелыми формами псориаза, а также в случаях торпидного течения заболевания или отсутствия эффекта от применения других лечебных средств. Механизм действия Фототерапия обладает противовоспалительным, иммуносупрессивным и антипролиферативным действием (Krutmann J., 1998; Horio T., 2000; Zarebska Z. et al., 2000). Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты опосредованы подавлением активации и индукцией апоптоза Т-клеток, снижением количества клеток Лангерганса в коже и нарушением их морфофункционального состояния, изменением экспрессии цитокинов, факторов роста, молекул адгезии, нейропептидов и клеточных рецепторов к ним. Антипролиферативный эффект связывают с ингибированием в клетках кожи синтеза ДНК. Инструкции по применению При проведении фототерапии у каждого больного следует оценить соотношение ожидаемой пользы от лечения и потенциального риска развития осложнений. Пациент должен быть проинформирован о методике планируемого лечения, необходимости строгого соблюдения предписаний врача, а также возможных побочных эффектах. Перед назначением лечения для выявления противопоказаний проводят клинико-лабораторное обследование больного: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с включением в исследование показателей функции печени и почек), консультацию терапевта, офтальмолога, эндокринолога, гинеколога. По показаниям рекомендуют обследование у других специалистов. Фототерапию проводят в виде монотерапии или в комплексе с медикаментозными средствами. При распространенных высыпаниях облучают весь кожный покров (общая фототерапия), при ограниченных высыпаниях 21 пораженную область тела (локальная фототерапия). У ряда больных очаги поражения на волосистой части головы и конечностях регрессируют медленнее, чем на других участках тела. В таких случаях общее облучение кожи комбинируют с последующим локальным облучением головы и/или конечностей. Начальную дозу облучения назначают, исходя из индивидуальной чувствительности больного к фототерапии, или в зависимости от типа кожи (по классификации Т.Б. Фитцпатрика – см. таблицу 6) и степени загара. Для определения индивидуальной чувствительности у пациента с помощью биодозиметра Горбачёва-Денфальда на участках незагорелой кожи (на предплечье, нижней части живота, спине или ягодице) проводят фототестирование с определением при УФВ-терапии минимальной эритемной дозы (МЭД), при ПУВА-терапии - минимальной фототоксической дозы (МФД). Результаты фототестирования при УФВ-терапии оценивают через 24 часа, при ПУВА-терапии – через 48 или 72 часа. Таблица 6. Типы кожи по Т.Б. Фитцпатрику ___________________________________________________________________ Тип кожи Данные анамнеза* Цвет необлученной кожи ___________________________________________________________________ I Всегда обгорает, никогда не загорает** белый II Обычно обгорает, загорает минимально (с трудом) ^ белый III Иногда умеренно обгорает, загорает умеренно белый IY Обгорает минимально, загорает всегда хорошо Y Обгорает редко, загорает всегда хорошо^^ светло-коричневый коричневый Никогда не обгорает, темно-коричневый загорает всегда хорошо^^ или черный ___________________________________________________________________ YI Примечание. * - указание больного на реакции кожи (солнечный ожог и загар) при первом облучении солнцем в начале лета в течение, примерно, 45-60 минут. 22 ** - больные с голубыми или карими глазами, светлыми или рыжими (иногда темными) волосами; на коже нередко имеются веснушки. ^ - больные с голубыми, зелеными или карими глазами, светлыми, рыжими или темными волосами; на коже нередко имеются веснушки. ^^ - при наличии указаний на солнечные ожоги тип кожи таких больных следует классифицировать более низкой категорией. Тип кожи больных эритродермической формой псориаза классифицируют как I тип кожи. 9.1 Селективная фототерапия Селективная фототерапия представляет собой облучение кожи широкополосным ультрафиолетовым средневолновым светом с длиной волны 280-320 нм. Начальная доза облучения составляет 50-70% от МЭД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного облучения начинают с дозы 0,01-0,03 Дж/см2 (табл.). Процедуры проводят с режимом 3-5 раз в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу увеличивают каждую вторую-третью процедуру на 5-30% или на 0,01-0,03 Дж/см2. На курс назначают 15-35 процедур. 9.2 Узкополосная фототерапия 311 нм Узкополосная средневолновая терапия с длиной волны 311 нм является сравнительно новым и более эффективным методом УФВ-терапии, по сравнению с селективной фототерапией (Ferguson J., 1999; Dawe R.S. et al., 2003; Ibbotson S.H. et al., 2004; Muekusch G. et al., 2007). Начальная доза облучения составляет 50-70% от МЭД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного облучения начинают с дозы 0,1-0,3 Дж/см2. Процедуры проводят 3-4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу повышают каждую процедуру или через процедуру на 5-30% или на 0,05-0,2 Дж/см2, при появлении слабо выраженной эритемы дозу оставляют постоянной. На курс назначают 15-35 процедур. Таблица 7. Дозирование облучения при проведении селективной фототерапии и узкополосной фототерапии 311 нм Название метода Начальная доза облучения Повышение дозы облучения 23 Селективная фототерапия (Дж/см2) (Дж/см2) 0,01-0,03 0,01-0,03 0,1-0,3 0,05-0,2 Узкополосная фототерапия 311 нм 9.3 Терапия эксимерным ультрафиолетовым светом В последние годы появилась новая фототерапевтическая аппаратура, позволяющая проводить лечение монохроматическим ультрафиолетовым излучением на длине волны 308 нм (Bonis B. et al., 1997; Asawanonda P. et al., 2000; Feldman S.R. et al., 2002; Trehan M., Taylor C.R., 2002; Bianchi B. et al. 2002). Благодаря оригинальным техническим решениям, она даёт возможность локально воздействовать на каждый патологический очаг, а также проводить лечение труднодоступных участков тела. Применяются как лазерные, так и ламповые источники эксимерного ультрафиолетового излучения. Использование оптоволоконного световода позволяет облучать очаги псориаза, не затрагивая окружающую здоровую кожу, и исключить, тем самым, риск отрицательного действия ультрафиолетового излучения (канцерогенного и потенцирующего фотостарение) на участки тела, свободные от высыпаний. Лечение эксимерным ультрафиолетовым светом показано, главным образом, при ограниченных формах псориаза с площадью поражения не более 10% поверхности тела. При локализации высыпаний на лице, шее, туловище, верхних и нижних конечностях (кроме локтевых и коленных суставов) и незначительной инфильтрации очагов поражения лечение начинают с дозы облучения, равной 1 МЭД, при выраженной инфильтрации очагов – с дозы, равной 2 МЭД. При локализации высыпаний незначительной на инфильтрации коже локтевых псориатических и коленных бляшек суставов начальная и доза облучения составляет 2 МЭД, при наличии плотных инфильтрированных бляшек назначают дозу, равную 3 МЭД. Повышение разовой дозы облучения осуществляют каждую процедуру или каждую 2-ю процедуру на 1 МЭД или 25% от предыдущей дозы. Лечение проводят с режимом 2-3 раза в неделю. На курс назначают 15-35 процедур. 9.4 ПУВА-терапия с пероральным применением фотосенсибилизаторов 24 Пероральные фотосенсибилизирующие препараты принимают за один приём в дозе 0,6-0,8 мг/кг массы тела за 1,5-2 часа до облучения длинноволновым ультрафиолетовым светом. Начальная доза УФА составляет 50-70% от МФД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного начальная доза составляет 0,25-1,0 Дж/см2. Процедуры проводят 2-4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу облучения увеличивают каждую вторую процедуру максимум на 30% или на 0,25-1,0 Дж/см2. При появлении слабо выраженной эритемы дозу облучения оставляют постоянной. Максимальные значения разовой дозы УФА - 15-18 Дж/см2. На курс назначают 15-35 процедур. 9.5 ПУВА-терапия с наружным применением фотосенсибилизаторов Фотосенсибилизирующие препараты для наружного применения наносят на очаги поражения за 15-60 минут до облучения. Начальная доза УФА составляет 20-30% от МФД. При дозировании облучения в зависимости от типа кожи и степени загара больного начальная доза составляет 0,2-0,5 Дж/см2. Процедуры проводят 2-4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу облучения увеличивают каждую вторую-третью процедуру максимум на 30% или на 0,1-0,5 Дж/см2. При появлении слабо выраженной эритемы дозу оставляют постоянной. Максимальные значения разовой дозы УФА - 5-8 Дж/см2. На курс назначают 20-50 процедур. 9.6 ПУВА-ванны Одним из современных методов лечения больных псориазом являются ПУВА-ванны, заключающиеся в сочетанном применении ванн с водным раствором фотосенсибилизаторов с последующим облучением длинноволновым ультрафиолетовым светом (Calzavara-Pinton P.G. et al., 1994; Kerscher M. et al., 1994; Lüftl M. et al., 1997; Fairlie C. et al., 1998; Behrens S. et al., 1999; Cooper E.J. et al., 2000). По эффективности данный вид лечения не уступает методам ПУВА-терапии с пероральным или наружным применением фотосенсибилизаторов, однако в отличие от них позволяет избежать побочных эффектов, возникающих при приёме фотосенсибилизирующх препаратов внутрь или наружном их нанесении в виде спиртовых растворов и кремов. 25 ПУВА-ванны проводят с водным раствором аммифурина, для приготовления которого используют официнальный 0,3% спиртовой раствор препарата. Концентрация фотосенсибилизатора в ванне составляет 1 мг/л, температура воды - 36-37С, продолжительность ванны – 15 минут. При распространенных высыпаниях назначают общие ванны с водным раствором аммифурина и последующим облучением всего кожного покрова (общие ПУВА-ванны), при ограниченных высыпаниях проводят локальные ванны с последующим облучением пораженной области (локальные ПУВА-ванны). Облучения длинноволновым ультрафиолетовым светом осуществляют непосредственно после ванны (предварительно кожу пациента насухо вытирают полотенцем). Для определения МФД проводят фототестирование, облучая кожу возрастающими дозами УФА. У больных с I-II типом кожи дозирование проводят в диапазоне доз: 0,5 - 1,0 - 1,5 - 2,0 - 2,5 - 3,0 Дж/см2. У больных с IIIVI типом кожи облучение проводят в диапазоне доз: 0,6 - 1,2 - 1,8 - 2,4 - 3,0 - 3,6 Дж/см2. Начальная доза облучения УФА составляет 20-30% от МФД или 0,3-0,6 Дж/см2. Как при общих, так и при локальных ПУВА-ваннах облучения проводят 2-4 раза в неделю. При отсутствии эритемы разовую дозу увеличивают каждую вторую процедуру максимум на 30% или на 0,2-0,5 Дж/см2. При появлении слабо выраженной эритемы дозу оставляют постоянной. Максимальная разовая доза облучения больных I-II типом кожи составляет 4,0 Дж/см2, больных III-VI типом кожи - 8,0 Дж/см2. На курс назначают 15-35 процедур. Таблица 8. Дозирование облучения при проведении ПУВА-терапии Название метода Начальная доза дозы облучения ПУВА-терапия с пероральным применением фотосенсибилизаторов Повышение облучения 2 (Дж/см ) (Дж/см2) 0,25-1,0 0,25-1,0 0,2-0,5 0,1-0,5 ПУВА-терапия с наружным применением фотосенсибилизаторов 26 ПУВА-ванны 0,3-0,6 0,2-0,5 Побочные реакции и осложнения При всех методах фототерапии основными побочными реакциями являются эритема и зуд. Реже наблюдаются пузыри, гиперпигментация или сухость кожи. При ПУВА-терапии с пероральным применением фотосенсибилизаторов больных могут также беспокоить тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, головокружения и головная боль. Таблица 9. Основные побочные реакции УФВ-терапии Ранние Отдаленные Фототоксические реакции Фотостарение кожи Зуд Риск канцерогенного действия? Гиперпигментация Таблица 10. Основные побочные реакции ПУВА-терапии Ранние Отдаленные Фототоксические реакции Риск канцерогенного действия Тошнота Фотостарение кожи Зуд Риск развития катаракты Гиперпигментация Описаны некоторые другие осложнения фототерапии (везикулезные высыпания, фолликулит, кератит, конъюнктивит, феномен Кебнера, подногтевые геморрагии, гипертрихоз, телеангиэктазии, болезненность кожи и др.), однако в практике они встречаются сравнительно редко. Безопасность длительной многокурсовой фототерапии окончательно не установлена. Длительная УФВ-терапия может вызывать преждевременное старение кожи. Сведения о возможности канцерогенного действия УФВ- 27 терапии противоречивы. В опытах на животных продемонстрирован канцерогенный эффект, который был менее выраженным при применении узкого спектра волн. Данные о канцерогенности для человека недостаточно убедительны. В то же время показано, что при длительной многокурсовой ПУВАтерапии значительно увеличивается риск развития плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака кожи и меланомы (Stern R.S. et al., 1998; Stern R.S. et al., 2001). Частота развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи возрастает по мере увеличения кумулятивной дозы облучения и курсового количества процедур. Мета-анализ 9 исследований, проведенных в США, Великобритании, Швеции, Германии, Австрии и Нидерландах, показал, что среди больных псориазом, получивших высокие дозы ПУВА-терапии (более 200 процедур или более 2000 Дж/см2) плоскоклеточный рак кожи выявлялся в 14 раз чаще, чем среди пациентов, получивших низкие дозы ПУВА-терапии (менее 100 процедур или менее 1000 Дж/см2) (Stern R.S. et al., 1998). У мужчин, получавших в процессе ПУВА-терапии облучение УФА половых органов, установлен также высокий риск развития плоскоклеточного рака кожи полового члена и