На правах рукописи СИРМАЙС Наталия Сергеевна
advertisement
На правах рукописи СИРМАЙС Наталия Сергеевна Оптимизация терапии больных с торпидно протекающими формами розацеа. 14.01.10. – Кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2012 г. Работа выполнена на базе кафедры дерматовенерологии и косметологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» Научный руководитель: Владимиров Владимир Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Дубенский Валерий Викторович заведующий кафедрой кожных и венерических болезней Тверской государственной медицинской академии Доктор медицинских наук, профессор Кочергин Николай Георгиевич кафедры кожных и венерических болезней первого МГМУ им. И.М.Сеченова Ведущая организация: Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова, г. Москва Защита диссертации Диссертационного бюджетном состоится совета учреждении «17» Д.208.115.01 октября при «Государственный 2012 года Федеральном научный центр на заседании государственном дерматологии и косметологии» Минестерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ «ГНЦДК» Минздравсоцразвития России) по адресу: 107076, г.Москва, ул.Короленко, д.3, стр.6. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦДК» Минздравсоцразвития Российской Федерации Автореферат разослан «03 » сентября 2012 года. Ученый секретарь Диссертационного совета, Кандидат медицинских наук Наталия Константиновна Иванова 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Розацеа - это хроническое воспалительное заболевание кожи лица, проявляющееся эритемой, множественными телеангиоэктазиями, папулами, пустулами, а также гиперплазией соединительной ткани и сальных желез, с экзогенными и эндогенными провоцирующими факторами. Это распространенное и нередко тяжело протекающее заболевание, которое стоит на седьмом месте по частоте среди кожной патологии и встречается от 10 до 20% людей в возрасте от 30 до 60 лет преимущественно со светлой кожей (Berg M., Liden S., 1989). Ряд авторов отмечают, что у женщин розацеа возникает в 24 раза чаще (Потекаев Н.Н., 2000; Rebora А., 1987), другие связывают это с тем, что мужчины реже обращаются за лечением, хотя у последних розацеа протекает более реактивно, приводя к запуску пролиферативных процессов с формированием фим (Бобров В.М., 1994). Существуют многочисленные работы отечественных и зарубежных исследователей, посвященные данному заболеванию, но этиология и патогенез до сих пор до конца не изучены (Рыжкова Е.И.,1987; Середнякова Н.И., 1987). Часто при розацеа выявляется клещи рода Demodex, поэтому есть различные теории о причастности этих клещей в возникновении и хронизации кожных процессов, в том числе и розацеа (Powell F.C., 2004; Zhongguo Ji, Sheng Chong Xue, Yu Ji Sheng, Chong Bing, Za Zhi, 2004). Лечение розацеа представляет собой сложную задачу и должно быть комплексным, с учетом вероятных этиологических факторов, клинической формы и симптоматики заболевания, длительности и тяжести течения, переносимости тех или иных препаратов, сопутствующих соматических заболеваний, а также психоэмоциональных особенностей пациентов и их возможностей по уходу за кожей, как во время лечения, так и с профилактическими целями в межрецидивные периоды. 3 Базисными препаратами в терапии розацеа в настоящее время являются системные антибактериальные средства и ретиноиды, совместно с наружным комбинированным лечением. Одной из основных проблем, с которыми сталкиваются дерматологи у пациентов с розацеа это то, что даже используемые для лечения классические препараты не всегда приводят к желаемому эффекту, а нерациональная и недостаточная терапия и вовсе может приводить к хронизации заболевания и психосоциальной дезадаптации больных. Одним из методов преодоления такой терапевтической резистентности по мнению различных авторов является использование изотретиноина, однако остаются не уточненным режимы дозирования и понятия суммарной дозы в этом случае. Использование ретиноидов нередко ограничено их небольшим выбором, выраженными побочными эффектами и высокой стоимостью препаратов, что снижает их комплаентность для пациентов и врачей. Появление на рынке более биодоступной инновационной и менее дорогостоящей формы системного изотретиноина в форме «твердого раствора», дало возможность более широкого внедрения этого метода лечения торпидных форм розацеа в повседневной практике и послужило поводом для исследования. Цель исследования. Достижение устойчивой ремиссии у больных с длительно существующими и резистентными к лечению формами розацеа при терапии системным препаратом изотретиноина в форме «твердого раствора» с определением оптимальных режимов его дозирования. Задачи исследования. 