Большая часть информация по эпидемиологии хронической
advertisement
обложка Комплексная терапия детей с хронической болезнью почек 1 (на правах рукописи) Комплексная терапия детей с хронической болезнью почек Пособие для врачей 2 Пособие составлено на основе анализа мировой литературы и личного опыта авторов по лечению детей с хронической болезнью почек. Авторы: Зверев Д.В. доцент, к.м.н. заведующий центром гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ святого Владимира. Абасеева Т.Ю. к.м.н., руководитель отделения детского диализа и гемокоррекции МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Эмирова Х.М. доцент кафедры педиатрии МГМСУ, к.м.н. Панкратенко Т.Е. к.м.н., с.н.с. отделения детского диализа и гемокоррекции МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Гончарова Н.А. врач-нефролог. ДГКБ св. Владимира. Кварацхелия М.В. – врач ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 3 ВВЕДЕНИЕ С развитием современных медицинских технологий многие ранее смертельные заболевания стали хроническими. В большой степени это относится и к лечению больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). ХПН – состояние, развивающееся вследствие необратимого нарушения почечных гомеостатических прогрессирующем заболевании почек. функций при любом Терминальная ХПН (тХПН) наступает при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до уровня 15 мл/мин и менее и при отсутствии заместительной почечной терапии (ЗПТ) заканчивается гибелью больного. При современном состоянии медицинской науки и техники можно прогнозировать десятилетия активной жизни больного с ХПН. Это позволяет с определенным оптимизмом смотреть даже на судьбу детей, у которых функция почек потеряна в раннем детстве, однако необходимо помнить, что течение ХПН у детей в значительной степени отличается от такого у взрослых. Осложнения и повреждения других органов и систем развиваются у детей на более ранних этапах и носят более выраженный характер. Хронические заболевания почек, независимо от этиологии, имеют общие механизмы прогрессирования и требуют определенных терапевтических усилий, направленных на отдаление наступления тХПН. Лечение больного на преддиализной стадии многокомпонентное и быть сосредоточено должно на предотвращении сопутствующих патологий, особенно заболеваний сердечно-сосудистой системы, анемии, настойчивом лечение гипертонии, активном воздействии на хроническое воспаление. Все это может привести к улучшению отдаленных результатов. 4 Глава 1 Хроническая болезнь почек у детей В последние годы было сформулировано понятие хронической болезни почек (ХБП). Под этим термином объединяют все нефропатии, характеризующиеся длительным прогрессирующим течением с постепенным снижением и утратой почечных функций. Заболевание почек следует считать хроническим, если его признаки в виде снижения СКФ или альбуминаурии и/или гематурии прослеживаются на протяжении трех и более месяцев. Общие критерии ХБП – наличие структурных или функциональных изменений в почках, выявляемых по изменениям анализов мочи и/или крови или по данным визуализирующих методов исследования. В то же время, при снижении СКФ до 60 мл/мин и ниже ХБП можно диагностировать даже при отсутствии других симптомов нефропатии. ХБП даже на ранних стадиях лечения – состояние, которое при отсутствии с высокой вероятностью приводит к тХПН. Диагностический и терапевтический подходы к ХБП должны быть направлены на предупреждение, раннее обнаружение и агрессивное лечение нефропатий с целью предотвращения развития тХПН. Классификация ХБП, предложенная National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI), выделяет 5 стадий болезни (от ст. 1 - умеренная болезнь - до стадии 5 - тХПН) в зависимости от СКФ. (Таблица 1.1). У детей СКФ варьирует в зависимости от возраста, пола, размеров тела и достигает “взрослого” уровня приблизительно к 2 годам (Табл.1.2). Соответственно, данная классификация ХБП не может быть использована у детей до двух лет. 5 Таблица 1.1 National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI) стадии хронической болезни почек (ХБП) Стадия 1 Описание СКФ (мл/мин/1,73м²) Признаки нефропатии с > 90 нормальной или повышенной СКФ Признаки нефропатии с легким 2 60-89 снижением СКФ 3 Умеренное снижение СКФ 30-59 4 Тяжелое снижение СКФ 15-29 5 Терминальная ХПН < 15 National Kidney Foundation (2002) Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. K/DOQI clinical practice guidelines. Am J Kidney Dis 39:S1– S266 Как видно из таблицы 1.1, к ХБП 1-2 стадии можно отнести любое хроническое заболевание с повреждением паренхимы почек и сохранной или незначительно сниженной клубочковой фильтрацией гломерулонефриты, хронический рецидивирующий (хронические пиелонефрит, тубуло- интерстициальный нефрит, обструктивную нефропатию, ранние стадии диабетической нефропатии, специфическое лечение и т.д.). Именно на этих стадиях адекватное конкретного заболевания (например, иммуносупрессивная терапия при ГН, строгий контроль гликемии при диабетической нефропатии, профилактика рецидивов пиелонефрита) может полностью предотвратить развитие почечной недостаточности. ХПН соответствует 3-5 стадии ХБП; при наступлении ХПН, как правило, 6 прогрессирование ее до терминальной стадии неизбежно. Терапевтическая тактика при ХБП 3-5 стадии меньше зависит от характера первоначально имевшейся патологии и должна быть направлена на замедление прогрессирования ХПН, профилактику сердечно-сосудистой патологии и обеспечение нормального роста и развития ребенка. Оценить распространенность и заболеваемость ХБП довольно сложно в связи с отсутствием специфических симптомов нефропатий на ранних стадиях течения. Согласно исследованиям, проведенным у взрослых в США (NHANES III), распространенность ХБП 1-4 стадий составляет 10,8% взрослого населения, что в 50 раз больше, чем распространенность тХПН (стадия 50.2% взрослого населения). В то же время в США отсутствует информация относительно распространенности ранних стадий ХБП у детей. Установление общей номенклатуры и стадий ХБП оправдано для оказания помощи больным, полезно для организаторов здравоохранения и нефрологов. Положения предложенной классификации обсуждаются до настоящего времени и, например, предлагалось охарактеризовать стадии 1 и 2 по выявляемой патологии (протеинурия, гематурия, структурные нарушения), тогда как стадии 3 и 4 характерно выраженное нарушение СКФ. Таблица 1.2. Нормальные показатели скорости клубочковой фильтрации у детей и подростков Возраст Средняя СКФSD 1 неделя (мальчики и девочки) 4115 2-8 недель (мальчики и девочки) 6625 > 8 недель (мальчики и девочки) 9622 7 2-12 лет (мальчики и девочки) 13327 13-21 год (юноши) 14030 13-21 год (девушки) 12622 National Kidney Foundation (2002) Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. K/DOQI clinical practice guidelines. Am J Kidney Dis 39:S1–S266 Распространенность ХБП в детстве. Большинство существующих данных относительно эпидемиологии ХБП у детей концентрируются на поздних стадиях исследования почечной дисфункции, отсутствуют. Некоторые тогда как популяционные методологически хорошо разработанные регистры по ХБП в детском возрасте ограничиваются небольшими популяциями. Наконец, прямые сравнения частоты и распространенности ХБП в детстве в различных географических областях мира трудны из-за методологических различий в изучаемых возрастных группах, характеристиках степени почечной недостаточности и классификации болезни. В Италии (ItalKid Project) в среднем регистрируется 12,1 новых случаев ХБП 2-4 стадии (СКФ<75мл/мин/1,73м²) в год на миллион детского населения, с распространенностью 74,7/млн среди детей моложе 20 лет. В Швеции частота выявления ХБП 4-5 стадии (СКФ<30мл/мин/1,73м²) у детей от 6 месяцев до 16 лет составила в среднем 7,7 на 1 млн, распространенность - 21 на 1 млн детского населения. Аналогичные данные получены во Франции: 7,5 и 29,4-54 среди детей моложе 16 лет. В Латинской Америке, по данным Чилийского обзора, заболеваемость и распространенность составляют 5,7 и 42,5 на 1 млн лиц до 18 лет с СКФ<30мл/мин/1,73м², включая пациентов с тХПН. Во всех доступных регистрах (2-5 стадии ХБП) отмечается преобладание пациентов мужского пола. Две трети пациентов в регистре NAPRTCS и в базе данных ItalKid Project - мужчины. Это распределение отражает более высокую частоту 8 врожденных пороков мочевой системы у мальчиков, включая обструктивную уропатию, почечную дисплазию и синдром prune belly. По данным регистра EDTA (Европейской Ассоциации диализа и трансплантации), ежегодная заболеваемость тХПН в Европе составляла 7,1 в 1980-84 гг. и 9,9 на 1 млн детей в последующие 15 лет. В то время как, распространенность пациентов, получающих ЗПТ, увеличилась с 22,9 в 1980 до 62,1/млн. в 2000 году, что связано, в первую очередь, с увеличением долгосрочной выживаемости больных. Заболеваемость тХПН зависит от возраста: среди детей 15-19 лет она вдвое выше, чем в возрастной группе 10-14 лет и почти в 3 раза выше, чем среди детей 0-5 лет. Исключением является возрастная группа 0-4-лет в Финляндии, где высокая ежегодная заболеваемость (15,5 на 1 млн. детей этого возраста) обусловлена большим количеством младенцев с врожденным нефротическим синдромом. В России на 2005 году зарегистрировано 451 детей на ЗПТ или 18,8 на 1 млн детского населения. Такая распространенность тХПН среди детей отражает не низкую заболеваемость, а проблемы с обеспечением детей ЗПТ. Хотя педиатрические пациенты с тХПН составляют лишь малую часть от общего числа больных с уремией, они предъявляют высокие требования к системе здравоохранения в связи с необходимостью не только коррекции первичных почечных нарушений, но и обеспечения нормального роста, развития и социальной адаптации. Учитывая высокую степень инвалидизации и снижение качества жизни, сложность и высокую стоимость терапии тХПН, весьма актуальным является предотвращение ее развития у детей с нефропатиями. Этиология ХБП. В отличие от взрослых, у которых преобладающими причинами ХБП являются сахарный диабет и артериальная гипертензия для детского возраста характерны врожденные заболевания. В развитых странах именно врожденная патология - наиболее частая причина ХБП. В 9 развивающихся странах ХБП диагностируется на более поздних сроках и преобладают инфекционные и другие причины нефропатий. По Renal данным регистра Transplant NAPRTCS. Cooperative (North American Pediatric Study), почти половину случаев ХБП составляют пациенты с диагнозами: обструктивная уропатия (22%), аплазия/гипоплазия/дисплазия (18%) и рефлюкс-нефропатия (8%) (см. таблицу 1.3). Структурные аномалии преобладают у детей младшего возраста, у детей старше 12 лет увеличивается распространенность гломерулонефрита (ГН). Пациенты с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) составляют 8,7 % детей с ХБП, больные со всеми остальными вариантами ГН - менее 10 %. В Италии гипоплазия почек в сочетании с урологическими нарушениями или без них является причиной 57,6% всех случаев ХБП у детей, тогда как гломерулярные заболевания составляют только 6,8% случаев. Среди пациентов с тХПН, процент гломерулярных заболеваний возрастает до 15,2%, тогда как частота гипоплазии уменьшается до 39,5%, что подчеркивает несоответствие между скоростью прогрессирования этих заболеваний. Таблица 1.3. Причины ХПН в детском возрасте (по данным NAPRTCS, 2005) Диагноз % больных Общее число больных: 6405 Обструктивная уропатия 21,6% Аплазия/гипоплазия/дисплазия почек 17,6% Другие 14% ФСГС 8,7% Рефлюкс-нефропатия 8,3% Поликистозная болезнь 4% Prune belly 2,9% Инфаркт почек 2,4% Неизвестно 2,6% ГУС 2,1% Нефрит при системной красной волчанке 1,5% 10 Цистиноз Наследственный нефрит Пиело/интерстициальный нефрит Медуллярная кистозная болезнь Хронический гломерулонефрит Мезангиопролиферативный ГН- 1-2типа Болезнь Берже (Ig A-нефропатия) Врожденный нефротический синдром Идиопатический ГН с полулуниями Геморрагический васкулит Мембранозная нефропатия Другие системные иммунные заболевания Опухоль Вильмса Гранулематоз Вегенера Диабетическая нефропатия Оксалоз Дрэш синдром 1,5% 1,5% 1,3% 1,3% 1,2% 1,4% 1% 1% 0,7% 0,6% 0,5% 0,4% 0,4% 0,26% 0,17% 0,09% 0,09% По данным регистра EDTA, гипоплазия/дисплазия и наследственные болезни являлись наиболее частыми причинами тХПН в возрастной группе 0-4 года, в то время как распространенность ГН и пиелонефрита прогрессивно с увеличивается возрастом. В Финляндии наиболее характерной причиной тХПН у детей младше 15 лет остается врожденный нефротический синдром (Финский тип). В Японии среди детского населения очень высока доля тХПН (34%) вследствие ГН (ФСГС- 60%, IgA нефропатия - 17%). ГН был наиболее частой причиной тХПН и у детей и подростков из Австралии и Новой Зеландии (42 %). Прогрессирование ХБП. Любое тяжелое заболевание почек приводит к прогрессирующему уменьшению числа функционирующих нефронов, что проявляется снижением, а затем и утратой функции почек. С определенного момента механизмы прогрессирования поражения почек одинаковы при любом заболевании, будь то первичное гломерулярное поражение, тубулоинтерстициальный процесс или врожденные диспластические изменения паренхимы. 11 При утрате значительной части действующих нефронов в оставшихся возникают компенсаторные изменения гемодинамики: расширение афферентных и менее выраженное расширеннее эфферентных артериол. Это приводит к гиперперфузии, повышению гидростатического давления в капиллярах клубочков и гиперфильтрации. В результате происходит ремоделирование сосудистой стенки артериол, внутриклубочковой гипертензии, нарушение усугубление целостности базальной мембраны клубочков и утечка ультрафильтрата в мезангий, повреждение подоцитов и тубулярного эпителия. Эндотелиальные и мезангиальные клетки, подоциты, тубулярный эпителий в ответ на повреждающие факторы способны продуцировать вещества с провосполительной и просклеротической активностью (хемоаттрактанты, цитокины, факторы роста). Привлечение в очаг повреждения клеток воспаления и развитие в нем фиброза усугубляет повреждение эпителиальных структур почек, замыкая порочный круг. Итогом патологического процесса является гломерулярный склероз в сочетании со склерозом интерстиция, что является морфологическим субстратом ХПН, независимо от ее первопричины. Течение ранних стадий ХБП вариабельно и часто непредсказуемо. В целом, для врожденных прогрессирование до аномалий тХПН по характерно сравнению более с медленное приобретенными гломерулопатиями. На скорость прогрессирования ХБП влияют различные факторы риска. Некоторые из них (ожирение, гипертензия и протеинурия) поддаются коррекции, тогда как другие (генетическая предрасположенность, раса, возраст, пол) нет. Ожирение ассоциируется с гипертензией, альбуминурией и дислипидемией. Каждый из этих факторов может потенциально влиять на прогрессирование ХБП. Частота встречаемости ФСГС значительно выше у тучных лиц по сравнению с худощавыми. Негативное влияние ожирения на течение ХБП опосредовано гломерулярной гиперперфузией и гиперфильтрацией, развивающихся у большинства больных с ожирением. 12 Гипертензия и протеинурия - важные факторы риска прогрессирования первичной почечной болезни у детей и взрослых. Гипертензия усугубляет гиперперфузию и гиперфильтрацию в сохранившихся нефронах; протеинурия оказывает непосредственное повреждающее действие на подоциты и клетки канальцевого эпителия. Семейные случаи ХБП указывают на существование генетической предрасположенности к прогрессирующим нефропатиям. Многочисленные исследования позволяют предположить связь ХБП с определенными вариантами (полиморфизмом) генов, кодирующих различные медиаторы прогрессирования ХБП, в том числе и компоненты ренин – ангиотензинальдостероновой системы. Низкая масса тела при рождении ассоциирована с врожденным уменьшением количества нефронов в почках и последующей предрасположенностью к гипертензии и ХБП в дальнейшей жизни. Пубертатный и ранний постпубертатным период является критическим для пациентов с ХБП, так как в это время часто происходит резкое снижение почечной функции. Возможно, это связано с участием половых гормонов в патогенезе ХБП и/или дисбалансом между остаточной массой нефронов и быстрым увеличением размеров тела. Регистр NAPRTCS идентифицировал следующие лабораторные маркеры высокого риска достижения тХПН (p<0,001): альбумин сыворотки < 4 г/%, неорганический фосфор > 5,5 мг/%, кальций < 9,5 мг/%, мочевина крови > 20 мг/%, гематокрита < 33%. Таким образом, в группу высокого риска входят пациенты с уже гипоальбуминемией имеющимся (вследствие снижением фильтрации, протеинурии или анемией и дистрофических изменений). Прогноз у детей с ХБП. Хотя за истекшие 40 лет произошло существенное увеличение долгосрочного выживания детей и подростков с тХПН: в развитых странах общая (на диализе и после трансплантации) 10летняя выживаемость достигает лишь 80% и летальность по возрастам все 13 еще в 30-150 раз выше, чем среди детей без тХПН. Примечательно, что диализ связывается с заметно более высоким риском смерти по сравнению с почечной трансплантацией, поэтому пациенты, длительно ожидающие трансплантации, имеют худший прогноз. Оценка причин смерти отражает повышенный риск сердечно-сосудистой патологии и высокую распространенность гипертрофии левого желудочка и дислипидемии среди детей на ЗПТ. Педиатрические пациенты с первичным гломрулонефритом или с кистозной наследственной или врожденной патологией имеют самую большую 5-летнюю выживаемость в отличие от больных с тХПН в результате вторичного ГН или васкулита. Среди детей раннего возраста на диализе смертность выше, чем у старших детей, что, вероятно, связано с сопутствующей патологией. В нашей стране все еще недостаточна обеспеченность детей и взрослых ЗПТ всех видов (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки), что существенно отягощает прогноз для детей с ХБП. В этой связи особенно актуальными становятся задачи: выявления ХБП на ранней стадии, обеспечения адекватной специфической терапии гломерулярных и негломерулярных заболеваний почек, своевременного назначения лечения, направленного на замедление прогрессирования ХБП. Терапия ингибиторами конвертирующего фермента (иАПФ) или ангиотензина II (БРА) замедляет ангиотензин- блокаторами рецепторов прогрессирование почечной недостаточности. Эти фармацевтические агенты понижают системное и интрагломерулярное давление крови и уменьшают протеинурию. Они непосредственно влияют на воспалительные процессы и образование фиброзной ткани в почке. Питание также является важным терапевтическим инструментом для торможения прогрессирования ХПН. 14 при возникновении ХПН тщательной коррекции метаболических нарушений и предотвращения задержки роста и развития ребенка. Глава 2 Гипертензия у детей с ХБП Артериальная гипертензия (АГ) – одно из наиболее частых осложнений при ХБП у детей, которое выявляется у 63% больных уже на первой стадии ХБП, а при ХБП 4-5 стадии более 80% детей страдают артериальной гипертензией, причем более чем в половине случаев она носит характер неконтролируемой. АГ является одной из главных причин прогрессирования ХПН и сердечно-сосудистой смертности при начале ХПН в детском возрасте. Эффективная