мошонки (Stern R.S. et al., 2002). В таблице приведены факторы, способствующие увеличению риска канцерогенного действия ПУВА-терапии. Кроме того, длительная многокурсовая ПУВА-терапия может вызывать преждевременное старение кожи: появление морщин, телеангиэктазий, гиперпигментации, атрофии эпидермиса и кератоза (Stern R.S. et al., 2003). Поскольку псоралены с кровотоком могут проникать в хрусталик глаза и связываться под воздействием УФА с белками хрусталика, при проведении ПУВА-терапии существует потенциальный риск развития катаракты. Таблица 11. Факторы, повышающие риск канцерогенного действия ПУВАтерапии 28 Общее количество сеансов более 150-200 Кумулятивная доза УФА более 1000-1500 Дж/см2 Облучение половых органов у мужчин Большое количество сеансов за короткий период I и II типы кожи Предшествующие опухолевые процессы кожи Терапия ионизирующим и рентгеновским излучением Лечение препаратами мышьяка Другие канцерогенные факторы (курение, инсоляция, лечение циклоспорином, метотрексатом и др.) Профилактика и лечение побочных реакций и осложнений Нежелательные явления обычно связаны с развитием эритемы различной степени выраженности, возникающей в результате передозировки. В связи с этим пациенты во время фототерапии должны находиться под тщательным наблюдением медицинского персонала. Умеренная эритема обычно разрешается в течение нескольких дней после уменьшения дозы облучения или временной отмены процедур, после чего лечение возобновляют с дозы, сниженной наполовину. При наличии выраженной эритемы, отека и пузырей проводится симптоматическое лечение, включающее охлаждение пораженных участков кожи, использование противозудных, обезболивающих и увлажняющих средств. Для предотвращения развития и лечения тяжелых фототоксических реакций в отдельных случаях могут быть полезны наружные и системные кортикостероиды, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные и антиокисдантные препараты. Для уменьшения зуда и сухости кожи больным во время курса лечения рекомендуют использовать смягчающие или увлажняющие средства. В случаях упорного зуда назначают антигистаминные и седативные препараты. При появлении гиперпигментации кожи на пигментированные участки наносят цинковую пасту или фотозащитный крем. Для уменьшения диспепсических явлений, наблюдающихся при пероральном применении фотосенсибилизаторов, их следует принимать во время еды, запивая молоком, или делить дозу на 2 последовательных приёма с интервалом в 30 минут. В отдельных случаях рекомендуют уменьшить дозу 29 принимаемого препарата. Головокружение и головные боли обычно уменьшаются при снижении дозы фотосенсибилизатора. Риск канцерогенного действия ПУВА-терапии зависит от кумулятивной дозы облучения, поэтому её следует контролировать. Желательно, чтобы кумулятивная доза УФА в течение жизни не превышала 1000 Дж/см2. При проведении фототерапии необходимо соблюдать следующие меры предосторожности: в течение всего курса лечения пациенты должны избегать пребывания на солнце и защищать кожу открытых участков тела от солнечных лучей одеждой или фотозащитным кремом; во время сеанса фототерапии (а при ПУВА-терапии и в течение всего дня) необходимо защищать глаза фотозащитными очками с боковой защитой, применение которых позволит избежать развития кератита, конъюнктивита и катаракты; губы, ушные раковины, соски, а также области, подвергающиеся хроническому солнечному облучению (лицо, шея, тыльная поверхность кистей), в случае отсутствия на них высыпаний рекомендуется защищать во время процедур одеждой или фотозащитными средствами; следует исключить использование других фотосенсибилизирующих препаратов и косметических сульфаниламидов, фенотиазинов, тиазидовых средств: диуретиков, антикоагулянтов сульфонилмочевины, тетрациклина, метиленового налидиксовой кумаринового синего, гризеофульвина, ряда, кислоты, производных толуидинового синего, бенгальского розового, метилового оранжевого, антралина, каменноугольного дегтя, антибактериальных и дезодорантных мыл, ароматических масел и др.; в процессе курса лечения, а также в течение 1-2 месяцев после его окончания целесообразно интенсивное увлажнение кожи наружными средствами. Не рекомендуется: назначение более 1-2 курсов в год или большого количества сеансов за короткий период времени; облучение половых органов у мужчин. 30 Всем больным, получающим длительную многокурсовую ПУВА-терапию, необходимо проведение регулярных осмотров дерматолога с целью раннего выявления и своевременного лечения опухолей кожи. Противопоказания/ограничения В таблицах приведены абсолютные и относительные противопоказания к фототерапии. Таблица 12. Абсолютные противопоказания к фототерапии Непереносимость ультрафиолетового излучения Непереносимость псораленовых фотосенсибилизаторов* Наличие фоточувствительных заболеваний Альбинизм Дерматомиозит Пигментная ксеродерма Красная волчанка Синдром Горлина Синдром Блюма Синдром Кокейна Трихотиодистрофия Порфирии Меланома в анамнезе или на момент лечения Плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи в анамнезе или на момент лечения Диспластические меланоцитарные невусы Детский возраст* Беременность и кормление грудью* Примечание. * - только для ПУВА-терапии Таблица 13. Относительные противопоказания к фототерапии сопутствующая иммуносупрессивная терапия (в том числе циклоспорином) предраковые заболевания кожи применение других фотосенсибилизирующих препаратов и средств (в том числе пищевых продуктов и косметических средств) тяжелые повреждения кожи солнечным светом или ультрафиолетовым излучением 31 возраст менее 7 лет пузырчатка, буллезный пемфигоид катаракта или отсутствие хрусталика* лечение в прошлом мышьяком или ионизирующим излучением выраженная дисфункция печени и почек* состояния и заболевания, при которых противопоказаны методы физиотерапии низкая комплаентность Примечание. * - только для ПУВА-терапии 9.7 Комбинированная терапия Фототерапия + топические кортикостероиды Фототерапия + системные ретиноиды Фототерапия + метотрексат См. соответствующие системные средства. Фототерапия + наружная терапия Фототерапия + аналоги витамина D3 9.7.1 Комбинированное применение фототерапии и ацитретина Фототерапия и системные ретиноиды обладают синергетическим действием, поэтому их комбинирование может улучшить результаты лечения резистентных и тяжелых форм псориаза, в том числе эритродермической, пустулёзной и ладонно-подошвенной. Данную комбинацию целесообразно также назначать в случаях недостаточной эффективности или отсутствия эффекта от применения фототерапии и ретиноидов в виде монотерапии (Lebwohl M. et al., 2001). В практике ретиноиды комбинируют с различными методами фототерапии: пероральной ПУВА-терапией (Lauharanta J. et al., 1981; Saurat J.H. et al., 1988; Tanew A. et al., 1991), УФВ-терапией (Iest J., Boer J., 1989; Ruzicka T. et al., 1990; Lowe N.J. et al., 1991), ПУВА-ваннами (Lauharanta J., Geiger J.M., 1989; Muchenberger S. et al., 1997). 32 Комбинированная терапия имеет ряд преимуществ, по сравнению с монотерапией, в частности, позволяет повысить эффективность лечения (особенно при выраженных явлениях гиперкератоза), снизить курсовое количество процедур и суммарную дозу облучения (Iest J., Boer J., 1989; Tanew A. et al., 1991; Saurat J.H. et al., 1988), уменьшить канцерогенный потенциал фототерапии (Nijsten T.E., Stern R.S., 2003). Кроме того, комбинированное лечение способствует минимизации побочных эффектов ретиноидов, поскольку, в отличие от монотерапии, предусматривает использование более низких доз препаратов. Следует учитывать, что ацитретин способен вызывать увеличение десквамации и уменьшение толщины рогового слоя эпидермиса, что, в свою очередь, может привести к увеличению проникновения ультрафиолетового света через измененную кожу и повышению риска развития эритемы. Поэтому в начальной фазе комбинированной терапии разовые дозы ацитретина и ультрафиолетового облучения должны быть ниже доз, применяемых при монотерапии, а режим повышения доз облучения - более осторожным, что, в свою очередь, позволит избежать развития нежелательных фототоксических реакций. Ацитретин, как правило, назначают за 7-14 дней до начала фототерапии, реже одновременно с ней, в дозе 10-35 мг в сутки (обычно 25 мг/сут или 0,3-0,5 мг/кг/сут). Облучения начинают в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента с дозы, составляющей 30-50% от МЭД. В дальнейшем разовую дозу повышают на 10-30% от МЭД (Lebwohl M. et al., 2001). При появлении слабой эритемы дозу облучения не повышают, а в случае развития выраженной эритемы и болезненности кожи делают перерыв в лечении. Перед назначением ацитретина больным, получающим УФВ- или ПУВАтерапию в виде монотерапии, дозу облучения уменьшают на 50%. При переводе на комбинированное лечение больных, получающих монотерапию высокими дозами ацитретина, суточную дозу препарата снижают до 10-35 мг/сут, а ультрафиолетовое облучение начинают с дозы, составляющей 50% от дозы, назначаемой при монотерапии (Lebwohl M. et al., 2004). 33 10. Системная терапия Выбор системной терапии зависит от клинической формы, стадии, распространенности псориатического процесса, возраста и пола больного, сопутствующей патологии и эффективности предшествующей терапии. Кроме того, важно учитывать выраженность влияния заболевания на качество жизни. Системной терапии подлежат больные, имеющие следующие клинические параметры: BSA > 10% PASI > 10 DLQI > 10 Общепринятые традиционные методы системной терапии (метотрексат, ретиноиды, циклоспорин и др.) проводятся преимущественно в период прогрессирования заболевания. В последующем, в тяжелых случаях, назначается поддерживающая терапия под контролем клинико-лабораторных показателей в течение нескольких месяцев, реже лет. В настоящее время для лечения тяжелых форм псориаза применяются средства, полученные с помощью биотехнологических методов, так называемые «биологические препараты». Терапевтическая концепция их назначения заключается в обеспечении длительного контроля над течением псориатического процесса. Назначение других методов терапии (дезинтоксикационные, десенсибилизирующие, антигистаминные средства, витамины, плазмаферез и др.), широко используемых для лечения псориаза, следует осуществлять по показаниям, поскольку их эффективность не отвечает современным уровням доказательной медицины. 10.1. Метотрексат Метотрексат в основном применяют при тяжелом вульгарном псориазе, не отвечающем на лечение, пустулезном псориазе, псориатической эритродермии, а также псориатическом артрите. 34 Таблица 14. Метотрексат Контроль лабораторных показателей Общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоцитарная формула, тромбоциты), функция почек (сывороточный креатинин, мочевина, осадок мочи), показатели функции печени (аминотрансферазы) Рекомендуемая стартовая доза 5-7,5 мг/нед, Рекомендуемая поддерживающая доза 5-22,5 мг/нед в зависимости от эффективности Ответ Через 3-8 недель Частота ответа В конце 16-недельной терапии PASI 75 наблюдается примерно у 60% больных Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу, беременность и кормление грудью, тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность Нежелательные реакции Фиброз печени/цирроз, пневмония/альвеолит, подавление костного мозга, поражение почек, повышение уровня печеночных трансаминаз (см. текст) Взаимодействие Многочисленные взаимодействия (см. текст) Механизм действия Метотрексат (4-дезокси-4-амино-10-метилфолиевая кислота) – цитостатическое средство группы антиметаболитов. Конкурентно ингибируя фермент дигидрофолатредуктазу, блокирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, и действует как антагонист фолиевой кислоты. Препарат ингибирует синтез нуклеиновых кислот, репарацию ДНК и клеточный митоз. Доза и схема применения Лечение метотрексатом предполагает регулярное врачебное наблюдение и контроль лабораторных показателей, особенно на начальных этапах. Пациентов следует информировать о ранних проявлениях нежелательных эффектов, при возникновении которых необходимо немедленное обследование. Начальная доза при парентеральном применении составляет 10-20мг/нед, при необходимости она может быть увеличена до 30 мг/нед. При приеме внутрь 35 используется по 5-7,5-15 мг/нед либо однократно, либо по 2,5-5 мг через каждые 12 часов 2-3 раза в неделю. После достижения терапевтического эффекта возможна поддерживающая терапия в минимальной эффективной дозе (не более 22,5мг/нед). Применение в детской практике Имеются ограничения к назначению препарата в детском возрасте, поскольку дозы для детей при лечении псориаза не установлены. Нежелательные реакции/безопасность Таблица 15. Некоторые нежелательные реакции Очень частые Выпадение волос (обратимое) Частые Тошнота, недомогание, рвота, повышение активности аминотрансфераз Нечастые Лихорадка, головная боль, депрессия, инфекции Редкие Подавление функции костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, панцитопенией, фиброз и цирроз печени, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта, язвы желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность Очень редкие Интерстициальная пневмония, альвеолит Органы кроветворения: Лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, анемия, гипогаммаглобулинемия Желудочно-кишечный тракт: Тошнота, рвота, снижение петита, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, эрозивноязвенные поражения и