Введение

Разработка и стандартизация стресс - теста фуросемидом для определения
тяжести ОПП
Аннотация
Введение
Чтобы предсказать усугубление ОПП, ни один тест не смог выявить этот
патологический процесс на ранних стадиях.
Методы
В двух когортах тяжелобольных пациентов
с развивающимся ОПП было
проведено исследование возможности стресс-теста фуросемидом (FST)
(дозировка: 1,0 или 1,5 мг/кг, в зависимости от предварительного фуросемидоблучения) предсказывать усугубление вышеуказанного патологического
процесса до 3 стадии по AKIN. Пациенты из когорты 1, сформированной
ретроспективно, прошли стресс-тест фуросемидом, имея тяжелую форму ОПП. А
пациенты из когорты 2, проспективной многоцентровой группы, начали получать
фуросемид уже на ранних стадиях проявления ОПП.
Результаты
В общей сложности нами было обследовано 77 испытуемых; 23 человека из
первой когорты и 54 из второй; у 25 (32,4%) человек ОПП достигло 3 стадии по
AKIN. После FST в течение 6 часов у всех больных с прогрессирующим ОПП
снизился объем суточной мочи (р<0,001). Изменения объема мочи в течение
первых двух часов после FST до 0,87 (р = 0,001) позволили предположить
дальнейшее развитие ОПП вплоть до третьей стадии. Идеальным параметром
для прогнозирования усугубления ОПП в первые два часа стало снижение уровня
мочи до 200мл (100мл/ч) с чувствительностью 87,1% и специфичностью 84,1%.
Выводы
Стресс-тест фуросемидом у пациентов с начальными стадиями ОПП может
служить новым индикатором функции почечных канальцев, т.е. помогает
выявлять пациентов с тяжелыми и прогрессирующими формами ОПП. В
результате можно сказать, что проведение дальнейших исследований в данной
области является оправданным.
Определения
Острое повреждение почек, стресс-тест почек, фуросемид, диагностика,
прогнозирование, заместительная почечная терапия, диализ, диурез, скорость
потока мочи.
Введение
Одним из клинических синдромов, связанных с высокой заболеваемостью и
смертностью является острая почечная недостаточность (ОПН). За последнее
десятилетие заболеваемость ОПН увеличилась в два раза и прогнозы на будущее
неутешительны. Лечением ОПН пациентов занимается большое количество
специалистов, среди которых врачи отделения неотложной медицинской помощи,
терапевты, педиатры, хирурги, реаниматологи и нефрологи. Пациентам, у которых
развивается ОПН, часто требуется заместительная почечная терапия (ЗПТ), но,
зачастую, врачи расходятся во мнениях об оптимальных сроках ее начала. Самым
актуальным вопросом междисциплинарного согласительного совещания AKIN
стали сроки начала ЗПТ. Стоит учитывать определенный риск, связанный с этой
инвазивной процедурой, и если пациент способен восстановиться самостоятельно
ее лучше не инициировать. Тем не менее, начало ЗПТ на более поздних стадиях
развития ОПН может иметь неблагоприятные последствия для пациента. Таким
образом, если удастся разработать тест, способный предсказать вероятность
усугубления ОПН, то в таком случае оптимальные сроки начала ЗПТ будут
определены четче.
Изменения уровня сывороточного креатинина и олигурия часто появляются уже
после того, как ОПН разовьется в более тяжелую стадию, поэтому, для
своевременной диагностики более чувствительные тесты здесь просто
необходимы. В результате было выявлено несколько биомаркеров ОПН,
меняющихся с течением времени в зависимости от тяжести повреждения, но
функциональная оценка деятельности почек может повысить точность их
показаний. Мы стремились разработать функциональную оценку деятельности
почечных канальцев, т.к. зачастую именно они серьезно повреждаются при ОПН.
Вследствие этого, привлекательным функциональным средством является
петлевой диуретик фуросемид, благодаря своим фармакокинетическим
свойствам. Фуросемид не поддается эффективной фильтрации почечными
клубочками в отличие от других препаратов. Он тесно связывается с белками
сыворотки как органическая кислота и благодаря активной секреции попадает в
просвет канальцев с помощью переносчика органических ионов человека (hOAT).