антигипертензивная терапия позволяет замедлить прогрессирование ХБП, предотвращает поражение органов-мишеней и тем самым увеличивает почечную и общую выживаемость больных с ХПН, начавшейся в детском возрасте. Гипертензия, ассоциированная с ХБП, реализуется посредством комплекса разнообразных патофизиологических механизмов. Уровень АД определяется величиной сердечного выброса и общего сосудистого сопротивления (Рис.2.1). При ХПН нормальные механизмы их ауторегуляции заменяются патологической активацией и/или подавлением различных регуляторных систем (нервной, эндокринной, паракринной) Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет центральную роль в развитии ренальной гипертензии. Любое повреждение паренхимы почек (склероз, кисты, микроангиопатические повреждения, тубуло- интерстициальное рубцы, или гломерулярное воспаление) вызывает нарушение перфузии гломерул и повышает секрецию ренина. Гиперренинемия ведет к ангиотензин II- зависимой вазоконстрикции, а также альдостерон-зависимой задержке 15 натрия. Таким образом, повышается и общее периферическое сопротивление, и объем циркулирующей крови. У 90% больных с тХПН АГ носит объемзависимый характер и у 10% ведущим является повышение активности РАС. Кроме того, высокий уровень ангиотензина II запускает процессы воспаления, гипертрофии миокарда, эндотелиального повреждения, пролиферацию мезангиальных клеток и интерстициальный фиброз. Существенное влияние на объем внеклеточной жидкости и АД оказывает не контролируемое потребление натрия с пищей. Задержка натрия при ХБП может быть обусловлена как снижением СКФ, так и повышением его реабсорбции в канальцах, не зависящим и не зависящим от активации РААС (при гломерулонефритах с нефротическим синдромом). У детей с АГ на диализе диурез обычно меньше, чем у нормотензивных пациентов того же возраста, а междиализная прибавка веса умеренно коррелирует с междиализным повышением АД (r=0,41). Нефрэктомия у детей на диализе с ренинзависимой АГ снижает среднее АД, а гипертензия приобретает объем-зависимый характер. Важным механизмом АГ является симпатической нервной системы, повышение отмечающееся активности у больных с ХБП и особенно при ХПН. Лежащие в основе этого феномена механизмы пока не ясны и могут включать афферентные сигналы от почек, допаминергические нарушения и аккумуляцию лептина. Не только блокада -рецепторов, но и ингибиция ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) может уменьшать симпатическую гиперактивацию при ХБП. Представляется, что ренальная ишемия любого происхождения (в том числе локальная) вызывает симпатическую гиперактивацию. Препараты, используемые в терапии больных при ХБП, могут вызывать ятрогенную артериальную гипертензию. Например, применение эритропоэтина в течение нескольких недель приводит к подъему АД у 20% больных. Глюкокортикоиды вызывают задержку жидкости за счет их 16 минералокортикоидной активности. Циклоспорин А вызывает повышение гломерулярных афферентных артериол и гиперплазии юкстагломерулярного аппарата с последующим повышенным высвобождением ренина и ангиотензина II. Таким образом, все дети с ХБП находятся в группе риска по развитию АГ. К группе высокого риска относятся почечного трансплантата, больные больные с тХПН, реципиенты с быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Ранняя диагностика АГ представляется чрезвычайно важной задачей для предупреждения отдаленных последствий гипертензии. С этой целью необходимо применение активных скрининговых методов, так как клинические симптомы АГ часто отсутствуют. Простейшим скрининговым методом выявления АГ является регулярное измерение артериального давления, по меньшей мере, при каждом осмотре пациента врачом. Диагноз АГ правомерен, если не менее чем при 3-х клинических измерениях АД выше 95 перцентиля для данного возраста и роста. (Приложение 1. ). В настоящее время широкое распространение получил метод 24-часового (суточного) мониторирования артериального давления (СМАД). Это исследование позволяет диагностировать «скрытую гипертензию», т.е. не выявляемую при разовых клинических измерениях АД, например, в ночное время, исключить гипертензию «белого халата», которая встречается даже у детей, длительно находящихся в стационаре. В последнем случае целесообразно проведение СМАД амбулаторно, когда ребенок на протяжении исследования находится в привычной ему домашней обстановке. Проведение СМАД показано всем детям с ХБП ежегодно. В случае выявления АГ необходимо также проведение офтальмологического осмотра (для оценки состояния сосудов сетчатки) и эхокардиографии (для исключения систолической и диастолической дисфункции, оценки степени 17 гипертрофии миокарда). В дальнейшем эти исследования должны выполняться не реже 1 раза в год. Основной целью антигипертензивной терапии является предупреждение повреждения органов-мишеней (особенно гипертрофии левого желудочка) и замедление прогрессирования ХБП. Всем детям с ХБП, осложненной АГ, показана антигипертензивная терапия до достижения уровня АД ниже 90 перцентиля для данного возраста и роста. Терапия АГ включает в себя коррекцию образа жизни и диеты и медикаментозное лечение. В рационе детей с ХБП, осложненной АГ, прежде всего, необходимо ограничить потребление натрия до 1-2 г/сут. Пища готовится без добавления соли, которая выдается дозировано для досаливания еды в тарелке, должны быть исключены все продукты с высоким содержанием натрия (консервы, колбасные изделия, ржаной хлеб и т.п.). Такого рода ограничения часто тяжело переносятся пациентами, но, неконтролируемое потребление натрия значительно снижает эффективность медикаментозной антигипертензивной терапии. Ожирение не характерно для детей с ХБП и обычно связано с лечением стероидами. Постепенное снижение массы тела на фоне низкокалорийной диеты и дозированных физических нагрузок способствует нормализации АД. На практике применение низкокалорийной диеты затруднено из-за уже имеющихся у детей с ХБП диетических ограничений, и она редко оказывается эффективной. Тем не менее, у тучных детей с задержкой натрия может быть полезна комбинированная низкокалорийная диета с пониженным содержанием натрия. У больных с АГ, получающих ЗПТ, изменение диализного режима может улучшить контроль АД до начала фармакологического лечения. В большинстве случаев, у диализных больных можно добиться нормализации показателей АД адекватной продолжительностью диализа, тщательным 18 контролем баланса внеклеточной жидкости, более агрессивным достижением сухого веса. Считается, что сокращение натрия в диете в сочетании с низким натрием в диализате сравнимо по эффективности с увеличением диализного времени и позволяет добиться умеренного снижения АД . На всех стадиях ХБП основой антигипертензивной терапии является фармакологическое лечение. Контроль АД ниже 90 перцентиля может быть достигнут монотерапией не более чем у 75% детей с ХБП 2-ой стадии. У остальных больных необходимо применение 2-х и более лекарственных препаратов. У детей с тХПН трудно достичь адекватного контроля АД, у 50% детей на диализе наблюдается неконтролируемая гипертензия. У детей с АГ рекомендуется начинать лечение с одного препарата в низкой или средней терапевтической дозе и постепенно повышать ее до достижения контроля АД. При отсутствии достаточного эффекта от монотерапии показано использование комбинации из 2-х и более препаратов. Исключение - неотложные состояния при АГ, такие как гипертонический криз, гипертоническая энцефалопатия, когда лечение следует начинать с внутривенного введения препаратов до достижения клинического эффекта. В настоящее время в терапии артериальной гипертензии используется широкий спектр лекарственных средств (Табл.2.1). В первую очередь применяются препараты следующих групп: Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) Блокаторы кальциевых каналов β - адреноблокаторы диуретики К препаратам резерва относятся: α β – адреноблокаторы 19 центральные α – антагонисты периферические α - антагонисты периферические вазодилататоры. У детей с хронической патологией почек начинать терапию наиболее целесообразно с иАПФ или БРА. Эти препараты не только обладают гипотензивным действием, но и замедляют прогрессирование почечной недостаточности более эффективно, чем препараты других фармакологических групп. Ренопротективный эффект блокады РААС обусловлен снижением внутриклубочковой гипертензии путем избирательной дилатации эфферентной артериолы, снижением протеинурии, а также ослаблением провоспалительного и просклеротического действия ангиотензина II. Дополнительный эффект блокады РААС заключается в снижении симпатической гиперактивности. Поскольку протеинурия является независимым фактором прогрессирования ХБП, пациенты с ХБП и протеинурией должны получать блокаторы РААС даже при отсутствии АГ. Не выявлено отчетливых преимуществ применения БРА перед иАПФ. Если протеинурия сохраняется на фоне монотерапии, то возможно применение комбинации иАПФ и БРА, так как это сочетание эффективно для уменьшения протеинурии и замедления прогрессирования ХБП. Применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам со снижением СКФ ≤ 20 мл/мин, при гиперкалиемии, и при двустороннем стенозе почечных артерий. При назначении препаратов этих групп детям с ХБП 3-4 стадии необходимо контролировать уровень азотемии и калия после начала терапии и при каждом повышении дозы. Терапия комбинацией иАПФ и БРА повышает риск падения клубочковой фильтрации и гиперкалиемии. У детей с ХПН целесообразным может быть применение фозиноприла (моноприла), т.к. этот препарат (в отличие от других и АПФ) метаболизируется в основном в печени, а не выводится с мочой и более 20 безопасен для больных с существенным нарушением почечных функций. Отмечено, что кашель, индуцированный иАПФ, у детей встречается реже, чем у взрослых; при возникновении этого побочного эффекта возможна замена иАПФ на БРА. -блокаторы – препараты второй линии для лечения детей с почечной гипертензией. -блокаторы должны с осторожностью использоваться при сердечной недостаточности, а также у больных сахарным диабетом из-за негативных метаболических противопоказаны при эффектов. заболеваниях -блокаторы Неселективные легких, сопровождающихся бронхообструкцией. У грудных детей хороший эффект оказывает назначение пропранолола. Ретардированная форма этого препарата позволяет назначать его 1 раз в день у старших детей. Предпочтительнее назначение селективных 1-блокаторов, например атенолола, который также обладает пролонгированным действием. Применение гиперактивации -блокаторов показано симпатической при нервной наличии системы: симптомов тахикардии, вазоконстрикции, высокого сердечного. Блокаторы дополнительная кальциевых каналов терапия детей у с (БКК) используются резистентной как гипертензией. Дигидропиридиновые препараты (нифедипин, амлодипин и т.д.) действуют главным образом как вазодилататоры. Дозы амлодипина разработаны для педиатрии и не требуют коррекции в зависимости от почечной функции, однако дигидропиридиновые БКК (нифедипин) повышают внутриклубочковое давление и могут повышать протеинурию, не оказывая, следовательно, ренопротективного действия. Недигидропиридиновые БКК (производные фенилалкиламина - верапамил, бензодиазепина - дилтиазем) обладают дополнительным антипротеин- урическим эффектом. В исследованиях у пожилых больных с сахарным диабетом 2 типа, недигдропиридиновые БКК показали себя как действенное средство в 21 снижении протеинурии и АД эффективность и замедлении прогрессирование ХБП, их в этом отношении оказалась сравнима с иАПФ - лизиноприлом. Поскольку среди детей подобных исследований не проводилось, в детском возрасте недигдропиридиновые БКК должны применяться с осторожностью, учитывая их побочные эффекты (удлинение интервала PQ, брадиаритмии). В исследованиях у больных с сахарным диабетом, АГ и протеинурией комбинация иАПФ с дигидропиридиновым БКК III поколения – манидипином - оказывала дополнительный антипротеинурический эффект по сравнению с монотерапией иАПФ. Показано благоприятное воздействие манидипина на почечную гемодинамику и протеинурию. Внутривенное введение никардипина является методом выбора для лечения гипертонического криза, особенно в тех случаях, когда почечная функция не известна или быстро изменяется. Этот препарат может безопасно использоваться даже у очень маленьких детей с АГ. Диуретики показаны, прежде всего, пациентам с задержкой натрия, гиперволемией и отеками и не являются препаратами первой линии в терапии АГ у детей с ХБП. Необходимо помнить, что тиазидные диуретики становятся малоэффективными при СКФ<60 мл/мин1,73м², и вовсе неэффективны при СКФ<30 мл/мин1,73м². Поэтому для лечения больных с ХБП 4 и 5 стадии предпочтительнее использовать фуросемид. Антагонисты минералкортикоидных рецепторов (спиронолактон) оказывают синэргическое действие с антагонистами РААС, однако потенциальный риск гиперкалиемии ограничивает их применение. Монотерапия диуретиками не должна использоваться для лечения АГ у детей с ХБП, но антигипертензивными они могут препаратами применяться всех других в комбинации групп. с Добавление диуретиков к иАПФ в качестве 2-го препарата показано больным без протеинурии. Фиксированное сочетание антагонистов РААС с тиазидными 22 диуретиками может использоваться у подростков, но не подходит маленьким детям, когда требуется частая коррекция дозы препарата. Применение диуретиков не показано детям с гипо- и диспластическими нарушениями, проявляющимися соль-теряющими нефропатиями. К тиазидовым диуретикам относится индапамид (арифон), однако в терапевтических дозах его гипотензивный эффект обусловлен не столько диуретическим, сколько вазодилатирующим действием (за счет ограничения поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки). Индапамид сохраняет эффективность и при снижении СКФ до 30 мл/мин и менее. Максимальный антигипертензивный эффект индапамида достигается через 2-4 недели регулярного применения. Другие средства используются при лечении АГ значительно реже, что главным образом обусловлено их тяжелыми побочными эффектами. Так, при назначении -блокаторов (празозин) необходим контроль за опорожнением мочевого пузыря, возможно развитие феномена Рейно. -агонисты центрального действия (клонидин) оказывают эффект путем сокращения выброса медиаторов симпатических нервов. Основная проблема применения этих средств – рикошетная гипертензия после отмены препарата. Вазодилататор, такие как гидралазин и миноксидил, мало подходят для длительной терапии больных с ХБП, вследствие меньшей эффективности и возможной задержки натрия и воды. Можно предложить следующую схему подбора антигипертензивной терапии: 1. Назначение блокаторов РААС (иАПФ или БРА). У пациентов с высокой протеинурией возможно использование комбинации иАПФ+БРА, однако у больных с ХПН необходимо помнить об опасности снижения клубочковой фильтрации и гиперкалиемии! 23 У пациентов с СКФ < 20 мл/мин антигипертензивную терапию целесообразно начинать с негидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов. 2. При отсутствии эффекта от монотерапии, показано назначение 2-го препарата. Предпочтительнее сочетать иАПФ/БРА с блокаторами кальциевых каналов или с диуретиками, БКК - с -блокаторами. 3. При необходимости дальнейшего усиления терапии целесообразно использовать комбинации иАПФ/БРА+БКК+диуретики, БКК+- блокаторы+диуретики. 4. Если при использовании комбинаций из 3-х препаратов не удается достичь адекватного контроля АГ, применяются препараты группы резерва (αβ – адреноблокаторы, центральные α-агонисты, периферические αантагонисты, вазодилататоры) 5. У детей до года лучше использовать антигипертензивные препараты короткого действия (например, пропранолол вместо атенолола, каптоприл вместо эналаприла). После стабилизации состояния возможен переход на препараты пролонгированного действия. Лечение гипертонического криза. Гипертонический криз – быстрый подъем АД до уровня, значительно превышающего средний, характерный для данного больного. Гипертонический криз несет угрозу острой гипертонической энцефалопатии, судорог, острой левожелудочковой недостаточности и является потенциально опасным для жизни состоянием. При лечении гипертонического криза следует стремиться к постепенному (за 24-48 часов) снижению АД до исходного уровня. При отсутствии осложнений гипертонического криза, при быстром подъеме АД показан прием нифедипина, каптоприла сублингвально, фуросемида внутрь. 24 В терапии гипертонического криза с поражением органов-мишеней целесообразно применять парентеральное введение антигипертензивных препаратов быстрого действия. Препаратом выбора является лабеталол (внутривенно). При наличии противопоказаний (астма, сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада 2-3 ст.) можно использовать нитропруссид натрия. При недостаточной эффективности одного препарата возможно совместное применение лабеталола и нитропруссида натрия, или длительной внутривенной гиперволемией инфузии целесообразно гидралазина. парентеральное У пациентов назначение с петлевых диуретиков (фуросемида внутривенно струйно или капельно). У диализных пациентов с гипертоническим кризом необходимо проведение гемофильтрации для удаления излишков жидкости. При чрезмерно быстром или выраженном снижении АД показано внутривенное введение плазмозамещающих растворов. После достижения контроля АД показано назначение пероральных антигипертензивных препаратов короткого действия с последующим постепенным переходом на препараты пролонгированного действия для постоянной терапии АГ. Таким образом, для предотвращения значительного ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой патологии и смертности, связанной с высоким АД, у детей с ХБП необходим адекватный контроль АД и активные скрининговые мероприятия по выявлению АГ. При лечении больных с АГ не должны игнорироваться рекомендации по диете и модификации образа жизни, особенно у детей с ожирением и больных на гемодиализе. У детей с ХБП препаратами первого ряда считаются иАПФ и необходимости, терапия должна дополняться диуретиками, БРА. При блокаторами кальциевых каналов, -блокаторами в зависимости от особенностей течения заболевания у конкретного пациента. Для лечения гипертонических кризов показано применение быстро действующих препаратов с коротким периодом 25 выведения, что позволяет точно подобрать дозу и быстро корригировать ее по мере изменения клинической ситуации. эластичности сосудов АД=СВОПСС ОЦК Почечная недостаточность - массы действующих нефронов; - олигурия; -задержка Na диаметра сосудов Уремия Активация РАС Основное заболевание - рубцовые и кистозные изменения почек; - стеноз почечной артерии - паратгормона; - тонуса симпатической нервной системы; - повреждение эндотелия СВ – сердечный выброс; ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление; РАС – ренин-ангиотензиновая система. Рисунок № 2.1. Физиологические механизмы гипертензии при хронических болезнях почек Pediatr Nephrol. 2008 March; 23(3): 363–371. 