кровотечение, перфорация. Нервная система и органы чувств: Головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, судороги, парезы, конъюнктивит, нарушения зрения. Мочеполовая система: 36 Нефропатия, цистит, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушение овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, аномалии развития плода. Аллергические реакции: Лихорадка, озноб, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилаксия. Сердечно-сосудистая и дыхательная системы: Интерстициальная пневмония, фиброз легких, перикардиальный выпот, тампонада сердца. Другие: Васкулит, бледность сахарный диабет, кожных артралгия, покровов, алопеция, фотосенсибилизация, миалгия, импотенция, снижение либидо, гинекомастия, остеопороз, снижение устойчивости к инфекциям. Профилактика и лечение нежелательных реакций Для предупреждения и купирования нежелательных реакций используется фолиевая кислота (5 мг) на следующий день после метотрексата. Противопоказания/ограничения Гиперчувствительность к действующему веществу Беременность и кормление грудью Тяжелое угнетение костномозгового кроветворения Тяжелая почечная недостаточность Тяжелая печеночная недостаточность С осторожностью: Инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) Хроническая почечная недостаточность Асцит Дегидратация 37 Подагра, уратный нефролитиаз Эрозивно-язвенные поражения слизистой желудочно-кишечного тракта Предшествующая химио- или лучевая терапия Астения Взаимодействия Таблица 16. Взаимодействие с другими препаратами Механизм Препараты Снижение почечной элиминации метотрексата Циклоспорин, салицилаты, сульфаниламиды, пробенецид, пенициллин, колхицин, НПВП (напроксен, ибупрофен) Усиление миелотоксичности и желудочно-кишечной токсичности Этанол, ко-тримоксазол, пириметамин, хлорамфеникол, сульфаниламиды, ингибиторы синтеза простагландинов, цитостатики Вытеснение метотрексата из комплекса с белками Ингибиторы синтеза простагландинов, пробенецид, барбитураты, фенитоин, ретиноиды, сульфаниламиды, сульфонилмочевина, тетрациклины, ко-тримоксазол, хлорамфеникол Внутриклеточное накопление метотрексата Дипиридамол Гепатотоксичность Ретиноиды, этанол, лефлуномид Снижение абсорбции метотрексата и нарушение его метаболизма вследствие подавления нормальной микрофлоры кищечника Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол) Фолиевая кислота может снизить эффективность препарата. Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата в сочетании с гепатотоксичными средствами и алкоголем Передозировка Токсические сывороточные уровни метотрексата составляют >10-8 моль/л для костного мозга и 5 х 10-9 моль/л для эпителия желудочно-кишечного тракта. В случае передозировки необходимо немедленно начать введение кальция фолината/фолиевой кислоты (Лейковорина) в дозе 20 мг (10 мг/м 2) 38 парентерально (внутримышечно или внутривенно) или внутрь (даже при малейшем подозрении на интоксикацию). Препарат следует вводить как можно быстрее (предпочтительно в течение 4 ч). Чем больше интервал между приемом метотрексата и введением фолиевой кислоты, тем менее эффективен антидот. Гидратация и ощелачивание мочи препятствуют осаждению метотрексата и его метаболитов в почках. Необходимо тщательно контролировать токсические эффекты, особенно со стороны крови. В случае передозировки, связанной с дисфункцией почек, может потребоваться гемодиализ. Особые аспекты Следует избегать зачатия, когда один из партнеров применял метотрексат (в течение не менее 3 месяцев после лечения). Для современного выявления побочных эффектов необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов) сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1-2 нед), активность «печеночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, КК и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При лечении высокими дозами необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентркция метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче). После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината. Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъязвлений перед каждым применением. 39 При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного. Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими препаратами при необходимости возможно проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию незначительные через 6 гистологические мес. В начале изменения терапии печени возможно (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата. Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению и самостоятельно использовать лампу УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 месяцев до 1 года после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). 40 Показаниями к отмене метотрексата и обследованию являются трехкратное увеличение активности аминотрансфераз, анемия, снижение числа лейкоцитов или тромбоцитов, повышение уровня креатинина, острая одышка, кашель и тяжелые инфекции. Таблица 17. Контроль лабораторных показателей во время лечения метотрексатом Методы До лечения 1 раз в неделю в течение 1 месяца Каждые 2 недели 2-3й месяцы Каждые 2-3 месяца после 4-го месяца Общий анализ крови* Х Х*** Х Х Показатели функции печени** Х Х Х Х Креатинин/мочевина Х Х Х Х Осадок мочи Х Х Х Х Анализ мочи на беременность Х Ультразвуковое исследование печени Х Рентгенография грудной клетки Х Х Определение антител к гепатитам В, С * гемоглобин, гематокрит, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты; ** АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, гамма-ГТ, альбумин, билирубин, ЛДГ; *** в течение 1ого месяца через день, далее каждые 3-5 дней Комбинированная терапия Метотрексат + фототерапия В отдельных исследованиях указывается на возможность повышения эффективности лечения путем сочетания с УФВ или ПУВА терапией. Специфические нежелательные эффекты комбинированной терапии не установлены, поэтому в таких случаях необходимо длительное наблюдение. В качестве возможного последствия лечения метотрексатом и ПУВА описана повышенная фототоксичность, которая не наблюдалась при применении УФВ. 10.2. Ацитретин Ацетритин – это синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. Показан к применению для лечения тяжелых форм псориаза, в том 41 числе псориатической эритродермии, локализованного или генерализованного пустулезного псориаза. Таблица 18. Ацитретин Контроль лабораторных показателей тест на беременность, показатели функции печени и почек, уровни липидов в крови, общий анализ крови, Рекомендуемая доза 0,3-0,5 мг/кг/сут Ответ Через 4-8 недель Частота ответа Вариабельная и зависит от дозы; определенной информации нет. Частичная ремиссия (PASI 75) наблюдалась у 25-75% больных (30-40 мг/сут) (уровень доказательств 3) Противопоказания Поражение почек и печени, желание женщины иметь детей, беременность, кормление грудью Нежелательные реакции Интоксикация витамином А (хейлит, ксероз, носовые кровотечения, алопеция, ранимость кожи) и другие (см. текст) Взаимодействие Фенитоин, тетрациклины, метотрексат, алкоголь, контрацептивы Другое Контрацепция в течение 2 лет после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста Механизм действия Нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса. Доза и схема применения Препарат рекомендуется применять 1 раз в сутки во время еды или с молоком. Доза ацитретина составляет 0,3-0,5 мг/кг/сут. Длительность приема 6-8 недель. Затем дозу подбирают с учетом достигнутого ответа. Лечение у женщин следует начинать на 2-3-й день менструального цикла. При подборе оптимальной дозы у пациентов отмечается небольшая сухость губ, которая может служить полезным клиническим показателем. Длительность лечения и доза зависят от тяжести болезни и переносимости препарата. 42 Поддерживающая терапия обычно не рекомендуется. Вопрос о ее назначении следует решать индивидуально. Применение в детском возрасте Учитывая возможность развития тяжелых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставить возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения. Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0,5 мг/кг. В некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы, до 1 мг/кг в сутки (не более 35 мг/сутки). Нежелательные реакции/безопасность Побочные реакции отмечаются у большинства больных, применяющих ацитретин. Однако они обычно исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Иногда в начале лечения наблюдается обострение симптомов заболевания. Самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитаминоза А, например, сухость губ, которую можно устранить применением жирного крема; хейлит и трещины в уголках рта, сухость и воспаление слизистых оболочек и переходного эпителия; иногда – носовые кровотечения, ринит и офтальмологические нарушения (ксерофтальмия, коньюнктивит), а также непереносимость контактных линз; редко – язвы роговицы. Наблюдались также случаи жажды, иногда стоматит, гингивит и нарушение вкусовых ощущений, увеличение частоты вульвовагинитов, вызванных Candida albicans. Может возникать истончение и шелушение кожи по всему телу, особенно на ладонях и подошвах. Описаны случаи дерматита, экземы и зуда, выпадения волос, ломкости ногтей и паронихии, изменений структуры волос; редко развиваются реакции фотосенсибилизации. После отмены ацитретина эти побочные действия, как правило, обратимы. Имеются отдельные сообщения о головных болях, хотя повышение внутричерепного давления отмечается редко. При появлении сильных головных 43 болей, тошноты, рвоты и нарушения зрения ацитретин нужно немедленно отменить, а больного отправить к невропатологу. Иногда отмечалось нарушение темновой адаптации. Могут возникнуть боли в мышцах, костях и суставах. Поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей, как это наблюдается при длительном системном применении и других ретиноидов. Описаны случаи появления периферических отеков и приливов, редко развиваются желудочно–кишечные расстройства, гепатит, желтуха, временное и, как правило, обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. При лечении большими дозами ацитретина возникало обратимое повышение триглицеридов и холестерина сыворотки, особенно у больных группы высокого риска (с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом). Если данные нарушения персистируют, нельзя исключить повышенный риск атерогенеза. Таблица 19. Некоторые нежелательные реакции Очень частые Интоксикация витамином А (ксероз, хейлит) Частые Воспаление конъюнктивы (проблемы при ношении контактных линз), выпадение волос, фоточувствительность Нечастые Боли в мышцах, суставах и костях Редкие Желудочно-кишечные жалобы, повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, гепатит, желтуха, изменения костей при длительном лечении Профилактика/лечение нежелательных реакций При возникновении нежелательных реакций следует откорректировать дозу или разделить ее на два приема. Таблица 20. Профилактика нежелательных реакций 44 Нежелательные реакции Меры Сухость кожи и слизистых оболочек Использование увлажняющих средств (включая слизистую оболочку носа), глазные капли, не носить контактные линзы Диффузная алопеция Информировать пациентов об обратимости Повышенная фоточувствительность Избегать солнечного облучения, пользоваться солнцезащитными кремами Повышение сывороточных липидов и/или печеночных проб Отказ от алкоголя, диета с низким содержанием жиров и углеводов, гиполипидемические средства, регулярное мониторирование уровней липидов, при необходимости прекратить лечение Боли в мышцах и костях Применение НПВП, ограничение физической активности, при необходимости рентгенологическое исследование Противопоказания: Гиперчувствительность к ацитретину, парабенам Тяжелая печеночная недостаточность Тяжелая почечная недостаточность Гиперлипидемия Женщины репродуктивного возраста: беременность, кормление грудью, желание иметь детей и отсутствие уверенности в том, что пациентка будет пользоваться методами контрацепции в течение 2 лет после прекращения лечения С осторожностью: Сахарный диабет Панкреатит в анамнезе Взаимодействие Поскольку ацитретин как и тетрациклины могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопоказано. Ацитретин нарушает связывание фенитоина с белками плазмы. Сочетанное применение витамина А и других ретиноидов не рекомендуется. 45 При одновременном применении с метотрексатом повышается риск развития гепатита. Ацитретин может снизить контрацептивный эффект прогестерона в низких дозах. Передозировка При острой передозировке наблюдается клиническая картина острой интоксикации витамином А, в том числе головная боль, тошнота и/или рвота, утомляемость, раздражительность и зуд. В случаи передозировки необходимо прекратить прием препарата, контролировать жизненно важные показатели, функцию почек и печени, электролиты. Ацитретин характеризуется низкой острой токсичностью. Возникающие нежелательные реакции обычно обратимы и проходят после отмены препарата. Беременность. Ацитретин высоко тератогенен. Риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок, если ацитретин применяют до или во время беременности вне зависимости от дозы и продолжительности терапии. Действие ацитретина на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития. Ацитретин противопоказан любой женщине, способной к деторождению, если только не выполняется каждое из следующих условий: 1. Больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения. 2. Можно быть уверенным в том, что больная понимает и выполняет указания врача. 