В просвете канальцев фуросемид предотвращает реабсорбцию ионов хлорида в
толстом сегменте восходящей части петли Генле, и в результате его
концентрация снижается и увеличивается объем мочи. По нашим
предположениям повышение диуреза посредством фуросемида может стать
методом оценки функции почечных канальцев в условиях ранней ОПН. В
частности, мы полагаем, что наличие или отсутствие реакции почек на
фуросемид, как клиническая оценка состояния канальцев, могло бы выявить
пациентов с тяжелыми повреждениями почечных структур, прежде чем их
наличие стало очевидным (например, рост креатинина). Нашей целью стала
разработка и стандартизация стресс-теста фуросемидом для описания
характеристик ОПН у пациентов.
Методы
Чтобы оценить реакцию и результаты после использования фуросемида мы
сформировали 2 когорты тяжелобольных пациентов с ОПН I или II стадии по
оценкам AKIN (таблица А), которым вводились стандартизированные дозы
данного лекарства.
Когорта 1
В 2007 году для обработки результатов, полученных от ОПН пациентов, на юге
была сформирована сеть специалистов AKIN, целью которых стала проверка
диагностической и прогностической точности данных и новых биомаркеров ОПН. В
соответствие с протоколом AKIN, утвержденным экспертным советом (IRB)
университета Джорджа Вашингтона, от каждого пациента было получено
информированное согласие. Для данного исследования нами были выбраны
пациенты, подходящие по клиническим критериям.
Когорта 2
Для пациентов второй когорты на сайте clinicaltrials.gov был зарегистрирован
протокол. Исследование проводили два университета – Джорджа Вашингтона
(NCT00673244) и Чикаго (NCT01275729). Экспертные советы университетов
одобрили идентичный протокол для исследования. Пациенты или их
представители
в
обязательном
порядке
должны
были
подписать
информированное согласие на данный эксперимент. С июня 2009 по декабрь 2012
проводилось обследование пациентов, у которых помимо всего прочего провели
оценку мочевого осадка (GW USS). Гранулярные или эпителиальные клетки в
осадке мочи обнаруживались у тех, чей показатель был > 2.
Критерии исследования:
1) возраст > 18,
2) 1 или 2 стадия ОПН по AKIN (олигурия за 6/12ч [<0,5 мл/кг/ч], рост
сывороточного креатинина на 0,3 мг/дл, или на 150-200% / 200-300%
относительно исходного),
3) катетеризация мочевого пузыря,
4) гранулярные или эпителиальные клетки в осадке мочи (GW USS> 2 или
фракционная экскреция натрия (FeNa)> 1,0%),
5) возможность успешной реанимации, подтвержденной лечащими врачами.
Критерии исключения:
1) базовая СКФ <30 мл/мин/1.73м2,
2) наличие почечного аллотрансплантата,
3) беременность
4) обструктивная уропатия [например, гидроуретер],
5) наличие активного кровотечения,
6) аллергия или чувствительность к петлевым диуретикам,
7) 3 стадия по AKIN,
8) общее истощение во время терапии фуросемидом.
Методы исследования (когорта 1)
1. В первую группу вошли пациенты, подходящие по заданным критериям,
которые получали фуросемид в дозировке 1,0 мг / кг. Регуляции водного баланса
в данной группе не было предусмотрено.
2. Затем демографические и клинические данные, а также количество осадка в
моче и результаты обобщили на основании отчетных документов.
Методы исследования (когорта 2)
1. До исследования у пациентов провели анализ мочи по GW USS в
университетах Джорджа Вашингтона и Чикаго. Для клинических целей эти
результаты были доступны только по предварительному заказу команды лечащих
врачей.
2. После получения информированного согласия пациентов, восприимчивых к
петлевым диуретикам, им начали внутривенное введение фуросемида в
дозировке 1,0 мг/кг. Тем пациентам, которые уже получали какие-либо диуретики
за неделю до этого, дозу фуросемида увеличили до 1,5 мг/кг, т.к. по сравнению с
остальными их реакция на данное лечение могла быть ослабленной. (Постоянная
терапия диуретиками в течение хотя бы 6 – 8 дней приводит к заторможенной
реакции на фуросемид в связи с увеличением дистальной реабсорбции натрия в
чувствительных сегментах нефрона)
3. Через 6 часов стресс-теста фуросемидом, на мл выводящейся мочи начали
вводить лактат Рингера или физиологический раствор, чтобы избежать
гиперволемии. Если отток мочи отвечал клиническим нормам, врачи могли
отказаться от введения вышеуказанных средств
4. Диурез измеряли 7 раз - ежечасно в течение шести часов, а затем совокупный
за 24 часа.