26 Таблица 2.1. Лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей с ХБП Фарм. группа Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента Препарат Каптоприл Доза От 0,3-0,5 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/сут Эналаприл От 0,08 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 1-2 раза в часа (max 40 мг в день) день От 0,2 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 часа 1 раз в день (max 40 мг в день) Дети > 50 кг. Нач. доза 5-10 мг, max - 1 раз в день 40 мг/24 часа От 0,07 мг/кг/24 часа до 0,6 мг/кг/24 1 раз в день часа (max 40 мг в день) От 0,7 мг/кг/24 часа до 1,4 мг/кг/24 часа 1 раз в день (max 100 мг в день) 6-12 лет: 75-150 мг/24 часа; 1 раз в день ≥ 13 лет: 150-300 мг/24 часа 40-80 мг в день 1 раз в день 0,25-2мг/кг/24 часа 3-4 р/д 6-17 лет: 2,5-5 мг/24 часа 1 раз в день Беназеприл Фозинорил Лизиноприл Блокаторы рецепторов ангиотензина II Лозартан Ирбесартан Валсартан Блокаторы Нифедипин кальциевых каналов: Амлодипин Дигидропиридиновые Недигидропиридиновые -блокаторы Фелодипин Исрадипин Верапамил Дилтиазем Атенолол Бисопролол 2,5-10 мг/24 часа 1 раз в день От 0,15-0,2 мг/кг/24 часа до 0,8 мг/кг/24 1 раз в день часа (max 20 мг в день) До 80 мг/24 часа 3-4 р/д Подростки: до 180 мг/24 часа 2-3 р/д От 0,5-1 мг/кг/24 часа до 2 мг/кг/24 часа 1-2 раза в (max 100 мг в день) день От 2,5 до 10 мг/24 часа 1 раз в день От 1-2 мг/кг/24 часа до 6 мг/кг/24 часа (max 200 мг в день) От 1-2 мг/кг/24 часа до 4 мг/кг/24 часа Пропра(max 640 мг в день) Нолол 0,5-2 мг/кг/24 часа Фуросемид Гидрохлортиа От 1 до 3 мг/кг/24 часа (max 50 мг в день) зид От 1 до 3 мг/кг/24 часа Лабеталол Метопролол Диуретики -блокаторы Центральные -агонисты Периферические -антагонисты Кратность 3 раза в день 2 раза в день 2-3 раза в день 1-2 раза в д. 1 раз в день 2 раза в день Клонидин Дети > 12 лет: 0,2 -2,4 мг/24 часа 2 раза в день Доксазозин 1-4 мг/24 часа 1 раз в день Празозин 0,05-0,1 мг/кг/24 часа 3 раза в день 27 Вазодилататоры От 0,75 до 7,5 мг/кг/24 часа (max 200 мг 4 раза в день в день) Миноксидил Дети 12 лет: 0,2 мг/кг/24 часа (max 20 1-3 раза в мг);Дети > 12 лет: от 5 до 100 мг в день день Гидралазин PEDIATRICS Vol. 114 No. 2 August 2004, pp. 555-576 Таблица 2.3. Лекарственные препараты для неотложной терапии гипертонического криза Препарат фуросемид нифедипин лабеталол Путь введения Внутривенно, перорально перорально Внутривенно натрия внутривенно нитропруссид гидралазин внутривенно Стартовая доза Суточная доза 0,5 мг/кг 0,5-4 мг/кг (до 12 мг/кг) 1-2 мг/кг (до 3 мг/кг, мг/сут) 0,25 мг/кг Кратность введения 1-4 2-4 120 0,5 мг/кг/час 3мг/кг/час 0,5 мкг/кг/час 8 мкг/кг/час 0,1-0,5 мг/кг 3 мг/кг сут 0,01-0,05мг/кг/час 28 Глава 3 Состояние и коррекция нутритивного статуса у детей с ХБП Нарушения нутритивного статуса и белково-энергетическая недостаточность (БЭН) – распространенные и серьезные осложнения ХБП у детей. Белково-энергетическая недостаточность – состояние, когда поступление белка и калорий с пищей не покрывает потребности организма. Она, как правило, ассоциирована с повышенной заболеваемостью и смертностью у детей с ХБП и оказывает отчетливое физическое и психомоторное нефропатии, приближает сроки негативное влияние на развитие ребенка, начала ЗПТ, отягощает течение снижает выживаемость на диализе, повышает риск трансплантации почки и, следовательно, ухудшает отдаленный прогноз ХПН. Нарушения нутритивного статуса у детей с ХПН имеют комплексное происхождение. Прежде всего снижается поступление белка и энергии с пищей из-за снижения аппетита и диспептических явлений, развивающихся у таких больных вследствие интоксикации, ацидоза, анемии, а диетические ограничения при ХБП часто касаются наиболее привлекательных для детей продуктов. Важную роль в развитии кахексии при болезнях почек играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β, ТNF-α), путем прямого нарастающая по мере прогрессирования ХПН. Провоспалительные воздействия на ЦНС, возникновению цитокины угнетают нарушают обмен периферической аппетит углеводов и способствуют инсулинрезистентности, стимулируют катаболизм белков скелетной мускулатуры. Кроме того при ХПН нарушается нормальная паракринная регуляция обмена в жировой ткани: происходит 29 избыточное накопление лептина и грелина. В норме эти гормоны регулируют аппетит, способствуют сохранению жировой ткани и поддержанию постоянного соотношения между жировой и мышечной массой. Повышение концентрации в крови лептина приводит к подавлению аппетита. Повышенный уровень грелина, вероятно, способствует уменьшению мышечной массы при сохранении жировой ткани, что часто наблюдается у пациентов с ХПН. У пациентов, находящихся на диализе, сохраняется анорексия и катаболическая направленность обменных процессов, происходит вымывание в диализат белка (при перитонеальном диализе), аминокислот, микроэлементов (при гемодиализе). Во время перитонеального диализа постоянное всасывание глюкозы из диализата способствует анорексии, нарушению углеводного обмена, дислипидемии. Сложный патогенез нарушений нутритивного статуса у детей с ХБП обуславливает значительные трудности при попытках их коррекции. В то же время достижение оптимального эффекта терапии невозможно при наличии у ребенка БЭН. Таким образом, своевременная диагностика нарушений питания и их тщательная профилактика и лечение (прежде всего путем назначения адекватной диеты) являются чрезвычайно важными моментами в ведении ребенка с ХБП. Для диагностики нарушений питания у детей необходимо оценить: o диетологический анамнез с подсчетом содержания белков, жиров, энергии, кальция и фосфора в ежедневном рационе ребенка. o антропометрические показатели и данные физикального обследования (наличие или отсутствие клинических симптомов дефицита питания); o лабораторные данные, отражающие состояние белкового обмена; Диетологический анамнез предоставляет наиболее ценные сведения об аппетите ребенка, его пищевых пристрастиях и рационе. При расспросе 30 желательно уточнить степень нарушения аппетита, наличие или отсутствие диспептических явлений, непереносимости пищевых продуктов и т.д. Всем детям с ХБП необходимо проводить регулярный расчет питания на основании 3-х суточного пищевого мониторирования с ведением пищевого дневника. При этом ребенок (или его родители) в течение 3-х дней фиксируют информацию обо всей съеденной пище, включая размер порций и способ приготовления. Решающее значение здесь имеет тщательность и честность пациентов и их родителей и их желание сотрудничать с врачом. Только пищевое мониторирование позволяет оценить действительный состав рациона ребенка, его питательную и энергетическую ценность и соответствие этих показателей потребностям пациента. Расчет нутриентов проводится при помощи таблиц химического состава пищи, основное внимание уделяется белковому, энергетическому компоненту рациона и содержании в нем фосфатов и натрия (прил. №7). Сниженный аппетит и хронически недостаточное потребление белка и калорий у больного с ХБП расценивается как нарушение нутритивного статуса, даже при отсутствии других симптомов. Антропометрические показатели нельзя оценивать вне связи с другими критериями недостаточности питания. Необходимо учитывать конституциональные особенности ребенка. Кроме того, у нефрологических больных задержка жидкости в организме может маскировать потерю «сухой» массы тела. Отставание в росте у детей с ХБП лишь частично связано с недостаточностью питания, эта связь более выражена у детей раннего возраста (до 2 лет). Имеет значение не только рост и масса тела пациента на момент обследования, но и динамика роста и прибавки массы тела и ее изменения с течением болезни. Таким образом, у детей необходимо оценивать соответствие роста и веса возрасту, а также веса данному росту. С этой целью в нашей стране чаще используются центильные таблицы (табл.№1-4). При использовании 31 центильных таблиц, вес ниже 10 перцентиля для данного возраста и/или роста указывает на дефицит массы, рост ниже 10 перцентиля для данного возраста – на отставание в росте. Состояние жирового депо и мышечной массы можно оценить по следующим показателям: o суммарной толщине кожно-жировой складки в 4-х точках. (Табл. № 5,6) Толщина кожно-жировой складки измеряется с помощью специального прибора – калипера - в 4 стандартных точках: над уровнем средней трети плеча над трицепсом (1), под нижним углом лопатки (2), на передней брюшной стенке (3) и над остью подвздошной кости (4). o толщине кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ). (Табл. № 7,8) o окружности плеча (ОП), измеренной на уровне средней трети плеча при согнутой руке. (Табл. № 9,10). o окружности мышц плеча (ОМП) Расчёт ОМП производится по формуле: ОМП (см) = ОП (см) – 3,14 х КЖСТ (см) Сочетанное снижение этих показателей может указывать на БЭН. При клиническом обследовании пациента необходимо обращать внимание на состояние кожи, подкожно-жировой клетчатки, волосяного покрова, ногтей, слизистых оболочек, языка, мышечной массы, наличие отеков. К клиническим признакам БЭН относятся (по ФАО/ВОЗ): потеря кожной эластичности; чрезмерное выступание костей скелета; тонкие, редкие, легко выдёргиваемые волосы; чешуйчатый дерматит, депигментация кожи и волосяного покрова; мышечная слабость; снижение умственной и физической работоспособности. В комплексной оценке нутритивного статуса можно использовать определенные лабораторные показатели. Снижение уровня трансферрина, 32 альбумина и преальбумина в крови может быть связано с БЭН. В условиях протеинурии, перегрузки жидкостью, хронического воспаления, анемии (характерных для больных с ХБП) эти показатели не всегда точно отражают нутритивный статус, и их снижение снижение питания, сколько может указывать не столько на на ухудшение течения заболевания. Тем не менее гипоальбуминемия у ребенка с ХПН свидетельствует о длительном белковом голодании (или об избыточных потерях белка в мочу или диализат) и ассоциирована с повышенным риском неблагоприятного течения любого заболевания, послеоперационных осложнений, летальности. Пациенты с гипоальбуминемией требуют не только коррекции питания, но и тщательного наблюдения, чтобы не пропустить обострение основного заболевания или присоединение осложнений. Косвенно судить о нутритивном статусе можно бикарбонатов, калия и фосфора. Ацидоз у больных с ХПН по уровню является не столько следствием, сколько причиной нарушения питания. Он вызывает анорексию, способствует катаболизму и задержке роста. По рекомендации K/DOQI, уровень бикарбоната сыворотки менее 22 ммоль/л является показанием к пероральному приему ощелачивающих средств (соды, цитрата 1 ммоль/кг в день в 2-4 приема, под контролем КЩС). Коррекция ацидоза уменьшает дефицит питания. Постоянно сниженный уровень калия и фосфора у ребенка с ХБП указывает на недостаточное питание. С другой стороны, гиперфосфатемия и гиперкалиемия у пациента с ХПН требуют ограничения потребления продуктов с высоким содержанием калия и фосфора; гиперкалиемия может также указывать на недостаточную энергетическую ценность рациона. Для детей с ХПН характерна гипер- и дислипидемия. Наличие гиперлипидемии у больного с признаками БЭН, как правило, свидетельствует об активном липолизе, что нередко наблюдается в условиях энергетического дефицита. В то же время при длительном недоедании концентрация 33 холестерина может понижаться. Следствием стойкого дефицита холестерина в организме может быть недостаточное образование таких важных для нормальной жизнедеятельности веществ, как стероидные и половые гормоны, простагландины, желчные кислоты и др. Определение абсолютного числа лимфоцитов является доступным и информативным показателем для оценки степени недостаточности питания (при отсутствии абсолютного интеркуррентных числа недостаточности. лимфоцитов Чем ниже по инфекций) мере абсолютные Показано усугубления значения снижение белковой лимфоцитов в периферической крови, тем более выражена супрессия иммунного ответа и выше риск повышенной заболеваемости, плохой репарации, развития осложнений после оперативных вмешательств и др. Принципы диетотерапии детей с ХБП. Питание детей с ХБП должно обеспечивать достаточное количество энергии и белка для поддержания удовлетворительных темпов роста, развития мозга и внутренних органов, сохранения жировой и мышечной массы, поддержания нормальной структуры костной ткани, и одновременно предотвращать перегрузку белком и электролитами и способствовать сохранению остаточной функции почек. На практике разработка и соблюдение адекватной диеты для ребенка с ХБП представляет собой достаточно сложную задачу. Общие принципы диетотерапии на додиализной стадии ХПН состоят в обеспечении достаточной энергетической ценности рациона при контроле поступления белка, фосфора, натрия и жидкости. значительно повышается при переходе на Потребность в белке диализ, но сохраняется необходимость ограничения фосфатов и контроля за поступлением жидкости и электролитов. Недостаточное поступление энергии приводит к усиленному катаболизму белков и нарастанию азотемии у детей с ХПН. Потребность в энергии 34 меняется в зависимости от возраста (см. табл. 3.1) Дети старшего возраста должны получать не менее 35-40ккал/кг (до 50 ккал/кг у истощенных больных). Энергетическую ценность рациона обеспечивают достаточным потреблением углеводов и жиров. Предпочтение отдается растительным жирам с высоким содержанием полиненасыщенных Больные на перитонеальном диализе получают глюкозосодержащими диализными жирных кислот. около 10 ккал/кг/сут растворами, и им с целесообразно ограничение приема с пищей легко усвояемых углеводов и сахара. Ограничение белка в пищевом рационе с целью замедления прогрессирования ХБП длительное время являлось общепринятым подходом к диетотерапии больных с додиализной ХПН. Действительно, у детей старшего возраста применение малобелковой диеты (МБД) со снижением потребления белка до 0,7-0,6 г/кг/сут сопровождается не только смягчением уремического синдрома, но и уменьшением признаков гиперпаратиреоза, повышением чувствительности к инсулину, снижением протеинурии и признаков метаболического ацидоза, улучшением контроля над гипертензией и субъективного самочувствия пациентов. Однако назначение малобелковой диеты без контроля за нутритивным статусом ребенка (или спонтанное ограничение потребления белка из-за анорексии) может приводить к задержке роста и возникновению БЭН. Таблица 3.1. Суточные потребности детей с ХПН в энергии и белке возраст недоношенные 0-6 мес 6-12 мес 1-3 года 4-6 лет 7-10 лет 11-14 лет Калорийность 120-180 ккал/кг 115-150 ккал/кг 95-150 ккал/кг 95-125 ккал/кг 1460-1810 ккал 1680-2040 ккал 1845-2220 ккал Белок 2,5-3 г/кг 1,5-2,1г/кг 1,5-1,8 г/кг 1,1 г/кг 1,1 г/кг 28 г/день 42 г/день 35 15-18 лет 2110-2755 ккал 55 г/день мальчики 45 г/день девочки L.Rees, N.J.A.Webb, P.A.Brogan. Paediatric Nephrology. Oxford University Press, 2007 В последнее десятилетие ставится под сомнение благоприятный эффект МБД на течение ХБП и исходы терапии детей с терминальной ХПН. Wingen A.M., Famain-Bach C., Mehls O. (1991г.) при исследовании 55 детей, средний возраст которых составил 10,5 лет, установили, что снижение клубочковой фильтрации составляло 2,3 мл/мин/1,73м2 в год. Столь медленное прогрессирование ХПН, характерное для детей, затрудняет оценку вклада диеты в этот процесс. По данным Modification of Diet in Renal Disease (1994), назначение на 4,5 года МБД отдалит потребность диализе уровнем КФ от 25 до 10,5 мл/мин на 11 месяцев. у пациентов с Таким образом, многолетнее соблюдение МБД позволяет на несколько месяцев отсрочить начало диализа, но сопровождается рядом отрицательных эффектов. По данным А.В. Папаяна и В.В.Архипова (1997), к моменту начала диализа примерно у половины больных имеется задержка роста, сниженная масса тела, дистрофические изменения внутренних органов и грубые нарушения опорно-двигательного аппарата, что отягчает проведение диализной терапии и существенно ухудшает прогноз. Исходя из вышеизложенного, в настоящее время не рекомендуется снижение потребления белка менее 1,5 г/кг у детей грудного и раннего возраста и менее 0,8 г/кг у подростков с преддиализной ХПН (Табл. №3.1). При снижении СКФ потребление белка ограничивают до 50% и не менее 70% белка должно быть животного происхождения. При переходе на заместительную терапию потребление белка до возрастной нормы необходимо увеличить и выше (особенно больным, находящимся на перитонеальном диализе) (табл. 3.2 ) 36 Таблица 3. 2 Суточные потребности в белке (г/кг) у детей на гемодиализе и перитонеальном диализе Возраст недоношенные 0-6 мес. 6-12 мес 1-2 г 2г-препубертат пубертат постпубертат Перитонеальный диализ 3,0-4,0 2,1-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,5 2,0 1,5 Гемодиализ 3,0 2,1 1,5-2,0 1,5-1,8 1,5 1,0-1,5 1,0-1,5 L.Rees, N.J.A.Webb, P.A.Brogan. Paediatric Nephrology. Oxford University Press, 2007 Гиперфосфатемия развивается уже на ранних стадиях ХПН, и требует ограничения потребления фосфора (у детей старшего возраста - не более 1000мг на додиализной стадии, 800 и менее - на диализе). При выборе животных продуктов следует учитывать так называемый фосфорно-белковый коэффициент (отношение количества фосфора в продукте в мг к содержанию белка в г). В питании больных с ХПН в додиализном периоде желательно использовать продукты с фосфорно-белковым коэффициентом ниже 20. К ним, в частности, относятся баранина (9), свинина (9), телятина (10), треска (10), рис (17), яйца (17), соя (17) (см. приложение №7) Не следует злоупотреблять сырами и творогом. Сыры имеют высокий фосфорнобелковый коэффициент, а творог состоит в основном из белка казеина, который плохо усваивается больными с ХПН. 37 Весьма актуальной проблемой для пациентов с терминальной ХПН является контроль поступления с пищей калия и натрия. Потребление натрия не должно превышать 1-5 г/сут (в зависимости от выраженности артериальной гипертензии и междиализного увеличение веса). Снижение потребления натрия уменьшает потребление воды и, следовательно, уменьшает опасность неконтролируемой гипертензии и гипергидратации при додиализной ХПН и в междиализный период. Перегрузка калием особенно опасна для детей с утраченной функцией почек, т.к. гиперкалиемия может быть причиной внезапной остановка сердца. Рекомендуется потребление 2000-2500мг в сутки у гемодиализных больных и 3000-4000мг у пациентов на перитонеальном диализе. На додиализном этапе потребление калия ограничивается при превышении нормального уровня концентрации калия в сыворотке крови, что наблюдается при снижении СКФ менее 10 мл/мин. Повышение калорийности рациона и коррекция ацидоза могут способствовать снижению гиперкалиемии. Необходимо отметить, что врожденные тубулопатии и ХПН на ранних стадиях у детей часто проявляются полиурией с потерей электролитов и бикарбоната. Такие дети не нуждаются в ограничении потребления калия, натрия и воды, и им может потребоваться дотация бикарбоната. У пациентов с ХПН повышена потребность в кальции (10001500мг/сут), которая не может быть обеспечена только диетическими мерами и требует назначения препаратов кальция (см. главу «остеопатия») Потребность в витаминах изменяется при наступлении ХПН. Детям с ХПН не показан прием поливитаминных препаратов, содержащих витамины А и Д. При ХПН нарушается почечная экскреция метаболитов витамина А и их высокая концентрация в плазме может быть ассоциирована с гиперкальциемией, анемией и гиперлипидемией. витамина Д в почках требует Нарушение метаболизма отдельного назначения активных форм 38 витамина Д, дозировка которых зависит от типа и степени нарушения фосфорно-кальциевого обмена (см. гл. «остеопатия»). Потребность в витаминах Е и К аналогична здоровой популяции. При снижении СКФ до 40 мл/мин и менее показано назначение фолиевой кислоты (0,25 мг/кг детям до года, 2,5 мг – детям до 5 лет, 5 мг – детям старше 5 лет), поскольку фолиевая кислота способствует снижению уровня гомоцистеина (последний участвует в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений). Дети на диализе нуждаются в дотации витамина С (100 мг/сут) и пиридоксина (10 мг/сут) вследствие их потерь в диализат. Имеющийся у больных с ХПН абсолютный и относительный дефицит железа необходимо восполнять препаратами железа, в том числе и парентерально (см. главу «анемия»). Таким образом, ребенку с ХПН необходимо обеспечить, с одной стороны, адекватное поступление незаменимые аминокислоты, полноценного белка, содержащего c другой стороны, ограничить накопление токсических азотсодержащих продуктов катаболизма белка, поступление с пищей фосфора, натрия, и т.