3. Больная в состоянии аккуратно и беспрерывно применять предусмотренные противозачаточные средства. 4. Абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без 46 перерывов в течение 4 недель до начала лечения, в процессе лечения и в течение двух лет завершения лечения ацитретином. 5. Лечение не должно начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нормального менструального цикла. 6. За две недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза в месяц. 7. До начала лечения ацитретином врач должен подробно, устно и письменно, проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности очень тяжелых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения ацитретином или в течение двух лет после его окончания. 8. Те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения независимо от его продолжительности и соблюдаться в течение двух лет после окончания курса. 9. Если, несмотря на все меры предосторожности, во время лечения ацитретином или в течение двух лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга). Особые аспекты Женщинам детородного возраста в ходе лечения ацитретином не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременно приеме ацитритина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен. Приема этанола следует избегать на протяжении 2 месяцев после прекращения терапии ацитретином. Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих ацитретин. Во время лечения ацитретином и в течение года после завершения донорство крови запрещено. 47 Следует контролировать функцию печени до начала лечения, каждые 1-2 недели в течение первого месяца после начала лечения, а затем через каждые 3 месяца. Если функция печени не нормализуется или ухудшается, препарат следует отменить. В этих случаях рекомендуется продолжать контроль за функцией печени на протяжении, по крайней мере, еще 3 месяцев. Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов сыворотки натощак, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении. У больных сахарным диабетом ацитретин может улучшать или ухудшать толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного. Взрослым, получающим длительную терапию ацитретином, следует регулярно проводить соответствующие обследования, учитывая возможность аномалий окостенения. При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата. У детей нужно внимательно следить за параметрами роста и развитием костей. Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует предупреждать о необходимости проявления осторожности при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Необходимо проводить тщательный мониторинг за нарушением зрения. Таблица 21. Контроль лабораторных показателей во время лечения ацитретином Интервал в неделях До лечения 1 2 3 4 6 Общий анализ крови* Х Показатели функции печени** Х Показатели функции почек*** Х Триглицериды, Х Х Х Ежемесячно в течение до 2 лет после лечения холестерин, Х 8 Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х ЛВП**** Анализ мочи на беременность 48 Гликемия натощак Х * гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты; ** АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, гаммаГТ; *** креатинин, мочевина; **** желательно определить дважды (за 2 недели до лечения и непосредственно перед лечением) Комбинированная терапия Ацитретин + фото(химио)терапия При вульгарном псориазе возможно эффективное лечение ретиноидами в комбинации с УФВ или ПУВА-терапии. Учитывая увеличение риска развития эритемы за счет улучшения проникновения ультрафиолета через измененный роговой слой, дозу УФ следует увеличивать медленнее, чем в случае проведения монотерапии. 10.3. Циклоспорин Циклоспорин – это иммуносупрессивное средство, представляющее собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Зарегистрирован для лечения больных псориазом тяжелого упорного течения и при недостаточном ответе на системное лечение. При псориатической эритродермии и пустулезном псориазе опыт применения циклоспорина, как и других системных средств, ограничен. Учитывая отсутствие альтернативных препаратов, терапия циклоспорином в таких случаях возможна и часто приводит к положительным результатам. Таблица 22. Циклоспорин Общие рекомендации Осмотр кожи и слизистых, исключение инфекции, оценка неврологических и желудочно-кишечных симптомов, АД Контроль лабораторных показателей: креатинина, мочевой кислоты, печеночных ферментов, билирубина, щелочной фосфатазы, калия. Анализ мочи, общий анализ крови Рекомендуемая стартовая доза 2,5-3 (максимально 5 м) мг/кг Рекомендуемая поддерживающая доза После короткого курса (до 16 недель) - снижение дозы по различным схемам (см.текст) 49 Ответ Через 4-6 недель Частота ответа Зависит от дозы; при применении препарата в дозе 3 мг/кг частота PASI 90 через 8-16 недель составляла 30-50%, PASI 75 – 50-70% (уровень доказательств 1) Противопоказания Гиперчувствительность, злокачественные новообразования, предраковые заболевания кожи, детский возраст, период лактации, с осторожностью: почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, артериальная гипертензия (неконтролируемая), инфекционные заболевания, синдром мальабсорбции Нежелательные реакции Почечная недостаточность, артериальная гипертония, печеночная недостаточность, тошнота, анорексия, рвота, диарея, гипертрихоз, гиперплазия десен, тремор, недомогание, парестезии Взаимодействие Многочисленные взаимодействия (см. текст) Другое Повышенный риск развития базально-клеточного рака кожи у пациентов с псориазом после интенсивной фототерапии. Умеренно эффективен при псориатическом артрите и не зарегистрирован по этому показанию. Механизм действия На клеточном уровне блокирует лимфоциты в состоянии покоя и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая ИЛ-2, фактор роста Т-лимфоцитов) активированными Т-лимфоцитами. Действует на лимфоциты специфично и обратимо. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток. Доза и схема применения Суточную дозу следует делить на два приема (утром и вечером). Если пациент не отвечает на лечение в дозе 2,5-3 мг/кг/сут в течение 4 недель, то дозу можно увеличить до 5 мг/кг/сут при отсутствии клинически значимых отклонений лабораторных показателей. Если необходимо быстро добиться эффекта, то стартовая доза может составлять 5 мг/кг/сут. Лечение должно быть прекращено, если не достигнут удовлетворительный ответ после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут. Когда удовлетворительный ответ достигнут, то циклоспорин может быть отменен, а при последующем обострении назначен в предыдущей эффективной 50 дозе. В некоторых случаях может потребоваться длительная поддерживающая терапия. При замене препаратов циклоспорина различных производителей можно ожидать снижения биодоступности, поэтому следует соответствующим образом корректировать дозу препарата. Короткие курсы Короткий курс продолжают до тех пор, пока не будет достигнут адекватный терапевтический эффект (до 16 недель), после чего циклоспорин отменяют. Дозу можно снижать на 1 мг/кг в неделю в течение 4 недель или на 0,5-1 мг/кг каждые две недели. Поддерживающая терапия Поддерживающую терапию циклоспорином у больных псориазом проводят при невозможности назначение альтернативных средств, учитывая высокий риск развития нежелательных реакций, включая возникновение злокачественных опухолей кожи (особенно при высокой кумулятивной дозе ПУВА > 1000 Дж/см2) и лимфомы. Дозу циклоспорина рекомендуется снижать через 12 недель ступенями по 50 мг каждые 4 недели. Если развивается рецидив, то дозу вновь увеличивают на 50 мг и продолжают поддерживающую терапию в этой дозе в течение 2 лет. Затем необходимо медленно уменьшать дозу. Нежелательные реакции/безопасность Нежелательные реакции при приеме циклоспорина обычно зависят от дозы. Почки/АД Повышение уровня сывороточного креатинина, повышение уровня азота мочевины крови, гипомагниемия, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, артериальная гипертония, отеки. Печень/желудочно-кишечный тракт Тошнота, диарея, метеоризм, повышение уровня билирубина, повышение активности аминотрансфераз, гиперплазия десен. 51 Злокачественные опухоли При лечении циклоспорином, как и другими иммуносупрессивными средствами, повышается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, особенно кожи. Частота их в первую очередь зависит от степени и длительности сопутствующей и предыдущей иммуносупрессии (фототерапия или метотрексат). Другие Парестезии, чувство жжения в кистях и стопах, миалгии, головная боль, тремор, гипертрихоз, тромбоцитопения, анемия, кожная сыпь, обратимая дисменорея. Нежелательные реакции/безопасность Таблица 23. Нежелательные реакции Частые дозозависимая обратимая почечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперплазия десен, дозозависимые обратимые изменения со стороны печени и желудка, тремор, головная боль, жжение в кистях и стопах, повышение уровней липидов в крови, гипертрихоз Нечастые судороги, увеличение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипермагниемия, анемия Редкие ишемическая болезнь сердца, панкреатит, двигательная полинейропатия, нарушение зрения, ухудшение слуха, центральная апраксия, миопатия, эритема, зуд, лейкопения, тромбоцитопения Очень редкие микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитикоуремический синдром Беременность/тератогенность/кормление грудью Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен и свидетельствует об отсутствии тератогенности. Циклоспорин может быть использован во время беременности только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Препарат не следует назначать женщинам во время кормления грудью. Профилактика и лечение нежелательных реакций 52 Нежелательные эффекты циклоспорина обычно зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении. При возникновении некоторых нежелательных реакций показаны особые меры. При увеличении уровня сывороточного креатинина по крайней мере на 30% по сравнению с исходным значением, следует обеспечить достаточное потребление жидкости. Если сывороточный креатинин увеличивается на 3050% (даже в пределах нормы): то дозу снижают, по крайней мере, на 25% и повторно определяют креатинин в течение 30 дней. Если он остается повышенным на 30% и более, циклоспорин отменяют. Если уровень креатинина увеличивается более чем на 50%: то дозу снижают, по крайней мере, в два раза. Концентрацию креатинина определяют в течение 30 дней. Если она остается повышенной, по крайней мере, на 30% по сравнению с исходной, лечение циклоспорином прекращают. Если развивается артериальная гипертония (систолическое АД≥160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст. при двух измерениях подряд), то следует начать или усилить антигипертензивную терапию. Целесообразно применять антагонисты кальция, в частности амлодипин (5-10 мг/сут), нифедипин (возможно развитие гиперплазии десен) или исрадипин (2,5-5 мг/сут). Однако препараты этой группы вызывают увеличение концентрации циклоспорина. Терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II повышают риск гиперкалиемии. Если систолическое АД остается выше 160 мм рт. ст. несмотря на лечение антагонистами кальция, то дозу циклоспорина следует снизить на 25%. Если и это не приводит к нормализации АД, то лечение циклоспорином прекращают. При гипомагниемии назначают препараты магния (стартовая доза 200 мг/сут; при необходимости ее увеличивают). Если переносимость и эффективность циклоспорина в остальном хорошие, то при отсутствии неврологических расстройств, связанных со снижением уровня магния, дополнительные меры не требуются. При гиперкалиемии рекомендуют снижение потребления калия с пищей и достаточное потребление жидкости (2-3 л/сут). Если эти меры не приводят к адекватному ответу, дозу циклоспорина снижают на 25%. 53 При гиперурикемии рекомендуются низкопуриновая диета и достаточное потребление жидкости (2-3 л в день). Если гиперурикемия сохраняется, дозу снижают на 25% при наличии угрозы для пациента. При отсутствии улучшения препарат отменяют. При увеличении уровней аминотрансфераз или общего билирубина более чем в 2 раза по сравнению с нормой следует снизить дозу на 25% и повторно определить показатели функции печени в течение 30 дней. Если они остаются повышенными, циклоспорин следует отменить. В случае увеличения уровня липидов в крови (холестерин и/или триглицериды) рекомендуется соблюдение диеты с низким потреблением холестерина и жиров. Если нарушения липидного обмена сохраняются, то следует снизить дозу или отменить циклоспорин с учетом выраженности гиперлипидемии и наличия других факторов риска. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов, которые получают лечение циклоспорином и статинами (определение активности креатинфосфокиназы в сыворотке) с целью раннего выявления признаков миопатии и своевременного снижения дозы или при необходимости отмены препарата. Если развивается гиперплазия десен, необходимо более тщательно соблюдать гигиену полости рта. В зависимости от степени и течения этих изменений могут потребоваться снижение дозы или отмена циклоспорина. Противопоказания/ограничения Гиперчувствительность Злокачественные новообразования Артериальная гипертензия (неконтролируемая) Инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии С осторожностью: Почечная и печеночная недостаточность Гиперкалиемия 54 Гиперурикемия Одновременный прием нефротоксичных и других системных иммуносупрессивных средств Одновременная фототерапия Сочетанное лечение ретиноидами или терапия ретиноидами в течение последних 4 недель до назначения циклоспорина Длительная терапия метотрексатом Беременность, кормление грудью Вакцинация живыми вакцинами Предраковые поражения кожи Алкоголизм Взаимодействие Повышение уровня циклоспорина возможно при применении следующих препаратов: Антагонисты мибефрадил), кальция (дилтиазем, амиодарон, никардипин, макролидные нифедипин, антибиотики верапамил, (эритромицин, кларитромицин и др.), доксициклин, гентамицин, тобрамицин, тикарциллин, хинолоны (такие как ципрофлоксацин), кетоконазол и в меньшей степени флуконазол и итраконазол, пероральные контрацептивы, андрогенные стероиды (норэтистерон, левоноргестрел, метилтестостерон, этинилэстрадол), даназол, аллопуринол, бромокриптин, метилпреднизолон (в высоких дозах), ранитидин, циметидин, метоклопрамид, пропафенон, ингибиторы протеазы (например, саквинавир), ацетазоламид, амикацин, статины (в частности аторвастатин и симвастатин), желчные кислоты и их производные (урсодезоксихолевая кислота), грейпфрутовый сок. Снижение уровня циклоспорина возможно при применении следующих препаратов: 55 Карбамазепин, фенитоин, барбитураты, метамизол, рифампин, октреотид, тиклопидин, нафциллин, пробукол, троглитазон, сульфадимидин и триметоприм внутривенно, зверобой. Усиление нефротоксичности может иметь место при одновременном назначении таких препаратов как: Аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, триметоприм и сульфаметоксазол, ванкомицин, ципрофлоксацин, ацикловир, мелфалан, НПВП (диклофенак, напроксен, сулиндак). При применении этих препаратов рекомендуется чаще определять уровень сывороточного креатинина и при необходимости снижать их дозы. Значительное, но обратимое снижение функции почек возможно при сочетанном применении фибратов (безафибрата и фенофибрата). При одновременном лечении статинами возможно ухудшение миопатии, поэтому следует тщательно взвешивать возможный риск. С другой стороны, при лечении циклоспорином возможное повышение уровня некоторых препаратов в результате снижения их клиренса, в частности дигоксина, колхицина, преднизолона, некототорых статинов (например, ловастатина) и диклофенака. Причина, по-видимому, заключается в снижении эффекта первого прохождения (угроза повреждения почек). Повышение риска гиперплазии десен при сочетанном применении нифедипина; усиление иммуносупрессии и увеличение риска опухолей при сочетанном применении других иммуносупрессивных средств или онкогенных препаратов; снижение эффективности вакцинации; уменьшение эффективности контрацептивов, содержащих прогестерон; увеличение риска развития судорог при одновременном применении высоких доз преднизона, преднизолона и метилпреднизолона. Передозировка Если предполагается передозировка, следует приостановить применение циклоспорина; при необходимости проведение мероприятий для выведения препарата из организма (например, промывание желудка); симптоматическая 56 терапия и консультации соответствующих специалистов по показаниям; контроль жизненно важных показателей, функции почек, печени, электролитов. Если возможно, измерение концентрации циклоспорина в крови. Особые аспекты Лечение циклоспорином должно проводиться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным: регулярный осмотр, включая контроль состояния кожи и слизистых оболочек, измерение артериального давления, контроль лабораторных показателей. Таблица 24. Контроль лабораторных показателей во время лечения циклоспорином Методы Интервал в неделях До 2 4 8 12 16 Общий анализ крови* Х Х Х Х Х Х Показатели функции печени** Х Х Х Х Х Х Электролиты*** Х Х Х Х Х Х Сывороточный креатинин Х Х Х Х Х Х Мочевина Х Х Х Х Х Х Анализ мочи Х Х Х Х Х Мочевая кислота Х Х Х Х Х Анализ мочи на беременность Х Холестерин, триглицериды**** Х Х Х Х Х Х Магний***** * эритроциты, лейкоциты, тромбоциты; ** аминотрансферазы, щелочная фосфатаза, гамма-ГТ, билирубин; *** натрий, калий; **** рекомендуется определить за 2 недели до и в день назначения терапии (натощак); ***** только при наличии показаний (судороги в мышцах) Опыт применения циклоспорина у пожилых людей ограничен. После 50 лет значительно увеличивается риск развития почечной недостаточности на фоне терапии циклоспорином. По этой причине необходимо регулярно контролировать лабораторные показатели. При лечении циклоспорином, как и другими иммуносупрессивными средствами, повышается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, особенно кожи. Частота их в первую очередь 57 зависит от степени и длительности иммуносупрессии и предыдущей и сопутствующей терапии (фототерапия или метотрексат). После длительной терапии циклоспорином необходимо продолжать наблюдение пациентов. У больных псориазом наблюдали повышение риска развития рака кожи после длительной фототерапии (особенно если кумулятивная доза ПУВА превышает 1000 Дж/см2). У некоторых больных псориазом после лечения циклоспорином возникали доброкачественные лимфопролиферативные изменения, а также В- и Т-клеточные лимфомы, однако они исчезали после немедленной отмены препарата. Циклоспорин может повышать риск развития различных бактериальных, паразитарных, вирусных и грибковых инфекций, а также оппортунистических инфекций. Увеличение риска развития инфекций наблюдалось у больных псориатическим артритом, которые при определенных условиях получают не только циклоспорин, но и другие иммуносупрессивные средства. Содержание алкоголя в капсулах составляет 12,7 объемных % (при приеме капсулы 100 мг это эквивалентно 0,1 г алкоголя). Следует соблюдать осторожность при использовании у пациентов с заболеванием печени, эпилепсией и поражением головного мозга, алкоголиков, беременных женщин и детей. Циклоспорин обычно не рекомендуется назначать после длительной терапии метотрексатом, ретиноидами. В отдельных случаях рекомендуется измерение уровня циклоспорина., результаты которого являются одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с клиническими и лабораторными показателями. Во время лечения циклоспорином избегать избыточного поступления калия с пищей, не использовать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики. Эффективность вакцинации во время лечения циклоспорином может быть снижена. Применение живых ослабленных вакцин не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина и алкоголя. 58 Пациенты, одновременно получающие использовать терапию циклоспорином, ПУВА-терапию или не должны ультрафиолетовое средневолновое излучение. В тяжелых случаях применение циклоспорина в сочетании с метотрексатом позволяет добиться более выраженного клинического эффекта. 10.4. Биологические препараты Биологические препараты, созданные с помощью генно-инженерных методов, представляют собой моноклональные антитела для терапевтического воздействия. Они характеризуются высокой специфичностью и оказывают целенаправленное воздействие на определенные факторы иммунного ответа. В России для лечения псориаза и/или псориатического артрита зарегистрированы и разрешены к применению 3 биологических препарата: инфликсимаб (Ремикейд) – псориатический артрит (зарегистрирован 27.04.2005) и псориаз (зарегистрирован 21.04.2006); эфализумаб (Раптива) – псориаз (зарегистрирован 08.12.2006); адалимумаб (Хумира) – псориатический артрит (зарегистрирован 29.12.2006). 10.4.1. Инфликсимаб Инфликсимаб – это селективный антагонист фактора нектора опухоли – альфа (ФНО-α), представляющий собой химерные моноклональные антитела IgG1, которые на 75% состоят из человеческого и на 25% из мышиного белка. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНО-α и блокирует его взаимодействие со специфическими рецепторами, что приводит к значительному уменьшению псориатических высыпаний на коже и суставных проявлений заболевания. Инфликсимаб применяют для лечения взрослых больных тяжелым и среднетяжелым псориазом, если они не отвечают на другие системные методы терапии (включая циклоспорин, ацитретин, метотрексат и ПУВА-терапию), отмечается их непереносимость или имеются противопоказания к применению. 59 Кроме того, инфликсимаб применяют для лечения активного прогрессирующего псориатического артрита. Таблица 25. Инфликсимаб Общие рекомендации До лечения: исключить туберкулез. Во время лечения контролировать показатели функции печени, клинические признаки инфекции Рекомендуемая стартовая доза 5 мг/кг недели 0, 2 и 6 Рекомендуемая поддерживающая доза 5 мг/кг каждые 8 недель Ответ Через 1-2 недели Частота ответа PASI 75 более чем у 80% больных среднетяжелым и тяжелым псориазом Противопоказания Острые и хронические инфекции, туберкулез, сердечная недостаточность III-IV функционального класса, беременность и кормление грудью Нежелательные реакции Инфузионные реакции, тяжелые инфекции, прогрессирование сердечной недостаточности III-IV функционального класса, очень редко печеночная недостаточность, иммунные нарушения Механизм действия Инфликсимаб обладает высокой специфичностью в отношении ФНО-α. Он взаимодействует с растворимым и связанным с рецепторами ФНО-α. Связывание растворимого ФНО-α приводит к нейтрализации его провоспалительной активности. Взаимодействие с ФНО-α на поверхности клеток приводит к лизису последних, возможно в результате активации комплемента и/или антителозависимой клеточной цитотоксичности. Период полувыведения инфликсимаба составляет 8-9,5 дня. Полное выведение происходит в течение 6 месяцев. Доза и схема применения Введение инфликсимаба должно осуществляться под наблюдением врачей. Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее двух часов, не более 2 мл/мин. 60 При псориазе первоначальная доза инфликсимаба составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после проведения четырех внутривенных инфузий) продолжать лечение не рекомендуется. При псориатическом артрите первоначальная доза инфликсимаба составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и через 6 недель после первого введения, и далее – каждые 6-8 недель. Лечения можно проводить в комбинации с метотрексатом или без метотрексата (при непереносимости или при наличии противопоказаний). Во время внутривенной инфузии и в течение не менее 1-2 часов после ее окончания пациент должен находиться под наблюдением врача. Во время внутривенного вливания препарата артериального давления, пульса, необходимо частоты проводить дыхательных измерения движений и температуры тела каждые 30 минут. Повторное назначение инфликсимаба при псориазе. Эффективность и безопасность препарата при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) до настоящего времени не установлены. Инструкция по приготовлению инфузионного раствора и введению препарата представлена в приложении №4. Нежелательные реакции/безопасность В клинических исследованиях побочные реакции отмечались приблизительно у 60% больных, получавших инфликсимаб, и 40% больных, получавших плацебо. Таблица 26. Нежелательные реакции Частые Инфекции, в том числе тяжелые и оппортунистические, инфузионные реакции, экзантема, зуд, крапивница, гипергидроз, сухость кожи, повышение активности аминотрансфераз 61 Нечастые Анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, волчаночноподобный синдром, аллергические реакции со стороны дыхательных путей, анафилактические реакции, антинуклеарные антитела, обмороки, брадикардия, сердцебиения, цианоз и аритмии Редкие Демиелинизирующие заболевания, анафилактический шок, сывороточная болезнь Очень редкие Поражение печени, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз Инфузионные реакции возникают во время инфузий или в течение 1-2 часов после нее. К ним относят отек глотки/гортани, бронхоспазм, озноб, головную боль, приливы, тошноту, одышку. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при применении инфликсимаба составила около 20% и около 10%- в группе сравнения (плацебо). Примерно 3% пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, при этом у всех пациентов реакции были обратимыми (после медикаментозной терапии или без нее). Реакции гиперчувствительности замедленного типа развиваются у 1% больных псориазом в начале курса лечения в виде артралгии, миалгии, лихорадки и сыпи. В клинических испытаниях, когда лечение инфликсимабом проводилось повторно спустя 2-4 года после предыдущего введения препарата, у пациентов отмечались побочные эффекты, которые развивались спустя 3-12 дней после повторной инфузии (миалгия, артралгия, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью, зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и/или головная боль Инфекционные осложнения являются наиболее частыми серьезными побочными эффектами, в отдельных случаях с летальным исходом. Примерно 50% всех летальных исходов было связано с инфекционными осложнениями. Имеются случаи развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с летальным исходом. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. Отмечены случаи появления или рецидива злокачественного 62 новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение инфликсимабом, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота иных форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение инфликсимабом, не превышала частоты у населения в целом. Потенциальная роль анти-ФНО терапии в развитии злокачественных новообразований не известна. Сердечно-сосудистая недостаточность. Описаны случаи ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения инфликсимаба – при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Имеются редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе у больных, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей. Отмечены очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, единичные случаи развития печеночной недостаточности, приведшие к необходимости пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между развитием этих явлений и лечением инфликсимабом не установлено. Отмечались случаи обострения гепатита В у больных, являющихся хроническими вирусоносителями (имеющих положительную реакцию на НВsAg). Может наблюдаться слабое или умеренное повышение активности АЛТ и АСТ без развития выраженного повреждения печени. В большинстве случаев повышение аминотрансфераз преходящее. В целом, повышение активности АЛТ и АСТ протекает бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходит независимо от того, продолжается или прекращается лечение инфликсимабом, или меняется сопутствующая терапия. Повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение верхнего предела нормы, отмечено у 1% пациентов. При применении инфликсимаба описаны отдельные случаи демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, развития неврита зрительного нерва, эпиприпадков. 63 У части антинуклеарные пациентов антитела при в лечении сыворотке. инфликсимабом Описаны случаи появлялись обратимого волчаночноподобного синдрома. Беременность/тератогенность/кормление грудью Не рекомендуется применять во время беременности. При проведении лечения инфликсимабом и в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. При назначении инфликсимаба следует прекратить кормление грудью. Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 месяцев после окончания лечения. Профилактика и лечение нежелательных реакций Для раннего выявления острой инфузионной реакции больного следует тщательно наблюдать во время и в течение как минимум 1-2 часов после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено. При проведении инфузий инфликсимаба необходимо иметь необходимое оборудование и медикаменты (адреналин, глюкокортикостероиды для парентерального введения, антигистаминные препараты, аппаратура для искусственной вентиляции легких). Для предотвращения слабовыраженных и преходящих инфузионных реакций больному перед началом инфузии могут быть назначены антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол. Противопоказания/ограничения Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата Тяжелый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулез или иная оппортунистическая инфекция Сердечная недостаточность – тяжелая или средней степени тяжести 64 Беременность и грудное вскармливание Возраст менее 18 лет Взаимодействие Взаимодействие инфликсимаба с другими препаратами специально не изучалось. Одновременное применение с метотрексатом у больных снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию его в плазме. Передозировка Однократное введение инфликсимаба в дозах до 20 мг/кг не вызывало прямых токсических эффектов. В случае передозировки необходимо наблюдение и немедленное купирование симптомов. Особые аспекты Инфликсимаб аллергических при реакций введении (немедленного может вызвать типа) и развитие острых аллергических реакций замедленного типа. Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. За больным, получающим инфликсимаб, следует установить наблюдение во время и в течение как минимум 1-2 часов после инфузии препарата. У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, что ассоциируется с более частым развитием инфузионных реакций. У пациентов, страдающих болезнью Крона, отмечена взаимосвязь между образованием антител и сокращением продолжительности эффекта от лечения. Больные, прекратившие прием иммунодепрессантов, до или во время лечения инфликсимабом, более подвержены риску образования этих антител. При развитии тяжелых реакций следует провести симптоматическую терапию, а дальнейшее применение препарата должно быть исключено. При увеличении интервала между инфузиями повышается вероятность образования антител к инфликсимабу. При повторном назначении инфликсимаба после продолжительного перерыва в лечении необходимо 65 соблюдать настороженность в отношении появления у больного реакции повышенной чувствительности замедленного типа. При назначении инфликсимаба пациентам, имеющим в анамнезе указания на злокачественные новообразования, или при решении вопроса о продолжении лечения инфликсимабом пациентам с впервые выявленными новообразованиями следует соблюдать особую осторожность. До начала лечения инфликсимабом больного следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя: - тщательный сбор анамнеза (имелось ли заболевание туберкулезом у больного в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом), - рентгенологическое исследование грудной клетки в двух проекциях, - туберкулиновая проба. При подозрении на активный туберкулезный процесс, лечение следует прекратить до установления диагноза и, при необходимости, провести соответствующее лечение. При выявлении латентного туберкулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении инфликсимаба этому больному. Пациента следует проинформировать о том, что ему будет необходимо обратиться к врачу в случае появления симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повышенная температура тела- во время лечения или после его окончания. Во время лечения и после его окончания за больным следует вести тщательное наблюдение на предмет выявления признаков возможной инфекции. Поскольку элиминация инфликсимаба происходит в течение 6 месяцев, больной в течение этого периода должен постоянно находиться под наблюдением врача. Лечение инфликсимабом следует прекратить в случае развития у больного тяжелой инфекции, в том числе туберкулеза, сепсиса или пневмонии. Больные, получающие инфликсимаб, которым требуется хирургическое вмешательство, должны тщательно обследоваться на предмет выявления инфекции, и, в случае необходимости, получать соответствующее лечение. Рекомендуется не применять у больных, получающих инфликсимаб, живые вакцины. 66 В редких случаях относительный дефицит ФНО, вызванный анти-ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного появятся симптомы, напоминающие синдром волчанки (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение инфликсимабом должно быть прекращено. Следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска от применения инфликсимаба при его назначении пациентам с ранее существовавшим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием ЦНС. Больных с умеренно выраженной недостаточностью кровообращения следует тщательно наблюдать. В случае нарастания симптомов недостаточности кровообращения инфликсимаб следует отменить. Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы на предмет выявления поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное верхнее значение нормы, следует отменить инфликсимаб и провести тщательное исследование возникшего нарушения. Хронические носители вируса гепатита В должны соответственным образом обследоваться перед применением инфликсимаба и тщательно наблюдаться во время лечения на предмет возможного обострения гепатита В. Лечение инфликсимабом детей и подростков в возрасте до 18 лет включительно, страдающих псориатическим артритом и псориазом не изучено. До получения данных о безопасности и эффективности инфликсимаба применять препарат по этим показаниям и в соответствующих возрастных группах не следует. Специальных исследований по применению инфликсимаба у престарелых, а также у лиц с заболеваниями печени и почек не проводилось. Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения инфликсимаба больных, подвергшихся артропластике. Таблица 27. Лабораторные показатели, которые следует контролировать во время лечения инфликсимабом 67 Недели инфузии До 2 неделя 6 неделя Каждые 8 недель Общий анализ крови* Х Х Х Х Общий Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х анализ мочи АЛТ, АСТ Тест на беременность *Гемоглобин, гематокрит, эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты 10.4.2. Эфализумаб Эфализумаб - это гуманизированные моноклональные антитела к CD11a, полученные из мышиных моноклональных антител МНМ24. Эфализумаб зарегистрирован для лечения взрослых больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, которые не ответили на другие системные средства, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА, имеют противопоказания к их применению или не переносят альтернативные средства. Таблица 28. Эфализумаб Общие рекомендации До лечения исключить серьезные инфекции, выполнить развернутый общий анализ крови, определить показатели функции печени Рекомендуемая стартовая доза 0,7 мг/кг/нед Рекомендуемая поддерживающая доза 1 мг/кг/нед Ответ Через 4-8 недель Частота ответа PASI 75 у 30% больных через 12 недель Противопоказания Хронические или острые инфекции, беременность, злокачественные опухоли, иммунодефицит, нельзя проводить 68 вакцинацию перед и во время лечения Нежелательные реакции Гриппоподобные реакции, лейкоцитоз и лимфоцитоз, синдром отмены, артралгии, тромбоцитопения, инфекции Взаимодействие Не известно Другое Если через 12 недель не достигнут PASI 50, то следует прекратить лечение, учитывая риск обострения псориаза Механизм действия Эфализумаб, специфически связываясь с CD11a (субъединицей молекулы LFA-1), блокирует взаимодействие LFA-1 с ICAM-1, молекулой внутриклеточной адгезии-1, благодаря чему ингибирует связывание Т-клеток с эндотелиальными клетками; миграцию Т-клеток из сосудов в ткани; взаимодействие Т-клеток с кератиноцитами; активацию Т-клеток. Блокада является обратимой и не приводит к истощению Т-клеток. Число циркулирующих Т-лимфоцитов во время лечения может увеличиться. Доза и схема применения Инъекции могут выполняться дома самим пациентом или его близкими. Введение препарата на начальном этапе терапии должно проводиться под контролем врача медсестрой или самим больным после изучения инструкции по проведению процедуры, правильному набору дозы и обучения пациента технике инъекции. Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата представлена в приложении №5. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка, который растворяют перед введением и предназначен для подкожных инъекций. Порошок следует хранить при температуре 4С и растворять перед применением. Доза зависит от массы тела. Стартовая доза составляет 0,7 мг/кг, затем переходят на поддерживающую дозу 1 мг/кг/нед. Продолжительность начального курса лечения составляет 12 недель. В случае положительного эффекта после 12 недель лечения рекомендуется продолжать терапию для поддержания достигнутого уровня и дальнейшего улучшения состояния. Если в течение 12 недель пациент не отвечает на лечение, то его следует прекратить. 69 Дальнейшая терапия у больных, не ответивших на лечение, может привести к рецидиву псориаза, возможно, за счет увеличения числа периферических Тклеток. Нежелательные реакции/безопасность Гриппоподобные симптомы, выраженные в легкой или умеренной форме, такими как головная боль, повышение температуры тела, озноб, тошнота, боль в мышцах. Степень тяжести указанных симптомов носит дозозависимый характер. Лейкоцитоз и лимфоцитоз. На фоне применения эфализумаба возможно развитие асимптоматического лимфоцитоза. Число лимфоцитов возвращается к исходному уровню после прекращения терапии. Отмечено также в более редких случаях незначительное увеличение абсолютного числа нейтрофилов и эозинофилов. Тромбоцитопения. клиническими Тромбоцитопения симптомами как может ассоциироваться экхимозы, спонтанные с такими кровоизлияния (спонтанное появление синяков) или кровотечения из слизистых оболочек. При обнаружении этих симптомов применение эфализумаба следует немедленно прекратить, определить число тромбоцитов и незамедлительно начать соответствующую симптоматическую терапию. Повышение уровня ферментов печени. Может отмечаться увеличение уровней щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы в крови, которые возвращаются к исходным значениям после прекращения терапии. Повышенная чувствительность и аллергические реакции Возможно развитие реакций гиперчувствительности, таких как крапивница, кожная сыпь. При обнаружении повышенной чувствительности, применение эфализумаба следует немедленно прекратить и поставить в известность врача, который назначит соответствующее лечение. Доброкачественные и злокачественные опухоли. Опыт применения эфализумаба не подтвердил повышенный риск развития злокачественных 70 новообразований по сравнению с общей популяцией. Если у больного во время курса терапии обнаружено новообразование, препарат следует отменить Преходящий нейтрофильный дерматоз характеризуется возникновением папул на шее, туловище и кожных складках (но не в области пораженной псориазом кожи) через 4-8 недель после начала лечения. Морфологически определяется выраженная нейтрофильная инфильтрация. Течение этого состояния не зависит от эффективности препарата. Таблица 29. Нежелательные реакции Очень частые Гриппоподобные реакции, лейкоцитоз и лимфоцитоз Частые Обострение псориаза и артралгии Нечастые Тромбоцитопения, крапивница Редкие Преходящий нейтрофильный дерматоз Очень редкие Тяжелые инфекции, генерализованное обострение псориаза Судить о безопасности длительной терапии эфализумабом в настоящее время не представляется возможным. Беременность/тератогенность/кормление грудью В опытах на животных антитела к CD11a не оказывали влияния на развитие плода. Иммуноглобулины проникают через плаценту и выводятся с грудным молоком, поэтому эфализумаб не следует назначать беременным и женщинам, кормящим грудью. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Эфализумаб нельзя назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Профилактика и лечение нежелательных реакций Чтобы свести к минимуму риск развития тяжелых инфекций, пациентов следует информировать о начальных их проявлениях. При возникновении первых симптомов инфекции (таких как ночной пот или кашель) эфализумаб 71 следует отменить. Для купирования гриппоподобных симптомов можно применять НПВП. Противопоказания/ограничения Повышенная чувствительность к эфализумабу или другому компоненту препарата Злокачественные новообразования Тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, туберкулез, гепатит В, гепатит С и др.) Взаимодействие Сведения о совместном применении с другими препаратами отсутствуют. Передозировка Передозировка может проявляться ознобом, повышением температуры тела, тошнотой, рвотой, повышением артериального давления в день ведения препарата. Антидота эфализумаба не существует. В случае передозировки следует прекратить лечение, начать симптоматическую терапию и установить врачебное наблюдение за больным. Особые аспекты Контроль за лечением эфализумабом осуществляется врачом дерматовенерологом не реже 1 раза в месяц для оценки эффективности проводимой терапии, оценки переносимости лечения и контроля появления нежелательных реакций и исследования лабораторных показателей. 72 До начала и во время терапии эфализумабом необходимо регулярно проводить контроль числа тромбоцитов, лейкоцитов и др. показателей клинического анализа крови, уровня ферментов печени. Таблица 30. Контроль лабораторных показателей во время лечения эфализумабом Методы Срок в месяцах До 1 2 3 4 5 6 9 Анализ крови* + + + + + + + + АЛТ, АСТ + + + + + + + + * Гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты Если у больного отмечено развитие серьезного инфекционного заболевания, то препарат следует отменить. Во время проведения лечения эфализумабом не рекомендуется осуществлять прививки живыми и ослабленными вакцинами. Нельзя исключить большую тенденцию к развитию побочных реакций у лиц пожилого возраста. Во время терапии эфализумабом может наблюдаться обострение течения псориаза или псориатического артрита, что требует прекращения лечения препаратом. После прекращения лечения препаратом пациенты должны находиться под наблюдением. Резкое прерывание курса лечения эфализумабом может сопровождаться значительным ухудшением течения псориаза. Постепенное прекращение лечения в сочетании с назначением альтернативного лечения позволяет снизить риск его развития. 10.4.3. Адалимумаб Адалимумаб - селективное иммунодепрессивное средство. Представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. 73 Зарегистрирован к применению у взрослых больных с активным псориатическим артритом в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами Таблица 31. Адалимумаб Общие рекомендации До лечения исключить серьезные инфекции, выполнить развернутый общий анализ крови, определить показатели функции печени Рекомендуемая стартовая доза 40 мг 1 раз в две недели Рекомендуемая поддерживающая доза 40 мг 1 раз в две недели, либо 40 мг 1 раз в неделю Гиперчувствительность к адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет), инфекционные заболевания, в том числе туберкулез Противопоказания Нежелательные реакции Гриппоподобные реакции, лейкоцитоз и лимфоцитоз, синдром отмены, артралгии, тромбоцитопения, инфекции Взаимодействие Метотрексат – снижение клиренса адалимумаба при однократном применении на 29%, при повторном применении – на 44% Другое У некоторых больных, не получающих метотрексат может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения адалимумаба до 40 мг 1 раз в неделю Механизм действия Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО-α, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов. Вызывает быстрое снижение уровней острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ-6). Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща. 74 Доза и схема применения Адалимумаб должен применяться под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике подкожных инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе препарат. При назначении нестероидными адалимумаба противовоспалительными терапия глюкокортикоидами, препаратами, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и другими базисными препаратами может быть продолжена. Рекомендуемая доза адалимумаба у больных псориатическим артритом составляет 40 мг подкожно один раз в две недели. Адалимумаб вводят под кожу бедра или живота У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения Хумиры до 40 мг один раз в неделю. Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата представлена в приложении №6. Нежелательные реакции/безопасность Инфекции Инфекции верхних и нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, герпетическая инфекция (включая простой и опоясывающий герпес), грипп, поверхностная грибковая инфекция (включая поражения кожи и ногтей); сепсис, суставная и раневая инфекции, абсцесс, фурункулы, карбункулы, фолликулиты, паронихия, пустулезная сыпь, инфекции ротовой полости, инфекция уха, гастроэнтерит, вагинальные инфекции (включая грибковую), вирусная инфекция. Кровь и лимфатическая система Анемия, лимфопения, лейкопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения. Повышенная чувствительность и аллергические реакции 75 Реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия. Нарушения метаболизма Гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение аппетита, гипергликемия, повышение или снижение массы тела. Психиатрические расстройства Депрессия, тревожные расстройства (включая нервозность и ажитацию), бессонница, спутанность сознания, анорексия. Нервная система Головная боль, головокружение, парестезии, извращение вкуса, мигрень, сонливость, обморок, невралгия, тремор, нейропатия. Органы зрения Конъюнктивит, блефарит, боль, покраснение, сухость глаза, отек века, глаукома. Органы слуха и равновесия Боль, заложенность, звон в ушах. Сердечно-сосудистая система Артериальная гипертензия, приливы, гематомы, тахикардия, сердцебиение. Дыхательная система Кашель, боль в горле, заложенность носа, одышка, астма, дисфония, легочная крепитация, изъязвление слизистой оболочки носа, отек верхних дыхательных путей, покраснение зева. Желудочно-кишечный тракт Тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, рвота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, гастрит, колит, геморрой, геморроидальное кровотечение, везикулезная сыпь в ротовой полости, зубная боль, сухость во рту, гингивит, изъязвление языка, стоматит (в том числе афтозный). Кожа и подкожные ткани Сыпь (включая эритематозную и зудящую), кожный зуд, выпадение волос, сухость кожи, потливость, ночные поты, экзема, дерматит, крапивница, экхимозы, пурпура, акне, язвы на коже, ангионевротический отек, изменение 76 ногтевой пластины, реакции фотосенсибилизации, шелушение кожи, ревматоидные узелки. Опорно-двигательная система Артралгия, боль в конечностях, боль в спине и плечевом поясе, мышечные судороги, миалгия, припухлость суставов, синовит, бурсит, тендинит. Мочеполовая система Гематурия, дизурия, никтурия, поллакиурия, боль в области почек, меноррагия. Общие расстройства и реакции в месте введения Реакции в месте инъекции (включая боль, отек, покраснение или зуд), повышенная утомляемость (включая астению), гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, чувство жара, озноб, боль в грудной клетке, ухудшение заживления ран. Отклонения лабораторных показателей Повышение активности печеночных ферментов (включая аланинаминотрансферазу и аспартатаминотрансферазу), повышение уровня триглицеридов, щелочной лактатдегидрогеназы, мочевины фосфатазы, и креатинина креатинфосфокиназы, в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня калия в крови, образование аутоантител, появление белка в моче. Беременность/тератогенность/кормление грудью В исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков повреждающего действия адалимумаба на плод выявлено не было. Однако, в адекватных контролируемых исследованиях у беременных женщин препарат не изучался. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения адалимумабом. Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет. Учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери. Безопасность и эффективность у детей не изучались Профилактика и лечение нежелательных реакций 77 Если развивается анафилактическая реакция или другая тяжелая аллергическая реакция, то следует немедленно прекратить терапию адалимумабом и назначить соответствующее лечение. Таблица 32. Нежелательные реакции Очень частые Инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции Частые Инфекции, анемия, лимфопения, диспепсические явления, головная боль, головокружение, гриппоподобный синдром, повышение активности печеночных ферментов, Нечастые Лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, депрессия, тревожные расстройства, артралгии, миалгии, повышение триглицеридов, щелочной фосфатазы, ЛДГ, мочевины, креатинина, образование аутоантител, аллергические реакции Противопоказания/ограничения Гиперчувствительность к адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам Беременность Период лактации Детский возраст (до 18 лет) Инфекционные заболевания, в том числе туберкулез С осторожностью: Демиелинизирующие заболевания. Взаимодействие У больных, получающих метотрексат нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата. Вместе с тем метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29% и 44% соответственно. Взаимодействие адалимумаба с другими препаратами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось. В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с другими базисными средствами (сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлюномид и парентеральные препараты золота), глюкокортикоидами, 78 салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами и анальгетиками. Передозировка Максимальная переносимая доза адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы. В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение. Особые аспекты Контроль за лечением адалимумабом осуществляется врачом дерматовенерологом не реже 1 раза в месяц для оценки эффективности проводимой терапии, оценки переносимости лечения и контроля появления нежелательных реакций и исследования лабораторных показателей. До начала и во время терапии адалимумабом небходимо регулярно проводить контроль числа тромбоцитов, лейкоцитов и др показателей клинического анализа крови, уровня ферментов печени, креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, триглицериды, ЛДГ. Таблица 33. Контроль лабораторных показателей во время лечения адалимумабом Методы Срок в месяцах До 1 2 3 4 5 6 9 Анализ крови* + + + + + + + + АЛТ, АСТ + + + + + + + + Креатинин, мочевина, щелочная фосфатаза, триглицериды, ЛДГ + + + + + * Гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты 79 Адалимумаб не следует назначать больным с активными инфекциями, в том числе хроническими или очаговыми. Лечение может быть начато только после того, как будет достигнут контроль инфекции. До, во время и после терапии адалимумабом следует контролировать наличие признаков инфекций, включая туберкулез. В случае развития новой инфекции на фоне терапии адалимумабом, больные должны находиться под тщательным наблюдением. В серьезных случаях лечение Хумирой следует прекратить. Оно может быть возобновлено только после того, как будет достигнут контроль инфекции. Пациенты, относящиеся к группе риска по гепатиту В, должны быть тщательно обследованы на предмет наличия у них HBV перед назначением блокаторов ФНО. В случае назначения носителю HBV терапии блокаторами ФНО, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на протяжении всего курса терапии и несколько месяцев после его завершения. Если на фоне применения адалимумаба произошла реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить лечение адалимумабом и начать эффективную противовирусную терапию. Необходимо соблюдать особую осторожность при решении вопроса о лечении адалимумабом у больных со злокачественными опухолями. Колпачок иглы содержит латекс, который может вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов с гиперчувствительностью к латексу. Перед началом лечения адалимумабом всех больных необходимо обследовать для исключения туберкулеза. Следует провести активного и скрининговые неактивного исследования (латентного) (например, рентгенографию органов грудной клетки или туберкулиновую пробу). Если диагностирован активный туберкулез, начинать лечение адалимумабом не следует. При латентном туберкулезе перед началом лечения адалимумабом следует провести противотуберкулезное превентивное лечение. Пациентов следует информировать о необходимости обращения к врачу при появлении признаков туберкулезной инфекции (стойкий кашель, понижение