5. Велась запись любых эффектов фуросемида, в том числе и побочных,
например, шум в ушах, гипокалиемия, гипомагниемия и гипотония.
6. Наблюдение за пациентами велось в течение двух недель.
Результаты
1. Через 2 недели СТФ первичным результатом стало развитие ОПН до 3 стадии
по AKIN (ЗПТ была необходима, сывороточный креатинин вырос до 300% по
сравнению с исходным, суточный диурез составлял 0,3 мл/кг/час).
2. Вторичным результатом стало аналогичное прогрессирование ОПН и
летальный исход.
Статистика
Мы провели оценку демографических и клинических показателей в группах
исследуемых пациентов. Для этого были использованы тест Стьюдента, МанниУита и критерий хи-квадрата Фишера. Основным анализом стала реакции мочи во
время СТФ, которая была определена путем оценки площади под
фармакокинетической кривой, сравнивающей первичную точку прогрессирования
ОПН до 3 стадии AKIN и вторичную точку смерти в течение 14 дней исследования.
Для моделирования мы применили многомерную логистическую регрессию. В
первой модели были использованы критерии Apache II и AKIN, а также базовая
оСКФ. Во вторую модель в качестве ковариатов ввели все одномерные
переменные с разницей <0,10. Третья многомерная модель представляет собой
обратное исключение логистической регрессии. Было составлено детальное
описание всех параметров. Статистический анализ проводился с использованием
системы SPSS 18.0 (Чикаго, III). Все методики, которые были использованы для
оценки FeNa, APACHE II и CV SOFA приведены в Приложении.
Результаты и обсуждение
Всего было обследовано 77 человек, 23 из когорты 1 и 54 из когорты 2 (рис. 1).
Средний возраст пациентов составил 65,3 + 1,6 лет, 42,8% были мужчины. 44
человека (57,1 %) были афроамериканцами, 23 (29,9 %) европейцами и 10 (13%)
испанцами (табл. 1). ОПН развилось до третьей стадии по AKIN у 25 больных
(32,4 %), а 16 (20,7 %) умерли. В общей сложности через 2 недели умерло 32
пациента с третьей стадией ОПН (41,5 %). Одиннадцати (44,0 %) из 25 больных с
третьей стадией ОПН назначили ЗПТ.
ХБП диагностировалось у 24 (31%), сахарный диабет у 35 (44%), застойная СН у
25 (33%) и гипертония у 60 (78 %) пациентов. Количество пациентов, у которых
вышеуказанные заболевания прогрессировали или нет, было примерно
одинаковым (Таблица 1). Также не было разницы по распространению сепсиса,
или недавним кардиохирургическим операциям, независимо от динамики
сопутствующих заболеваний. Базовая концентрация сывороточного альбумина и
лактата тоже были практически одинаковыми (2,82 г/дл по сравнению с 2,89 г/л, р
= 0,89, данных для лактата не приводится). Средняя оценка SOFA составила 1,16
(0,3) и APACHE II 17.8 (1.11), независимо от динамики сопутствующих
заболеваний (Таблица 1).
За 6 часов до СТФ базовая СПМ составляла 74,2 (11,6) мл / час, 95,7 (16,3) для
стабильных пациентов и 29,7 (4,2) для тех, у кого наблюдалось прогрессирование
сопутствующих заболеваний (р<0,01). Чтобы предсказать усугубление ОПН до 3
стадии AKIN, СПМ оценивалась в абсолютных значениях с поправкой на ИМТ и
фактический вес пациента. Согласно площади ROC-кривой, истинная СПМ, СПМИМТ и СПМ – ФВТ составили 0,76 (0,09) 0,71 (0,08) и 0,76 ( 0,08 ) соответственно
(таблица В). На момент исследования, 36 (46,8 %) пациентов имели 2 стадию
ОПН по AKIN (18 (34,6 %) с не прогрессирующими и 18 (72%) с прогрессирующими
заболеваниями, (р < 0,003) ). Средний балл по общему количеству пациентов
составил 2,3 (/13). GW USS стабильных пациентов - 2,1 (.16), не стабильных - 2,7
(.23) (р = 0,05). Площадь ROC – кривой для GW USS составила 0,63 (.07). В
таблице 1 проиллюстрированы характеристики стабильных и не стабильных
пациентов. В таблице С представлены показатели больных из когорты 1 и 2.