1. Определить эффективность лечения торпидно-протекающих и часто рецидивирующих форм папуло-пустулезной стадии розацеа изотретиноином в виде «твердого раствора» и определить оптимальные режимы его дозирования. 4 2. Оценить ближайшую и отдаленную клиническую эффективность системного изотретиноина при папуло-пустулезной стадии розацеа с учетом динамики показателей дерматологического индекса качества жизни и показателей шкалы диагностической оценки розацеа, шкал тревоги и депрессии. 3. Оценить эффективность и переносимость системного изотретиноина в виде «твердого раствора» изучая показатели кожи в процессе динамического наблюдения на аппарате Multiskin test center 900 MC. 4. Оценить динамику клинического течения розацеа и психического статуса у больных на фоне терапии системным изотретиноином в комплексе с анксиолитиком. Научная новизна. В диссертационной работе впервые разработан метод лечения папулопустулезной стадии розацеа системным изотретиноином в форме «твердого раствора», изучены, систематизированы, сопоставлены и проанализированы данные эффективности различных доз изотретиноина и установлено, что схема 16мг изотретиноина ежедневно в течение 12 недель, с последующим снижением разовой дозы до 8мг в день еще на 4 недели приводит к более быстрой и длительной ремиссии. Установлена высокая эффективность (клиническая ремиссия и значительное улучшение – у 100% больных) и безопасность системного изотретиноина в форме «твердого раствора» для лечения папуло-пустулезной стадии розацеа. Проведена детализация психологических особенностей больных, страдающих папуло-пустулезной стадией розацеа. Выявлены признаки больше всего снижающие качество жизни пациентов, так у 89,7% опрошенных пациентов выявлены признаки патологической тревоги и депрессии. Установлено, что назначение, в первый месяц лечения, анксиолитика небензодиазепинового ряда положительно влияет как на общий эмоциональный 5 фон пациентов с папуло-пустулезной стадией розацеа, так и на показатели дерматологического индекса качества жизни особено в первые недели лечения, пока эффект от основных препаратов не столь очевиден. Основные положения, выносимые на защиту 1. Использование системного изотретиноина в форме «твердого раствора» показало высокую эффективность и профилактическую надежность в преодолении резистентности и торпидности длительно существующих папулопустулезных стадий розацеа, что приводит к стойкой клинической ремиссии. 2. Использование в комплексной терапии наряду с системным изотретиноином в начальной стадии анксиолитика существенно повышает скорость наступления клинического эффекта от проводимой терапии, снижает уровень тревоги и улучшает качество жизни больных. 3. Клиническое наблюдение за больными с розацеа и катамнестические данные показывают высокую эффективность и безопасность системного изотретиноина в форме «твердого раствора» при розацеа. Практическое значение Изучение причин способных обострять розацеа и повсеместно высокий уровень заболеваемости, а также недостаточная эффективность препаратов обычно используемых для лечения, служит основой совершенствования комплекса мероприятий по терапии и по организации профилактики розацеа. Проведение анкетирования дает возможность судить о степени влияния различных факторов на заболеваемость и обострение розацеа. Анализ полученных в ходе исследования результатов позволяет сделать вывод об эффективности лечения, различных схем а также определить схемы дозирования и возможные мероприятия по профилактике заболевания. Терапия розацеа системным изотретиноином в форме «твердого раствора» с учётом показателей качества жизни и выраженности данных шкалы диагностической оценки розацеа позволяет достигать оптимального 6 результата лечения даже в случае торпидно протекающих и часто рецидивирующих форм розацеа. С учетом полученных данных, разработан и внедрен в клиническую практику новый высокоэффективный комплексный метод лечения папулопустулезной формы розацеа с использованием системного изотретиноина в форме «твердого раствора», позволяющий получать более выраженный клинический эффект с удлинением продолжительности ремиссии. Новый метод лечения розацеа может использоваться в широкой практике сети дерматологических и косметологических учреждений, что имеет большое значение в условиях роста данного заболевания и хронизации процесса. Проведенное сравнительное изучение системного изотретиноина и метронидазола показало более высокую эффективность системного изотретиноина как во время терапии, так и в отдаленных сроках наблюдения (через 6-12 месяцев). Личный вклад автора в получении результатов. Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных литературных источников исследования. Самостоятельно углубленное по теме диссертации, обследованы клинико-анамнестическое 110 обследование разработан человек, дизаин проведено больных розацеа, интерпретированы данные лабораторных исследований, проведена оценка параметров кожи неинвазивным методом диагностики, разработаны методики назначения и статистическая полученных дозирования обработка данных, системного полученных сформулированы изотретиноина, материалов. выводы и осуществлена Проведена даны оценка практические рекомендации. Апробация работы. Основные положения работы доложены на научно-практической конференции I московского форума «Дерматовенерология и косметология – синтез науки и практики» (Москва, 11 октября 2011г.), форуме дерматологов и 7 косметологов «Эстетическая медицина-2011» (Москва 16 декабря 2011г.), научно-практической конференции с международным участием «XXIX Рахмановские чтения. Буллезные дерматозы» (Москва 27 января 2012г.). Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии бюджетного косметологии образовательного профессионального Федерального и образования Федерального государственного учреждения «Институт медико-биологического дополнительного повышения агентства» квалификации России, кожно- венерологического диспансера № 9, г. Москвы, ООО «Институт дерматологии и косметологии». Материалы диссертации используются в лекционном материале и программе практических занятий кафедры дерматовенерологии и косметологии «Институт повышения квалификации Федерального медикобиологического агентства» России. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, 2 из них в изданиях ВАК Минобрнауки РФ. Объем и структура диссертации. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 367 источника, в том числе 97 отечественных и 270 зарубежных. Текст иллюстрирован 11 рисунками, 20 таблицами и 10 фотографиями. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Основой настоящей работы явилось динамическое клинико-лабораторное обследование больных папулопустулезной стадии розацеа, находившихся на амбулаторном лечении в кожно8 венерологическом диспансере №9 ЦАО г. Москвы и в ООО «Институт дерматологии и косметологии». План проведения исследования состояла из трех этапов: 1. отбор пациентов в соответствии с поставленными задачами, формирование групп, первичное клинико-лабораторное обследование. 2. лечение больных с папуло-пустулезной стадией розацеа взрослых по разработанным схемам и повторные клинико-лабораторные обследования. 3. сравнительный анализ переносимости лечения, и его ближайших и отдаленных результатов. Клиническое обследование пациентов включало углубленное изучение жалоб, анамнеза и дерматологического статуса. Всего под наблюдением находилось 110 больных папуло-пустулезной стадией розацеа в возрасте от 27 до 63 лет, среди которых было 43 (39,1%) мужчин и 67 (60,9%) женщин. Давность заболевания на момент первичного обращения составляла от 1,5 до 14 лет. У большинства больных - 67 (60,9%) давность заболевания составила от 6 до 9 лет. Частота обострений варьировала от непрерывно рецидивирующих форм у 39 (35,5%) больных, с умеренной частотой рецидивов 1 раз в 3-5 месяцев (2-4 раза в год) у 43 (39,1%), а также с частыми рецидивами 1 раз в 1-2 месяца (6-12 раз в год) - 29 (26,4%) пациентов. Согласно диагностическим критериям розацеа, а также шкале диагностической оценки розацеа все пациенты были разделены по степени тяжести течения розацеа на среднюю и тяжелую. При этом 82 (74,6%) больных имели среднюю степень тяжести. Все больные были консультированы терапевтом, гастроэнтерологом, при необходимости другими специалистами, для исключения серьезных сопутствующих заболеваний, являющихся противопоказаниями для проведения терапии системными препаратами. Среди сопутствующих заболеваний, выявленных у 41 (37,6%) больного наиболее часто регистрировались варикозное расширение вен, ГБ I, II и хронический гастрит вне обострения. 