д. Сложности в выполнении этой противоречивой задачи заставляют искать новые подходы к диетотерапии больных с ХПН. Некоторые авторы на фоне малобелковой диеты в качестве источника аминокислот применяли соевый изолят. Соевый изолят не содержит калий, фосфор, атерогенные липиды, в меньшей степени по сравнению с животными белками усиливает гиперфильтрацию. Однако, соевые изоляты богаты алюминием, проблема интоксикации которым у пациентов с ХПН актуальна. Альтернативным подходом является использование эссеннциальных аминокислот и не содержащих азота кетоаналогов незаменимых аминокислот (Кетостерила). Известно, что при уремии обмен аминокислот нарушается: снижается содержание в крови аминокислот с разветвленной боковой цепью 39 (лизина, триптофана, аминокислот к тирозина), заменимым как и соотношение (валин/глицин, незаменимых тирозин/фенилаланин). Восполнение дефицита незаменимых аминокислот является необходимым компонентом профилактики и лечения БЭН у больных с ХПН. Кетокислоты – это свободные от азота аналоги аминокислот, т.е. аминогруппа NH2 заменена в них на кетогруппу C=O. происходит превращение кетокислот в В организме аминокислоты путем трансаминирования, причем для образования аминогрупп используется выделяющийся в процессе метаболизма азот, что разгружает азотвыделительную функцию почек и приводит к улучшению баланса азота при низком его потреблении, снижению содержания или замедлению темпов прироста уремических токсинов. (Druml W., 2001). Кетостерил представляет собой смесь кетоаналогов незаменимых аминокислот (лейцина, изолейцина, фенилаланина, валина, метионина) в виде кальциевых солей и L-изомеров незаменимых аминокислот (лизина, треонина, триптофана, гистидина, тирозина). Каждая таблетка содержит 600 мг аминокислот и кетокислот (с общим содержанием азота 36 мг) и 50 мг кальция. Трансформация кетокислот в аминокислоты обратно пропорциональна белковой нагрузке и существенно зависит от калорийности диеты. У взрослых больных с ХПН конверсия α-кетовалина в валин на фоне малобелковой диеты происходила значительно быстрее при калорийности рациона 40 ккал/кг, чем при 25 ккал/кг. В экспериментальных и клинических исследованиях показано благоприятное влияние малобелковой диеты с добавлением кетостерила на течение ХБП и нутритивный статус больных. Так, у крыс с субтотальной нефрэктомией введение в рацион эссенциальных аминокислот и кетокислот не усиливало протеинурию и не повышало ультрафильтрацию в остаточных нефронах. В другом 40 эксперименте у крыс субтотальной нефрэктомией через 2 мес. после операции в группе, получавшей вегетарианскую диету с кетостерилом, среднее АД, ЧСС и масса миокарда были ниже, чем у животных на обычном рационе. Применение у взрослых пациентов малобелковой диеты с добавкой кетокислот позволяет замедлить снижение СКФ и даже уменьшить азотемию, способствует снижению фосфатемии и снижению секреции паратгормона и, тем самым, улучшает фосфорно-кальциевый обмен. При этом не отмечается снижения индекса массы тела, уровня общего белка и альбумина сыворотки, т.е. не ухудшается нутритивный статус пациентов. Применение кетостерила в сочетании с ограничением потребления белка до 0,8 до 1,0г/кг/сут у 12 детей в возрасте 5 до 15 лет с тХПН в наших наблюдениях также позволило стабилизировать азотемию, замедлить снижение СКФ и не оказало отрицательного влияния на рост и прибавку массы тела. Благоприятное влияние прием Кетостерила оказывает на фосфорнокальциевый обмен. Снижение потребления белка, возможное на фоне приема кетокислот, способствует снижению поступления фосфора. Прием кетостерила облегчает контроль гиперфосфатемии без опасности развития гиперкальциемии и интоксикации алюминием. Кетокислоты адсорбируют фосфат при более низких значениях рН среды, чем карбонат кальция, являясь, фактически, альтернативным фосфат-связывающим средством. У взрослых больных с ХПН прием кетостерила приводил к снижению фосфатемии и уровня паратгормона, в то время как содержание кальция и кальцитриола оставалось стабильным. Применение у пациентов МБД в сочетании с кетостерилом также способствует значительному снижению уровня сывороточных липидов. Отмечено, что кетокислоты снижают уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, тогда как уровень липидов высокой 41 плотности возрастает; более чем на 50% снижается уровень триглицеридов, уменьшается концентрация сывороточных свободных радикалов. Все эти эффекты замедляют прогрессирование склеротических процессов улучшают иммунную защиту организма. Отмечено также и повышение чувствительности к инсулину и снижение гипергликемии у больных с ХПН. Всем больным с ХПН, находящимся на диете с ограничением белка, показано назначение кетоаналогов незаменимых аминокислот («Кетостерил») перорально из расчёта 1 таблетка на 5 кг веса в день в 3–4 приема во время еды. Кетостерил внесен в перечень жизненно необходимых лекарственных средств и в перечень лекарственных препаратов для обеспечения льготных категорий больных. У детей с ХПН, особенно младшего возраста, часто трудно добиться соблюдения диеты и достаточного питания из-за анорексии и отказа ребенка от еды. В грудном и раннем возрасте недостаточное питание само по себе может привести к задержке роста и психомоторного развития и ухудшает отдаленные результаты терапии. С целью коррекции дефицита питания у детей с ХПН в последние годы предложено использование принудительного энтерального питания через назогастральный зонд или гастростому. В Финляндии всем детям до 1 года, находящимся на перитонеальном диализе, назначается дополнительное питание через назогастральный зонд. В Великобритании показанием к наложению гастростомы является недостаточное потребление белка и калорий при обычном кормлении или «когда борьба за пероральное питание ребенка с анорексией требует от семьи чрезмерных усилий». Более того, у большинства детей на перитонеальном диализе (в том числе и старшего возраста) формирование гастростомы производится одновременно с установкой перитонеального катетера, поскольку считается, что ребенок на перитонеальном диализе никогда не имеет достаточно хорошего аппетита и самостоятельное пероральное питание никогда не обеспечивает его потребности. Гастростома закрывается не ранее 4-6 недели после успешной трансплантации, «когда диета, рост, 42 прием жидкости и медикаментов удовлетворительны и если трансплантат функционирует хорошо». Для принудительного энтерального питания можно использовать как обычные питательные смеси, так и специально разработанные для больных с ХПН высокоэнергетические смеси и/или добавки, адаптированные по содержанию кальция, фосфора, натрия и калия. Итак, приоритетной целью диетотерапии ребенка с ХПН является обеспечение нормальных или близких к нормальным темпа роста и прибавки массы тела пациента. Не следует стремиться «замедлить прогрессирование ХПН» путем резкого ограничения потребления белка, поскольку это неизбежно приведет к развитию БЭН и тем самым только ухудшит отдаленные результаты терапии. Оптимальным представляется применение диеты с умеренным ограничением белка и высокой калорийностью в сочетании с обязательным приемом эссенциальных аминокислот и кетокислот, препаратов кальция и, при необходимости, дотацией витаминов и железа. 43 Глава 4 Анемия при ХБП Анемия является характерной особенностью ХБП и одним из главных факторов, определяющих выживаемость и качество жизни больных с уремией независимо от потребности в диализе. Анемический синдром реализуется рядом механизмов, которые у отдельных пациентов могут встречаться в различных комбинациях. Причиной анемии могут быть факторы, уменьшающие сроки жизни эритроцитов (гемолиз, гиперспленизм), снижающие ответ костного мозга (влияние уремических токсинов, воспалительные заболевания, дефицит витаминов, изменение баланса железа и др.), понижающие стимуляцию костного мозга, а также кровопотеря. Однако в последнее время не вызывает сомнений, что ведущая роль в механизмах развития анемии у больных с ХБП принадлежит сниженной продукции эритропоэтина - гормона, стимулирующего пролиферацию стволовых клеток в эритробласты, синтез глобина и других белков, необходимых для образования гемоглобина. Практически весь цикл созревания эритроцитов, начиная от эритроидных предшественников (бурстобразующая единица эритроидная, колоние-образующая единица эритроидная) и заканчивая выходом ретикулоцитов в сосудистое русло, контролируется эритропоэтином (ЭПО). В результате дефицита ЭПО энергетически и метаболически необеспеченный высокий уровень пролиферации эритроидных клеток ведёт к неэффективному эритропоэзу и неадекватной степени анемии продукции эритроцитов костным мозгом. Снижение утилизации железа эритроидными клетками, нарушение синтеза глобина и извращение синтеза порфиринов способствуют образованию неполноценных эритроидных клеток, которые 44 разрушаются в пределах костного мозга (внутрикостномозговой гемолиз) и не выходят в периферическую циркуляцию. Почки являются основным эритропоэтин-продуцирующим органом (90% эндогенного ЭПО), поэтому процесс гематологической компенсации нарушается при их патологии и развитие ХБП приводит к патогенетически значимому дефициту ренального ЭПО. Угнетение синтеза ЭПО происходит уже на начальных стадиях ХБП, что является одной из основных причин раннего формирования анемического синдрома у детей с уремией на фоне врожденной патологии. Отсутствие анемии, несмотря на низкий уровень ЭПО, в подгруппе детей с приобретенными болезнями, объясняется тем, что имеющегося количества ЭПО в сочетании с продуктами распада эритроцитов в результате физиологического гемолиза является достаточным для поддержания нормального состояния эритропоэза. Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем креатинина и гемоглобина (Hb) в крови. У детей анемия развивается на более ранних этапах ХБП в отличие от взрослых. Дети со средним уровнем креатинина сыворотки 350 мкмоль/л имеют Hb в среднем 90 г/л, с креатинином 900 мкмоль/л - Hb 65 г/л. Диагноз почечной анемии должен рассматриваться, если имеется значительное нарушение функции почек, а также, если во время проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии кроме ХБП. Для диагностики почечной анемии необходимо проведение ряда исследований: • Концентрация Hb для определения степени анемии • Эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем [MCV] и среднее содержание Hb [MCH]) – для выявления типа анемии • Количество ретикулоцитов (абсолютное) – для оценки активности эритропоэза 45 • Концентрация ферритина в плазме (сыворотке) – для определения запасов железа • Оценка количества железа, доступного для эритропоэза, путем измерения насыщения трансферрина (% TSAT) в плазме или сыворотке; процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC) • Концентрация С-реактивного белка в плазме или сыворотке – для выявления воспалительной реакции В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, включающее: • выявление кровопотери через ЖКТ (тест на скрытую кровь) • исследование в плазме витамина В12 и содержания фолиевой кислоты • определение концентрации в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона (iPTH) • расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов • проведение гемолитических тестов • электрофорез и иммуноблотинг белков крови (мочи) • электрофорез Hb и исследование костного мозга (в отдельных случаях) В настоящее время дискутируется вопрос о целесообразности ранней коррекции анемии и достижения более высоких уровней гемоглобина (т.е. сопоставимых с нормальными уровнями гемоглобина у лиц без ХПН) для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности среди больных с ХБП, которые не получают ЗПТ. Гипертрофия левого желудочка является фактором риска сердечнососудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ряд исследований указывают на возможность снижения степени гипертрофии левого желудочка у больных на преддиализной стадии ХПН и на диализе после коррекции анемии. В тоже время исследования Holland 46 D.C., Lam M. (2000) показали, что снижение уровня гемоглобина и повышение систолического давления крови способствуют прогрессированию гипертрофии левого желудочка. Считается, что ПД способствует более успешной коррекции анемии, по сравнению с больными, получающими ГД. Восстановление Hb на ПД происходит быстрее, однако через 2-3 года эти различия нивелируются. Причинами более успешной коррекции анемии на ПД является поддержание минимальной остаточной функции почек, отсутствие хронических кровопотерь, от травмы форменных элементов в иглах и магистралях, контакта крови с чужеродной мембраной. Признанным методом лечения анемии при ХБН является заместительная терапия препаратами ЭПО. В соответствии с Европейскими стандартами клинической практики лечение анемии у больных с ХБП рекомендуется начинать при уровне Hb менее 11 г/дл и продолжать до достижения целевого уровня более 11 г/дл. Рекомендованный диапазон значений Hb для детей с ХБП составляет 11-12 г/дл. Применение ЭПО позволило проводить эффективную заместительную терапию анемии у больных с ХБП уже на додиализной стадии. Коррекция анемии у этой категории больных требует комплексного фармакологического подхода с использованием ЭПО, фолиевой кислоты, препаратов железа, витамина В12. На Российском рынке зарегистрированы следующие препараты, содержащие ЭПО: короткого действия - эпоэтин-α (эпокомб, эпокрин, эпрекс), эпоэтин-β (эпоэтин, эпостим, эритростим, рекормон, веро-эпоэтин) и длительного действия - дарбэпоэтин-α (аранесп). Из всех перечисленных препаратов дарбэпоэтин-α имеет больший период полувыведения за счет модификации структуры и это позволяет реже вводить препарат, при этом механизм действия остается прежним: связывание с рецепторами к ЭПО, приводящее к стимуляции эритропоэза и, в определенной степени, уменьшению апоптоза (табл. 4.1). 47 Лечение анемии обычно проводится в 2 этапа: фаза коррекции, в течение которой уровень Hb повышается и достигает намеченных уровней в результате применения ЭПО и фаза поддерживающей терапии, в течение которой содержание Hb поддерживается на достигнутом уровне за счет регулярного применения препаратов ЭПО. Следует отметить, что перевод пациентов с препаратов короткого действия (эпоэтин-α, эпоэтин-β) на препарат длительного действия (дарбэпоэтин-α) не требует увеличения дозы как в фазе коррекции, так и в поддерживающей фазе. Таблица 4.1 Период полувыведения эритропоэзстимулирующих препаратов Препарат Период полувыведения, ч (М±m) подкожное введение внутривенное введение Эпоэтин-α 19,4±2,5 6,8±0,6 Эпоэтин-β 24,2±2,6 8,8±0,5 Дарбэпоэтин-α 48,8±5,2 25,3±2,2 Начинать лечение ЭПО необходимо со стартовой дозы, составляющей 50-100 МЕ/кг/нед. При подкожном введении следует назначать меньшие дозировки, на уровне нижней границы рекомендуемой дозы. При этом кратность введения препарата может колебаться от 1 до 3 раз в неделю. Стартовая доза при внутривенном введении должна быть на уровне верхней границы. Более высокие стартовые дозы можно назначать, если у больного отмечаются осложнения, ведущие к развитию анемии, или имеется выраженная анемия (уровень Hb ниже 80 г/л). Все эти рекомендации соблюдаются при применении препаратов эпоэтин-α, эпоэтин-β. В то же время использование дарбэпоэтина-α не препарата (приложение требует коррекции дозы при изменении пути введения. Оптимальным диапазоном частоты введения данного средства является использование от 1 раза в 2 недели до 1 раза в месяц при додиализных стадиях ХБП. У пациентов на диализе - от 1 раза в неделю до 1 раза в 2 недели. 48 В педиатрической практике показана эффективность дарбэпоэтина-α интраперитонеально у пациентов, которым проводился аппаратный перитонеальный диализ, без увеличения частоты перитонитов и побочных эффектов лечения анемии (Asari A, Gocal R, 2004). Уровень Hb необходимо определять каждые 1-2 недели после начала лечения и каждого последующего повышения или снижения дозы ЭПО. Для детей с массой тела <20кг рекомендовано применение до 300Ед/кг/нед, при массе тела >30кг - до 120 Ед/кг/нед. Если увеличение гематокрита (Нt) после начала терапии эритропоэтином меньше чем на 2 % в течение 2- 4 недель, доза должна быть увеличена на 50%. Если скорость увеличения Нt после начала терапии эритропоэтином или увеличения дозы превышает 8% в месяц, еженедельная доза препарата должна быть уменьшена на 25%. Целью терапии является повышение концентрации Hb на 10-20 г/л в месяц. Если после начала лечения ЭПО или после очередного увеличения дозы, уровень Hb возрастает менее чем на 7 г/л за 2-4 недели, то доза ЭПО должна быть увеличена на 50%. Если абсолютное повышение уровня Нв после начала лечения превышает 25 г/л в месяц, или уровень Нв превышает целевой, то еженедельная доза ЭПО должна быть снижена на 25-50%. Лиофилизированные препараты ЭПО выпускаются в растворах для инъекций в предварительно заполненных шприцах. Имеются и форма выпуска в виде картриджей по 10000 МЕ и 20000 МЕ для инъекций при помощи устройства Реко-Пен (эпоэтин-β). Реко-Пен рекомендован для большего удобства пациентов и для соблюдения комплаентности. Эта инъекционная система позволяет подбирать дозы для конкретного больного с точностью соответственно 250 МЕ и 500 МЕ. Препарат вводится подкожно при помощи системы Реко-Пен 3 раза в неделю. В ряде случаев не достигается адекватного ответа на лечение препаратами ЭПО. Резистентность к ЭПО определяется как неспособность достичь целевого уровня Hb при дозах эпоэтина 300Ед/кг. 49 Самыми распространенными причинами недостаточной эффективности терапии препаратами ЭПО являются: • дефицит железа (абсолютный либо функциональный) • воспалительные заболевания Абсолютный дефицит железа – это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100мкг/л. Функциональный дефицит железа диагностируется на основании следующих показателей: уровень ферритина сыворотки (выше 100мкг/л), насыщение трансферрина (меньше 15-20%), количество гипохромных эритроцитов (больше 5-10%, N – менее 2,5%). Известно, что 95% всосавшегося в желудочно-кишечном тракте железа используется для синтеза гема, и только 5% первично депонируется. Железо хранится в организме в виде ферритина, который синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основным депо железа в организме. Сывороточный ферритин является показателем содержания железа, которое легко мобилизуется из депо, однако на этот показатель влияют и другие факторы помимо железодефицита, например, воспалительный или опухолевый процесс. Насыщение трансферрина (или процент гипохромных эритроцитов) также служит показателем содержания железа, и снижение насыщения трансферрина до уровня менее 20% (или процент гипохромных эритроцитов более 10%) у больных с почечной недостаточностью указывает на дефицит железа. В зависимости от показателей сывороточного ферритина проводится коррекция функционального дефицита железа. Уровень ферритина 100 - 1000 мкг/л - прием железа внутрь по 200 мг в сутки. При уровне ферритина более 1000 мкг/л – отменить прием преапаратов железа, проводить контроль обмена железа в процессе лечения. 