Когда
базовый
дисбаланс
пациента
подвергается
многофакторному
логистическому анализу (таблица D), показатели диуреза при СТФ (увеличение на
10мл для каждого пациента) позволяют спрогнозировать нивелирование развития
ОПН до 3 стадии по AKIN (ОШ-0.98 , 0.96-0.99 , р = 0,05).
Характеристики стресс-теста фуросемидом.
Положительной динамикой исследования стало отсутствие гипотонии или какихлибо других осложнений во время СТФ. По нашим оценкам максимальная
скорость потока мочи фиксировалась в течение первых двух часов (таблица 2,
рисунок 2). Было проведено сравнение СПМ между пациентами с
прогрессирующей или стабильной почечной недостаточностью (табл. 2, рис 2).
Также мы сравнили СПМ у восприимчивых и плохо восприимчивых к диуретикам
пациентов. Разницы между этими группами по данному параметру не
обнаружилось (табл. E).
Для выбора наиболее оптимальных временных интервалов анализа диуреза, мы
протестировали различные комбинации их промежутков (Таблица 3). Согласно
графику, суммарный диурез в течение двух часов после начала СТФ был
способен предсказать дальнейшие результаты клинической картины (0,87 в обеих
когортах). Для прогнозирования первичных и вторичных результатов нами также
оценивались чувствительность и специфичность мочи в первые 2 часа (табл. 4).
Снижение диуреза до 200 мл и более помогало наиболее точно предсказать
дальнейшее развитие событий и определить первичную конечную точку
исследования.
Данное экспериментальное исследование подтвердило хорошую переносимость
СТФ у тяжелобольных пациентов с ОПН. Фуросемид Введение фуросемида могло
спровоцировать гипотонию или вазодилатацию, но в нашем исследовании таких
побочных эффектов обнаружено не было. Были предприняты необходимые меры
по снижению вероятности возникновения подобных неблагоприятных исходов, при
условии, что пациенты могли хорошо перенести реанимацию или искусственную
регуляцию жидкостного обмена. Возможно, это условие может частично
объяснить отсутствие ожидаемых негативных эффектов.
В обеих когортах отмечалось очевидное влияние фуросемида на первичный
результат, с диапазоном измеренной площади ROC – кривой 0,82 до 0,87 (табл.3).
Важно отметить, что аналогичные параметры в прогнозировании первичной
конечной точки были 0.71-0.76 (табл. B). Эти данные подтверждают концепцию,
что СТФ дает важную клиническую информацию, не ограниченную показателями
СПМ. Согласно нашему исследованию, эффективность СТФ была сопоставима
или превышала прогностические способности некоторых биомаркеров
прогрессирования ОПН. В качестве лучшего интеллектуального потенциала (0,87)
был выбран начальный двухчасовой интервал при максимальных значениях
СПМ. Во время оценки конкретных результатов диуреза, наилучшее сочетание
чувствительности и специфичности (87,1 % и 84,1%, соответственно), было
зафиксировано, если он составлял 200мл через 2 часа после начала СТФ. Т.к.
ОПН вызывает внутриканальную обструкцию и задержку жидкости, мы
предположили, что стандартная кинетика диуреза в результате использования
фуросемида будет приближена к показателям здоровых пациентов. Согласно
предыдущим исследованиям, максимальный мочегонный эффект после
применения фуросемида у пациентов без ОПН наблюдается в течение первых
трех часов. Аналогичные результаты были получены и в нашем исследовании
(рис. 2). Возраст, оценки по критериям APACHE II и CV SOFA, базовая СКФ,
наличие сопутствующих заболеваний были схожи в группах пациентов, у которых
ОПН развилось до 3 стадии или же нет (табл. 1). Нефротоксичное воздействие и
клинический фенотип в данных группах также были аналогичны (Таблица 1). Не
удивительно, что на второй стадии ОПН, СПМ была хуже в группе пациентов,
состояние которых усугублялось. Согласно многомерному анализу, уровень
диуреза во время СТФ неразрывно связан с прогрессированием ОПН до 3 стадии,
независимо от моделирования данных переменных (таблица D).
Концепция использования фуросемида для оценки ОПН используется не впервые.
В 1973 году Пэк и др. обследовали 15 пациентов, у которых еще не было
клинических проявлений ОПН, подвергнув их стресс-тесту фуросемидом, после
чего оценили клиренс свободной воды (CH2O). CH2O был близок к нулю, и плохая
реакция на фуросемид позволила предположить неизбежность развития ОПН до
терминальной стадии. В этом небольшом исследовании, доза фуросемида не
была стандартизирована, и более того, не было никаких подтверждений наличия
ОПН у пациента. Тем не менее, результаты нашего исследования полностью
согласуются с этими данными. Кроме того, подобный стресс-тест регулярно
применяется врачами в лечении ОПН пациентов. Но, несмотря на это, для
больных с ОПН до сих пор не существует четкого руководства по регуляции
баланса жидкости и соответствующему уходу.