9 Для исследования качества жизни у пациентов с папуло-пустулезной стадией розацеа использовали русифицированную версию опросника «Дерматологический индекс качества жизни» (Dermatology Life Quality Index(DLQI)- A. Y. Finlay 1994 год), который использовался как критерий оценки тяжести состояния больного и эффективности проводимой терапии. Посредством повторного и последовательного использования шкалы Гамильтона (HDRS-21) для оценки депрессии мы документировали результаты проводимого медикаментозного лечения. Также для скринингового выявления тревоги и депрессии использовалась специальная шкала исследования (HADS). Комплексное клинико-лабораторное исследование осуществлялось в амбулаторных условиях и включало: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общие и ферментативные показатели). Нами были проведены исследование на наличие клещей рода Demodex, гистология у ряда пациентов, а также измерение параметров кожи на аппарате «Multi skin center» («Courage + Khazaka electronic GmbH», Германия) до, на 4, 12 и 20 неделе лечения. Для сравнения были сформированы следующие группы в зависимости от получаемого лечения: группа 1 (контроль) – использовался системный метронидазол («Трихопол», Polfarma) на фоне наружной терапии средств ухода за кожей (54 пациента) в дозировке 500мг 2 раза в день 6 недель, затем по 250мг 3 раза в день 5 недель, затем по 250мг 2 раза в день 5 недель, при этом курс терапии составил 16 недель; группа 2 (основная группа) – с монотерапия системным изотретиноином («Акнекутан» Jadran) в форме «твердого раствора» и наружным применением только средств ухода за кожей (56 пациентов). Пациенты второй группы были подразделены на 3 подгруппы (две по 19 человек и одна подгруппа 18). Суточная доза изотретиноина в первой подгруппе составляла 16 мг в сутки, во второй подгруппе – 8мг, в третьей – 16мг один раз в двое суток. Дозировку изотретиноина в первой подгруппе снижали через 3-3,5 месяца до 8 мг в сутки или 16 мг через сутки после 10 достижения стойкого клинического результата. Во второй и третьей подгруппах на протяжении всего лечения доза оставалась неизменной. Курс терапии в первой подгруппе составил 16 недель, а в остальных двух - 20 недель. Сформированные группы больных были равнозначными по возрасту, полу, частоте рецидивов и степеням тяжести розацеа. Наружная терапия проводилась два раза в сутки параллельно с системными препаратами и после завершения лечения. В группе общих методов лечения (группа сравнения) в качестве наружного лечения применялся 1% крем метронидазола. В основной группе, проводилась монотерапия системным изотретиноином с применением только косметических средств ухода за кожей. В качестве косметических средств ухода в обеих группах применялись наружные средства для очищения кожи – лосьон «Сетафил», мицелярный раствор «Сенсибио H2O» или «Розалиак», для увлажнения - крем «Сенсибио AR» или «Розалиак», гель Демотен, в том числе, в летнее время «Fotoderm AR» SPF 50+, «Розалиак XL». В случае проявлений со стороны глаз, например, развитии конъюнктивита назначались глазные капли «искусственная слеза» или «альбуцид», и параллельное применение «Блефарошампуня» для гигиены и «Блефарогель - 1, 2» – для массажа век. Помимо этого, основная и контрольная группы наблюдения, были разделены каждая на 2 подгруппы, в одной из которых назначали анксиолитик небензодиазепинового ряда («Афобазол») для коррекции психосоматического статуса по 10 мг 3 раза в день в течение 42 дней. Ближайшие результаты терапии оценивали по принятым в дерматовенерологии критериям: клиническое выздоровление, значительное клиническое улучшение, клиническое улучшение, без эффекта. Отдаленные результаты оценивали по объективным данным клинического течения заболевания, в том числе по шкале диагностической оценки розацеа, а также периоду ремиссии при наблюдении за больными в течение 1,5 лет, с явкой каждые 2 месяца. 11 После завершения лечения больным также предлагалось пройти тестирование для субъективной оценки переносимости проводимого лечения по следующим параметрам: переносимость (хорошая, удовлетворительная, плохая - наличие побочных реакций), эффект от лечения (без эффекта, хороший, удовлетворительный, отличный), по анкетам - опросникам с определением дерматологического индекса качества жизни, общая тяжесть розацеа по оценки больными выраженности симптомов заболевания до, на 8 неделе терапии и после лечения по 10 бальной шкале Для статистической обработки данных использовались стандартные методы описательной и вариационной статистики, с использованием простого и множественного линейного регрессионного анализа. Значения рассчитывались и представлялись в виде М mM и PmP , где М - среднее арифметическое, Р – относительные величины, выраженные в процентах (%), m () –среднее квадратичное отклонение. Достоверность разности полученных результатов оценивали с помощью t-критерия Стъюдента. Достоверными считались результаты при р < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере Windows XP с использованием программной надстройки «Пакет анализа» табличного процессора Microsoft Excel 2000 и пакета статистического анализа Statistica V5.5A StatSoft. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В целом, при обследовании общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи, проведенных у всех 110 пациентов, наблюдались показатели, находившиеся в пределах нормы согласно возрасту и полу, как до лечения, так и в ходе и после лечения. Впрочем, имеющиеся отклонения от нормы ряда показателей у единичных больных являлись статистически незначимыми и, вероятно, были обусловлены сопутствующей патологией. Было установлено, что проведенные методы лечения не оказывают 12 влияния на эти показатели и показали высокую безопасность выбранных методов терапии. При обследовании пациентов на клещей D.folliculorum и D.brevis - в препарате чаще находили один вид клещей, яйца, линочные шкурки, но иногда оба вида в одном препарате, а также личинки и протонимфы. В соскобах, в том числе и с элементов, у 71 пациента (64,5%) были обнаружены Demodex spp. в количестве более 10 в препарате. А у всех 27 пациентов (24,5%), применявших ранее кортикостероидные препараты, были обнаружены Demodex spp. в количестве более 20 особей на 1см². У остальных 12 пациентов (10,9%) было выявлено содержание клещей в пределах установленной нормы – до 5-7 на 1см². Динамика количественного состава клещей, нимф, личинок и яиц на фоне терапии представлена в таблице 1. Таблица 1 Динамика количества клещей рода Demodex на фоне лечения Сроки Группы пациентов в зависимости от получаемого лечения наблюдения Контрольная Основная группа группа 16мг/день 8мг/день 16мг/2 дня Я,Л Во,Н Я,Л Во,Н Я,Л Во,Н Я,Л распределе Во,Н ние 11,37± 14,73±4,66 и до лечения 14,22± 4,13 2,31 11,06±2,13 5,22± 7,1± 5,64± 7,94± 3,73 и 6,43± 3,21 на 4 неделе 6,71± 3,74 1,89 3,21 2,04 0,13± 0,54± 0,11± 0,73±0,22 и 0,37±0,09 на 12 0,67± 0,31 0,07 0,21 0,09 неделе 1,03± 0,27± 0,07± 0,33±0,12 и 0,21±0,08 на 16 1,36± 0,92 0,12 0,09 0,02 неделе Завершение системной терапии 1,34± 2,63± 0,38± 0,17±0,09 и 0,21±0,08 на 20 3,77± 1,21 0,74 1,03 0,06 неделе Завершение системной терапии 2,52± 3,12± 0,87± 2,02±0,09 на 24 4,67± 1,33 1,07 1,11 0,09 0,91±0,07 неделе Достоверность различия для парных сравнений:p<0,05 Примечание: БНТ- базисная наружная терапия; Во,Н - взрослые особи и нимфы; Я,Л - яйца и личинки. 13 Исходя из данных таблицы 1, отмечается достоверное снижение количества как взрослых особей и нимф, так и яиц и личинок, во всех группах на протяжении всего лечения, а также постепенное увеличение без выхода за пределы референсных значений после завершения системной терапии. При этом более быстрый эффект наступал в группе с системным метронидазолом, а более стойкий и выраженный в группе с системным изотретиноином. В ходе гистологического исследования у 7 пациентов из 110, у всех был подтвержден диагноз папуло-пустулезная стадия розацеа с типичными характерными изменениями, в некоторых биоптатах были обнаружены в том числе и фрагменты Demodex spp. У 30 пациентов (по 15 из каждой группы, средний возраст во всех группах составил 48,1± 1,3 лет) проводилось определение типа кожи, а также оценивалось состояние кожных покровов лица с помощью аппаратного комплекса, который включает: аппаратуру для измерения уровня гидратации, эластичности, жирности, выраженности эритемы кожи, цифровую видеокамеру и ультрафиолетовую камеру для оценки микрорельефа кожи, размера пор, а также компьютерную программу для обработки результатов тестирования кожи. Получены достоверные различия (p<0,05) между исходными значениями и показателями на 4, 12 и 20 неделях. Исходя из параметров себуметрии пациенты всех групп наблюдения были разделены согласно типу кожи на сухой тип, нормальный тип и тип, склонный к жирности. При этом для объективности в каждой группе до лечения было выделено одинаковое количество пациентов с определенным типом кожи. Так в нашей выборке преобладали больные папуло-пустулезной стадией розацеа с типом кожи, склонной к жирности - 50%, немного в меньшем количестве наблюдался сухой тип - 37,5%, нормальный тип был отмечен у 12,5% обследованных. Распределение пациентов по типу кожи до и после терапии показано на рисунке 1. 