50 Для коррекции дефицита железа возможно пероральное применение препаратов железа (мальтофер, мальтофер-фол, железа фумарат). В/в введение железа (венофер) показано при плохой переносимости железа внутрь, при недостаточном его всасывании, больным на ГД, а также при необходимости применения больших доз ЭПО (Таблица 4. 2,и 4.3). Таблица 4.2 Препараты, применяемые для восполнения дефицита железа Препараты Состав Стабильность/ Максимальная токсичность доза Ferrlecit Fe3+-глюконат -/+ 62,5 Venofer Fe3+-гидроксид сахарозный комплекс +/- 500 CosmoFer Fe3+-гидроксид декстран +/- 1000 Таблица 4.3 Перечень наиболее распространенных пероральных препаратов железа Название Форма Основа Ион Fe Доза Fe Добавки препарата выпуска препарата Мальтофер Табл. Поли3+ 100 (микроэлементы не указаны) капли, мальтозный сироп комплекс гидроокиси Fe Мальтофер- Табл. То же 3+ 100 Фолиевая к-та 0,35 фол Сорбифер Табл. Сульфат Fe 3+ 100 Аскорбиновая к-та 30 мг дурулекс Тиамин, Рибофлавин 2 мг Пиридоксин 1 мг Пантотеновая к-та 2,5 мг Тотема Раствор, Глюконат 2+ 50 капсулы Fe Фенюльс капсулы Сульфат Fe 2+ 45 Аскорбиновая к-та 30 мг Ферлецит Капсулы. Глюконат 2+ 62,5 раствор Fe 51 Кроме основных причин в виде дефицита железа (абсолютного и функционального) и воспалительных заболеваний, вызывающих резистентность к терапии препаратами ЭПО, известно ряд состояний, которые могут обусловить это: • хроническая кровопотеря • вторичный гиперпаратиреоз • гемоглобинопатии • гиповитаминозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина В12) • злокачественные образования • недостаточность питания • гемолиз • неадекватный диализ • побочные эффекты при применении некоторых медикаментов (цитостатиков, ингибиторов АПФ и др.) Комплексный подход в лечении анемии у пациентов с ХБП позволит эффективно и стабильно корригировать данное состояние и предупредить развитие кардиомиопатиии и, как следствие этого, сердечной недостаточности, что существенно улучшит качество жизни. 52 Глава 5 Почечная остеодистрофия Детский и подростковый возраст являются критическими для роста и развития костной системы и сосудов. ХБП повреждает регуляцию минерального обмена с последующим нарушением роста, моделирования и ремоделирования костей. Кроме того, нарушения минерального обмена при ХБП часто сопровождаются кардиоваскулярной кальцификацией. Наиболее яркие клинические проявления последствий ХПН связаны с почечной остеодистрофией - специфической формой метаболической болезни кости, проявляющейся в виде тяжелых нарушений формирования скелета на фоне растущего организма. С тех пор как диализ и почечная трансплантация стали рутинными методами лечения у детей с тХПН, на проблемах нарушения роста и костных поражений был сосредоточен значительный интерес клиницистов, поскольку диализ их не решает. Костная ткань формируется остеобластами, поддерживается остеоцитами и резорбируется остеокластами. Эти клетки происходят из мезенхимальных клеток, которые способны фибробласты, костные или хрящевые клетки. к дифференцировке в Остеобласты обеспечивают формирование новой кости. Остеоциты осуществляют метаболический обмен между тканевой жидкостью и костью, забирают или откладывают минералы. Основными функциями остеокластов является резорбция кости и организация архитектоники кости. Паратгормон (ПТГ) повышает активность остеокластов. Традиционно ПОД классифицируется прежде всего по нарушению костного обмена. Первичное повреждение при ПОД у детей – одно из состояний с высоким костным обменом, также называемое «вторичным гиперпаратиреозом». Длительное поддержание высокого сывороточного уровня ПТГ нередко приводит к фиброзным изменениям в костях, т.е. развивается фиброзный остеит, характеризующийся повышенной активностью остеокластов и резорбцией кости, а также гиперактивностью 53 остеобластов с формированием патологической непластинчатой структуры кости с увеличенным количеством остеоида. При низком костном обмене развивается адинамическая болезнь кости (АБК), которая наблюдается у детей на диализной терапии, но не встречается у детей и взрослых на ранних стадиях ХБП. АБК обусловлена подавлением секреции ПТГ, что связывается с лечением высокими дозами витамина D и солей кальция. АБК характеризуется нормальным остеоидным объемом, отсутствием фиброза, сниженной скоростью формирования кости, малым числом остеобластов и остеокластов, низким уровнем щелочной фосфатазы, высоким уровнем кальция в сыворотке крови и склонностью к сосудистой кальцификации. АБК у взрослых повышает потенциальный риск переломов, а у детей ассоциируется с тяжелой задержкой роста. У детей с ХБП также превалируют нарушения минерализации скелета. Характерно преобладание неминарализованного остеоида в сочетании замедленной скоростью отложения минерала. Нарушенная минерализация в сочетании с высокообменной болезнью кости называется «смешанным повреждением», в сочетании с нормальным- низким обменом - «остеомаляцией». Так как ПТГ является анаболическим стероидом на уровне трабекулярной кости, высокий уровень сывороточного ПТГ ассоциируется с повышенным костным объемом, трабекулярным объемом и толщиной трабекул. Таким образом, у детей с ХБП при гистоморфометрии определяется нормальный или высокий костный объем. При лечении кортикостероидами может отмечаться потеря костного объема, называемая «остеопорозом». Патогенез ПОД Главные факторы развития ПОД – нарушение Ca-P гомеостаза, метаболизма витамина D и ПТГ, а также изменения соматотропной оси. В последние годы было признано, что спектр ПОД включает состояния с 54 «высоким» и «низким» костным метаболизмом. Как вследствие самой ХПН, так и в результате лечения ПОД, формируется высокий плазменный уровень фосфора и увеличивается произведение CaP. Оба этих показателя - важные факторы риска для развития сосудистой кальцификации, сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности у молодых людей, находившихся с детства на ЗПТ. ПТГ является одним из главных уремических токсинов. Длительное воздействие высокого уровня ПТГ приводит к повышению активности остеокластов и фиброзным изменениям костей. ПТГ участвует в развитии кардиоваскулярной кальцификации. Гиперпаратиреоз способствует развитию артериальной гипертензии (за счет повышения ригидности сосудов) и анемии (являясь одной из причин резистентности к эритропоэтину). В норме роль ПТГ состоит в поддержании постоянной концентрации Ca++ в плазме крови через мобилизацию Ca из кости, повышения канальцевой реабсорбции Ca. ПТГ влияет на продукцию кальтриола, который усиливает кишечную абсорбции Ca. Секреция ПТГ регулируется следующими механизмами: 1) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) регулирует продукцию ПТГ в ответ на минимальное изменение концентрации Ca++ в плазме. CaSR представлен в высокой концентрации на паратиреоидных клетках, костных клетках и вдоль всего нефрона. Повышение Ca++ выше порогового уровня (“set point” для Ca) снижает секрецию ПТГ, а снижение его ниже порога приводит к увеличению секреции ПТГ. Это, в свою очередь, влияет на экскрецию Ca с мочой, чтобы поддержать концентрацию плазменного Ca внутри его узких физиологических границ. Высокий уровень фосфора в плазме повышает “set point” для Ca. 2) Роль фосфора Высокий уровень фосфора вызывает гипертрофию и пролиферацию паратиреодных клеток, повышая секрецию ПТГ. Фосфор препятствует действию 1,25(OH)2D3 (кальцитриол), вероятно путем снижения количества 55 рецепторов витамина D (VDR) на паратиреоидной железе или связываясь с этими рецепторами. 3) Роль Кальцитриола (1,25(OH)2D3) кости, 1,25(OH)2D3 активно влияет на свойства органической матрицы тормозя зрелого образование коллагена, стимулируя синтез гликозоаминогликанов в делящихся хондроцитах, анионные группы которых связывают ионы кальция, инициируя оссификацию. 1,25(OH)2D3 активирует остеокласты, резорбцию, ремоделирование в условиях гипокальциемии, способствует выходу кальция из кости в кровь. Кальцитриол связывается с рецептором витамина D (VDR) на клетках паратиреоидных желез и снижает транскрипцию гена ПТГ. Недостаток 1,25(OH)2D3 вызывает снижение синтеза кальций-связывающего белка (остеокальцин) и всасывания солей кальция в кишечнике, уменьшает способность органической матрицы костей фиксировать их, вызывая снижение синтеза цитратов в тканях. При снижении СКФ до 70 мл/мин1,73м² начинает развиваться вторичный гиперпаратиреоз (рис.1). При этом снижение процессов гидроксилирования витамина D в почках вызывает уменьшение кишечной абсорбции Ca, что приводит к активации CaSR и снижению активности VDR с последующим высвобождением ПТГ. Снижение почечной экскреции фосфора ведет к гиперфосфатемии, которая также стимулирует секрецию ПТГ. В последние годы описан фосфатурический гормон, фибробластный фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), который также может участвовать в патогенезе вторичного гиперпаратиреоза. Уровень FGF-23 повышается по мере прогрессирования ХПН, выраженный подъем отмечается у пациентов на диализе. На ранних стадиях ХБП, повышенный сывороточный уровень FGF-23 ассоциируется с угнетением продукции кальцитриола и, возможно, участвует в ранней стимуляции высвобождения ПТГ. Третичный гиперпаратиреоз обусловлен развитием узловой гиперплазии паращитовидных желёз и резистентностью скелета к действию 56 ПТГ. Данное состояние может сформироваться в том случае, если гипокальциемия и гиперфосфатемия не коррегируется диетой и медикаментозно, что приводит к постоянной гиперсекреции ПТГ и относительному повышению синтеза 1,25(OH)2D3, стимулированному ПТГ. Увеличение абсорбции гиперфосфатемию, замыкая фосфора в кишечнике цикл стимуляции ПТГ. усугубляет Персистирующая стимуляция паратиреоидных желез низким уровнем плазменного Ca и высоким уровнем фосфора ведет к гиперплазии, которая является практически необратимой. На гипертрофированной железе уменьшается экспрессия CaSR и VDR, в результате чего супрессия ПТГ кальцием и 1,25(OH)2D3 ослабевает. В дальнейшем этот процесс может прогрессировать, что делает необходимым проведение паратиреоидэктомии. Клиника почечной остеодистрофии. На ранних стадиях ХПН повреждения метафизах, скелета проявляются в где происходит быстрое моделирование костной ткани по сравнению с другими участками скелета, что проявляется артропатиями, обусловленными эпифизеолизом и метафизарными переломами. Клиническими признаками ПОД являются деформации костей скелета, прежде всего конечностей; задержка физического и моторного развития; дистрофические изменения зубной эмали; артропатии, миопатии; при развитии метастатической внекостной кальцификации отмечается кожный зуд и в тяжелых случаях пальпируемые кальцификаты в мягких тканях. На ранних стадиях ПОД изменения выявляются только при лабораторном и инструментальном обследовании больного. Целесообразно определение следующих показателей: общего и ионизированного Ca, фосфора и щелочной фосфатазы в крови. Содержания ПТГ в сыворотке крови. Существующий “интактный” иммунорадиометрический анализ (IRMA) определяет как целые 57 молекулы ПТГ, так и его фрагменты. Доля циркулирующих фрагментов ПТГ возрастает при ХПН и повышением уровня ПТГ. Для более точного определения ПТГ используется метод, учитывающий только молекулы ПТГ с полным N-терминальным концом, так называемый “целый” ПТГ. Оказалось, что уровень “целого” ПТГ на 3060% ниже иПТГ. R-логическое обследование. Признаки ПОД включают: Рахитические изменения: периостальное возвышение, расширение зоны условной кальцификации, грубая трабекулярная матрица, эпифизиолиз головок бедренных костей, искривление длинных костей, сдавление тел позвонков, диффузная деминерализация кости, блюдцеобразное расширение метафизов. Гиперпаратиреоз: субпериостальные эрозии, особенно на радиальной стороне фаланг, фалангеальных пучков и дистальных отделов ключиц. Остеосклероз: позвоночник, таз, ребра, длинные кости и основание черепа. Метастатическая кальцификация: мягкие ткани, особенно по ходу кровеносных сосудов. Наиболее очевидными признаками являются периостальная резорбция и метафизарные изменения. Для подростков специфическим симптомом остеомаляции являются зоны разрежения. У дошкольников дистальные метафизы лучевой и локтевой костей могут иметь лишь незначительные изменения, тогда как в дистальных и проксимальных эпифизах бедренных костей наблюдаются тяжелые повреждения. Для адинамической болезни кости не характерны какие-либо определенные радиологические изменения, однако на нее могут указывать очаги внекостной кальцификации, переломы или остеопения. 58 “Золотым стандартом” диагностики ПОД остается гистологическая оценка костных биоптатов, однако, из-за агрессивности метода, биопсии кости редко выполняются в клинической практике. Целевой уровень ПТГ При консервативном лечении ХПН, высокий уровень ПТГ ассоциируется с фиброзным остеитом. У детей с умеренной ХПН (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²), нормальный уровень ПТГ в сочетании со строгим контролем уровня фосфора ассоциируется с нормальным соотношением иПТГ/"целый" ПТГ и нормальным уровнем щелочной фосфотазы, что подразумевает физиологическую секрецию ПТГ и ненарушенный костный оборот. Показано, что у детей с нормальным уровнем ПТГ значимо улучшается рост. Для больных на диализе ситуация более сложная. При проведении анализа иПТГ измеряются не только интактные молекулы, но и фрагменты ПТГ, тем самым, активность гормона переоценивается. Биопсии кости у диализных пациентов свидетельствуют, что АБК формируется при уровне ПТГ менее 2 норм. Поэтому в большинстве случаев рекомендуется поддерживать ПТГ в 2-4 раза выше нормы, чтобы обеспечить ребенку нормальный рост, и достаточное поступление Са++ в костную ткань, что предотвращает сосудистую кальцификацию. Факторы риска для развития АБК- высокое потребление кальция (Ca-содержащие фосфат-биндеры), терапия высокими дозами активными метаболитами витамина D, перитонеальный диализ с использованием диализата с высоким содержанием кальция и возраст (подростки после скачка роста). Биохимически, гиперкальциемия и/или уровень ПТГ в пределах или ниже нормы характерны для АБК, которая может неблагоприятно влиять на рост детей на диализе. Поэтому, если ПТГ падает ниже нижней границы нормы, терапия витамином D должна быть уменьшена или остановлена. Если ПТГ остается ниже нормы, несмотря на нормализацию Ca и фосфора, необходимо использовать диализат с низким содержанием Ca (1,0 или 1,25 ммоль/л) чтобы стимулировать секрецию ПТГ. 59 Значительное увеличение концентрации ПТГ (>4 норм) в сочетании нормальным или повышенным уровнем Ca сыворотки и высокой щелочной фосфотазой почти всегда указывает на фиброзный остеит. Исключение интермитирующая терапия 1,25(OH)2D3 высокими дозами витамина D3, так как непосредственно ингибирует функцию остеобластов и пролиферацию. При гиперпаратиреоз из-за чрезмерной костной резорбции часто наблюдается гиперфосфатемия. У детей с хорошим контролем ПТГ (≥2 норм) до развития терминальной ХПН не развивается скелетная резистентность к ПТГ, сохраняется нормальный рост и плотность кости на диализе. У детей с недостаточным контролем ПТГ трудно достичь уровня ПТГ меньше 2 норм без гиперкальциемии. Однако потенциальный риск АБК может быть уравновешен тем фактом, что ПТГ является независимым фактором риска для сердечно-сосудистой патологии. Лечение ПОД Целью коррекции нарушений минерального обмена при ХБП является нормализация структуры и роста скелета и предотвращение кардиоваскулярной кальцификации. 1) Коррекция метаболического ацидоза. Хронический метаболический ацидоз (МА) ведет к увеличению резорбции кости, также ингибирует эндохондральное формирование кости. МА должен быть исправлен пошаговым подходом: первый шаг - оптимизация диализного режима. Если коррекция МА не достигается, бикарбонат натрия должен приниматься per os. Доза подбирается индивидуально под контролем кислотно-основного состояния (КОС). 2) момент Поддержание нормального уровня фосфора – ключевой лечения гиперпаратиреоидизма и предупреждения сердечно- сосудистой патологии. Уровень фосфора крови должен находиться в пределах нормального возрастного диапазона (50-ой перцентиль). У детей с ХПН гиперфосфатемия появляется при уровне СКФ ниже 40 ml/min/1.73m2 60 и почти всегда наблюдается у детей на диализе. Контроль уровня фосфора осуществляется с помощью диетических мероприятий и назначением фосфат-биндеров. Физиологическая диета содержит 800-1500 мг фосфора, из которых 5070% всасывается. Рекомендации по сокращению фосфора в диете представлены в таблице №5.2. Сокращение потребления фосфора само по себе повышает интестинальную абсорбцию Cа (обусловленную 1,25(OH)2D3) и рост сывороточного Ca, в результате чего снижается ПТГ, и этого может быть достаточно при умеренной ХПН. Следующий шаг – назначение фосфат-биндеров, в качестве которых наиболее часто используются карбонат Са (CaCO3, содержание элементного кальция - 40 %) и ацетат Ca (CaAц, содержание элементного кальция - 25%), которые могут снизить абсорбцию фосфора на 30-40%, особенно если принимаются перед едой. Ацетат Ca имеет более высокую фосфорсвязывающую способность, независимую от pH. Ca-содержащие фосфат- биндеры должны назначаться в стартовой дозе приблизительно из расчета 500мг на 200мг фосфора диеты или в зависимости от возраста: в 0-1лет-по 500мг1-2раза в день; в 1-4 года, 2-3раза в день по 500мг; в 5-8 лет 500мг 3-4 раза в день; в 9-18 лет 5раз по 500мг. Альтернативный подход – стартовая доза приблизительно 50 мг/кг/день. Доза регулируется в зависимости от концентрации фосфора и кальция в сыворотке. Фосфатбиндеры должны приниматься с пищей. Для взрослых диализных пациентов DOQI рекомендуют ограничивать потребление элементарного кальция 2 г/день. Для детей не установлен безопасный верхний уровень, однако в растущем скелете должен поддерживаться положительный баланс кальция в диапазоне +200- + 300 мг, но нужно избегать высокой нагрузки кальцием, так как совокупное потребление кальция - один из идентифицированных факторов риска для кальцификации мягких ткани у детей с ХПН. 61 - Ca-содержащие фосфат-биндеры в высоких дозах могут вызывать гиперкальциемию, особенно у пациентов на диализе с олигоанурией. В этой ситуации могут использоваться Ca-несодержащие фосфат-биндеры. - Единственный содержащий коммерчески алюминия и доступный кальция – фосфат-биндер, Севеламер не (Ренагель). Альтернативный фосфат-биндер – карбонат лантана (Фосренол), имеющий высокое сродство к фосфору, и минимально абсорбирующийся в кишечнике, в РФ не зарегистрирован. В рандомизированных исследованиях у взрослых пациентах, карбонат лантана хорошо контролировал уровень фосфора в плазме и реже индуцировал адинамическую болезнь кости, чем CaCO3. Однако длительная терапия карбонатом лантана может приводить к накоплению лантана в различных органах и тканях, отдаленные последствия которого пока не определены. - Очень трудно контролировать фосфор и у пациентов на диализе. В течение 4-х часовой процедуры гемодиализа удаляется около 60 мг фосфора (в расчете на 1м² S диализатора), причем большая часть его удаляется за 1-й час диализа, так как скорость движения фосфора из клеток не велика, и она еще больше замедляется, по мере достижения нормального уровня фосфора. За 12 последующих часов восстанавливается 80% предиализного уровня. Фосфор также медленно транспортируется через перитонеальную мембрану в диализат при перитонеальном диализе. Отношение фосфора в диализате к плазменному фосфору (Д/П) почти в 2 раза ниже по сравнению с мочевиной. Поэтому даже на диализе больные не могут отказаться от ограничения фосфора в диете и приема фосфат-биндеров. 