В этом исследовании мы использовали СТФ в качестве функциональной пробы
для прогнозирования развития ОПН. Ранее для этого использовались
специфические биомаркеры мочи. Как показало исследование, прогностическая
ценность СТФ выше, чем у биомаркеров. Предсказать ухудшение ОПН можно
было, опираясь на показатели мочевого NGAL , KIM- 1 и IL- 18 (неучтенные
параметры ROC – кривой составляли 0,71 , 0,64 и 0,63 соответственно).
Консорциум TRIBE-AKI вывел приблизительные значения ИЛ-18 (0,63), мочевого
и плазменного NGAL (0,58 и 0,74 соответственно). В отдельном исследовании
Койнер и коллеги обнаружили, что предсказать развитие ОПН до 3 стадии можно
с учетом π -GST и показателем на ROC – кривой 0,86. Мочевой ангиотензиноген
также способен предсказать ухудшение ОПН с показателем 0,70 на графике
кривой.
В то время как среди пациентов, пригодных для реанимации, результаты
использования подобного тестирования оказались положительными, для тех, кто
не способен перенести реанимацию, СТФ может иметь обратный эффект. Нельзя
переоценивать клинические показатели пациента перед началом данного
тестирования и умалять значение регуляции водного обмена, даже если не
фиксируются какие-либо нарушения, т.к. спустя 6 часов средний диурез может
составлять более 1,3 литров. Кроме того, следует проводить СТФ в
соответствующих клинических условиях, с возможностью постоянного контроля
ЧСС, АД и уровня диуреза.
Однако в данном исследовании есть несколько ограничений. Поскольку речь идет
об экспериментальном исследовании, необходимо более масштабно изучить
влияние СТФ на пациента для четкого понимания его преимуществ и недостатков.
Несмотря на то, что предыдущие исследование по прогнозированию ОПН с
помощью СТФ не продемонстрировали положительной динамики, нельзя быть
полностью уверенными, что фуросемид не влияет на усугубление данного
патологического процесса. Некоторые исследователи полагают, что раннее
назначение фуросемида позволит предотвратить ОПН, т.к. он способен снизить
потребление кислорода почечными канальцами. Клинические испытания с
использованием фуросемида на ранних стадиях ОПН пока не завершены, их
результаты могут помочь в определении роли фуросемида в патогенезе ОПН.
Кроме того, не было проведено отдельного, специфического исследования
пациентов, страдающих ОДСН, нефротическим синдромом или диуретическими
расстройствами. Поэтому, мы не можем быть уверены в получении аналогичных
результатов тестирования фуросемидом данных категорий пациентов.
Подобный подход оценки рисков с учетом соответствующих биомаркеров
используется при коронарном синдроме при наличии прогрессирующей
тромбоэмболии и стенокардии (т.е. боли в груди, одышке). Для пациентов, у
которых вышеуказанные патологии подтверждались биомаркерами, тяжесть ИБС
определялась с помощью стресс-тестирования (например, добутамином или
тредмилом). Мы полагаем, что подобный подход приемлем и для ОПН пациентов.
Состояние больных с " почечной стенокардией' можно дополнительно оценивать
посредством ОПН биомаркеров. Больные, у которых подтверждается наличие
ОПН, могут пройти СТФ для оценки тяжести заболевания и дальнейшего
прогноза. Т.к. неизбирательное применение петлевых диуретиков может
навредить, перед СТФ должна быть обязательно проведена соответствующая
реанимация, более того, данное тестирование не рекомендуется использовать в
качестве первичной диагностики. Мы полагаем, что для проверки данной гипотезы
необходимо продолжать исследования в данной области.
Заключение
Таким образом, новой оценкой функции почечных канальцев становится СТФ,
которая имеет хороший потенциал для выявления пациентов, у которых ОПН
разовьется до 3 стадии. Таким образом, СТФ в совокупности с оценкой рисков и
наличием ОПН биомаркеров может помочь исследователям ответить на важный
клинический вопрос: «Когда следует начинать ЗПТ у пациента с ОПН, и нужна ли
она вообще?»