14 Рисунок 1 Распределение пациентов согласно типу кожи до лечения и после 50 90 45 80 40 70 35 сухой тип 60 30 нормальный тип 25 50 40 20 тип, склонный к жирности 15 10 5 30 20 10 0 1 группа 2 группа 0 3 группа 1 группа До лечения 2 группа 3 группа После лечения После проведенного лечения себуметрия на участках исследуемой зоны кожного покрова показала, что экскреция кожного сала находится в пределах физиологической нормы в среднем у 62,5% в группе контроля (метронидазол), и в 87,5% в основной группе (изотретиноин в форме «твердого раствора»). При анализе динамики показателей себуметрии у больных розацеа в результате лечения через 4 месяца наблюдалось снижение продукции кожного сала в среднем на 49,31%, с восстановлением нормального салоотделения через месяц после завершения терапии. Сравнительный анализ динамики показателей мексаметрии, кутометрии и корнеометрии выявил более выраженную положительную динамику состояния кожи лица в основной группе, в которой в качестве системной терапии применялся изотретиноин в форме «твердого раствора», нежели в группе контроля, с применением метронидазола. По данным кутометрии не отмечалось выраженного изменения показателей эластичности кожи ни в одной из групп, что, возможно, было связано с изначально достаточно высоким уровнем показателей – хорошей эластичности согласно возрастному параметру. При проведении корнеометрии отмечалось изначальное понижение параметров 15 гидратации независимо от группы наблюдения в среднем на 15,3%, с дальнейшим постепенным выравниванием и повышением уровней по сравнению с исходными параметрами на 34,5%. Изменение параметров мексаметрии, наиболее выражено начали снижаться в контрольной группе с приемом метронидазола, составив 73,8% от начального уровня, снизившись, таким образом, на 26,2%, в основной группе снижение эритемы на 4 неделе лечения было не столь выражено, но сравнялись по показателям с группой контроля к 12-ой неделе лечения. В тоже время наибольшее снижение гиперемии наблюдалось на 20 неделе в основной группе с приемом изотретиноина, составив 54,3%. Динамика приведена в таб.2. Таблица 2. Средние значения и динамика показателей кожи в процессе терапии, снятых на аппарате «Multi skin center» (программа «Skin check up»). Параметры Мексаметрия Кутометрия Корнеометрия контроль основная контроль основная контроль основная До лечения 88,2 86,9 54,6 58,2 34,8 36,3 ± 6,9 ± 7,3 ± 8,7 ± 9,0 ± 8,5 ± 8,7 Через 4 66,4 ± 74,1 ± 58,1 ± 60,8 ± 29,9 ± 29,1 ± недели 8,0 6,2 7,7 8,2 7,1 6,3 Через 12 56,1 ± 49,8 ± 61,9 ± 61,2 ± 35,5 ± 42,2 ± недель 6,2 5,7 6,6 6,8 7,3 5,9 Через 20 59,0 ± 34,3 ± 63,9 ± 71,9 ± 41,4 ± 53,1 ± недель 6,8 6,6 8,7 7,6 6,2 7,4 Видимо здоровая 40,2 ± 8,3 72,1 ± 9,4 44,6 ± 6,4 кожа Достоверность различия для парных сравнений:p<0,05 Оценку клинического дерматологического обследования статуса проводили с помимо традиционного использованием шкалы диагностической оценки розацеа (ШДОР) и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). В качестве дополнительного инструмента при психопатологическом обследовании 16 для формализованной оценки аффективных расстройств использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS) и шкалу депрессии Гамильтона (HDRS-21). Изменение параметров указано в таб.3. Полученные данные о терапевтической эффективности и отсутствии побочных явлений при реактивных депрессиях, коморбидных к папаулопустулезным стадиям розацеа с преимущественным поражением кожи лица, свидетельствует о достаточно высокой активности препарата «Афобозол», который не вступает в клинически значимые взаимодействия с основными дерматологическими медикаментозными средствами. Результаты исследования 17 подтверждают целесообразность применения этого анксиолитика в лечении реактивных депрессий, коморбидных к папуло-пустулезным стадиям розацеа, что в значительной степени повышает эффективность лечения этой категории дерматологических больных. Выявленные достоверные различия (p<0,05) индекса качества жизни (ДИКЖ) у пациентов всех групп свидетельствует о выраженном клиническом улучшении, при этом наибольшее повышение качества жизни в конце терапии отмечается в группе приема изотретиноина первой подгруппы с применением изотретиноина 16мг/день и составляет 84,1 %, в группах с системным применением метронидазола наблюдается повышение уровня качества жизни на 77,4 %. Надо также отметить, что в подгруппах с приемом изотретиноина 8мг/день и 16мг/2дня не выявлено существенных различий, что показывает одинаковый ответ организма на сопоставимые дозировки данного вещества. Оценка тяжести заболевания согласно