3) Лечение витамином D. На ранних стадиях ХПН увеличение ПТГ отрицательно коррелирует с уровнем 1,25(OH)2D3. Почечный синтез 1,25(OH)2D3 нарушается при ХБП, однако, внепочечные клетки, то есть, макрофаги и остеобласты, также способны производить 1,25(OH)2D3. В отличие от почечного, внепочечный синтез 1,25(OH)2D3 - строго субстрат- зависимый. Для всех детей на 2-4 62 стадиях ХБП с вторичным гиперпаратиреоидизмом показаны пищевые добавки с 25(ОH) D и витамин D из естественных пищевых источников. Если ПТГ увеличен у детей на додиализной стадии ХПН или если ПТГ увеличен, больше чем два-три раза по сравнению с нормой, а P< 2ммоль/л у детей на диализе, активные метаболиты витамина D3 назначаются per os. Они подавляют секрецию ПТГ двумя механизмами: непрямым – путем повышения кишечной абсорбции кальция и прямым транскрипции гена ПТГ. Кальцитриол и - путем угнетения альфакальцидол широко используются у детей, эффективно ингибируют секрецию ПТГ как при ежедневном, так и при интермитирующем приеме, улучшая рост детей с ХБП. Дозы 1,25(OH)2D3 или 1 - (ОH) витамин D3 обычно варьируют от 0,1мкг/день до 0,75мкг/день, при стартовой дозе 20-40 нг/кг. Высокие дозы часто стимулируют гиперкальциемию, требуя уменьшения или отмены терапии. Как внутривенный, так и пероральный способы введения активных метаболитов витамина D, одинаково эффективны. Поэтому, у детей на диализе предпочтительнее назначение этих препаратов per os. Активные метаболиты Витамина D назначают вечером, так как при этом отмечается меньшее количество эпизодов гиперкальциемии по сравнению с утренним приемом. Интермитирующая терапия также эффективна в снижении сывороточной концентрации ПТГ, однако недавние исследования указывают, что интермитирующие высокие дозы 1,25(OH)2D3 неблагоприятно влияют на костный обмен и активность хондроцитов, приводя к АБК и отставанию в росте. Кроме того частота эпизодов гиперкальциемии одинакова как при интермиттирующем, так и при оральном назначении метаболитов витамина D. В проспективных рандомизированных исследованиях не было показано более эффективного снижения уровня ПТГ как у взрослых, так и у детей. По этим причинам, следует избегать высокодозной интермитирующей терапии витамином D в детской практике. Однако, необходимо помнить, что 63 1,25(OH)2D3 повышает абсорбцию фосфора настолько, что часто необходимо увеличивать дозу фосфат-биндеров на 80-90%, чтобы связать фосфор в кишечнике. - Новые аналоги витамина D могут подавлять гиперпаратиреоидизм, не вызывая гиперкальциемию, однако в настоящее время они доступны только для внутривенного назначения. Для клинического использования у взрослых пациентов с вторичным гиперпаратиреоидизмом, обусловленным ХПН, были представлены три новых аналога витамина D, так называемые “некальциемические” аналоги витамина D (doxercalciferol, paricalcitol и 22oxa-calciferol). Doxercalciferol и paricalcitol одинаково эффективны в снижении уровня ПТГ и обладают более низкой кальцимической способностью, чем кальцитриол как у взрослых, так и у детей с ХБП. - Новые препараты “кальцимиметики” (цинакальцет) могут быть полезными в случае гиперкальциемии с гиперпаратиреозом. Они подражают или потенцируют влияние внеклеточного Ca на паратиреоидные клетки и активируют CaSR. Было показано, что они снижают Ca плазмы и ПТГ у взрослых, а также снижают уровень фосфора и CaP произведение, которые ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. Помимо немедленного воздействия на секрецию ПТГ у кальцимиметиков выявлена способность вызывать обратное развитие гиперплазии паращитовидных желез. Оценка эффективности этих препаратов у детей с гиперкальциемией и гиперпаратиреоидизмом еще не была проведена, но имеются некоторые опасения, так как CaSR экспрессирован в зонах роста скелета. Проведены исследования эффективности коротких курсов цинакальцета у диализных пациентов 7,5-17,5 лет. Его применение приводило к 61% снижению иПТГ, что сравнимо с эффектом паратиреодэктомии. 4) Схема лечения ПОД при ХПН: а) Произведение CaP < 5.0 ммоль²/л²: 64 - Уровень ПТГ нормальный или снижен: необходимо отменить вит. D, снизить дозу Ca-содержащих фосфат-биндеров, перейти на низкокальциевый диализ. - Уровень ПТГ равен 2-4 × N: продолжить прием фосфат-биндеров. - Уровень ПТГ выше целевого значения: увеличить дозу вит. D. б) Произведение CaP > 5.0 ммоль²/л² : - Уровень ПТГ нормальный или снижен (Возможно развитие АБК): необходимо отменить вит. D, перейти на Ca-несодержащие фосфат-биндеры, перейти на низкокальциевый диализ. - Уровень ПТГ нормальный или повышен: отменить вит.D. При высоком фосфоре – назначить гипофосфатную диету, увеличить прием фосфатбиндеров. При высоком содержании Ca – перейти на низкокальциевый диализ, назначить Ca-несодержащие фосфат-биндеры. У больных с остаточной функцией почек и гиперкальциемией могут использоваться петлевые диуретики (например фуросемид), повышающие экскрецию кальция. - Уровень ПТГ постоянно очень высокий: субтотальная партиреоидэктомия. 6) Паратиреоидэктомия. При тяжелом гиперпаратиреозе отсутствует реакция даже на высокие дозы 1,25(OH)2D3 и уровень фосфора не снижается. Во взрослой практике на необходимость паратиреоидэктомии указывают: сохраняющийся чрезвычайно высокий уровень ПТГ на фоне высоких доз витамина D3, R-логических симптомов гиперпаратиреоидизма в области лучезапястного сустава, и/или высокого Ca сыворотки и нормального фосфора и/или увеличенного CaP произведения. Однако ПТГ стимулирует костный оборот и регулирует гомеостаз кальция, что исключительно важно для растущего скелета. Поэтому в детской практике нет описания случаев паратиреоидэктомии. Связь между ХПН, костной системой и сосудистой циркуляцией. Кардио-васкулярные болезни являются ведущей причиной смертности, как среди взрослых, так и среди детей с ХБП. Таким образом, 65 предупреждение прогрессирования кардио-васкулярной заболеваемости – ключевой момент контроля нарушений минерального обмена при ХБП. Этиология сосудистых болезней при ХБП – мультифакториальна и включает традиционные факторы риска, такие как гиперлипидемия, гипертензия, воспаление, а также нарушения минерального метаболизма, специфические для ХБП. Нормализация минерального метаболизма, в отсутствии избыточного подавления ПТГ, гипертензии, поддержания нормального содержания сывороточного фосфора и произведения CaP актуальны для всех больных с ХБП. Для предотвращения прогрессирования кальцификации сосудов рекомендуется снизить потребление кальция в 2 раза по сравнению с возрастной нормой в дополнение к рутинному мониторингу биохимических параметров и добавлению фосфат-биндеров и витамина D. Таким образом, как показывает наш опыт, начинать терапию витамином D и фосфат-биндерами необходимо на ранних стадиях ХБП. Это позволяет избежать формирования ПОД, приводящей к тяжелой инвалидизации больных. В то же время, коррекция последствий ПОД на поздних стадиях часто оказывается неэффективной. Таблица 5.2. Рекомендации по потреблению фосфора для детей с ХПН Возраст Потребление фосфора (мг) Ммоль Младенцы <10 кг < 400 мг/день 13 Дети 10-20 кг < 600 мг/день 20 Дети 20-40 кг < 800 мг/день 27 Дети > 40 кг < 1000 мг/день 33 Rees L., Webb N.J.A., Brogan P.A., Paediatric Nephrology, OUP (2007). Ch. 24., p.421. 66 Таблица 5.1. Частота измерений биохимических и R-логических маркеров при почечной остодистрофии Частота измерений Маркер Цель (каждый месяц) Кальций или СКФ СКФ СКФ<15, диализ 59–30 29–15 (очевидно ) 6 3 1 Ионизированный Ca Фосфор Скорректированный кальций Норма 6 3 1 Возрастная норма ≤5.0 ммоль²/л2 CaP произведение 6 3 1 Целевой уровень 3.3– 4.4 mmol2/l2, 3 Щелочная фосфатаза 6 3 1 Возрастная норма Бикарбонат сыворотки/избыток оснований 6 Интактный ПТГ/целый ПТГ 6 25-(OH)витамин D3 По R-графия левой кисти и запястья 3 3 1 1 показан иям Норма: бикарбонат >22 ммоль/л Избыток оснований >−5 ммоль/л Норма при ХПН (СКФ >29 мл/мин/1.73м2) В 2-3 раза выше нормы при выраженной ХПН >20 нг/л 6–12 Нет R-логических признаков гиперпаратиреоидизма Нет зон разрежения и остеопении Pediatr Nephrol. 2006 February; 21(2): 151–159. 67 Глава 6 Задержка роста при ХПН Отставание в росте у детей с ХПН остается важной проблемой. В последние годы эта проблема стала еще более значимой, так как благодаря ЗПТ дети с тХПН доживают до зрелого возраста, но без лечения не могут достичь нормального роста. Психологические последствия низкорослости могут оказать глубокое влияние на социальную интеграцию детей и подростков с ограничением их профессионального потенциала. По данным ЕДТА, если диализная терапия начата у ребенка до 15 летнего возраста, то у 50% пациентов во взрослом состоянии рост будет ниже 3% перцентиля. Причем, чем раньше развилась ХПН, тем значительней отставания в росте. Наибольшая степень нарушения показателей роста и массы тела отмечается у детей с врожденной патологией. Факторами, влияющими на процессы роста, являются дефицит белка и калорий, водноэлектролитные потери при полиурии и сольтеряющих состояниях, метаболический ацидоз, анемия, почечная остеодистрофия и резистентность к гормонам, опосредующим рост ребенка. При нелеченной врожденной ХПН заметная задержка роста может наблюдаться уже в течение первых двух лет жизни. Младенчество – уникальный период детства, характеризующийся наиболее высокой скоростью роста. Быстрый рост в первые 2 года жизни обеспечивает 30% ростового потенциала и зависит, главным образом, от питания и метаболического профиля. Ранняя коррекция пищевого рациона и метаболических нарушений, свойственных ХПН могут устранить задержку роста в этом периоде. Консервативная терапия (без гормона роста) в додиализном периоде у детей от рождения до 3 лет, показала хорошую эффективность. Скорость роста в течение каждого года жизни соответственно составила: 22.2 см/год, 10.9 см/год и 7.6 см/год и была выше 2 стандартных отклонений скорости роста (Furth SL, Hwang W, 2002). 68 В течение середины детства (3-10 лет), наблюдается приблизительно постоянная скорость роста 5-7 см/год. В этом возрастном периоде рост находится под гормональным контролем, включающим ось гормон роста (ГР)- инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1) и гормоны щитовидной железы. Дети с врожденной ХПН растут в перцентиле, достигнутом в конце 2 года жизни, кривые роста у детей с ХПН и у здоровых детей почти параллельны. Задержка роста отмечается даже при умеренном снижении почечной функции (Mahan JD, Warady BA, 2006). В последние 2-3 года перед пубертатом скорость роста опять падает непропорционально у больных с ХПН. Начало пубертатного ростового скачка задерживается, а его амплитуда снижается, приводя к дальнейшей потере ростового потенциала. Анаболический эффект ГР на уровне тканей реализуется через инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1). В начале половой зрелости профиль ГР/ИФР-1 активизируется увеличением секреции половых гормонов - эстрогенов и тестостерона у девочек и мальчиков, соответственно. Начало половой зрелости задерживается у подростков с ХПН, пиковая скорость роста отсрочена приблизительно 2.5 года. Пубертатный скачок роста запаздывает, уменьшается и связанная с ним скорость роста, что обусловлено сокращением времени ростового скачка. Пубертатное увеличение роста у детей с ХПН составляет приблизительно 65 % от пубертатного скачка роста у здоровых детей (Haffner D, Schaefer F, 2000). Эти эффекты отсроченной половой зрелости при ХПН связаны с нарушением пульсирующего гипоталамического высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Следовательно, отставание в росте при ХПН обусловлено, главным образом, подавлением роста в 2-х периодах – младенческом (когда рост зависит в основном от факторов питания) и пубертатном (зависимом от половых гормонов). Первые клинические исследования эффективности лечения рчГР у детей в препубертатном периоде с претерминальной и терминальной ХПН 69 были опубликованы в 1989 году. Влияние на рост у детей в препубертатном периоде было эффективным, скорость роста удваивалась. ГР - ключевой эндокринный регулятор потнатального роста. Передний гипофиз секретирует ГР в пульсирующем режиме. Этот процесс стимулируется рилизинг-гормоном ГР и подавляется соматостатином. ГР реализует свое соматотропное воздействие прямо и главным образом через ИФР-1. Грелин (Ghrelin) – недавно открытый пептид из 28 аминокислот со свойствами рилизинг-фактора ГР, экспрессируется в желудке, островковых клетках pancreas и гипоталамусе. Уровень грелина увеличивается при голодании, холинергической стимуляции, введении эстрогенов, рекомбинантного человеческого ИФР-1, и снижается при потреблении пищи. Было показано, что грелин увеличивает высвобождение ГР, которое усиливалось назначением рилизинг-гормона ГР и действует на уровне гипоталамуса и гипофиза. Окончательная роль грелина в нарушении роста при ХПН пока до конца не ясна. Ось ГР и ИФР-1 играет главную роль в задержке роста при ХПН. Уровень ГР в сыворотке крови, взятой натощак, соответствует норме или повышен у детей и взрослых с ХПН, в зависимости от степени почечной недостаточности. Период полужизни ГР удлинен вследствие уменьшенного метаболического клиренса соответствующего снижению массы действующих нефронов и степени ХПН. В препубертатном периоде у детей с терминальной ХПН выявлено высокое расчетное количество ГР, усиленное секреторными выбросами ГР, что вероятно свидетельствует о сниженной обратной связи ИФР-1. Это позволило создать концепцию о нечувствительности или резистентности тканей к ГР при уремии. У пациентов в пубертатном возрасте с выраженной ХПН отмечается снижение секреции ГР, указывающее на нарушенную чувствительность соматотропных гормонов к стимулирующему воздействию половых стероидов. 70 Задержка роста при ХПН у детей не является следствием недостаточной секреции ГР или недостатка инсулиноподобного фактора роста 1, а как предполагают, обусловлена повышением содержания белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (ИРФ-СБ) из-за снижения клубочковой фильтрации. Это приводит к снижению биологической активности инсулиноподобного фактора роста 1. Одним из возможных механизмов резистентности к ГР при ХПН является снижение плотности рецепторов к ИФР-1 в органах-мишенях. Рецепторы ИРФ-1 гетеротетрамеры с двумя α- и с двумя β-субъединицами, связанными дисульфидными мостиками. Эти рецепторы широко распространены в клетках различных типов, и они облегчают координацию последовательного пропорционального и симметричного роста тела. Биологические эффекты ИРФ-1 проявляются острыми анаболическими сдвигами белкового и углеводного обмена. В биологических средах ИРФ-1 находится практически исключительно в связанном состоянии, образуя комплексы с ИРФ-связывающими белками (ИРФСБ). Циркулирующий ИРФ-1, синтезируемый в основном в печени, действует как классический эндокринный гормон, в то время как синтезируемый локально в других тканях (в костной, мышечной, паракринный/аутокринный фактор жировой) роста. ИРФ-1, Следуя действует теории как двойных эффекторов, оба гормона (ГР и ИРФ-1) действуют на различные типы клеток, стимулируя рост. ГР индуцирует дифференцировку клеток- предшественников эпифизарной ростовой пластинки в хондроциты; в свою очередь, хондроциты, стимулированные гормоном роста, становятся чувствительными к ИРФ-1 и параллельно экспресссируют мРНК ИРФ-1. Стимуляция дифференцированных хондроцитов ИРФ-1 приводит к продольному росту кости. Инсулиноподобные ростовые факторы циркулируют в крови в связанном состоянии с ИРФ-связывающими белками Идентифицировано 6 разновидностей ИРФСБ (ИРФСБ 1–6). (ИРФСБ). ИРФ-1 71 циркулирует в основном в связанном состоянии с ИРФСБ-3 в виде тройного комплекса массой 150 кД, в состав которого входит: ИРФ-1, ИРФСБ-3 и кислотно-лабильная субстанция. Такой крупный тройной комплекс, будучи неспособным проникать через эндотелиальный барьер и покидать сосудистое русло, играет роль резервуара. Только около 1% ИРФ-1 встречается в плазме в свободной биоактивной форме. Концентрация ИРФСБ регулируется специфическими протеазами, которые расщепляют молекулы ИРФСБ, резко снижая их ИРФ-связывающую активность. При этом свободные молекулы ИРФ становятся доступными для рецепторов. Таким образом, основным назначением ИРФСБ является регуляция биоактивности ИРФ. ИРФСБ-1, -2, -4 и -6 ингибируют, а ИРФСБ-3 и -5 стимулируют функцию остеобластов через регулирование активности ИРФ. Кроме того, недавние исследования выявили, что ИРФСБ могут оказывать независимое от ИРФ влияние на формирование костной ткани, особенно ИРФСБ-5, который стимулирует костеобразование. У детей и у взрослых с ХПН, в зависимости от степени почечной недостаточности, средние уровни ГР в сыворотке натощак являются нормальными или повышенными. Стимуляционные тесты, такие как аргининовая проба и индуцированная инсулином гипогликемия приводят к выраженному и продолжительному повышению концентрации ГР в сыворотке при уремии. Подобным же образом уровни ГР повышаются после в/в введения рилизинг-гормона ГР (ГР-РГ) при уремии, в/в введение соматостатина приводит к быстрому снижению концентрации ГР в плазме. Эти данные свидетельствуют о гипофизарной гиперсекреции ГР при уремии. При этом, регуляция секреции ГР гипоталамо-гипофизарной осью у больных с ХПН нарушена. 72 Рисунок 6. 1. Нарушение оси ГР/ИФР-1 при ХБП J. Am. Soc. Nephrol. 12(6):1297-1306, Pediatr. Nephrol. 