веса, субфебрильная температура). Больные должны немедленно обращаться к врачу при появлении на фоне лечения адалимумабом симптомов дискразии крови (например, стойкой 80 лихорадки, синяков, кровоточивости, бледности). У больных с серьезными изменениями крови следует рассмотреть вопрос об отмене адалимумаба. Больным, получавшим адалимумаб может проводиться вакцинация (исключение составляют живые вакцины). Сведений о возможности инфицирования при вакцинации живыми вакцинами на фоне лечения адалимумабом нет. Следует соблюдать осторожность при назначении адалимумаба больным сердечной недостаточностью и тщательно наблюдать их. Терапия адалимумабом может сопровождаться образованием аутоантител. Влияние длительного применения адалимумаба на развитие аутоиммунных заболеваний не известно. Препарат необходимо отменить, если у пациента в процессе лечения развиваются признаки волчаночноподобного синдрома. Безопасность и эффективность у пожилых людей и более молодых пациентов в целом не отличается. Однако, нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов. 11. Другие методы 11.1. Санаторно-курортное лечение Санаторно-курортное лечение применяться у больных псориазом в стационарную и регрессирующую стадии заболевания. Являясь этапным продолжением лечения, может продлевать период ремиссии на более длительный срок. Санаторно-курортное лечение с сероводородными водами проводится на курортах: Горячий Ключ, Ейск, Пятигорск, Сергиевские минеральные воды, Серноводск, Сочи, Мацеста, Хоста; с кремнистыми водами, - Горячинск, Талая; с радоновыми водами - Белокуриха, Молоковка, Пятигорск 12. Ошибки в терапии больных псориазом (как НЕЛЬЗЯ лечить псориаз) Часто для терапии распространенных форм псориаза, особенно в стадию прогрессирования или в случаях торпидного течения заболевания, врачи81 дерматовенерологи используют системные глюкокортикостероидные препараты. Однако назначение глюкокортикостероидов длительными курсами с целью системной терапии является грубейшей ошибкой, которая в дальнейшем может привести к генерализации и утяжелению кожного процесса с развитием пустулезного псориаза или эритродермии, плохо поддающихся лечению другими системными препаратами. Назначение системных глюкокортикостероидов оправдано только для лечения псориатического артрита и в редких случаях тяжелого течения псориаза (генерализованный пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия) с выраженными системными проявлениями. В таких случаях могут быть назначены единичные инъекции (инфузии) кортикостероидов короткого действия с целью купирования остроты процесса. 82 Приложение №1 ОБЛАСТЬ ПОРАЖЕНИЯ ПСОРИАЗОМ И ИНДЕКС ТЯЖЕСТИ (PASI) Степень проявления симптома: 0-отсутствует, 1–незначительно, 2–умеренно, 3–выражено, 4–очень выражено Верхние Нижние Эритема Голова Туловище конечности конечности 0 0 0 0 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4 Верхние Нижние Инфильтрация Голова Туловище конечности конечности 0 0 0 0 2 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4 Верхние Нижние Шелушение Голова Туловище конечности конечности 0 0 0 0 3 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4 4 Сумма Область поражения в % 5 0 – отсутствует, 1 - < 10%, 2 – от 10 до 29%, 3 – от 30 до 49%, 4 – от 50 до 69%, 5 – от 70 до 89%, 6 – от 90 до 100% 6 7 8 9 Область поражения Умножьте значение в строке 4 на значение в строке 6 Х 0,1 Х 0,3 Х 0,2 Х 0,4 Умножьте значение в строке 7 на значение в строке 8 Общее значение (сумма колонок) 83 Приложение №2 Расчет площади поражения кожи BSA (Body Surface Area) % от Область общего BSA Передняя Задняя поверхность поверхность области (% от области (% от общего BSA) общего BSA) количество количество ладоней ладоней Голова 10% + Туловище 30% + 20% + 40% + 100% + Верхние конечности Нижние конечности Сумма Общий процент (%) 84 Приложение №3 Дерматологический индекс качества жизни (DLQI). 1 Насколько сильными были у Вас зуд, болезненность, чувство жжения, была раздраженной Ваша кожа за последнюю неделю? 2 Насколько вы стеснялись или чувствовали смущение из-за Вашей кожи за последнюю неделю? 3 Как сильно состояние Вашей кожи мешало Вам ходить по магазинам или убираться по дому или работать в саду за последнюю неделю? 4 Как сильно состояние Вашей кожи влияло на выбор одежды, которую Вы одевали за последнюю неделю? 5 Как сильно состояние Вашей кожи влияло на социальную жизнь или на проведение досуга (время препровождение, отдых) за последнюю неделю? 6 Как сильно состояние Вашей кожи затрудняло Ваши занятия спортом за последнюю неделю? 7 Вынуждены ли были Вы не ходить на работу или не посещать занятия за последнюю неделю? Если ответ «Нет», то как сильно состояние Вашей кожи мешало Вам на работе или при посещении занятий за последнюю неделю? 8 Как сильно состояние Вашей кожи создавало Вам проблемы при общении с Вашим партнером или Вашими близкими друзьями или родственниками за последнюю неделю? 9 Как сильно состояние Вашей кожи вызывало затруднения при занятии сексом за последнюю неделю? Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Да Нет Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Не уместно Не уместно Не уместно Не уместно Не уместно Не уместно Не уместно 85 10 Какие проблемы у Вас возникали из-за лечения вашей кожи, например, создавало беспорядок в доме, отнимало у Вас время за последнюю неделю? Совсем нет (нисколько) Очень сильно Сильно Немного Совсем нет (нисколько) Не уместно Подсчет баллов - Баллы за каждый вопрос считаются следующим образом: Очень сильно – 3 балла Сильно – 2 балла Немного - 1 балл Совсем нет (нисколько) - 0 балла Не применимо - 0 балла Неотвеченный вопрос - 0 балла Положительный ответ на Вопрос № 7: «не ходить на работу или не посещать занятия» - 3 балла - Баллы за каждый вопрос суммируются: - максимальная сумма баллов 30 - минимальная сумма баллов 0 Детальный анализ DLQI: Симптомы и чувства – вопрос № 1 и 2 – максимальный балл 6 Повседневная деятельность – вопрос № 3 и 4 – максимальный балл 6 Свободное время – вопрос № 5 и 6 – максимальный балл 6 Работа и школа – вопрос № 7 – максимальный балл 3 Личные взаимоотношения – вопрос № 8 и 9 – максимальный балл 6 Лечение – вопрос № 10 – максимальный балл 3 Интерпретация полученных баллов DLQI: 0-1 – не оказывает влияния на жизнь пациента 2-5 – незначительное влияние на жизнь пациента 6-10 – умеренное влияние на жизнь пациента 11-20 – выраженное влияние на жизнь пациента 21-30 – очень выраженное влияние на жизнь пациента 86 Приложение №4 Инструкция по приготовлению инфузионного раствора и введению препарата Инфликсимаб 1) Перед приготовлением инфузионного раствора необходимо рассчитать дозу препарата и необходимое количество флаконов Инфликсимаба (каждый флакон содержит 100 мг Инфликсимаба) и требуемый объем готового раствора препарата. 2) Содержимое каждого флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21 (0,8 мм) или меньшего калибра. Перед введением растворителя с каждого флакона следует снять пластиковую крышку и протереть пробку 70% раствором этилового спирта. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя струю воды по стенке флакона. Нельзя использовать флакон с препаратом, если в нем отсутствует вакуум, наличие которого определяется при прокалывании иглой пробки флакона. Необходимо осторожно перемешать полученный раствор путем вращения флакона вдоль его оси до полного растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительного и колебательного перемешивания полученного раствора. После растворения препарата флаконы запрещается встряхивать. При растворении Инфликсимаба во флаконе может образовываться пена, в этом случае раствору следует дать постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветным или слабо желтого цвета и опалесцирующим. В нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц, поскольку Инфликсимаб является веществом белкового происхождения. 3) Общий объем приготовленного раствора для внутривенного вливания препарата должен составлять 250 мл. Для этого из флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного раствора Инфликсимаба. После этого медленно добавляют ранее приготовленный раствор Инфликсимаба 87 из всех флаконов во флакон или инфузионный мешок с 0,9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешивают. Запрещается вводить препарат неразведенным. Введение инфузионного раствора должно быть начато сразу после приготовления раствора или не позже 3-х часов после его приготовления. Это объясняется тем, что раствор не содержит консервантов. 4) Не следует вводить Инфликсимаб совместно с какими-либо другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему. 5) Перед началом введения инфузионный раствор необходимо проверить визуально. В случае наличия непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению. 6) Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит. 88 Приложение №5 Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата Эфализумаб 1) Снять защитный колпачок с флакона с препаратом Эфализумаб и с заполненного растворителем шприца. Протереть верхнюю часть флакона смоченным спиртом тампоном. Надеть иглу для растворения препарата на шприц с растворителем. Удерживая флакон с препаратом Эфализумаб в вертикальном положении на твердой поверхности, проткнуть иглой резиновую притертую пробку. Затем медленно ввести весь объем растворителя во флакон. Осторожно перемешать содержимое круговыми движениями, не вынимая шприца. Не встряхивать (встряхивание приводит к пенообразованию в растворе). Обычно процедура растворения (восстановления) занимает менее 5 минут. 2) Раствор должен быть прозрачным, иметь светло-желтую окраску и не содержать посторонних частиц. Если заметны посторонние частицы или изменения окраски, продукт не пригоден к использованию. 3) Нельзя смешивать раствор, содержащий препарат Эфализумаб, с другими лекарственными препаратами или разводить лиофилизат с помощью других растворителей. 4) Перевернуть флакон и, удерживая иглу ниже уровня жидкости, набрать раствор в шприц. Взятый из флакона объем должен быть несколько больше объема назначенной дозы. Во флаконе может остаться немного пены или воздушные пузырьки. 5) По-прежнему удерживая иглу во флаконе, проверьте, есть ли в шприце пузырьки воздуха. Осторожно постучите по стенкам шприца так, чтобы воздух переместился в верхнюю часть шприца. Осторожно перемещая поршень вверх, установить требуемый объем в соответствии с дозой. При этом воздух также должен быть вытеснен из шприца во флакон. Затем нужно полностью вынуть иглу из флакона и сменить надетую на шприц иглу на тонкую иглу, предназначенную для инъекции. 6) Немедленно сделайте инъекцию. Ваш лечащий врач или медсестра должны были посоветовать Вам, куда делать инъекцию. Если Вы проводите процедуру сами, инъекции можно делать в область бедра и живота. 89 Если процедуры проводятся с посторонней помощью, инъекции можно делать в ягодичные мышцы и верхние участки плеча. Места инъекций следует постоянно чередовать. 7) Протрите выбранный участок тампоном со спиртом. Сильно стяните кожу пальцами и направляйте иглу под углом 45° - 90° коротким энергичным движением. Проводите подкожную инъекцию, как Вас учили. Не делайте инъекцию непосредственно в вену. Отведите поршень чуть-чуть назад. Если в шприце появилась кровь, значит, игла попала в кровеносный сосуд. Не делайте инъекцию, а выньте иглу и повторите процедуру. Вводите раствор, осторожно нажимая на поршень. Используйте столько времени, сколько Вам нужно для того, чтобы ввести весь объем раствора. Сразу же после этого выньте иглу и протрите кожу в месте инъекции тампоном со спиртом, используя при этом круговые движения. 8) Как только Вы провели инъекцию, сразу же поместите использованные иглы и пустые стеклянные емкости в контейнер для хранения острых предметов. 9) Готовый раствор препарата Эфализумаб предназначен только для одноразового применения. Весь неиспользованный объем раствора должен быть уничтожен. 90 Приложение №6 Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата Адалимумаб 1) Подготовка - тщательно вымыть руки; - достать из упаковки и положить на чистую поверхность один шприц с препаратом Адалимумаб и одну пропитанную спиртом салфетку; - убедиться, что срок хранения препарата Адалимумаб, указанный на шприце, не истек; - осмотреть раствор перед введением на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета; 2) Выбор и подготовка места для инъекции - выбрать место на животе или передней поверхности бедра; - места для инъекций и стороны следует менять; - каждое следующее место введения должно отступать от предыдущего как минимум на 2 см; - нельзя вводить препарат в место, где кожа болезненная, покрасневшая, уплотненная или имеется кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции; - место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями; 3) Введение препарата Адалимумаб - снять колпачок с иглы; - одной рукой взять в складку обработанную кожу; - в другую руку взять шприц, держа его под углом в 45 град. К поверхности кожи, градуированной поверхностью вверх; - одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку; - после введения иглы складку кожи отпустить; - ввести весь раствор в течение 2-5 секунд; - когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи под тем же углом; - кусочком марли слегка прижать область инъекции в течение 10 секунд, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем. 91