шкалы диагностической оценки розацеа проводилась до, на 8 неделе и после завершения терапии. Показатели отражены в таб. 4. Таблица 4 Показатели шкалы диагностической оценки розацеа согласно тяжести течения заболевания по группам терапии до, во время и после лечения. период До лечения На 8 неделе После лечения степень тяжести Группа контроля Основная группа 16мг/д 8мг/д 16мг/2д средняя 11,9 ± 0,9 12,6±0,9 тяжелая 17,7 ± 0,6 17,1±0,8 средняя 6,7 ± 0,8 6,7 ± 0,7 7,1 ± 0,6 7,2 ± 0,8 тяжелая 11,0 ± 0,7 11,5±0,5 11,9±0,4 11,8±0,6 средняя 2,7 ± 0,1 1,2 ± 0,2 1,9 ± 0,3 2,0 ± 0,2 тяжелая 4,2 ± 0,3 1,9 ± 0,3 2,5 ± 0,3 2,4 ± 0,4 Достоверность различия для парных сравнений:p<0,05 18 Согласно приведенным в таблице данным выявляется снижение показателей более чем в 3 раза по всем группам наблюдения, наилучшая динамика на 8 неделе терапии наблюдалась в группе контроля, в то время как по завершению терапии лучший результат отмечается в основной группе, причем в первой из подгрупп с применением 16мг изотретиноина в день, что, по видимому, связано с тем, что изотретиноин начинает действовать несколько позже, чем антибактериальные средства, но имеет более стабильные и стойкие результаты. В результате проведенной терапии клинический эффект был отмечен у 100% больных независимо от длительности, тяжести розацеа и группы лечения. Первые признаки уменьшения появления воспалительных элементов были зарегистрированы в среднем через 4 недели от начала лечения с полным достижением терапевтического эффекта через 4-5 месяцев в зависимости от проводимого лечения. До, на 8 неделе и после окончания терапии как в основной, так и в контрольной группах пациенты проводили самооценку симптомов заболевания. По оценке больных терапия приводила к снижению выраженности гиперемии и численности высыпаний, уменьшению чувства зуда, стягивания кожи, в то время как комфортность кожи повышалась (рисунок 2, 3). Согласно диаграммам пациенты всех групп отмечают выраженную эффективность терапии, при этом наибольший результат отмечался в группе с системным приемом изотретиноина, в которой после лечение отмечается практически 100% уменьшение всех проявлений, кроме телеангиэктазий и относительной чувствительности на агрессивные средства воздействия на кожу. 19 Рис.2 Оценка больных с розацеа выраженности симптомов на фоне терапии системным метронидазолом (по 10 бальной шкале) проявления со стороны глаз 10 дискомфорт 8 зуд,жжение 6 4 до лечения 2 эритема папулы и пустулы 0 на 8 неделе лечения после лечения шелушение телеангиэктазии чувствительность, стягивание кожи Рис.3 Оценка больных с розацеа выраженности симптомов на фоне терапии изотретиноином (по 10 бальной шкале) проявления со стороны глаз 10 дискомфорт 8 зуд,жжение 6 4 до лечения 2 эритема папулы и пустулы 0 на 8 неделе лечения после лечения шелушение телеангиэктазии чувствительность, стягивание кожи Распределение пациентов в зависимости от достигнутого эффекта отражено на рисунке 4. 20 Стойкая клиническая ремиссия наблюдалась у 51 пациента (91,1%), у остальных 5 (8,9%) больных в основной группе с применением системного изотретиноина было достигнуто значительное улучшение более 85%, в то время как в группе контроля с применением системного метронидазола клиническая ремиссия наблюдалась только у 11 больных (20,5%), значительное улучшение у 25 (46,3%), улучшение у 15 (27,7%), а у 3 (5,5%) было достигнуто лишь незначительное улучшение, что говорит о меньшей эффективности метронидазола в лечении торпидных форм папуло-пустулезной стадии розацеа. Период наблюдения, после проведенного лечения, составил 12 месяцев, с явкой каждые 2 месяца или в начале обострения процесса на прием, за этот срок рецидива заболевания в основной группе с применением изотретиноина в форме «твердого раствора» не наблюдалось, в то время как в группе контроля с применением метронидазола рецидивы были выявлены уже на 3-м месяце наблюдения, у 3 (5,6%) пациентов с дальнейшим нарастанием рецидивов и к концу года составляло 57,4% (31 пациент). 21 ВЫВОДЫ 1. Системный изотретиноин в форме «твердого раствора» является высокоэффективным средством лечения папуло-пустулезной стадии розацеа, способный привести к длительной стойкой ремиссии. Наилучший результат достигнут в группе применения изотретиноина в дозе 16мг в день до достижения полной ремиссии, с последующим снижением дозировки в двое в течение 1 месяца. 