2008 January; 23(1): 41– 48 Ось ГР/ИФР-I при ХПН заметно изменена по сравнению с нормальной осью, показанной здесь. При ХПН концентрации гормонов оси ГР/ИФР-I не уменьшены, но имеется сниженная эффективность эндогенного ГР и ИФР-I, что вероятно играет главную роль в сокращении линейного роста кости. Снижение эффективности эндогенного ИФР-I вероятно происходит из-за уменьшения уровня свободного, биоактивного ИФР-I, вследствие увеличения уровней ИФР-связывающих белков (ИФР-СБ). Кроме того, меньшее количество ИФР-I циркулирует в комплексе с кислотной лабильной субъединицей (ALS) и ИФРСБ-3 из-за его повышенного протеолиза. Вместе приводит к снижению активации рецептора ИФР-1 и снижению обратной связи с гипоталамусом и гипофизом. Низкий уровень свободного ИФР-I и 73 высокие уровни ИФРСБ-1 и ИФРСБ-2 вносят вклад в дальнейшее снижение почечной функции и ведут к уменьшению роста. Основные места катаболизма ГР – печень и почки. У больных с уремией отмечается снижение как метаболического, так и почечного клиренса ГР, которое коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Один из молекулярных механизмов периферической резистентности к ГР при уремии - это снижение плотности рецепторов ГР в органах-мишенях. С другой стороны, несмотря на нормальное или повышенное содержание СТГ при уремии, концентрация ИРФ-1 в сыворотке не повышается из-за снижения его синтеза в печени. При претерминальной стадии ХПН сывороточные концентрации ИРФ-1 нормальные, при терминальной - слегка понижены. Такое снижение чувствительности печени к действию гормона роста может быть частично обусловлено как снижением экспрессии рецепторов к СТГ в печеночной ткани, так и нарушением функций данных рецепторов. Механизм развития резистентности к СТГ при уремии включает нарушение пострецепторной передачи сигнала в виде дефекта сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT) – пострецепторной Янус-киназы-2 (JAK2), активируемой СТГ. Негативное воздействие хронического метаболического ацидоза рост также, по-видимому, опосредовано системой СТГ – на ИРФ-1. Метаболический ацидоз – состояние, характерное для ХПН при снижении СКФ более чем на 50%, в первую очередь обусловлен нарушением экскреции аммония почками. Метаболический ацидоз приводит к потере электролитов с мочой и индуцирует катаболизм. Компенсация ощелачивающей терапией приводит к улучшению роста при почечном тубулярном ацидозе. При ацидозе отмечается значительное снижение экспрессии рецепторов ИРФ-1 и СТГ в тканях. Кроме того, при хроническом метаболическом ацидозе усилена экспрессия ИРФСБ-2 и ИРФСБ-4, которые служат негативными модуляторами ИРФ-1. 74 Задержка роста у детей с ХПН частично является результатом ингибирования биологической активности ИРФ-1 из-за избытка высокоаффинных ИРФСБ. ИРФ-связывающая способность сыворотки при ХПН повышена в 7 – 10 раз. Из-за повышения уровней ИРФСБ -1, -2, -4 и -6, эффективная доставка ИРФ-1 к рецепторам при уремии нарушена. Таким образом, по современным представлениям нарушение роста при ХПН в основном является следствием «функционального дефицита» ИРФ-1. Лечение низкорослых детей с уремией рекомбинантным гормоном роста (рГР) в дозах, превышающих физиологическую секрецию СТГ, повышает биоактивность сывороточного ИРФ-1. По-видимому одним из механизмов лечебного действия рГР является стимулирование продукции достаточного количества ИРФ-1 для преодоления ингибиторных эффектов избытка ИРФСБ. Применение ГР является эффективным как при консервативном лечении детей с ХПН, так и на фоне диализа. Своевременное начало терапии позволяет добиться удовлетворительных показателей физического развития еще до проведения диализа или трансплантации, что особенно важно у детей раннего возраста. Наш небольшой опыт применения ГР дал обнадеживающие результаты. Лечение препаратами гормона роста Хотя безопасность и эффективность лечения рГР задержки роста у детей с ХПН продемонстрирована множеством клинических исследований, частота использования препарата у данной категории больных остается низкой. По данным NAPRTCS (North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies) 2003г только 22% детей с предиализной ХПН и ростом ниже 3-ей перцентили получают лечение рГР спустя 1 год после постановки на учет. Факторами, негативно влияющими на частоту лечения, могут быть высокая стоимость препарата и необходимость в ежедневных подкожных инъекциях. 75 В руководствах K/DOQI (инициативная группа по изучению заболеваний почек и эффективности диализа национального почечного фонда США) по питанию (2000г) и по костному метаболизму у детей (2005г) представлены рекомендации относительно начала и окончания терапии рГР. В группу кандидатов на лечение рГР предлагается включать детей с ХПН (СКФ<75мл/мин/на 1,73м² площади поверхности тела) и задержкой роста ниже 3-ей перцентили (SDS роста < - 1,88). Перед началом терапии рГР следует корригировать факторы, влияющие на рост: метаболический ацидоз, электролитные нарушения, белково-энергетическую недостаточность, нарушения костного обмена, гипотиреоз. Коррекция этих факторов помогает обеспечить оптимальный ответ на лечение рГР. До начала лечения следует оценить такие показатели, как: SDS роста, SDS скорости роста, абсолютную скорость роста, стадию пубертата и костный возраст. Кроме того, учитывая риск развития таких редких явлений, как эпифизеолиз головки бедренной кости, нарушение толерантности к глюкозе и произвести доброкачественная рентгенографию внутричерепная тазобедренных и гипертензия, коленных следует суставов, фундоскопию, исследовать функцию щитовидной железы, определить уровень гликемии и ПТГ. Общепринятой рекомендуемой дозой рГР у детей с ХПН является 0,05мг/кг в сутки (0,35 мг/кг в неделю или 28 -30 ЕД/м² в неделю), назначаемой ежедневно перед сном в виде подкожных инъекций с использованием мультидозных шприц-ручек. В процессе лечения рГР необходимо наблюдение за больными каждые 3-4 мес. для оценки роста и веса (и, соответственно, коррекции дозы препарата), измерения окружности черепа (до 3-х лет), определения степени пубертатного созревания и оценки нутритивного статуса, исследования глазного дна и биохимических показателей крови, уровней ИРФ-1 и ПТГ. Лечение рГР прекращают при закрытии эпифизарных зон роста или при 76 достижении целевого роста (средний рост родителей или 50-ая перцентиль по возрасту). Лечение, хотя бы временно, должно быть прервано при обнаружении признаков неоплазии, эпифизеолиза головки бедренной кости, доброкачественной внутричерепной гипертензии, выраженного гиперпаратиреоза (ПТГ> 900 пг/мл при ТХПН или > 400 пг/мл при более ранних стадиях ХПН). Некоторые дети сохраняют нормальную скорость роста даже после перерыва в лечении рГР. Все же у большинства больных после перерыва в лечении рГР отмечается снижение скорости роста и увеличение отставания роста (SDS роста). В такой ситуации возникает вопрос: когда следует возобновлять лечение рГР, и следует ли возобновлять лечение более низкой дозой. Известно, что некоторые дети отвечают недостаточно на лечение рГР в дозе 0,05мг/кг/сут, несмотря на соответствующую коррекцию других факторов, влияющих отрицательно на рост, таких как ацидоз или почечная остеодистрофия. В этих случаях требуются дополнительные исследования для определения механизма резистентности к рГР. В мировой медицинской литературе имеются единичные сообщения о больных, отвечающих на более высокие дозы рГР (Fine RN et al. 1994). Для выработки практических рекомендаций по использованию более высоких доз ГР для данной группы больных, требуется накопление данных и их систематизированный анализ. P.Park и P.Cohen (2004) предлагают следующую стратегию коррекции дозировки рГР, основанную на диагнозе заболевания, массе тела, уровне ИРФ-1 в сыворотке и скорости роста: 1) исходная доза рГР рассчитывается по массе тела, в общепринятых дозировках при данной нозологии; 2) корректировка дозы рГР осуществляется в зависимости от уровня ИРФ-1 (у больных с более высокими уровнями ИРФ-1 скорость роста выше); 3) регулярно мониторируется скорость роста и, соответственно, регулируется доза рГР с целью достижения оптимального конечного роста. 77 Побочные эффекты Данные отечественного и зарубежного опыта по изучению побочных эффектов применения рГР у детей с ХПН показывают безопасность данного лечения. Выраженные побочные эффекты на фоне лечения рГР у детей очень редки. Согласно литературным данным, потенциально могут встречаться следующие снижение СКФ, возможное отторжение или проблемы: ускоренное утрата функции почечного трансплантата, костная патология, нарушения метаболизма глюкозы, внутричерепная гипертензия и малигнизация. В нескольких рандомизированных исследованиях по лечению рекомбинантным ГР детей с ХПН в стадии консервативной терапии или после трансплантации почки (NAPRTCS Annual report 2006; Fine RN, Stablein D, Cohen A 2002; Fine RN, Stablein D 2005) различий в частоте снижения СКФ у детей, получающих рГР, по сравнению с контрольной группой отмечено не было. Некоторые авторы (Prasad V, Greig F 1990) наблюдали развитие эпифизеолиза головки бедренной кости или аваскулярного некроза у детей с дефицитом гормона роста, получающих лечение рекомбинантым ГР. Помимо ортопедических осложнений, другой проблемой, касающейся костного метаболизма у детей с ХПН, получающих рГР, является возможное нарастание вторичного гиперпаратиреоза. Нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) часто отмечается у детей после начала лечения рГР, что соответствует процессу ускорения роста и костеобразования. У детей без ХПН уровни ЩФ повышены по сравнению с взрослыми, особенно во время пубертатного ростового скачка. Хотя изолированное умеренное повышение уровня ЩФ в сыворотке не является настораживающим, отмечены случаи нарастания вторичного гиперпаратиреоза во время лечения рГР, связанные с высокими уровнями ЩФ. Сообщения о влиянии лечения рГР на уровень ПТГ у детей с ХПН противоречивы. По данным одних исследований (Berard et al 1998) на фоне лечения рГР отмечается повышение уровней ПТГ, в других исследованиях этого выявлено не было (Hokken-Koelega, 2000). 78 Известно, что ГР влияет на метаболизм глюкозы. Введение физиологических доз ГР приводит к кратковременному инсулиноподобному снижению гликемии, а затем к контринсулярному эффекту. В плацебоконтролируемом исследовании (Fine RN, 1995) статистически значимых различий в уровнях гликемии натощак или постпрандиально, гемоглобина А1с или уровней постпрандиального инсулина не было выявлено, хотя уровни инсулина натощак были значительно повышены. И хотя случаев сахарного диабета у детей с ХПН не выявлено, рекомендуется тщательный мониторинг уровня гликемии. В нескольких сообщениях (Malozowski S, Tanner LA, 1994) была выявлена связь между назначением рГР и развитием внутричерепной гипертензии, которая могла проявляться головными болями, отеком диска зрительного нерва, зрительными нарушениями, тошнотой или рвотой. В связи с этим, детям, получающим рГР, рекомендуется периодическое наблюдение офтальмолога (фундоскопия). В нескольких исследованиях по применению рГР у детей после трансплантации почки (Tonshoff B, Haffner D, Mehls O, 1996) сообщалось об увеличении риска отторжения трансплантата или ухудшении его функционирования. Хотя рандомизированное исследование 203 детей после трансплантации почки (Broyer M, 1996) показало увеличение эпизодов отторжения в группе, получающей рГР, различия были обусловлены больными с более чем 1 эпизодом отторжения трансплантата в анамнезе. Использование рГР является эффективным и безопасным для лечения реципиентов почечного трансплантата с задержкой роста. Были описаны случаи малигнизации и панкреатита в качестве побочных эффектов лечения рГР у детей (Berard E. 1998) Однако длительные наблюдения не подтвердили очевидность причинной связи между данными побочными явлениями и лечением рекомбинантным ГР детей с ХПН (Fine RN, Tejani A, 2003). 79 Таблица 5. 1. Препараты рГР, разрешенные к применению в РФ Название препарата Фирма-производитель РАСТАН Нордитропин-НордиЛет Фармстандарт NovoNordisk Странапроизводитель Россия Дания Сайзен Хуматроп Генотропин Serono Ely Lilly Pfiser Швейцария США США Далее заключение. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Барановский АЮ, Шостка ГД, Райхельсон КЛ . и др. Белковоэнергетическая недостаточность у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью, корригируемой различными видами заместительной терапии. Нефрология и диализ, 1999, 1; 1:21-26. 80 2. Доскин В.А., Келлер Х., Мураенко Н.М., Тонково-Ямпольская Р.В. Морфофункциональные константы детского организма: Справочник. – М.: Медицина, 1997. – 288с. 3. Кучер А.Г., Каюков И.Г., Есаян А.М., Ермаков Ю.А. Лечебное питание при хронической почечной недостаточности: Рекомендации для больных. - СПб.: Эскулап, 1997. 4. Луфт В.М., Хорошилов И.Е. Нутриционная поддержка больных в клинической практике. – СПб.: ВмедА, 1997. – 120 с. 5. Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. – М.: Медицина, 1986. – 432с. 6. Рябов С.И., Кучер А.Г., Григорьева Н.Д., Каюков И.Г., Ермаков Ю.А. Влияние различных режимов малобелковой диеты на прогрессирование ХПН и показатели состояния питания на додиализном этапе. Тер. Архив. 2001, 6:10-15 7. Шумилкин В Р., Хорошилов И.Е., Веретенникова З.М., Гуревич К.Я. Оценка питательного статуса: Учебное издание (пособие для врачей)/ Серия: Нефрологический семинар, СПб.: ТНА, 2002. – 41с. 8. Aparicio M, Chauvenau P, De Precigout V et.al. Nutrition and outcome on renal replacement therapy of patients with chronic renal failure treated by supplement very low protein diet. J.Am.Soc.Nephrol.2000;11:708-716. 9. Dwyer J.T., Larive B., Leung J et al. HEMO Study Group. Are nutritional status indicators associated with mortality in the Hemodialysis (HEMO) Study. Kidney Int 2005; 68(4): 1766-1776. 10.Ikizler T.A., Harim R.M. Nutrition in end-stade renal disease. Kidney Int 1996; 50(2): 343-357. 11.Kopple J.D., Levey A.S., Cbumlea W.C. et al. Relationship between nutritional status and the glomerular filtration rate: results from the MDRD-study. Kidney Int 2000; 57: 1688-1703. 12.National Kidney Foundation. K/DOKI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney disease: Evalution, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl.1): S1-S266. 13.Sbinaberger C.S., Kilpatrick R.D., RegidorD.L. et al. Longitudinal associations between dietary protein intake and survival in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2006; 48(1): 37-49. Таблица 2.1. Уровень артериального давления у детей в зависимости от пола, возраста и перцентиля роста 81 Возраст Перцентиль Мальчики Девочки 82 роста 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет 6 лет 7 лет 8 лет 9 лет 10 лет САД ДАД САД ДАД 50 99 52 100 54 95 106 58 102 55 50 102 57 101 59 95 106 59 104 61 50 105 61 103 63 95 108 63 106 64 50 107 65 104 66 95 110 66 107 67 50 108 68 106 68 95 111 69 109 69 50 110 70 108 70 95 113 72 110 71 50 111 72 109 71 95 114 74 112 72 50 112 73 111 72 95 115 75 114 74 50 114 75 113 73 95 117 76 116 75 50 115 75 115 74 95 119 77 118 76 83 11 лет 12 лет 13 лет 14 лет 15 лет 16 лет 17 лет 50 117 76 117 75 95 120 78 119 77 50 120 76 119 76 95 123 78 121 78 50 122 77 121 77 95 125 79 123 79 50 125 78 122 78 95 128 79 125 80 50 127 79 123 79 95 130 80 126 81 50 130 80 124 80 95 133 82 127 81 50 132 82 125 80 95 135 84 127 81 PEDIATRICS Vol. 114 No. 2 August 2004, pp. 555-576 84 ссылки откуда таблицы ПАПАЯН? Приложение №1 Ограничение потребления белка у детей при ХПН Возраст и Вес (кг) пол Калории (г/кг/24ч) Белки (г/кг/24ч) при клубочковой фильтрации мл/минх1,73м2 10-20 5-10 <5 До 1 года мальчики и девочки: 0-2 мес 4 120 2-6 мес 7 110 6-12 мес 9 100 1 год и выше мальчики и девочки 1-2 12 91 2-3 14 85 3-4 16 87 4-6 19 84 6-8 23 86 8-10 28 78 10 лет и выше мальчики: 10-12 35 71 12-14 43 62 14-18 59 50 Девочки: 10-12 35 64 12-14 44 52 14-16 52 46 16-18 54 42 1,7 1,6 1,4 1,5 1,4 1,2 1,3 1,2 1,0 1,6 1,3 1,4 1,2 1,2 1,1 1,4 1,1 1,2 1,0 1,0 0,9 1,2 1,0 1,1 0,9 0,9 0,8 1,0 0,8 0,8 0,9 0,7 0,7 0,7 0,6 0,6 1,1 0,9 0,8 0,8 0,9 0,7 0,7 0,7 0,8 0.6 0,6 0,6 Приложение №2 ОКРУЖНОСТЬ ПЛЕЧА (мм) МАЛЬЧИКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Центиль Возраст 5 10 25 50 75 90 95 1 2 3 4 5 год » » » » 110 111 117 123 128 113 114 123 126 133 119 122 131 133 140 127 130 137 141 147 135 140 143 148 154 144 146 148 156 162 147 150 153 159 169 85 6 » 7 » 8 » 9 » 10 » 11 » 12 » 13 » 14 » 15 » 16 » Возраст 17 » 18 » 131 137 140 151 156 159 167 172 189 199 213 135 139 145 154 160 165 171 179 199 204 225 142 151 154 161 166 173 182 196 212 218 234 5 10 25 224 226 231 237 245 252 151 160 162 170 180 183 195 211 223 237 249 Центиль 161 168 170 183 191 195 210 226 240 254 269 170 177 182 196 209 215 223 238 260 266 287 177 190 187 202 221 230 241 245 264 272 296 50 75 90 95 258 264 273 283 294 298 312 324 ОКРУЖНОСТЬ ПЛЕЧА (мм) ДЕВОЧЕК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Центиль Возраст 5 10 25 50 75 90 95 1 год 2 » 3 » 4 » 5 » 6 » 7 » 8 » 9 » 10 » 11 » 12 » 13 » 14 » 15 » 16 » 17 » 18 » 138 142 143 149 153 156 164 168 178 174 175 194 202 214 208 218 220 222 142 145 150 154 157 162 167 172 182 182 194 203 211 223 221 224 227 227 148 152 158 160 165 170 174 183 194 193 208 216 223 237 239 241 241 241 156 160 167 169 175 176 183 195 211 210 224 237 243 252 254 258 264 258 164 167 175 177 185 187 199 214 224 228 248 256 271 272 279 283 295 281 172 176 183 184 203 204 216 247 251 251 276 282 301 304 300 318 324 312 177 184 189 191 211 211 231 261 260 265 303 294 338 322 322 334 350 325 86 87 Приложение №3 МАССА ТЕЛА (кг) МАЛЬЧИКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Центиль Возраст 3 10 25 90 97 75 0мес 2,4 2,7 3,0 4,0 4,4 3,7 1 » 3,1 3,5 3,8 5,2 5,6 4,5 2 » 3,9 4,3 4,6 6,2 6,6 5,5 3 » 4,5 4,9 5,4 7,0 7,5 4 » 5,2 5,6 6,2 7,9 8,4 6,4 7,2 5 » 5,8 6,2 6,8 8,6 9,1 7,9 6 » 6,4 6,8 7,4 9,2 9,7 7 » 6,9 7,4 ' 8,6 7,9 9,8 10,3 9,1 8 » 7,4 7,8 8,4 10,3 10,8 9,6 9 » 7,8 8,3 8,9 10,9 11,3 10 » 8,0 8,6 10,1 9,2 11,3 11,8 11 » 8,3 8,9 10,6 9,5 11,8 12,3 12 » 8,6 9,1 11,0 9,8 12,2 12,7 15 » 9,2 9,6 11,5 10,5 12,9 13,5 18 » 9,6 10,2 12,2 11,0 13,6 14,2 21 » 10,1 10,6 12,8 11,5 14,3 14,9 24 » 10,6 11,1 13,5 12,0 14,9 15,4 27 » 11,1 11,6 14,1 12,4 15,4 15,9 30 » 11,5 12,0 14,6 12,8 16,0 16,5 33 » 11,9 12,4 15,1 13,2 16,5 17,0 36 » 12,1 12,8 15,6 13,6 16,9 17,5 3,5 12,7 13,4 16,0 14,2 18,0 18,7 года 4 » 13,3 14,2 17,0 15,1 19,1 20,0 4,5 » 14,0 14,9 18,0 15,9 20,6 21,7 5 лет 14,8 15,7 19,0 16,8 22,0 23,2 5,5 15,5 16,6 20,1 17,8 23,4 25,1 года 6 лет 16,3 17,6 21,4 18,9 24,9 27,0 6,5 17,2 18,4 22,6 20,0 26,4 29,0 7года лет 18,2 19,6 24,0 21,3 28,0 31,1 8 20,0 21,5 25,5 23,4 31,7 35,1 9» » 22,0 23,4 28,4 25,6 35,4 39,2 10 24,0 25,6 31,4 28,0 39,5 45,0 »11 26,0 28,0 35,1 31,0 44,5 50.5 » 12 28,3 30,4 39,2 34,4 50,0 57,0 » 43,8 88 13 31,0 33,4 39,8 56,2 63,6 »14 34,0 35,2 49,0 42,2 62,2 70,6 » 15 37,8 40,8 54,6 46,9 65,1 76,5 » 16 41,2 45,4 60,2 51,8 73,0 82,5 »17 46,4 50,5 65,9 56,8 78,0 86,2 » 70,6 МАССА ТЕЛА (кг) ДЕВОЧЕК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Центиль Возраст 3 10 25 90 97 75 0мес 2,3 2,6 3,0 3,8 4,0 1 » 3,0 3,3 3,5 3,7 4,6 4,9 4,3 2 » 3,7 4,0 4,4 5,3 5,6 5,0 3 » 4,4 4,6 5,0 6,1 6,5 4 » 5,0 5,3 5,6 6,9 7,4 5,7 6,5 5 » 5,5 5,8 6,2 7,7 8,2 7,2 6 » 6,1 6,3 6,8 8,5 9,0 7 » 6,5 6,8 ' 7,9 7,3 9,1 9,7 8,5 8 » 7,0 7,3 7,7 9,7 10,5 9,1 9 » 7,4 7,7 8,2 10,4 11,2 9,6 10 » 7,7 8,1 8,7 11,0 11,3 11 » 8,1 8,5 10,1 9,1 11,5 12,2 12 » 8,3 8,8 10,6 9,4 11,9 12,6 15 » 8,9 9,4 11,0 10,0 12,7 13,3 18 » 9,4 9,9 11,7 10,6 13,4 13,9 21 » 9,8 10,4 12,5 11,1 13,9 14,6 24 » 10,3 10,9 13,1 11,6 14,5 15,2 27 » 10,8 11,3 13,5 12,0 15,0 15,7 30 » 11,2 11,7 14,0 12,5 15,5 16,3 33 » 11,5 12,1 14,5 12,9 16,0 16,8 36 » 11,8 12,5 14,9 13,3 16,5 17,3 3,5 12,4 13,1 15,4 14,0 18,6 года 17,8 4 » 13,1 13,9 16,3 14,8 19,0 20,0 4,5 » 13,8 14,9 17,2 15,8 20,4 21,6 5 лет 14,9 15,8 18,4 16,9 21,9 23,7 5,5 15,6 16,6 19,8 17,8 23,6 25,8 года 6 лет 16,3 17,4 21,2 18,8 25,1 27,9 6,5 17,1 18,2 22,5 19,9 26,7 29,8 7года лет 18,0 19,3 24,0 20,8 28,4 31,8 8 20,0 21,2 25,3 23,0 32,2 36,4 9» » 21,9 23,3 28,5 25,4 36,4 41,0 32,0 89 10 »11 » 12 13 » »14 » 15 » 16 »17 » 23,9 26,0 28,4 32,0 36,1 39,4 42,4 45,2 25,6 28,0 31,4 35,3 39,9 43,7 46,8 48,4 36,0 40,3 45,4 51,8 55,0 58,0 61,0 62,0 28,0 31,1 35,2 40,0 44,0 47,6 51,0 52,4 41,1 46,0 51,3 56,8 60,9 63,9 66,2 68,0 47,0 53,5 58,8 64,2 70,0 73,6 76,1 79,0 Приложение №4 МАССА ТЕЛА (кг) В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЕГО ДЛИНЫ Длина тела, Центиль (ДЕВОЧКИ) см 3 10 25 50 75 90 97 50 2,6 2,8 3,0 3,3 3,5 3,7 4,0 51 2,7 2,9 3,1 3,5 3,7 3.9 4,2 52 2,8 3,1 3,3 3,6 3,9 4,2 4,4 53 3,0 3,3 3,5 3,8 4,1 4,4 4,6 54 3,2 3,5 3,7 4,0 4,3 4,6 4,9 55 3,4 3,6 3,9 4,2 4,5 4,8 5,2 56 3,6 3,8 4,1 4,4 4,8 5,1 5,4 57 3,8 4,1 4,3 4,7 5,0 5,4 5,7 58 4,0 4,3 4,6 4,9 5,3 5,7 6,1 59 4,2 4,5 4,8 5,2 5,6 6,0 6,4 60 4,4 4,7 5,1 5,5 6,0 6,3 6,8 61 4,6 4.9 5,3 5,8 6,2 6,7 7,2 62 4,8 5,2 5,6 6,0 6,5 7,0 7,5 63 5,1 5,4 5,9 6,3 6,8 7,4 7,9 64 5,4 5,7 6,2 6,6 7,1 7,7 8,2 65 5,7 6,0 6,5 6,9 7,4 8,1 8,6 66 6,0 6,3 6,8 7,2 7,8 8,4 8,9 67 6,2 6,6 7,1 7,5 8,2 8,7 9,2 68 6,5 6,9 7,4 7,8 8,4 8,9 9,5 69 6,7 7,2 7,6 8,1 8,7 9,2 9,$ 70 7,0 7,4 8,4 9,0 9,5 10,1 71 7,2 7,7 8,1 8,7 9,2 9,8 10,3 72 7,5 7,9 7,9 8,3 8,9 9,5 10,0 10,6 73 7,7 8,2 8,6 9,1 9,7 10,2 10,8 74 7,9 8,4 8,8 9,3 9,9 10,4 11,0 75 8,2 8,6 9,1 9,6 10,2 10,6 11,2 76 8,4 8,8 9,3 9,8 10,4 10,8 11,4 77 8,6 9,0 9,5 10,0 10,6 11,1 11,6 78 8,8 9,2 9,7 10,2 10,8 11,2 11,8 79 8,9 9,4 9,9 10,4 11,0 11,5 12,0 80 9,1 9,6 10, 10,6 11,2 11,7 12,2 81 9,3 9,8 10,0 10,8 11,4 11,8 12,4 82 9,5 9,9 10, 10,9 11,6 12,0 12,6 83 9,6 10,1 10,2 11,2 11,8 12,3 12,8 84 9,8 10,3 10,4 11,4 11,9 12,5 13,0 6 85 10,0 10,4 10,9 11,6 12,2 12,7 13,2 86 10,1 10,6 11,7 11,8 12,4 12,8 13,4 87 10,3 10,8 11, 12,0 12,6 13,0 13,6 88 10,4 11,0 11,13 12,2 12,8 13,3 13,9 89 10,6 11,2 11, 12,4 13,0 13,6 14,1 90 10,8 11,4 11,57 12,6 13,3 13,8 14,4 91 11,1 11,6 12,1 12,8 13,5 14,0 14,6 92 11,3 11,8 12,9 13,1 13,8 14,3 14,8 93 11,5 12,1 12,63 13,3 14,0 14,5 15,1 94 П,7 12,3 12,8 13,5 14,3 14,7 15,3 95 11,9 12,5 13,1 13,8 14,5 15,0 15,6 96 12,2 12,8 13,3 14,0 14,8 15,3 15,9 97 12,4 13,0 13,6 14,3 15,0 15,6 16,2 98 12,6 13,3 13,8 14,6 15,3 15,9 16,5 99 12,8 13,5 14,1 14,9 15,6 16,2 16,9 100 13,1 13,7 14,3 15,2 15,9 16,5 17,3 101 13,3 14,0 14,6 15,5 16,3 16,9 17,7 102 13,5 14,3 14,9 15,8 16,6 17,3 18,1 103 13,8 14,5 15,2 16,1 16,9 17,6 18,6 90 104 105 106 107 108 109 ПО 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 14К 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 Длина 173тела, см 174 175 176 177 178 179 14,0 14,2 14,4 14,7 14,9 15,2 15,4 15,7 15,9 16,2 16,5 16,7 16,9 17,2 17,6 1К,0 18,3 18,7 19,1 19,3 19,6 20,0 20,4 20,8 21,3 21,7 22,1 22,4 22,8 23,4 23,9 24,3 24,7 25,3 25,7 26,3 26,9 27,5 28,1 28,8 29,5 30,2 30,9 31,6 32,3 33,0 33,6 34,3 35,0 35,7 36,3 37,0 37,7 38,4 39,0 39,7 40,4 41,1 41,8 42,5 43,1 43,8 44,5 45,1 45,7 46,5 47,2 47,8 48,5 49,3 14,8 15,0 15,3 15,5 15,8 16,0 16.3 16,6 16,8 17,1 17,4 17,7 17,9 18,2 18,6 1К,9 19,3 19,6 20,0 20,3 20,7 21.1 21,6 22,0 22,5 23,0 23,5 24,0 24,3 24,8 25,3 25,8 26,3 26,8 27,4 28,0 28,5 29,2 29,9 30,6 31,4 32,2 32,8 33,5 34,2 34,9 35,6 36,3 37,0 37,6 38,4 39,(1 39,9 40,6 41,4 42,2 42,9 43,6 44,3 45,0 45,6 46.0 46,1 46,8 48,6 49,3 50,0 50,7 51,4 52,2 15.5 15,8 16,1 163 16,6 16,8 17,2 17,5 17,8 18,1 18,3 18,6 18,9 19,3 19,6 20,0 20. 20,7 4 21,1 21,5 21,8 22,3 22,7 23,2 23,7 24,3 24,8 25,4 25,8 26,3 26,8 27,4 28,0 28,5 29,1 29,7 30,4 31,0 31,8 32,5 33,3 34,2 35,2 35,9 36,7 37,4 38,2 38,9 39,7 40,4 41,4 41,9 42,7 43,4 44,1 44,9 45,6 46,4 47,1 47,8 4К,Й 49,3 50,0 50,8 51,5 52.3 53,1 53,7 54,5 55,3 3 49,R 50,5 51.2 51,8 52,6 53,2 10 25 52,9 56,1 53,6 56,8 54,3 57,6 55,1 58,3 55,8 59,1 56,5 59,9 16,4 17,3 16,7 17,6 16,9 17,9 17,2 18,3 17,5 18,6 17,8 19,0 18,1 19,4 18,4 19,8 18,7 20,1 19,0 20,5 19,3 20,8 19,6 21,2 20,1 21,7 20,6 22,2 2!,0 22,6 21,4 23,0 21,8 23,5 22,3 24,0 22,7 24,4 23,2 24,9 23,5 25,4 24,2 25,9 24,7 26,4 25,0 27,0 25,7 27,7 26,2 28,4 26,7 29,3 27,3 30,0 27,7 30,6 28,3 31,3 28,9 32,1 29,6 32,9 30,3 33,7 31,0 34,6 31,7 35,5 32,4 36,3 33,1 37,1 33,9 ЗК,0 34,7 38,9 35,5 39,7 36,4 40,5 37,3 41,5 38,1 42,4 38,9 43,2 39,7 44,0 40,5 44,9 41,3 45,6 42,1 46,4 43,0 47,2 43,7 48,0 44,5 48,8 45,4 49,6 46,2 50,4 47,0 51,2 47,8 52,0 48,6 52,8 49,3 53,6 50,2 54,4 50,9 55,2 51,8 56,0 52,6 56,8 53,3 57,6 54,2 58,4 54,9 59,2 55,7 60,0 56,6 60,8 57,3 61,7 58,1 62,5 38,9 63,3 59,7 64,2 Центиль 50 75 60,5 65,0 61,3 65,8 62,1 66,6 62,9 67,5 63.6 68,3 64,5 69,1 1К,0 18,5 18,9 19,3 19,6 20,0 20,5 20,9 21,3 21,7 22,0 22,5 23,0 23,5 24,0 24,6 25,2 25,7 26,3 26,8 27,4 28,0 28,7 29,4 30,2 31,1 32,2 33,0 33,6 34,4 35,3 36,2 37,1 38,0 38,9 39,9 40,9 41,9 42,8 43,7 44,4 45,2 46,0 48,9 47,7 48,6 49,4 50,2 51,1 52,0 52,9 53,8 54,6 55,5 56,3 57,1 57,8 58,7 59,6 60,4 61,1 62,0 62,7 63,6 64,4 65,2 66,0 66,8 67,6 68,5 19,0 19,6 20,0 20,4 20,8 21,2 21,7 22,1 22,6 23,0 23,5 24,0 24,5 25,0 25,5 26,1 26,7 27,3 28,0 28,7 29,5 30,3 31,0 31,8 32,4 33,8 34,9 36,0 36,8 37,8 ЗВ,8 39,8 40,8 41,7 42,7 43,7 44,7 45,6 46,5 47,3 48,2 49,1 49,8 50,6 51,5 52,4 53,2 54,0 54,9 55,7 56,6 61,7 62,4 63,2 64,0 64,8 65,7 66,4 67,2 68,0 68,« 69,6 70,4 71,2 72,0 72,8 73,6 74,4 75,2 76,0 90 69,3 70,1 70,8 71,7 72,6 73,3 97 76,8 77,7 78.4 79,3 80,0 80,9 91 180 53,9 57,3 60,7 65,2 69,9 74,0 81,7 МАССА ТЕЛА (кг) В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЕГО ДЛИНЫ (МАЛЬЧИКИ) Длина тела, см 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 бб 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 7В 79 go 81 82 83 84 85 86 87 88 89 9Q 91 92 93 94 95 96 97 98 99 10 10 010 110 2 310 10 410 Длина5 тела, 6 см 10 10 7 10 8 11 9 1 Центиль 3 2,7 2.8 3,0 3,2 3.3 3.4 3,6 3,8 4,0 4,3 4.6 4,8 5,1 5,4 5,,7 6,0 6.2 6,5 6,7 7.0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,1 8,3 8.5 8,8 9,0 9.2 9,4 9,6 9,8 9,9 10,1 10,2 10,4 10,6 10,8 10,9 11,1 11,3 4,5 11,8 12,0 12.2 12,4 12,7 12,9 13.2 13,4 13,6 13,8 14,1 14,3 К5 14.7 3 15,0 15,3 15,5 16.1 7,3 65 бб 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 7В 79 go 81 82 83 84 85 86 87 88 89 9Q 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 ПО 111 112 113 114 115 5,"? 6,0 6.2 6,5 6,7 7.0 7,2 7,6 7,8 8,1 8,3 8.5 8,8 9,0 9.2 9,4 9,6 9,8 9,9 10,1 10,2 10,4 10,6 10,8 10,9 11,1 11,3 4,5 11,8 12,0 12.2 12,4 12,7 12,9 13.2 13,4 13,6 13,8 14,1 14,3 К5 14.7 15,0 15,3 15,5 15.8 16.1 16.3 16,6 17,0 17.3 6,1 6,4 6,6 6,9 7,1 i 7,8 8,1 8,3 8,5 8.8 9.0 9,2 9,4 9,6 9,8 10,0 10,2 10,3 10,5 10.7 10,9 П,1 11,3 11,3 11.7 11,9 12,2 12,4 12,6 12.8 13,0 13,3 13.5 13.8 14,0 Н,3 14,5 14,7 14,9 15,2 15,4 15,7 16,0 16,2 16.G 16.S 17,1 17,4 17,6 18,1 6,3 6.8 7,0 7,3 7,6 7,8 8,0 8,3 8.5 8,8 9,0 9,2 9,4 9.6 9,8 10,1 10,3 10,5 10,7 10,9 11,1 11,3 11,5 11,7 U,9 12.1 12,3 12.5 12.7 12,9 13.2 13,4 13,6 13,9 14,2 14,4 14,7 15.0 15,3 15,5 15.8 16,1 16,4 16,6 16,9 17,2 17,5 17,8 18,1 18,4 18,7 19,0 10 2,9 3,0 3,2 3,4 3,5 3,7 3,9 4,1 4,3 4,6 4,9 5,2 5,5 5.8 6,1 6,4 6,6 6,9 7,1 6,9 7,6 7,2 7,8 7,5 8,1 7,8 8,3 8,0 8,5 83 8.8 8,6 9.0 8,8 9,2 9.0 9,4 93 9,6 9,5 9,8 9,7 10,0 10,0 10,2 10,2 10,3 10,4 10,5 10,7 10.7 10,9 10,9 11,1 П,1 11.3 11,3 11,5 11,3 11,7 11.7 11,9 11,9 12,1 12,2 12.3 12,4 12,5 12,6 12,8 12.8 13,0 13,0 13,2 13,3 13,4 13.5 13,7 13.8 13,9 14,0 14,2 14,3 14,4 14,5 14.7 14,7 14,9 15,2 14,9 15,5 15,2 15,8 15,4 16,0 16,3 16,6 17,0 17.3 17,6 17,9 18,2 18,5 18,8 19,2 19,5 19.8 20.3 7.4 7,7 8,0 8.6 8,8 9,1 9,3 9,6 9,9 10,1 10,3 10,6 10,8 11,1 И.З 11,5 11,8 12,0 12,2 12,4 12,6 12,8 13,0 13,3 13,5 13,7 14,0 14,2 14,4 14,6 14,9 15,2 15,4 15.7 15,9 16,2 16,6 16.9 17,2 17,5 10 17,9 18,2 15,7 18,6 16,0 19,0 16,2 19,3 16.S 19,й 20,0 20,3 20,7 21.1 21,5 7,9 8,5 8,3 8,8 8,6 9,1 8,9 9,4 9Д 9,7 9,4 10,0 9.7 10,3 10,0 10,5 10,3 10.8 10,5 11,0 10,7 11,3 11,0 11,6 11,2 11,8 11,4 12,0 11,7 12,3 11,9 12,5 12,2 12,7 12,4 12,9 12,6 13,2 12,8 13,4 13,0 13,6 13,3 13,9 13,5 14,2 13,8 14,4 14,0 14,6 14,2 14,9 14,4 15,1 14.6 15,3 14,8 15,3 15,1 15,8 15,3 16,0 15,5 16,2 15,8 16,5 16.1 16,7 16,3 17.0 16,6 17,4 16,9 17.7 17,2 18,2 17,6 18,6 Центиль 18,0 19,0 18,4 19,3 18.7 19,8 19,2 20,2 19,5 20,6 19,9 21.1 20,3 21,5 20,7 22,0 21.1 22,5 21.5 22.8 21,9 23,3 22.3 23,7 22,7 24.2 25 3.1 3,3 3,5 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4.7 5,0 5.3 5,6 5,9 6.2 6,3 6.8 7,0 7,3 7,6 7,8 8,0 8,3 8.5 8,8 9,0 9,2 9,4 9.6 9,8 10,1 10,3 10,5 10,7 10,9 11,1 11,3 11,5 11,7 U,9 12.1 12,3 12.5 12.7 12,9 13.2 13,4 13,6 13,9 14,2 14,4 14,7 15.0 15,3 15,5 15.8 16,1 16,4 50 3,4 3,6 3,8 4.0 4,2 4,3 4,6 4,8 5,1 5,4 5,7 6,0 6,3 6,6 6,9 7,2 7,5 7,8 8,0 83 8,6 8,8 9.0 93 9,5 9,7 10,0 10,2 10,4 10,7 10,9 11,1 11.3 11,5 11,7 11,9 12,1 12.3 12,5 12,8 13,0 13,2 13,4 13,7 13,9 14,2 14,4 14.7 14,9 15,2 15,5 15,8 16,0 16,3 16,6 17,0 17.3 25 16,6 16,9 17,2 17,8 92 11 11 2 11 3 11 4116 5117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 16.3 16,6 17,0 17.3 17,6 18,0 18,4 18,7 19,0 19,4 19,7 20,0 20,4 20,8 21,2 21,5 21,9 22,4 22,8 23,2 23,5 23,9 24,3 24,7 25,2 25,7 26,3 26,7 27,2 27,7 28,8 29,0 29,6 30,2 30,8 31,5 32,1 32,7 33,4 34,0 34,6 35,2 35,9 36,5 37,1 37,7 38,4 39,0 39,6 40,3 40,9 41,5 42,2 42,9 43,6 44,3 45,0 45,7 46,4 47,1 47,8 48,5 49,2 49,8 50,6 51,3 51,9 52,6 53,5 17,1 17,4 17,6 18,1 18,5 18,1 18,4 18,7 19,0 19,9 19,5 20,3 20,6 21,0 21,4 21,7 22,0 22,5 22,9 23,4 23,7 24,4 24,6 25,0 25,5 26,0 26,5 27,0 27,5 28,0 28,5 29,1 29,7 30,3 30,9 31,5 32,3 33,0 33,7 34,4 35,2 35,9 36,6 37,2 38,0 38,7 39,4 40,1 40,8 41,5 42,2 42,9 43,6 44,5 45,0 45,8 46,5 47,2 47,9 48,7 49,5 50,3 51,1 51,8 52,6 53,4 54,2 55,0 55,8 56,5 57,4 58,2 59.0 59,8 18,9 19,3 19,6 19,9 20,3 20,6 21,0 21,4 21,7 22,1 22,5 22,9 23,3 23,7 24,2 24,6 25,0 25,5 26,0 26,5 27,0 27,5 28,1 28,6 29,2 29,7 30,4 31,1 31,8 32,4 33,1 33,8 34,4 35,1 35,8 36,5 37,1 37,8 38,5 39,1 39,8 40,5 41,2 41,8 42,5 43,2 43,8 44,5 45,2 46,0 46,7 47,5 48,2 49,0 49,7 50,5 51,2 52,0 52,7 53,5 54,3 55,0 55,8 56,6 Приложение №5 СУММАРНАЯ ТОЛЩИНА 4 КОЖНЫХ СКЛАДОК (СМ) У ДЕТЕЙ 3-14 ЛЕТ Возраст Пол Центиль 93 5 3 года 4 » 5 лет 6 » 7» 8 » 9 » 10 » 11 » 12 » 13 » 14 » м. д м. д. м. Д. м. д. м. д м. д м. Д м. Д м. Д м. д. м. д. м. Д 20,5 21,3 17,9 20,0 17,9 18,4 16,2 18,5 14,0 17,0 15,0 17,1 19,0 20,1 14,0 21,0 1-7,2 20,3 21,1 23,4 21,0 25,0 21,0 23,0 10 21,9 22,8 18,7 21,4 18,8 19,3. 17,1 19,5 18,1 20,5 19,2 22,1 20,6 23,4 21,2 24,1 21,4 25,1 22,1 25,8 23,530,1 25,0 32,1 25 50 75 90 95 23,9 24,6 21,4 24,4 20,6 21,9 19,3 22,7 19,4 22,8 20,6 24,1 22,2 26,1 22,8 25,1 26,1 27,2 27,3 26,8 28,2 30,8 30,0 35,0 26,7 28,1 24,4 27,9 23,4 25,5 21,9 26,2 28,0 34,0 28,0 32,1 29,3 37,1 33,5 41,1 33,0 40,1 35,2 41,1 37,1 52,0 37,1 55,0 29,1 32,1 27,6 30,9 25,8 30,9 25,5 31,6 30,1 39,1 32,1 36,0 33,0 38,1 35,0 42,1 38,0 46,1 38,1 46,7 38,5 52,1 39,1 56,1 33,0 36,6 30,7 35,5 28,9 35,4 32,7 40,8 40,2 48,0 44,1 40,0 46,0 43,6 56,0 60,1 58,1 60,0 58,9 63,0 60,0 65,0 65,1 70,2 34,8 41,8 31,6 38,3 32,7 42,3 37,3 65,5 55,0 57,1 68,0 61,0 65,0 71,1 83,3 83,2 96,2 88,1 79,1 94,0 80,3 75,4 90,1 94,1 94 Приложение №6 ТОЛЩИНА КОЖНОЙ СКЛАДКИ ТРЁХГЛАВОЙ МЫШЦЫ (мм) МАЛЬЧИКОВ Центиль Возраст 5 10 25 50 75 90 95 1 год 2 » 3 » 4 » 5 » 6 » 7 » 8 » 9 » 10 » 11 » 12 » 13 » 14 » 15 » 16 » 17 » 18 » 6 6 6 6 6 5 5 5 6 6 6 6 5 4 4 4 5 4 7 7 7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 5 5 5 5 5 5 8 8 8 8 8 7 7 7 7 8 8 8 7 7 6 6 6 6 10 10 10 9 9 8 9 8 10 10 11 11 10 9 8 8 8 9 ТОЛЩИНА КОЖНОЙ СКЛАДКИ ТРЁХГЛАВОЙ МЫШЦЫ (мм) ДЕВОЧЕК Центиль Возраст 5 10 25 50 75 90 95 1 год 2 » 3 » 4 » 5 » 6 » 7 » 8 » 9 » 10 » 11 » 12 » 6 6 7 7 6 6 6 6 8 7 7 8 7 8 8 8 7 6 7 8 8 8 8 9 8 9 9 8 8 8 9 9 10 10 10 11 10 10 11 10 10 10 11 12 13 12 13 14 12 12 12 12 12 12 13 15 16 17 18 18 14 15 14 14 15 14 16 18 20 23 24 23 16 16 15 16 18 16 18 24 22 27 28 27 95 Возраст 13 14 15 16 17 18 » » » » » » Центиль 5 10 25 50 75 90 95 8 9 8 10 10 10 8 10 10 12 12 12 12 13 12 15 13 15 15 16 17 18 19 18 21 21 21 22 24 22 26 26 25 26 30 26 30 28 32 31 37 30 угле воды Приложение №7 Содержание основных питательных веществ в готовых блюдах на 100 г съедобной части Белок, Жиры, Натр Кали Фосф Энергет. г г ий, й, ор, ценность, мг мг мг ккал Продукт 1 2 3 4 5 6 7 8 ЖИРЫ И ЖИРОВЫЕ ПРОДУКТЫ: Жир бараний 0.0 99.7 0.0 1 1 Жир свиной топленый 0.1 99.7 0.0 1 1 топленый Майонез 3.1 67.0 2.6 1 48 Маргарин 0.5 82.0 1.0 187 19 Маргарин молочный 0.3 82.3 1.0 187 13 бутербродный Маргарин сливочный 0.3 82.3 1.0 187 13 Масло любительское 0.7 78.0 0.1 0 15 несоленое Масло сливочное 2.5 61.5 1.0 150 15 бутербродное Масло сливочное 0.7 82.5 0.9 5 16 несоленое Масло растительное 0.2 99.7 0.0 0 0 Масло топленое 0.3 98.0 0.6 0 0 Шпиг (мясной; 9.1 87.0 0.0 1770 225 копченый) соленый и РЫБА И Горбуша 22.9 7.8 0.0 315 0 РЫБОПРОДУКТЫ: Горбуша натуральная, 20.9 22.3 0.0 389 260 консервы Зубатка полосатая 15.8 3.5 0.0 106 280 Икра кеты зернистая 31.6 13.8 0.0 6 165 Икра минтаевая 23.4 1.9 0.0 6 3 Икра осетровая 36.0 10.2 0.0 5 37 пробойная Камбала 17.5 3.5 0.0 105 310 паюсная Камбала речная 18.3 3.3 0.0 90 330 Камбала в томатном 12.6 5.4 6.3 327 355 соусе Карась 17.7 1.8 0.0 43 251 Карп 16.0 3.6 0.0 22 101 2 2 50 12 8 1 20 897.3 897.7 625.8 744.0 745.9 745.9 705.2 19 567.5 20 748.9 0 0 110 898.1 885.6 819.4 147 230 161.8 284.3 180 49 23 236 200 200 299 152 123 94.7 250.6 130.7 235.8 101.5 102.9 124.2 87.0 96.4 96 Лосось Палтус Печень трески Сельдь Скумбрия Судак атлантическая Треска Хек 19.9 20.1 4.2 18.2 18.0 19.0 17.7 16.6 1 Суп из овощей Суп картофельный на рыбном бульоне с Суп картофельный грибами Суп картофельный с Суп картофельный с крупой Суп рисовый с мясом макаронами Суп с горохом Суп с макаронами на Борщ летний курином бульоне Борщ с мясом Борщ со свежей капустой на мясном бульоне Бульон куриный Бульон мясокостный Бульон рыбный Рассольник домашний Свекольник Суп-пюре гороховый Щи из квашеной Щи из свежей капусты капусты с картофелем на мясном бульоне Говядина: Антрекот Бефстроганов Биточки паровые Бифштекс Говядина тушеная Гуляш Котлеты рубленые Пельмени сибирские Поджарка Рагу из отварного мяса Шницель натуральный рубленый Свинина: Котлеты рубленые Отварная свинина Печень жареная Печень тушеная Поджарка 50 65 120 115 64 21 70 78 370 445 212 360 283 187 355 257 265 200 230 250 278 89 185 0 130 89.4 608.1 137.6 153 83.2 77.1 86.2 2 1.1 1.1 1.0 1.3 1.3 0.7 3.4 1.4 1.1 12.0 0.9 5.6 0.0 1.0 0.0 65.7 0.0 7.2 0.0 9.0 0.0 0.8 0.0 0.7 0.0 2.2 0.0 СУПЫ: 3 4 1.7 4.6 1.1 1.5 1.0 6.7 1.2 9.5 1.0 8.4 1.1 5.2 2.2 7.9 2.1 5.9 2.1 6.4 12.4 5.1 2.1 5.2 5 5 5 6 7 7 2 1 4 22 124 14 6 135 110 133 147 143 60 122 29 198 527 115 7 26 32 145 46 33 22 49 19 23 297 13 8 38.1 20.3 39.8 54.0 47.8 33.5 65.0 48.1 48.9 180.0 43.3 0.5 0.6 0.4 1.1 0.5 16.6 0.6 0.9 0.1 0.2 0.0 1.7 2.0 10.9 2.1 2.1 0 0 0 65 45 117 72 7 7 5 9 166 181 558 122 120 14 12 40 21 20 298 17 15 2.9 4.2 1.6 45.3 36.8 182.1 32.1 31.7 БЛЮДА 0.0 0.0 0.0 6.4 4.2 4.4 2.7 2.3 ИЗ МЯСА: 29.2 18.0 14.0 28.8 14.3 12.3 14.6 10.7 26.0 5.9 17.6 11.2 14.3 11.6 11.0 5.3 12.2 11.8 4.9 13.6 6.7 25.1 0.0 6.6 8.2 0.0 3.3 3.9 13.6 20.6 3.8 10.4 10.2 71 78 65 75 74 76 78 67 75 74 79 300 335 312 320 321 320 321 311 321 331 321 154 156 145 156 160 160 165 154 167 158 156 217.6 227.1 193.2 214.2 118.1 174.6 219.0 169.3 241.6 125.5 337.1 10.6 22.6 22.8 11.0 18.5 26.8 31.6 10.2 9.6 39.7 13.6 0.0 10.8 8.4 4.3 72 71 227 165 81 321 321 390 305 331 172 170 220 204 174 338.0 374.8 226.2 164.0 448.5 97 Тушеная свинина Шницель Баранина: Тушеная баранина Шницель 9.8 18.8 20.3 32.1 3.2 9.8 75 76 350 332 175 167 234.7 403.3 11.3 21.9 12.7 22.9 3.3 10.2 173 335 430 380 160 165 172.7 334.5 Котлеты отбивные 20.0 28.0 10.0 373 400 150 372.0 Котлеты рубленые 13.8 14.8 13.8 245 337 170 243.6 206 229 204 195 157 420 437 450 407 451 400 412 390 414 401 204.8 231.6 204.2 195.0 156.9 226 266 226 250 195 248 174 450 402 470 406 450 400 297 400 387 309 379 394 394 496 226.3 265.9 224.2 249.0 194.8 248.0 174.1 185 164 155 186 49 284 276 278 342 298 547 494 487 387 307 184.9 162.3 153.2 188.1 49.6 150 123 89 99 26 75 297 177 111 109 139 137 198 112 87 85 90 92 153.3 123.6 81.3 98.3 25.9 76.1 БЛЮДА Курица: Котлеты Котлеты паровые Кура жареная Окорочка жареные Филе жареное Утка: Вареная Жареная Котлеты I сорт Котлеты II сорт Отварная I сорт Отварная II сорт Котлеты из леща Котлеты из морского Котлеты из судака окуня Котлеты из трески Минтай под Судак заливной маринадом Запеканка Запеканка морковная картофельная Кабачки жареные Кабачки Капуста цветная фаршированные Капуста отварнаятушеная 18.0 16.0 26.3 29.4 31.8 ИЗ ПТИЦЫ: 8.0 14.4 11.0 8.6 3.3 15.2 9.5 0.0 0.0 0.0 26.2 13.5 0.0 22.6 19.5 0.0 18.6 9.8 15.4 15.2 14.6 14.2 25.3 10.4 0.0 19.7 18.8 0.0 12.8 8.1 12.5 БЛЮДА ИЗ РЫБЫ: 13.9 8.1 14.1 13.5 5.5 14.7 11.9 5.2 14.7 17.3 10.1 7.0 9,3 0.8 1.3 БЛЮДА ИЗ ОВОЩЕЙ 7.7 8.1 12.4 2.8 4.4 18.2 1.1 6.1 5.5 2.2 7.1 6.4 1.8 0.3 4.0 2.0 3.3 9.6 Картофельное пюре 2.2 0.8 14.3 74 219 204 73.2 Картофельные котлеты Морковные котлеты 2.8 4.7 20.5 138 241 177 135.5 3.6 6.8 21.9 156 189 100 163.2 САЛАТЫ Винегрет 1.3 6.0 7.8 92 147 81 90.4 Салат зелёный с огурцами 1.0 1.8 2.6 32 100 38 30.6 98 Салат из зелёного лука с яйцом Салат из помидоров и огурцов Салат из редиса в сметане Салат из свеклы с орехами 3.1 4.5 2.9 65 127 97 64.5 1.3 2.3 3.1 40 127 39 38.3 1.4 1.9 3.7 38 104 42 37.5 2.8 9.5 10.1 136 222 49 137.1 БЛЮДА ИЗ КРУП Каша гречневая 9.2 9.1 56.2 4 226 237 343.5 Каша пшенная 8.9 11.6 41.6 16 132 229 306.4 Каша «особая» пшеничная 6.5 12.9 17.8 390 317 221 213.3 Приложение 4.1 Способ применения и дозы дарбэпоэтина-α Торговое название: Аранесптм Лекарственная форма: раствор для инъекций, в одном предварительно заполненном шприце 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 30 мкг, 40 мкг, 50 мкг, 60 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 300 мкг, 500 мкг. Фаза коррекции: начальная доза при п/к и в/в введении – 0,45 мкг/кг массы тела при однократном еженедельном введении. Для пациентов, не получающих диализ, допускается п/к введение препарата в начальной дозе 0,75 мкг/кг массы тела каждые 2 недели. Если повышение концентрации гемоглобина оказывается недостаточным (менее 10 г/л за 4 недели), доза препарата увеличивается приблизительно на 25%. Повышение дозы препарата не должно осуществляться чаще, чем 1 раз в 4 недели. Поддерживающая фаза: продолжить однократное еженедельное введение препарата или перейти на введение каждые две недели. При этом исходная доза должна вдвое превышать дозу, вводившуюся 1 раз в неделю. Для пациентов, не получающих диализа, после достижения требуемой концентрации гемоглобина на фоне назначения препарата 1 раз в 2 недели, его п/к введение может производиться 1 раз в месяц с использованием исходной дозы вдвое превышающей предыдущую дозу, вводившуюся 1 раз в 2 недели. 99