2. Исследование качества жизни, показателей шкалы диагностической оценки розацеа, шкал тревоги и депрессии пациентов с папуло-пустулезной стадией розацеа до, во время и после лечения показало улучшение этих показателей более чем на 75%. Ремиссия в группе системного изотретиноина составила более 12 месяцев. 3. При исследовании параметров кожи на аппарате Multiskin test center 900 MC (кутометрия, корнеометрия, себуметрия, мексаметрия) определялась высокая эффективность и переносимость системного изотретиноина в форме «твердого раствора». 4. Назначение анксиолитика небензадиазепинового ряда в первые месяцы терапии параллельно с другими системными препаратами приводит к более быстрому регрессу тревоги и депрессии и улучшает показатели качества жизни, не влияя на клиническую картину. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для оценки субъективной составляющей эффективности проведенной терапии предлагается использовать дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) и шкалу диагностической оценки розацеа. Цифровая фотосъемка пациентов до и после лечения наглядно отражает его результаты и необходима для составления фотоархива. При длительном, рецидивирующем течении розацеа рекомендуется провести опрос пациентов по шкалам тревоги и депрессии и определить индекс 22 качества жизни для оценки степени и характера психосоциальных нарушений у пациентов и необходимости их коррекции. Всем пациентам с папуло-пустулезной стадией розацеа рекомендуется комплексное обследование с обязательным определением параметров биохимического и общего анализов крови для дальнейшего назначения системной терапии. При выявлении нарушений и серьезных соматических заболеваниях рекомендуется предварительная консультация и лечение у смежных специалистов. У пациентов с торпидно протекающими часто рецидивирующими папуло – пустулезными стадиями розацеа препаратом выбора является системный ретиноид – изотретиноин в форме «твердого раствора» в дозировке 16мг/день до достижения полной клинической ремиссии, с дальнейшим снижением дозировки вдвое в течение еще 1 месяца. В комплексном лечении больных папуло-пустулезной стадии розацеа рекомендуется использовать анксиолитик небензадеазепинового ряда с учетом предложенной схемы исследования, для более быстрого достижения клинического эффекта от терапии, снижения уровня тревоги и улучшения качества жизни больных. Использование положительной специализированного клинической динамике, базового снижению ухода приводит индекса к тяжести заболевания. Поэтому в беседах с пациентом врачу необходимо использовать простую и конкретную информацию не только о заболевании, но и о важности правильного бережного ухода за кожей. 23 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Сирмайс Н.С. Новые возможности наружной терапии демодекоза и розацеа гелем «Демотен» / Н.С. Сирмайс, М.В. Устинов // Научные труды Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации.) – М.: 2011. - № ХIII – С. 163-164 2. Сирмайс Н.С. Клинический опыт терапии длительно существующих форм розацеа Акнекутаном / Н.С. Сирмайс, М.В. Устинов // Санкт-Петербургские дерматологические чтения: Тезисы V российской научнопрактической конференции: / Под ред. проф. Соколовского Е.В., проф. Самцова А.В., проф. Разнатовского К.И.: – СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2011– С. 153-154 3. Сирмайс Н.С. Современные подходы к терапии длительно существующих форм розацеа / Н.С. Сирмайс, М.В. Устинов // I Московский Форум «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики»: Тезисы докладов 11-12 октября 2011 г.: – М., 2011– С. 94-95 4. Сирмайс Н.С. Оценка эффективности терапии розацеа Изотретиноином (Акнекутан) и схемы его дозирования / Н.С. Сирмайс, М.В. Устинов // Клиническая дерматология и венерология.- 2011.-№6. – С. 67-71 5. Сирмайс Н.С. Клиническая эффективность геля «Демотен» в комплексном лечении и профилактике демодикоза и розацеа /Н.С. Сирмайс, М.В. Устинов // Вестник дерматологии и венерологии. – 2011. – № 6. – С. 83-89 6. Сирмайс Н.С. Место изотретиноина (Акнекутана) в терапии торпидно протекающих форм розацеа / Н.С Сирмайс., М.В. Устинов // Сборник тезисов V Юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных заболеваний и ИППП» 29 марта 2012г.: - Казань, 2012 - С 105-107 24 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ГБ –I, II – Гипертоническая болезнь I и II степени ГКС - глюкокортикостероиды ДИКЖ – Дерматологический индекс качества жизни РОДВК – российское общество дерматовенерологов и косметологов ШДОР – Шкала диагностической оценки розацеа HARS – Госпитальная шкала тревоги и депрессии HDRS - 21 / HDRS - Шкала депрессии Гамильтона 25